[go: up one dir, main page]

EA006974B1 - Оральная фармацевтическая композиция цефподоксима проксетила - Google Patents

Оральная фармацевтическая композиция цефподоксима проксетила Download PDF

Info

Publication number
EA006974B1
EA006974B1 EA200300937A EA200300937A EA006974B1 EA 006974 B1 EA006974 B1 EA 006974B1 EA 200300937 A EA200300937 A EA 200300937A EA 200300937 A EA200300937 A EA 200300937A EA 006974 B1 EA006974 B1 EA 006974B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
cellulose
mixtures
agent
Prior art date
Application number
EA200300937A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300937A1 (ru
Inventor
Мукта Малхотра
Раджив Шанкар Матхур
Раджив Малик
Original Assignee
Ранбакси Лабораторис Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11097036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006974(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ранбакси Лабораторис Лимитед filed Critical Ранбакси Лабораторис Лимитед
Publication of EA200300937A1 publication Critical patent/EA200300937A1/ru
Publication of EA006974B1 publication Critical patent/EA006974B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической композиции цефподоксима проксетила для орального применения.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции цефподоксима проксетила для орального применения.
Уровень техники
Цефподоксим проксетил, известный под химическим названием [6К.-[6а,7в(2)]]-7-[[2-амино-4тиазолил(метоксиимино)ацетил]амино]-3-(метоксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2карбоновая кислота 1-[[(1-метилэтокси)карбонил]окси]этиловый эфир и его фармацевтически приемлемые соли описаны в патенте США № 4486425, который включен в данное описание в качестве ссылки.
Цефподоксим проксетил является орально применяемым пролекарством, которое абсорбируется и деэтерифицируется слизистой оболочкой кишечника с высвобождением своего активного метаболита цефподоксима, цефалоспорина третьего поколения. Цефподоксим стабилен к гидролизу большинством обычно используемых плазмид-опосредованных β-лактамаз. Это лекарство имеет широкий спектр антимикробной активности, охватывающей как грамотрицательные, так и грамположительные бактерии, обладая, как и другие цефалоспорины широкого спектра действия, обычным и относительно благоприятным профилем переносимости в отношении как диапазона, так и тяжести неблагоприятных случаев. Это делает его эффективной альтернативой применяемым в настоящее время β-лактамам для практической терапии в широком диапазоне общих приобретенных инфекций как у взрослых, так и у детей.
Однако терапевтическая эффективность любого лекарства в значительной степени зависит от структуры его фармацевтического состава. Важно, чтобы соединения цефалоспорина для орального применения были бы в такой форме, которая обеспечивает высокую биодоступность, за счет чего максимизируется абсорбция антибиотика потоком крови и минимизируется количество антибиотика, остающегося в желудочно-кишечном тракте.
Физико-химические свойства и биофармакологические характеристики определяют состав биодоступной фармацевтической композиции. На биодоступность влияют характеристики смачиваемости и растворимости биологически активного лекарственного вещества.
Цефподоксим проксетил является гидрофобным по своей природе, имея краевой угол смачивания с водой более 95°С. Кроме того, обнаружено, что цефподоксим склонен к гелеобразованию и образует желатинообразную массу при контакте с водной средой (Натаига Т. и др., 8.Т.Р. Рйагта 8с1спес5. 1995; 5(4):324). Гелеобразование приводит к недостаточному разложению и медленному растворению, поэтому всасывание цефподоксима из желудочно-кишечного тракта сильно сокращается.
В литературе описаны различные методы по устранению проблем, связанных с неблагоприятными особенностями всасывания.
Один такой известный из уровня техники метод включает в себя тонкое измельчение активной составной части лекарства, имеющее результатом улучшение характеристик его разложения и лучшую биодоступность. Для уменьшения размера частиц слаборастворимых лекарств до 5-10 мкм используются высокоскоростные бегунковые мельницы или воздушные струйные мельницы. Однако это изменение размера частиц не является панацеей от всех проблем, так как специалистам по приготовлению лекарств хорошо известно, что такие методы измельчения приводят к тенденции образования электростатических зарядов на измельченных частицах, что является причиной агломерации, затрудненного движения частиц и плохого смачивания. Эти недостатки сводят на нет саму цель измельчения (Адиай и др., ί. Рйагт. 8с1, 1969; 56(10):1243).
Другие описанные в известном уровне техники методы улучшения растворимости лекарств в воде включают в себя создание «соединений включения» путем комплексообразования с усилителями растворимости, например циклодекстрина. Патент США № 5646131 относится к способу улучшения растворимости нерастворимого или трудно растворимого лекарства с использованием циклодекстрина совместно с гидроксикарбоновой или поликарбоновой кислотой. Несмотря на то, что такой метод может быть пригодным для слаборастворимых β-лактамных антибиотиков, например для амоксициллина, он крайне не подходит для быстро желатинирующих лекарств, таких как цефподоксим проксетил.
