[go: up one dir, main page]

EA005211B1 - Полициклоалкилпурины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов - Google Patents

Полициклоалкилпурины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA005211B1
EA005211B1 EA200200560A EA200200560A EA005211B1 EA 005211 B1 EA005211 B1 EA 005211B1 EA 200200560 A EA200200560 A EA 200200560A EA 200200560 A EA200200560 A EA 200200560A EA 005211 B1 EA005211 B1 EA 005211B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dipropyl
bicyclo
dioxo
purin
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA200200560A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200560A1 (ru
Inventor
Уилльям Ф. Кесман
Джеймс Е. Даулинг
Кэрол Л. Энсингер
Гнанасамбандам Кумаравел
Расселл К. Петтер
Хэ Си Чан
Ко Чунг Лин
Original Assignee
Байоджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен, Инк. filed Critical Байоджен, Инк.
Publication of EA200200560A1 publication Critical patent/EA200200560A1/ru
Publication of EA005211B1 publication Critical patent/EA005211B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение основано на открытии, состоящем в том, что соединения формулы (I) являются неожиданно очень мощными и избирательными ингибиторами аденозинового A-рецептора. Антагонисты аденозинового A-рецептора могут быть полезными в профилактике и/или лечении многочисленных заболеваний, включающих расстройства сердечной деятельности и кровообращения, дегенеративные расстройства центральной нервной системы, респираторные заболевания и многие заболевания, для которых показано лечение мочегонными средствами. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I).

Description

Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к антагонистам аденозиновых рецепторов и к способам их получения и применения для лечения заболеваний.
Аденозин является внутриклеточным и внеклеточным мессенджером, вырабатываемым всеми клетками в организме. Он вырабатывается также внеклеточно путем ферментативного превращения. Аденозин связывается с семью трансмембранными, связанными с О-белком рецепторами и активирует их, вызывая разнообразные ответные физиологические реакции. Сам аденозин, вещества, имитирующие действие аденозина (агонисты), и вещества, являющиеся его антагонистами, имеют важное клиническое применение. Аденозиновые рецепторы делятся на четыре известных подтипа (т.е. Αι, А2а, А2Ъ и А3). Указанные подтипы обладают необычным и иногда противоположным действием.
Активация аденозинового А^рецептора, например, вызывает повышение почечного сосудистого сопротивления, а активация аденозинового А2а-рецептора вызывает снижение почечного сосудистого сопротивления.
В большинстве систем органов периоды метаболического стресса приводят к значительному росту концентрации аденозина в тканях. Например, сердце продуцирует и высвобождает аденозин для опосредования адаптивных ответных реакций на стресс, таких как уменьшение частоты сердечных сокращений и расширения коронарных сосудов сердца. Аналогичным образом, в ответ на гипоксию, метаболический стресс и многие нефротоксические вещества концентрация аденозина в почках повышается. Почки также вырабатывают аденозин конститутивно. Почки регулируют количество конститутивно продуцированного аденозина, чтобы регулировать клубочковую фильтрацию и электролитную реабсорбцию. Что касается клубочковой фильтрации, то активация А^рецепторов приводит к сужению приносящих артериол, тогда как активация А2а-рецепторов ведет к расширению выносящих артериол. Активация А2арецепторов может также оказывать сосудорасширяющее действие на приносящую артериолу. В общем, эффект активации указанных клубочковых аденозиновых рецепторов заключается в снижении уровня клубочковой фильтрации. Кроме того, аденозиновые Αι-рецепторы локализованы в областях проксимальных и дистальных канальцев. Активация этих рецепторов стимулирует реабсорбцию натрия из просвета канальцев. Следовательно, блокирование действия аденозина на эти рецепторы даст повышение уровня клубочковой фильтрации и увеличение экскреции натрия.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение основано на том, что, как было обнаружено, соединения формулы I неожиданно оказались очень мощными и из бирательными ингибиторами определенных подтипов аденозиновых рецепторов. Антагонисты аденозина могут быть полезны для профилактики и/или лечения многочисленных заболеваний, включающих расстройства сердечной деятельности и кровообращения, дегенеративные расстройства центральной нервной системы, респираторные заболевания и многие заболевания, для которых показано лечение мочегонными средствами.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I
В формуле I Κι и К2 могут (независимо) представлять