Другие технологии направлены на быстрое разрушение основной массы лекарства для уменьшения гелеобразования. В патенте США № 4897270 описано, что цефуроксим аксетил, контактируя с водной средой, образует гелеобразную массу даже при физиологических температурах. Авторы изобретения взялись за эту проблему, разработав рецептуру для фармацевтической таблетки с пленочным покрытием, в которой последнее очень быстро разрушается (менее чем за 40 с в 0,07М соляной кислоты при 37°С), после чего сердцевина таблетки немедленно распадается, обеспечивая рассеивание и растворение цефуроксим аксетила до наступления какого-либо эффекта гелеобразования. Специалистами общепризнанно, что наверно трудно распространить эту технологию на все лекарства, имеющие тенденцию образовывать гелеобразную массу при контакте с водной средой.
Как отмечено выше, в специальной литературе описано несколько фармацевтических композиций, связанных со средствами для улучшения абсорбции, и следовательно, профиля биодоступности лекарств. Однако, как ранее установлено, цефподоксим проксетил является лекарством с высокой гидрофобностью, имеющим тенденцию образовывать гель в водной среде, что приводит, тем самым, к его медлен
- 1 006974 ному растворению и, следовательно, низкой биодоступности. Поэтому необходимо составлять фармацевтическую композицию таким образом, чтобы предотвратить соединение молекул с образованием геля и, тем самым, улучшить растворение.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для орального применения, образование гелеобразной массы из которой затруднено, а смачиваемость цефподоксима улучшена, за счет чего обеспечивается повышенная скорость растворения и лучшая биодоступность.
Дополнительной целью настоящего изобретения является получение адсорбатов цефподоксима проксетила, которые вводятся в состав фармацевтической композиции для приготовления различных форм дозировки, а также применение этих адсорбатов.
В соответствии с этими целями по настоящему изобретению предлагается фармацевтическая композиция цефподоксима проксетила, которая действует с более легким растворением лекарства и лучшей биодоступностью. Как реализовано и описано, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для орального применения, которая содержит фармацевтически эффективное количество цефподоксима проксетила, адсорбированного на фармацевтическом носителе, в которой средний размер частиц лекарства составляет менее 30 мкм, а гранулометрический состав таков, что по меньшей мере 90% частиц имеют размер менее 75 мкм при площади поверхности частиц более 1,3 м2/г.
Настоящее изобретение включает в себя также фармацевтическую композицию в форме шариков, пилюль, гранул, таблеток, капсул и суспензии, включающую в себя цефподоксим проксетил в носителе и факультативные фармацевтические вспомогательные лекарственные вещества, такие как инертные разбавители, наполнители и т. п. Кроме того, фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме может быть факультативно покрыта быстро растворяющимся в воде покрытием из полимерной пленки.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с улучшенными растворимостью и биодоступностью цефподоксима проксетила, которые достигаются посредством адсорбции тонко измельченного лекарства на фармацевтическом носителе с образованием адсорбатов цефподоксимноситель. Под «адсорбцией» здесь понимается тесное связывание частиц лекарства с носителем в кластеры, однако не все частицы лекарства могут на самом деле находиться в контакте с частицей носителя. В этом заключается отличие от простых смесей, в которых частицы лекарства и частицы носителя часто располагаются независимо друг от друга равномерно или неравномерно.
Мельчайший размер частиц и площадь поверхности адсорбированного цефподоксима являются решающими для настоящего изобретения, согласно которому средний размер частиц адсорбированного лекарства составляет менее 30 мкм, гранулометрический состав характеризуется тем, что по меньшей мере 90% частиц имеет размер менее 75 мкм, а площадь поверхности частиц более 1,3 м2/г. Предпочтительно, когда средний размер частиц адсорбированного лекарства составляет менее 20 мкм, гранулометрический состав характеризуется тем, что по меньшей мере 90% частиц имеет размер менее 50 мкм, а площадь поверхности частиц более 3,0 м2/г.
Адсорбция лекарства на носителе приводит к повышению смачиваемости цефподоксима в результате его очень большого рассеивания по системе гидрофильного фармацевтического носителя, который действует также в качестве каналообразующего агента. Кроме того, такие агенты значительно набухают при проникновении в них воды и, тем самым, разрушают гелевые слои, которые могут образовываться вокруг частиц лекарства, в результате чего улучшается растворение лекарства и, следовательно, его биодоступность.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит фармацевтический носитель, являющийся гидрофильным полимером в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые совместно регулируют растворение и высвобождение цефподоксима. К полимерам, используемым в антибактериальной терапии с применением новой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, относятся любые полимеры, пригодные для орального применения. Гидрофильным полимером, образующим фармацевтический носитель, согласно данному изобретению, является такой любой полимер, который нетоксичен, набухает при поглощении воды и обеспечивает улучшенную растворимость цефподоксима. Гидрофильность этих полимеров способствует набуханию адсорбата «лекарство-носитель» при проникновении в него воды и препятствует, тем самым, образованию гелеобразной массы. Эти полимеры можно использовать по отдельности или в сочетании друг с другом. Пригодные для данного изобретения полимеры широко известны в фармацевтике и могут быть выбраны из группы, содержащей эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы различных марок, гидроксипропилцеллюлозу разных марок, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, гидроксицеллюлозу и т.п., а также акрилаты, например, Эудрагит КБ 30Ό, Эудрагит КЬ 30Ό, Эудрагит ΝΕ 30Ό, Эудрагит КБРО, полиакрилаты, такие как известный под торговым именем карбопол, натуральные смолы, как например ксантановая камедь, камедь карайи, камедь рожкового дерева, альгинат натрия, альгиновая кислота, гуаровая камедь, гелановая камедь, гуммиарабик, трагакант, каррагинан, пектин, агар и т. п.
- 2 006974
Количество полимера по отношению к количеству лекарства может изменяться в зависимости от вида полимеров, их физико-химических свойств и других вспомогательных веществ, которые могут присутствовать в качестве составляющих рецептуры. Тем не менее, полимеры могут присутствовать в количестве около 1-60 вес.%, а более предпочтительно около 1-50 вес.% от общего веса фармацевтической композиции.
В соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиция может содержать поверхностно-активное вещество, способствующее смачиваемости и растворимости лекарства. Применяемый сурфактант может быть выбран из таких традиционно используемых в фармацевтических препаратах веществ как лаурилсульфат натрия, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (Полоксамер), полисорбаты (например, известные как Твин 20, Твин 40, Твин 60 и т.п.), эфиры сорбитана (например, сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат и т.п.) и т.д. Композиция по изобретению может содержать поверхностно-активное вещество в количестве около 1-5%, а более предпочтительно около 1,5-3,5% по весу от общего веса композиции.
Согласно настоящему изобретению, композиция может содержать агент набухания из класса соединений, известных обычно как супердезинтегранты, которые абсорбируют большое количество жидкости, значительно набухая, и возникающее при этом давление набухания в результате предотвращает образование гидратизированных гелеобразных слоев. Примерами агентов набухания, которые можно использовать в настоящем изобретении, являются сшитый поливинилпирролидон, сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза, крахмальный гликолат натрия и т. п. Содержание агента набухания может составлять около 3-6 вес.% от общего веса композиции.
В композицию по настоящему изобретению могут быть также факультативно включены другие традиционные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, известные в области разработки рецептур. Настоящее изобретение не должно толковаться как ограниченное каким-либо конкретным фармацевтическим наполнителем или классом наполнителей. Выбранные вспомогательные вещества не должны вызывать взаимодействие, которое существенно снизило бы фармацевтическую эффективность композиции по настоящему изобретению. Пригодные для применения вспомогательные вещества должны быть высокой степени чистоты и малотоксичными. Выбор этих веществ и используемое количество находится в сфере компетенции специалистов в данной области и зависит от вида дозировки.
Фармацевтическая композиция может содержать один или несколько растворимых и/или диспергируемых в воде разбавителей. Примеры водорастворимых разбавителей, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают в себя лактозу, сульфат кальция, маннитол, декстраты, декстрин, декстрозу, сахарозу и т.п., но не ограничены ими. Диспергируемые в воде разбавители, относящиеся к водонерастворимым фармацевтическим наполнителям, которые легко диспергируются в воде, включают в себя наполнители на основе целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал, глины или глинистые минералы, такие как каолин, бентонит, аттапульгит и т.п., но не ограничены ими.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде пилюль, шариков, гранул, таблеток, сухого сиропа, суспензии и капсул.
В тех примерах осуществления настоящего изобретения, в которых фармацевтическая композиция представлена в твердой дозировке, она может содержать дополнительно к вышеуказанным ингредиентам имеющие фармацевтическое качество стеарат магния или стеариновую кислоту и т.п. в качестве глиданта, тальк и т.п. в качестве противоадгезивного агента и диоксид кремния или гидрогенизированное растительное масло и т. п. в качестве смазки.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть факультативно покрыта быстро растворяющимся в воде пленочным покрытием. Примерами водорастворимых полимеров являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п. Единичная твердая дозировочная форма по настоящему изобретению может иметь покрытие в количестве около 1-10 вес.%, предпочтительно около 1-4 вес.% от общего веса композиции.