a) водород;
b) алкил, алкенил с не менее чем 3 углеродными атомами или алкинил с не менее чем 3 углеродными атомами (например, когда алкил, алкенил или алкинил может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гетероциклила, ациламино, алкилсульфониламино и гетероциклилкарбониламино); или
c) арил или замещенный арил;
К3 выбран из группы, состоящей из (а) бициклической, трициклической или пентациклической группы, выбранной из
где бициклическая или трициклическая группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из (а) алкила, алкенила и алкинила, где каждая алкильная, алкенильная или алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (амино)(К5)ацилгидразинилкарбонила, (амино)(К5) ацилоксикарбокси, (гидрокси)(карбоалкокси) алкилкарбамоила, ацилокси, альдегидо, алкенилсульфониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкиламиноалкиламино, алкилфосфоно, алкилсульфониламино, карбамоила, Κ5, Κ5алкокси, К5-алкиламино, циано, цианоалкил3 карбамоила, циклоалкиламино, диалкиламино, диалкиламиноалкиламино, диалкилфосфоно, галогеналкилсульфониламино, гетероциклилалкиламино, гетероциклилкарбамоила, гидрокси, гидроксиалкилсульфониламино, оксимино, фосфоно, замещенного аралкиламино, замещенного арилкарбоксиалкоксикарбонила, замещенного гетероарилсульфониламино, замещенного гетероциклила, тиокарбамоила и трифторметила; или (Ь) (алкоксикарбонил)аралкилкарбамоила, альдегидо, алкенокси, алкенилсульфониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбамоила, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкилсульфонилокси, амино, аминоалкиларалкилкарбамоила, аминоалкилкарбамоила, аминоалкилгетероциклилалкилкарбамоила, аминоциклоалкилалкилциклоалкилкарбамоила, аминоциклоалкилкарбамоила, аралкоксикарбониламино, арилгетероциклила, арилокси, арилсульфониламино, арилсульфонилокси, карбамоила, карбонила, Я5, Я5-алкокси, Я5алкил(алкил)амино, Я5-алкилалкилкарбамоила, Я5-алкиламино, Я5-алкилкарбамоила, Я5алкилсульфонила, Я5-алкилсульфониламино, Я5алкилтио, Я5-гетероциклилкарбонила, циано, циклоалкиламино, диалкиламиноалкилкарбамоила, галогена, гетероциклила, гетероциклилалкиламино, гидрокси, оксимино, фосфата, замещенного аралкиламино, замещенного гетероциклила, замещенного гетероциклилсульфониламино, сульфоксиациламино или тиокарбамоила; и (Ь) трициклической группы
где трициклическая группа является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) алкила, алкенила и алкинила, где каждая алкильная, алкенильная или алкинильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (амино) (Я5)ацилгидразинилкарбонила, (амино)(Я5) ацилоксикарбокси, (гидрокси)(карбоалкокси)алкилкарбамоила, ацилокси, альдегидо, алкенилсульфониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкиламиноалкиламино, алкилфосфоно, алкилсульфониламино, карбамоила, Я5, Я5-алкокси, Я5-алкиламино, циано, цианоалкилкарбамоила, циклоалкиламино, диалкиламино, диалкиламиноалкиламино, диалкилфосфоно, галогеналкилсульфониламино, гетероциклилалкиламино, гетероциклилкарбамоила, гидрокси, гидроксиалкилсульфониламино, оксимино, фосфоно, замещенного аралкиламино, замещенного арилкарбоксиалкоксикарбонила, замещенного гете роарилсульфониламино, замещенного гетероциклила, тиокарбамоила и трифторметила; и (Ь) (алкоксикарбонил)аралкилкарбамоила, альдегидо, алкенокси, алкенилсульфониламино, алкокси, алкоксикарбонила, алкилкарбамоила, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, алкилсульфонилокси, амино, аминоалкиларалкилкарбамоила, аминоалкилкарбамоила, аминоалкилгетероциклилалкилкарбамоила, аминоциклоалкилалкилциклоалкилкарбамоила, аминоциклоалкилкарбамоила, аралкоксикарбониламино, арилгетероциклила, арилокси, арилсульфониламино, арилсульфонилокси, карбамоила, карбонила, Я5, Я5-алкокси, Я5-алкил (алкил)амино, Я5-алкилалкилкарбамоила, Я5алкиламино, Я5-алкилкарбамоила, Я5-алкилсульфонила, Я5-алкилсульфониламино, Я5алкилтио, Я5-гетероциклилкарбонила, циано, циклоалкиламино, диалкиламиноалкилкарбамоила, галогена, гетероциклила, гетероциклилалкиламино, оксимино, фосфата, замещенного аралкиламино, замещенного гетероциклила, замещенного гетероциклилсульфониламино, сульфоксиациламино или тиокарбамоила;
Яд может представлять водород, С1-С4 алкил, С1-4алкил-СО2Н или фенил, где группы С1-С4алкильная, С1-4алкил-СО2Н и фенильная могут быть незамещенными или замещенными одним, двумя, тремя или более заместителями, такими как галоген, -ОН, -ОМе, -ΝΗ2, -ΝΟ2 и бензил или бензил, замещенный одним, двумя, тремя или более заместителями, такими как галоген, -ОН, -ОМе, -ΝΗ2 и -ΝΟ2;
Я5 может представлять -СН2СООН, -С(СЕ3)2ОН, -ΟΟΝΗΝΗ§Ο2ΟΕ3, -СОМЮ1С. -ί.ΌΝΗ8Ο;Ρ4. -СО\Н8О;\Н1С. -С(ОН)
Я4РО3Н2, -ХЛСОСГ3, -\НСС)\118О;1С.