В примерах осуществления настоящего изобретения, в которых фармацевтическая композиция представлена в виде суспензии или сухого сиропа, она может также содержать другие известные в фармацевтике вспомогательные вещества, такие как лимонная кислота, цитрат натрия и т. п. в качестве буферных добавок, бензоат натрия и т.п. в качестве консерванта, коллоидный диоксид кремния и т.п. в качестве агента, предотвращающего слеживание, вкусовые добавки для скрытия горького вкуса, ксантановая камедь, каррагинан и т.п. в качестве суспендирующих агентов, симетикон и т.п. в качестве противовспенивателей и оксид железа и т. п. в качестве красителя.
В тех примерах осуществления настоящего изобретения, в которых фармацевтическая композиция представлена в виде дозировки в капсулах, оболочка капсулы может быть выполнена из твердого или мягкого желатина. Кроме того, можно также использовать капсулы из крахмала или гидроксипропилметилцеллюлозы.
В измельчающем аппарате цефподоксим проксетил подвергают тонкому измельчению, посредством чего он превращается в очень тонкий порошок за счет истирания частиц при соударениях между самими частицами и между частицами и поверхностями аппарата. Тонкое измельчение проводят преимущественно в мельницах с ускоренной воздушной струей, в которых соударения частиц лекарства
- 3 006974 друг с другом под высоким давлением воздушного потока приводит к уменьшению размера частиц и увеличению в несколько раз удельной поверхности материала. Время измельчения может варьироваться в зависимости от размера измельчителя, скорости воздуха, вида и количества подаваемого материала. Влияние этих параметров хорошо известно в данной области техники и настоящее изобретение может быть реализовано во всем диапазоне этих параметров. Тем не менее, операцию измельчения можно выполнять до тех пор, пока средний размер частиц порошка будет менее 30 мкм при таком гранулометрическом составе, когда по меньшей мере 90% частиц имеет размер менее 75 мкм, а площадь поверхности более 1,3 м3/г.
В соответствии с настоящим изобретением тонко измельченное лекарство вводится в фармацевтический носитель в условиях непосредственных ударных столкновений с высокой скоростью, т. е. путем адсорбции посредством столкновений. Для этого может быть применен какой-либо подходящий аппарат, в котором используется дробящее силовое воздействие двух поверхностей. Также можно соответственно использовать измельчающие устройства, которые по существу работают по такому же принципу. Примерами таких измельчающих машин являются различные модели вращающейся шаровой мельницы, вибрационной шаровой мельницы, автоматической растворомешалки, валковой мельницы, гираторной мельницы, мельницы самоизмельчения и т. п. В предпочтительном варианте изобретения может быть использована такая мельница, как мельница самоизмельчения с передней конфигурацией молотков. Принцип действия этой мельницы основан на высокоскоростном ударе смонтированных на роторе быстродвижущихся молотков по измельчаемым частицам. Когда молоток ударяет по частицам смеси лекарства и носителя, частицы лекарства оседают на носителе за счет этого ударного действия. Это основательно насыщает носитель лекарством, что гарантирует дальнейшее увеличение площади поверхности, лучшую смачиваемость и растворение. Время введения лекарства может варьироваться в зависимости от размера мельницы, скорости вращения приводного вала, вида и количества подаваемого материала. Влияние этих параметров хорошо известно в данной области техники, и изобретение может быть реализовано во всем диапазоне этих параметров.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтическую композицию получают путем смешивания адсорбатов цефподоксим-носитель с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, например, наполнителями, инертными разбавителями и т. п. Смесь непосредственно прессуется в таблетки или может быть расфасована в капсулы или склянки в виде сухого сиропа. Альтернативно фармацевтическую композицию получают смешиванием вышеуказанных ингредиентов с адсорбатами цефподоксим-носитель, смесь уплотняют прокаткой, а затем формируют в гранулы. Гранулы можно засыпать в капсулы или склянки в качестве сухого сиропа или прессовать в таблетки. Альтернативно фармацевтическую композицию получают смешиванием адсорбатов цефподоксим-носитель с вышеуказанными ингредиентами и их гранулирования в растворе связующего. Полученные, таким образом, гранулы сушатся, сортируются по размерам и могут быть расфасованы в капсулы или склянки в виде сухого сиропа или спрессованы в таблетки.
В тех примерах осуществления настоящего изобретения, в которых указанная композиция представлена в виде сферических пилюль или шариков, для производства таких дозировочных форм можно использовать экструзионную технологию и метод сферонизации или технологию, основанную на грануляции с высоким сдвигом, или технику псевдоожиженного слоя. Отдельные пилюли могут производиться в промышленном масштабе с применением машин для нарезания таблеток.
Следующие примеры иллюстрируют далее данное изобретение и не считаются ограничивающими его объем, а рассматриваются совместно с вышеприведенным описанием и способствуют дальнейшему пониманию настоящего изобретения и схемы способа получения композиции по изобретению.
Пример 1.
Данный пример иллюстрирует композицию по настоящему изобретению в виде таблеток с использованием тонко измельченного активного ингредиента. В качестве технологии производства для получения орального состава использовалась сухая грануляция. Фармацевтическая композиция представлена в табл. 1.
Таблица 1
Ингредиенты вес.%
Цефподоксим проксетил 49,79
Кальций карбоксиметилцеллюлоза 42,07
Лактоза 3,64
Гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости 1,64
Лаурилсульфат натрия 2,05
Стеарат магния 0,82
- 4 006974
Цефподоксим проксетил тонко измельчили с использованием струйной мельницы при давлении сжатого воздуха около 5 фунт/кв. дюйм с получением такого гранулометрического состава, когда около 90% частиц имеет размер менее 50 мкм, при площади поверхности частиц около 5,55 м2/г.
Тонко измельченный цефподоксим проксетил смешали с кальций карбоксиметилцеллюлозой и лаурилсульфатом натрия и просеяли через сито 25 по Стандарту Великобритании (ВББ); 600 мкм. Смесь пропустили через высокоскоростную мельницу самоизмельчения с ситом 1 мм и передней конфигурацией молотков. Лактозу и гидроксипропилцеллюлозу (низкой вязкости) просеяли через сито 600 мкм и смешали с измельченной смесью в безножевом (октагональном) смесителе. Полученную, таким образом, смесь подвергли сухой грануляции прессованием. Прессовку отсортировали через сито 710 мкм (Стандарт 22 по Стандарту Великобритании (ВББ)) для получения гранул. Отсортированные по размеру гранулы перед таблетированием смешали со стеаратом магния (просеянным через сито 44 по Стандарту Великобритании (В88)); 355 мкм.
Таблетки испытали на высвобождение лекарственного средства в 900 мл глицинового буфера, рН 3,0 с использованием ϋδΡ-аппарата 2 при скорости лопастей 75 об/мин. Образцы средства периодически извлекали и подвергали спектрофотометрическому анализу при 259 нм на содержание цефподоксима. Результаты разложения представлены в табл. 2.
Таблица 2
Пример 2.
Данный пример иллюстрирует способ получения сухого сиропа цефподоксима проксетила. Фармацевтическая композиция представлена в табл. 3.
Таблица 3
Ингредиенты Количество (мг/5 мл)
Цефподоксим проксетил 68,46
Микрокристаллическая целлюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (Ανίάεΐ КС-591) 25,00
Гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости 20,00
Натрий кроскармеллоза 143,50
Лактоза 6,54
Лимонная кислота 6,00
Цитрат натрия 0,70
Бензоат натрия 10,00
Коллоидный диоксид кремния 16,25
Каррагинан 6,00
Сахароза 2669,80
Вкусовые добавки достаточное количество
Краситель достаточное количество
Цефподоксим проксетил был тонко измельчен с использованием струйной мельницы, как описано в примере 1. Тонко измельченный цефподоксим проксетил смешали с высушенной натрий кроскармеллозой, обработанными совместно микрокристаллической целлюлозой и натрий карбоксиметилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой и просеяли через сито 25 по Стандарту Великобритании (В88); 600 мкм. Смесь пропустили через высокоскоростную мельницу самоизмельчения с ситом 1 мм и передней конфигурацией молотков. Высушенную сахарозу и краситель просеяли через сито 600 мкм (25 по Стандарту Великобритании (В88)) и сито 150 мкм (100 по Стандарту Великобритании (В88)) соответственно. Лимонную кислоту, цитрат натрия, коллоидный диоксид кремния и бензоат натрия просеяли через сито 710 мкм (22 по Стандарту Великобритании (В88)) и смешали с частью высушенной сахарозы и оксидом железа. Затем эту смесь пропустили через мельницу самоизмельчения. Лактозу, вкусовую добавку и каррагинан просеяли через сито 710 мкм и смешали с вышеуказанными измельченными смесями и оставшейся
- 5 006974 сахарозой при геометрических последовательных разведениях в безножевом смесителе перед расфасовкой в склянки.