-ΝΗΡΟ3Η2, -\Н8О;1С. -ХНЯОХНСОЮ. -ОРО3Н2, -Ο8Ο3Η, -ΡΟ(ΟΗ^, -ΡΟ3Η2, -8Ο3Η, -8Ο2ΝΗΡ4. -8О^НСОЯ4, -8Ο3ΝΗί.ΌΝΗί.Ό2Κ.·| или любую из следующих групп:
Х1 и Х2 выбраны из кислорода (О) и серы (8);
Ζ может представлять простую связь, -О-, -№)1.3-, -Ο(№2)1.2-, -СЩОСЩ-, -(№2)1.2Ο-, -СН=СНСЩ-, -СН=СН- или -СН2СН=СН-; и
Я6 может представлять водород, алкил, ацил, алкилсульфонил, аралкил, замещенный аралкил, замещенный алкил или гетероциклил.
Предпочтительно Я6 представляет водород. Однако когда Я<5 представляет метил или другой неводородный заместитель, соединения могут проявлять высокую избирательность к ингибированию аденозиновых А2а-рецепторов.
В некоторых вариантах К4 и В2 могут представлять одинаковые или разные алкильные группы (например, один или оба могут представлять н-пропил).
В3 может представлять аралкил, замещенный -ОН, -Оме или галогеном, метил или 3гидроксипропил, а Ζ может представлять простую связь.
В некоторых вариантах В3 может представлять
и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими (т.е. 1, 2, 3 или более) заместителями, такими как гидрокси, В5- или Κ-5-алкенил. Таким образом, соединение может представлять собой, например, 5-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновую кислоту, 8(4-гидроксибицикло [3.2.1] окт-1-ил)- 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион или 5-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [3.2.1] октан-2-карбоновую кислоту.
В других вариантах В3 может представлять
и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, В5алкил, -В5, В5алкенил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкенил, гидроксиалкил, альдегидо, алкоксиалкил, В5алкокси, фосфат, В5алкилкарбамоил и В5алкил(алкил)карбамоил. Таким образом, соединение может представлять собой, например, 8-(4-гидроксибицикло[2.2.2]окт-1ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, 4(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновую кислоту, 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбальдегид, метиловый эфир 4(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-
Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоно вой кислоты, метиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8ил)бицикло-[2.2.2]окт-1-ил]акриловой кислоты, метиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовой кислоты, 3-[4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил] акриловую кислоту, 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1- ил]пропионовую кислоту, 4-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -ил] масляную кислоту, сложный моно-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]эфир фосфорной кислоты, {[4(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбонил] метиламино (уксусную кислоту, {[4-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбонил] амино } уксусную кислоту, 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илокси]пропионовую кислоту, метиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илокси]пропионовой кислоты, третбутиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1-илокси]пропионовой кислоты или 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1-ил]-2метилпропионовую кислоту.
В другом варианте К3 может представлять
и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, такими как В5алкил, -К5, В5алкенил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкенил, гидроксиалкил, альдегидо и гидрокси. Таким образом, соединение может представлять собой, например, 6-(2,6диоксо -1,3 -дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Нпурин-8-ил)кубан-3-карбоновую кислоту, 8-(6гидроксиметилкубан-3 -ил)-1,3 -дипропил-3,7 дигидропурин-2,6-дион или 3-[6-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8ил)кубан-3-ил] акриловую кислоту.
В еще одном варианте К3 может представлять
и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, такими как В5алкил, -К5, В5алкенил, К5алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкенил, гидроксиалкил, альдегидо и гидрокси. Таким образом, соединение может представлять собой, например, [5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.2]нон-1-илокси]уксусную кислоту, 8-(5-гидроксибицикло [3.2.2] нон-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион или 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.2] нонан-1-карбоновую кислоту.
И в еще одном варианте В3 может представлять и может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, такими как гидрокси, К5алкокси, К5алкенил, алкоксикарбонил и карбонил. Таким образом, соединение может представлять собой, например, 8-(4гидрокси-7-метил-2,6-диоксабицикло [3.3.1] нон1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион или [1-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро -1Н -пурин-8-ил)-7-метил-2,6-диоксабицикло[3.3.1]нон-4-илокси]уксусную кислоту.