Суспензионную смесь оценивали на высвобождение лекарственного средства в глициновом буфере, как описано в примере 1, а результаты разложения представлены в табл. 4.
Таблица 4
Пример 3.
Пример иллюстрирует способ получения суспензионной дозировочной формы цефподоксима проксетила, имеющей представленный в табл. 5 состав.
Таблица 5
Ингредиенты Количество (мг/5 мл)
Цефподоксим проксетил 68,46
Гидроксипропилцеллюлоза низкой вязкости 20,00
Натрий кроскармеллоза 20,00
Сахароза 2814,34
Эмульсия симетикона 25,00
Лимонная кислота 6,00
Цитрат натрия 0,70
Ксантановая камедь 9,00
Коллоидный диоксид кремния 16,25
Бензоат натрия 10,00
Вкусовые добавки достаточное количество
Краситель достаточное количество
Цефподоксим проксетил тонко измельчили с использованием струйной мельницы, как описано в примере 1. Натрийкроскармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу и часть высушенной сахарозы просеяли через сито 710 мкм (22 по Стандарту Великобритании (В88)) и смешали в смесителе с высоким сдвигом. Смесь гранулировали в эмульсии симетикона и высушили для получения гранул. Тонко измельченный цефподоксим проксетил, бензоат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, коллоидный диоксид кремния, ксантановую камедь, вкусовые добавки и ранее приготовленный гранулированный носитель просеяли через сито 600 мкм (25 по Стандарту Великобритании (В88)) и смешали с красителем, просеянным через сито 100 по Стандарту Великобритании (В88); 150 мкм. Эту смесь пропустили через высокоскоростную мельницу самоизмельчения с ситом 1,0 мм и передней конфигурацией молотков. Перед расфасовкой в склянки полученный, таким образом, материал смешали с оставшейся сахарозой при геометрических последовательных разведениях в бессдвиговом смесителе.
Гранулированную суспензию оценивали на высвобождение лекарственного средства, как описано в примере 1, а результаты разложения представлены в табл. 6.
Таблица 6
Пример 4.
Данный пример иллюстрирует композицию по настоящему изобретению в форме таблеток с применением мокрой грануляции в качестве технологии производства. Фармацевтическая композиция представлена в табл. 7.
- 6 006974
Таблица 7
Цефподоксим проксетил довели до требуемого размера с использованием струйной мельницы, как описано в примере 1. Тонко измельченный цефподоксим проксетил смешали с кальций карбоксиметилцеллюлозой, лактозой, карбонатом кальция и лаурилсульфатом натрия и просеяли через сито 710 мкм (22 по Стандарту Великобритании (ВББ)). Полученную смесь гранулировали в водном растворе гидроксипропилцеллюлозы. Гранулы высушили и пропустили через сито 710 мкм. Отсортированные гранулы смешали со стеаратом магния, предварительно просеянным через сито 355 мкм (44 по Стандарту Великобритании (ВББ)), и спрессовали в таблетки.
Таблетки испытывались на профиль разложения, как описано в примере 1, а результаты представлены в табл. 8.
Таблица 8
Время (минуты) Суммарный процент высвобожденного цефподоксима
10 50,4
20 79,8
30 89,9
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано посредством конкретных примеров, для специалистов в данной области техники будут очевидны его определенные модификации и эквиваленты, которые должны быть включены в объем настоящего изобретения.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для орального применения, содержащая фармацевтически эффективное количество цефподоксима проксетила, абсорбированного на фармацевтическом носителе, включающем в себя гидрофильный полимер, отличающаяся тем, что средний размер частиц цефподоксима проксетила составляет менее 30 мкм, гранулометрический состав характеризуется тем, что по меньшей мере 90% частиц имеет размер менее 75 мкм, а площадь поверхности частиц составляет более 1,3 м2/г.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что средний размер частиц цефподоксима проксетила составляет менее 20 мкм, гранулометрический состав характеризуется тем, что по меньшей мере 90% частиц имеет размер менее 50 мкм, а площадь поверхности частиц более 3,0 м2/г.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гидрофильным полимером является эфир целлюлозы, полиакрилат, натуральная смола или их смеси.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что эфир целлюлозы выбран из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксицеллюлозы и их смесей.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что полиакрилат выбран из группы, состоящей из метакрилатов, сополимеров полиакрилата и их смесей.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что натуральная смола выбрана из группы, состоящей из ксантановой камеди, камеди карайи, камеди рожкового дерева, гуаровой камеди, гелановой камеди, гуммиарабика, трагаканта, каррагинана, пектина, агара, альгиновой кислоты, альгината натрия и их смесей.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что полимер содержится в количестве 1-60 вес.% от веса указанной композиции.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что полимер содержится в количестве 1-50 вес.% от веса указанной композиции.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одно или несколько поверхностно-активных веществ, агентов набухания и разбавителей.
    - 7 006974
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лауратсульфата натрия, сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полисорбатов, эфиров сорбитана и их смесей.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество содержится в количестве 1-5 вес.% от веса указанной композиции.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что агент набухания содержит супердезинтегрант.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что супердезинтегрант выбран из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, сшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы, крахмального гликолата натрия и их смесей.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что агент набухания содержится в количестве 3-6 вес.% от веса указанной композиции.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что она получена в виде суспензии или твердой лекарственной формы, выбранной из группы, состоящей из пилюль, шариков, гранул, таблеток, сухого сиропа и капсул.
  16. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма дополнительно содержит связующее, глидант, противоадгезивный агент, смазку или их смеси.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что таблеточная лекарственная форма дополнительно содержит покрытие с быстро растворяющейся пленкой водорастворимого полимера.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что сухой сироп или лекарственная форма в виде суспензии дополнительно содержит буферную добавку, консервант, агент, предотвращающий слеживание, суспендирующий агент, противовспениватель, краситель, вкусовую добавку или их смеси.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что оболочка капсулы выполнена из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы или крахмала.
EA200300937A 2001-02-27 2002-02-27 Оральная фармацевтическая композиция цефподоксима проксетила EA006974B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN190DE2001 2001-02-27
PCT/IB2002/000602 WO2002067943A1 (en) 2001-02-27 2002-02-27 Oral pharmaceutical composition of cefpodoxime proxetil

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300937A1 EA200300937A1 (ru) 2004-04-29
EA006974B1 true EA006974B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=11097036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300937A EA006974B1 (ru) 2001-02-27 2002-02-27 Оральная фармацевтическая композиция цефподоксима проксетила

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1365764B1 (ru)
JP (1) JP2004522782A (ru)
KR (1) KR20030087009A (ru)
CN (1) CN1505515A (ru)
AT (1) ATE303149T1 (ru)
AU (1) AU2002237462B2 (ru)
BR (1) BR0207640A (ru)
DE (1) DE60205870T2 (ru)
EA (1) EA006974B1 (ru)
ES (1) ES2248521T3 (ru)
MX (1) MXPA03007678A (ru)
NZ (1) NZ527867A (ru)
OA (1) OA12687A (ru)
WO (1) WO2002067943A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6766376B2 (en) 2000-09-12 2004-07-20 Sn Acquisition, L.L.C Streaming media buffering system
ATE415150T1 (de) * 2002-08-16 2008-12-15 Orchid Chemicals & Pharm Ltd Pharmazeutische zusammensetzung mit verzögerte freisetzung enthaltend einen cephalosporin- antibiotikum
WO2004016250A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Orchid Health Care Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic
WO2004105728A2 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of cefpodoxime proxetil and processes for their preparation
WO2007017895A2 (en) * 2005-05-05 2007-02-15 Lupin Limited Stabilized oral pharmaceutical compositions of cephalosporins
BRPI0614080A2 (pt) * 2005-05-16 2017-07-25 Elan Pharma Int Ltd Composição e método para a preparação de uma cefalosporina nanoparticulada, para o tratamento de doença bacteriana e para a prevenção e/ou tratamento de osteoporose
US8900637B2 (en) * 2005-12-02 2014-12-02 Lupin Limited Stable taste masked formulations of cephalosporins
WO2008057058A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret As Oral pharmaceutical compositions
CN101278914B (zh) * 2008-01-02 2010-06-02 海南三叶美好制药有限公司 头孢泊肟酯干混悬剂组合物及其制备方法
TR201001417A1 (tr) * 2010-02-25 2011-09-21 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A. Ş. Geliştirilmiş çözünme hızına sahip sefdinir formülasyonu
TR201002878A2 (tr) 2010-04-13 2011-10-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefpodoksim proksetil içeren farmasötik bileşimler.
EP2575811B1 (en) * 2010-06-03 2020-08-12 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulation comprising cefpodoxime proxetil and clavulanic acid
TR201007106A1 (tr) * 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefpodoksim proksetil formülasyonları.
TR201007107A1 (tr) * 2010-08-25 2012-03-21 B�Lg�� Mahmut Tat düzenleyici ajan içeren sefpodoksim proksetil formülasyonları.
TR201009168A2 (tr) * 2010-11-05 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Suda dağılan sefpodoksim proksetil formülasyonları.