Соединение может быть, например, в форме ахирального соединения, рацемата, оптически активного соединения, чистого диастереомера, смеси диастереомеров или фармакологически приемлемой аддитивной соли.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для улучшения избирательных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые увеличивают биологическую проницаемость в заданную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, обеспечивая тем самым возможность введения путем инъекции, облегчают метаболизм и/или изменяют скорость выведения. Примеры указанных модификаций включают, но не ограничиваются ими, эстерификацию полиэтиленгликолями, получение производных пивалатами или заместителями - жирными кислотами, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и гетероатомное замещение в ароматических кольцах.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также лекарственная композиция, включающая любое из описанных выше соединений, одно или в сочетании, вместе с подходящим наполнителем.
Предлагается также способ лечения субъекта, страдающего от состояния, характеризуемого повышенной концентрацией аденозина и/или повышенной чувствительностью к аденозину и/или повышенным числом аденозиновых рецепторов или их повышенной способностью к связыванию. Способ включает стадию введения субъекту эффективного количества любого из вышеописанных соединений в качестве антагониста аденозиновых рецепторов. Указанное состояние может представлять собой, например, расстройство сердечной деятельности и кровообращения, дегенеративное расстройство центральной нервной системы, респираторное заболевание, заболевание, для которого показано лечение мочегонными средствами, гипертензию, болезнь Паркинсона, депрессию, травматическое повреждение головного мозга, послешоковый неврологический дефицит, подавление дыхания, травму головного мозга новорождённого, дислексию, гиперактивность, кистозный фиброз, цирротический асцит, апноэ новорождённого, почечную недостаточность, диабет, астму, отёчное состояние, застойную сердечную недостаточность или почечную дисфункцию (например, дисфункцию, связанную с применением мочегонных средств при застойной сердечной недостаточности, или почечное отравление вследствие лечения химиотерапевтическими средствами).
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ получения 8замещенных ксантинов. Способ включает стадии получения Ы7,С8-дигидроксантина (например, соединения 10 на фиг. 1), защиты положения N7 ксантина (например, с использованием ТНР или ВОМ эфира), депротонирования положения С8 сильным основанием (таким как диизопропиламид лития или н-бутиллитий) с получением аниона, захвата аниона карбоксильным соединением, карбонильным соединением, альдегидом или кетоном и снятие защиты в защищенном положении N7 с получением 8замещенного ксантина.
При использовании в данном описании группа «алкил» означает насыщенную алифатическую углеводородную группу. Алкильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и может иметь, например, от 1 до 6 углеродных атомов в цепи. Примеры неразветвленных алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, этил и бутил. Примеры разветвленных групп включают, но не ограничиваются ими, изопропил и трет-бутил.
«Алкенил» означает алифатическую углеводородную группу, которая имеет по крайней мере одну двойную связь. Алкенильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и может иметь, например, от 3 до 6 углеродных атомов в цепи и 1 или 2 двойные связи. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются ими, аллил и изопренил.
«Алкинил» означает алифатическую углеводородную группу, которая имеет по крайней мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть неразветвленной или разветвленной и может иметь, например, от 3 до 6 углеродных атомов в цепи и 1-2 тройные связи. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил.
«Арил» означает фенильную или нафтильную группу или ее производные. «Замещенная арильная» группа означает арильную группу, которая замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил, алкокси, амино, нитро, карбокси, карбоалкокси, циано, алкиламино, диалкиламино, галоген, гидрокси, гидро ксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил, тригалогеналкил, карбоксиалкил, сульфокси или карбамоил.
«Аралкил» означает алкильную группу, замещенную арильной группой. Примером аралкильной группы является бензил.
«Циклоалкил» означает алифатическое кольцо, например, из 3-8 углеродных атомов. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил и циклогексил.
«Ацил» означает неразветвленную или разветвленную алкил-С(=О)группу или формильную группу. Примеры ацильных групп включают алканоильные группы (например, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной группе). Примерами ацильных групп являются ацетил и пивалоил. Ацильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
«Карбамоил» означает группу, имеющую формулу Η2Ν-ϋ(=Ο)-. «Алкилкарбамоил» и «диалкилкарбамоил» относятся к карбамоильным группам, в которых азот имеет одну или две алкильные группы, присоединенные вместо атомов водорода соответственно. Аналогичным образом, «арилкарбамоил» и «арилалкилкарбамоил» включают арильную группу вместо одного из атомов водорода и (в последнем случае) алкильную группу вместо второго атома водорода.
«Карбоксил» означает группу -СООН.
«Алкокси» означает алкил-О-группу, в которой «алкил» такой, как описанный выше.
«Алкоксиалкил» означает алкильную группу, как описана выше, с атомом водорода, замещенным алкоксигруппой, как описана выше.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.
«Гетероциклил» означает 5-10-членную кольцевую структуру, в которой один или несколько атомов в кольце представляют собой элемент, отличный от углерода, например Ν, О, 8. Гетероциклическая группа может быть ароматической или неароматической, т.е. может быть насыщенной или частично или полностью ненасыщенной. Примеры гетероциклических групп включают пиридил, имидазолил, фуранил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил, индолинил, изоиндолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиперазинил, изоксазолил, изоксазолидинил, тетразолил и бензимидазолил.
«Замещенный гетероциклил» означает гетероциклическую группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителями, такими как алкокси, алкиламино, диалкиламино, карбалкокси, карбамоил, циано, галоген, тригалогенметил, гидрокси, карбонил, тиокарбонил, гидроксиалкил или нитро.
«Гидроксиалкил» означает алкильную группу, замещенную гидроксигруппой.
«Сульфамоил» означает группу формулы -8(Ο)2ΝΗ2.
«Алкилсульфамоил» и «диалкилсульфамоил» относятся к сульфамоильным группам, в которых азот имеет одну или две алкильные группы, присоединенные вместо атомов водорода соответственно. Аналогичным образом, «арилсульфамоил» и «арилалкилсульфамоил» содержат арильную группу вместо одного из атомов водорода и (в последнем случае) алкильную группу вместо второго атома водорода.
«Антагонист» означает молекулу, которая связывается с рецептором, не активируя его. Антагонист конкурирует с эндогенным лигандом за указанный сайт связывания и, таким образом, снижает способность эдогенного лиганда стимулировать рецептор.
В контексте настоящего изобретения «селективный антагонист» означает антагонист, который связывается с определенным подтипом аденозинового рецептора с более высоким сродством к связыванию, чем к другим подтипам. Антагонисты по настоящему изобретению могут, например, иметь высокое сродство к связыванию Αι-рецепторов или А2а-рецепторов и являются селективными, когда имеют (а) наномолярное сродство к связыванию одного из указанных двух подтипов и (Ь) по крайней мере в 10 раз, более предпочтительно в 50 раз и наиболее предпочтительно по крайней мере в 100 раз большее сродство к связыванию одного подтипа, чем других.
Настоящее изобретение дает много преимуществ. Предлагаемые соединения легко получают из легкодоступных исходных материалов в относительно малое число стадий. Соединения имеют ряд групп, способных к образованию различных производных, что обеспечивает возможность систематической оптимизации. В качестве специфических антагонистов соединения имеют большую медицинскую полезность. Поскольку соединения являются очень мощными и специфическими антагонистами, их можно (1) применять в низких дозах для сведения к минимуму вероятности побочных эффектов и (2) включать в различные лекарственные формы, включающие, но не ограниченные ими, пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие препаративные формы для приема внутрь или для инъекции, пищевые добавки или препараты местного применения. Кроме медицинского применения, соединение-антагонист можно применять для лечения домашнего скота и домашних животных.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют то же значение, которое обычно знакомо специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при практическом осуществлении настоящего изобретения или при испытаниях соединений по настоящему изобретению можно использовать способы и материалы, аналогичные или равноценные тем, что описаны в данном описании, подходящими способами и материалами являются те, которые описаны ниже. Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном описании, полностью включены сюда в качестве ссылок. Кроме того, материалы, способы и примеры является иллюстративными, а не ограничивающими.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения очевидны из следующего подробного описания и из формулы изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - серия иллюстративных примеров соединений по настоящему изобретению;
фиг. 2 - схематическое изображение синтеза соединений по настоящему изобретению;
фиг. 3 - схематическое изображение альтернативного пути синтеза соединений по настоящему изобретению;
фиг. 4 - схематическое изображение превращения соединения (VII) в соответствующий олефин (XII) через спирт (X);
фиг. 5 - схематическое изображение еще одного пути синтеза соединений по настоящему изобретению;
фиг. 6 - схематическое изображение синтеза соединения (XXI), которое является исходным материалом, используемым в реакции, показанной на фиг. 3;
фиг. 7 - схематическое изображение альтернативного пути синтеза соединения (XXI);
фиг. 8 - схематическое изображение синтеза различных соединений по настоящему изобретению.
Описание предпочтительных вариантов изобретения
В общем, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются очень мощные и селективные антагонисты аденозинового А1рецептора. Описаны также селективные антагонисты аденозинового А2а-рецептора.
Синтез соединений-антагонистов аденозина
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены многими известными способами. Здесь описаны два основных способа. Как показано на двух схемах, представленных ниже, в каждом из указанных способов используют один и тот же исходный материал 1,3дизамещенный-5,6-диаминоурацил (соединение (VI)).
1,3-Дизамещенные-5,6-диаминоурацилы могут быть получены обработкой соответствующей симметрично или несимметрично замещенной мочевины цианоуксусной кислотой с последующими нитрозированием и восстановлением (см., например, 1. Огд. СНет. 16, 1879, 1951; Сап. 1. СНет. 46, 3413, 1968, включено в данное описание в качестве ссылки). Несимметрично замещенные ксантины могут быть получены по методу Мюллера (Мие11ег) (1. Меб.
СНет. 36, 3341, 1993, включено в данное описание в качестве ссылки). Согласно этому методу 6-аминоурацил специфично моноалкилируют, по N3 урацила в условиях по Ворбрюггену ^огЬгиддеи). В соответствии с другим вариантом, незамещенное положение N1 или N3 может быть функционализировано (например, алкилированием) на последней стадии синтеза.
В первом общем способе 1,3дизамещенный-5,6-диаминоурацил (соединение (VI)) может быть сначала подвергнут реакции замыкания кольца с получением промежуточного производного ксантина, незамещенного в положении 8. Указанное промежуточное соединение, в свою очередь, может быть связано с предшественником части Ζ-Κ3 соединения с получением требуемых 8-замещенных ксантинов. Как показано на представленной ниже схеме 1, исходный 1,3-дизамещенный-5,6диаминоурацил (т.е. соединение (VI)) сначала подвергают взаимодействию с НС(ОЕ1)3 для проведения реакции замыкания кольца с получением промежуточного производного ксантина, незамещенного в положении 8 (т. е. соединения (А)). Указанное промежуточное соединение после защиты аминозащитной группой (например, ТНР или ВОМ в положении N7) подвергают реакции связывания, взаимодействию с предшественником части Ζ-Κ3 (например, альдегидом или кетоном) в присутствии сильного основания (например, н-бутиллития (иВиЫ) или диизопропиламида лития (ЬЭА)) с получением спирта (т.е. соединения (С)). Гидроксильная группа спирта может быть затем подвергнута реакции превращения спирта в амин, меркаптан, простой эфир, лактон (например, соединение (Е)) или другое функционализированное соединение способами, известными специалистам в данной области. После этого может быть удалена защитная группа в положении N7 с получением продукта со снятой защитой (т. е. соединения Г)), который затем может быть функционализирован с получением соединений по настоящему изобретению. См., например, примеры 16, 51 и 52.
ционализирован с получением различных соединений по настоящему изобретению.
Согласно второму общему способу, соединения по настоящему изобретению могут быть получены осуществлением взаимодействия исходного 1,3 -дизамещенного -5,6-диаминоурацила с предшественником части Ζ-Κ3 (например, альдегиды, карбоновые кислоты или хлорангидриды карбоновых кислот) с получением промежуточного 6-амидзамещенного производного урацила, которое, в свою очередь, может быть подвергнуто реакции замыкания кольца с получением требуемого соединения ксантина. Как показано на представленной ниже схеме 2, исходный 1,3 -дизамещенный-5,6-диаминоурацил (т.е. соединение (VI)) сначала связывают с ди(карбоксил/сложный эфир)замещенным предшественником части Ζ-Κ3, Ηϋϋί.'-Ζ-Κ3СООКа (т.е. соединением (С), где Ка представляет Н, С1-5алкил или бензил, причем фенильное кольцо является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила или С1-3 алкокси) с получением 6-амидзамещенного промежуточного производного урацила (т.е. соединения (Н)) путем проведения реакций, хорошо известных специалисту в данной области техники (например, с использованием реагентов для связывания, таких как бензотриазол1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НВТи) или О-(7-азабензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийгексафторфосфат (НАТО)). Примеры соединений (С) включают монометиловый эфир бицикло [3.2.1] октан-1,5дикарбоновой кислоты и моноэтиловый эфир бицикло [2.2.2] октан-1,4-дикарбоновой кислоты. См., например, примеры 8 и 13. С промежуточным производным урацила проводят затем реакцию замыкания кольца в основных условиях (например, с использованием КОН и изопропилового спирта) с получением ксантина (т.е. соединения (I)), который затем может быть функ-
Необходимые альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и хлорангидриды карбоновых кислот коммерчески доступны (например, А1бпей О11С1шеа1 Со., 1пс., Мй^аикее, ХУИе.) или могут быть легко получены из коммерчески доступных материалов хорошо известными методами синтеза. Такие методы синтеза включают, но не ограничиваются ими, окисление, восстановление, гидролиз, алкилирование и реакции гомологизации по Виттигу (\Уйбд). В качестве ссылок, касающихся получения бициклоалкановых карбоновых кислот по настоящему изобретению (например, соединения (III), которое является примером соединения (С)), см., например, Аик1. I. Сйеш. 38, 1705, 1985; Аик1. I. Сйеш. 39, 2061, 1986; I. Ат. Сйет. 8ое. 75, 637, 1953; I. Ат. Сйет. 8ое. 86, 5183, 1964; I. Ат. Сйет. 8ое. 102, 6862, 1980; I. Огд. Сйет. 46, 4795, 1981; апб I. Огд. Сйет. 60, 6873, 1995.
В одном случае, когда соединение (С) представляет собой бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновую кислоту или соответствующие ее эфиры (где Ζ представляет простую связь и К3 представляет бицикло[2.2.2]октил), существует ряд способов их получения. Как показано на фиг. 2, исходный материал (т.е. соединение (I)) представляет собой 1-СООКа-4-СООКь-циклогексан, где каждый из Ка и К независимо представляет Н, С1-5алкил или бензил, причем фенильное кольцо является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила или С1-3алкокси. Предпочтительно Ка и Кь одинаковы и представляют метил или этил. На фиг. 2 показаны три разных пути синтеза для превращения соединения (I) в соединение (III) (пример соединения (С)). Путь (1) (т.е. стадии (А) и (В)) включает превращение соединения (I) в его соответствующее хлорэтилсодержащее соединение (II), которое, в свою очередь, подвергают реакции замыкания кольца с получением соответствующей 1,4-бицикло[2.2.2]октановой кислоты или ее эфира (III). См. примеры 79 и 80. Путь (2) также включает соединение (II), которое превращают в соединение (III) через другое промежуточное соединение (XXV), иодэтилсодержащее производное соединения (I). См. примеры 101 и 102. Путь (3) (т.е. стадия (ТТ)) включает в себя превращение соединения (I) в 1,4-бицикло[2.2.2]октановую кислоту или ее эфир (III) без выделения промежуточных соединений, т.е. соединения (II). См. пример 110.
Для получения соединения (II) исходное соединение (I) обрабатывают примерно 1-1,5 экв. сильного основания.
Сильные основания, которые могут быть использованы в данной реакции, включают диизопропиламид лития (ЬОЛ) и изопропилциклогексиламид лития, из которых предпочтительным основанием является ЬОЛ. Типичные растворители для этой реакции включают тетрагидрофуран (ТГФ, ТНЕ), диметоксиэтан, диоксан и трет-бутилметиловый эфир, из которых предпочтительным растворителем является ТГФ. Данную реакцию нужно проводить в температурном диапазоне от примерно -100 до примерно -60°С.
Далее реакционную смесь обрабатывают примерно 1-1,5 экв. бромхлорэтана в присутствии по крайней мере 4 экв. реагента, такого как 1,1,3,3-тетраметилмочевина (ТМи), 1,3-диметил-3,4,5,6 -тетрагидро -2(1 Н)-пиримидинон (ϋΜΡϋ), 15-краун-5 и 12-краун-4, из которых предпочтительной является ТМи. Данная реакция может быть проведена в растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или третбутилметиловый эфир (из них предпочтительным растворителем является ТГФ), и при температуре в пределах от примерно -80 до примерно 0°С. Реакция замыкания кольца может быть осуществлена сначала обработкой соединения (II) примерно 4 экв. гексилметилфосфорамида (НМРА) с последующей обработкой сильным основанием, таким как н-бутиллитий и диизопропиламин (ОША).
Возвращаясь к пути (2), нужно отметить, что хлорэтилсодержащее промежуточное соединение (II) может быть обработано иодидом с получением требуемого иодэтилсодержащего промежуточного соединения (XXV). Примеры иодида, который может быть использован в данной реакции, включают иодид натрия, иодид калия, иодид лития или иодид тетрабутиламмония, из которых предпочтительным является ИаТ Затем проводят реакцию замыкания кольца в присутствии подходящего сильного основания, такого как ЬОА или изопропилциклогексиламид лития (ΤΌΑ является предпочтительным основанием) и реагентов, таких как ТМи или ΌΜΡυ. Типичные растворители для использования в данной реакции включают ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или трет-бутилметиловый эфир (предпочтительным является ТГФ). Данную реакцию нужно проводить при температуре в пределах от примерно -80 до примерно 25°С.
Что касается пути (3), где исходное соединение (I) превращают непосредственно в соединение (III), то соединение (I) сначала обрабатывают примерно 1-1,5 экв. сильного основания, такого как ЬОА или изопропилциклогексиламид лития (ΤΌΑ является предпочтительным основанием), в подходящем растворителе, таком как
ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или третбутилметиловый эфир (из них предпочтительным растворителем является ТГФ). Температура реакции должна находиться в пределах от примерно -100 до примерно -60°С. Полученную реакционную смесь затем обрабатывают менее чем 1 экв. бромхлорэтана в присутствии по крайней мере 4 экв. НМРА при температуре в пределах от примерно -80 до примерно 25°С. Далее реакционную смесь вводят в контакт с примерно 1-1,5 экв. сильного основания, такого как ЬОА или изопропилциклогексиламид лития (ΤΌΑ является предпочтительным основанием), и по крайней мере 4 экв. НМРА в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан или трет-бутилметиловый эфир (предпочтительным растворителем является ТГФ). Данную реакцию нужно проводить при температуре в пределах от примерно -100 до примерно -60°С. Следует отметить, что путь (3) не требует выделения промежуточных соединений.
Существует много способов дополнительной функционализации соединения (I), которое содержит карбоновую кислоту или ее сложный эфир, присоединенные к группе В3. Например, соединение (I) может быть превращено в соответствующее производное акриловой кислоты. Согласно одному из способов сначала гидролизуют сложноэфирную группу соединения (I) (при условии, что Ва представляет не Н) с получением соответствующей карбоновой кислоты, восстанавливают карбоновую кислоту до соответствующего спирта, окисляют спирт до соответствующего альдегида и затем осуществляют реакцию Уодсворта-Хорнера-Эммонса (\Уаб5\\'ог111-Ногпсг-Еттоп5) или Виттига (^ίΐίί§) с получением соответствующего производного акриловой кислоты. См., например, примеры 5, 6, 15, 16 и 17. Соединение (I) может быть также превращено непосредственно в соответствующий спирт (см., например, пример 4). В соответствии с другим вариантом соединение (I) превращают непосредственно в его соответствующий альдегид. Согласно еще одному варианту соединение (I), содержащее сложноэфирную группу, превращают в соответствующую карбоновую кислоту и затем непосредственно в альдегид. Альтернативно, можно также функционализировать предшественник части Ζ-Β3 перед связыванием с 1,3-дизамещенным-8незамещенным ксантином по схеме 1 или 1,3дизамещенным-5,6-диаминоурацилом по схеме 2. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены на твердом носителе (например, смоле Ванга (\Уапд)). См. пример 36.
На фиг. 3 показан альтернативный способ получения соединения (XIV) из соединения (IV). В способе, показанном на фиг. 3, используют химию процесса, аналогичную той, что показана на фиг. 2, но сначала получают боковую цепь - пропионовую кислоту у бицик ло[2.2.2]октильной части и затем присоединяют к 1,3-дизамещенной урацильной части с последующей циклизацией, получая в результате требуемое соединение (XIV). Что касается соединения (XX), то К3 и Кд должны быть химически различными по их реакционной способности (например, метил и бензил).
На фиг. 4 показан альтернативный способ превращения соединения (VII) в соответствующий спирт (X) и последующего превращения спирта (X) в соответствующий олефин (XII). На стадиях (Е')-(Н) осуществляют замыкание кольца и затем омыление сложного эфира (VIII) до кислоты (IX) с последующим восстановлением до спирта (X), см. примеры 84, 85 и 86. В соответствии с другим вариантом соединение (VII) можно подвергнуть восстановлению (стадия (Υ), см. пример 103) и реакциям циклизации с получением соединения (X) (стадия (Ζ), см., например, пример 84а). Еще один альтернативный способ включает омыление и циклизацию соединения (VII) с получением соединения (IX) (стадии (Υ') и (Ζ')). Данные реакции хорошо известны специалистам в данной области. См., например, примеры 85а и 84а. Стадии ©-(ΌΌ) показывают альтернативные процессы превращения спирта (X) в соответствующий олефин (XII). В частности, стадии (I), (Аа) и (СС) (см. примеры 89, 104 и 105) являются альтернативными путями превращения монокарбонового альдегида соединения (XI) в часть, содержащую акриловую кислоту/сложный эфир, известными специалистам в данной области способами.
Как показано на фиг. 5, соединения (XXIX) и (XXX) уже были описаны в литературе (СгоЪ.
С.А., КсЬ, К. Нек. СЫт. Ас1а. 1979, 62, 2802; Айтеб, 8.А., Нюктой, Р.^. I. Сйет. 8ос. Регкш Тгаи5. I, 1979, 2180) (т.е. стадии (ЕЕ) апб (ЕЕ)).
Соединение (XXX) может быть превращено в соединение (XXXI) хорошо известными методами. Например, соединение (XXX) может быть непосредственно восстановлено по Вольфу-Кижнеру (ЛУоИТ-КЫтег) или по Клемменсону (С1еттеп5оп). В соответствии с альтернативным вариантом функциональная кетогруппа соединения (XXX) может быть сначала превращена в дитиокетальное производное, такое как, например, 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан или 1,3диалкилтиокеталь. Указанное производное, в свою очередь, может быть десульфуризовано никелем Ренея. Такого рода манипуляции с функциональными группами обычны и известны рядовому специалисту в данной области. Следующие две стадии, т.е. стадии (ОО) и (НН), являются примерами связывания 1,3дизамещенного-5,6-диаминоурацила с карбоновой кислотой с последующим замыканием кольца, опосредуемым основанием. На стадии (II) третичный гидроксил превращают в его соответствующий бромид, иодид или трифторметансульфонат воздействием РВг3, ТМ8Вг, ТМ8Г Кб апб Н3РО4 или трифторметансульфонового ангидрида в присутствии ненуклеофильного основания. Затем получают соединение (XXXV) обработкой соединения (XXXIV) катализатором, производным от соли палладия (Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(О2ССЕ3) и т.д.) и фосфинового лиганда (РРй3, Р