CN103228676B (zh) * 2010-12-03 2016-10-19 日本曹达株式会社 羟烷基纤维素
JP6062422B2 (ja) * 2012-03-29 2017-01-18 杏林製薬株式会社 カプセル製剤
JP6454640B2 (ja) 2012-07-27 2019-01-16 レッド ヒル バイオファーマ リミテッドＲｅｄＨｉｌｌ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ． 結腸排出促進における使用のための製剤および製剤製造方法
CN103142506B (zh) * 2013-04-03 2015-02-25 天津医药集团津康制药有限公司 一种头孢泊肟酯颗粒剂及其制备方法
WO2014174847A1 (ja) 2013-04-25 2014-10-30 杏林製薬株式会社 固形医薬組成物
CA2910112C (en) 2013-04-25 2021-02-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Solid pharmaceutical composition
KR101509168B1 (ko) * 2013-06-10 2015-04-06 한국화학연구원 세팔로스포린 항생제의 서방형 제제 및 이를 포함하는 서방형 약제학적 조성물
CN103301075B (zh) * 2013-06-28 2015-11-18 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种头孢克肟组合物混悬颗粒剂及其制备方法
JP6292788B2 (ja) * 2013-07-30 2018-03-14 ライオン株式会社 錠剤及び錠剤の製造方法
JP2016204260A (ja) * 2013-10-04 2016-12-08 日本曹達株式会社 錠剤の製造方法
WO2016063542A1 (ja) 2014-10-23 2016-04-28 杏林製薬株式会社 固形医薬組成物
CN104771368B (zh) * 2015-04-08 2017-12-22 石家庄四药有限公司 头孢泊肟酯速释制剂及其制备方法
CN113456599A (zh) * 2020-03-30 2021-10-01 洛阳惠中兽药有限公司 一种头孢泊肟酯片的制备方法及其制备的头孢泊肟酯片
CN113952313A (zh) * 2021-08-26 2022-01-21 宁夏医科大学 一种头孢呋辛酯胶囊及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
US5929086A (en) * 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
PT1294361E (pt) * 2000-06-21 2011-07-26 Cubist Pharm Inc Composições e métodos para melhorar a absorção oral de agentes antimicrobianos

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002067943A1 (en) 2002-09-06
EP1365764A1 (en) 2003-12-03
EA200300937A1 (ru) 2004-04-29
KR20030087009A (ko) 2003-11-12
MXPA03007678A (es) 2004-03-16
EP1365764B1 (en) 2005-08-31
ATE303149T1 (de) 2005-09-15
DE60205870D1 (de) 2005-10-06
BR0207640A (pt) 2004-07-27
NZ527867A (en) 2004-12-24
AU2002237462B2 (en) 2006-05-18
OA12687A (en) 2006-06-21
DE60205870T2 (de) 2006-06-29
ES2248521T3 (es) 2006-03-16
CN1505515A (zh) 2004-06-16
JP2004522782A (ja) 2004-07-29
EP1365764A4 (en) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006974B1 (ru) Оральная фармацевтическая композиция цефподоксима проксетила
AU2002237462A1 (en) Oral pharmaceutical composition of cefpodoxime proxetil
JP2011063611A (ja) シロスタゾール製剤
EP0801559B1 (en) Process for the preparation of oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic
WO1999011261A1 (en) Granules free of excipients
JP2001163769A (ja) シロスタゾール製剤
US6727243B1 (en) Compositions comprising cefuroxime axetil
JP2007527414A (ja) クロピドグレル組成物の製造方法
WO1999025343A1 (en) Granules comprising clavulanate and one or more excipients
CA2481271A1 (en) Clarithromycin formulations having improved bioavailability
EP1539146A1 (en) Dispersible tablets for oral administration
JP2005507397A (ja) 速溶性の経口製剤
KR101730865B1 (ko) 레바프라잔-함유 나노입자를 포함하는 경구투여용 약학 조성물 및 그의 제조방법
US20020028248A1 (en) Rapid-release microdispersible ecadotril preparation
WO2004014337A2 (en) A process for the preparation of dispersible tablet of cephalexin
US20130129791A1 (en) Preparations of effervescent formulations comprising second and third generation cephalosporin and uses thereof
WO2004103346A1 (en) Pharmaceutical compositions of acitretin
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
US20080206348A1 (en) Cilostazol-Containing Pharmaceutical Composition Based On Particles Of Less Than 50 Micrometers
JP2007536378A (ja) 生体利用性が強化されている新規セフィキシム医薬製剤
JP2004175690A (ja) 粒子径の異なる糖質を配合した製剤
WO1999020277A1 (en) Rapidly soluble drug composition
JPWO2017209216A1 (ja) 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法
JPH07291869A (ja) 経口投与用製剤
WO2005023221A1 (en) Clarithromycin formulations having improved biovailability

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU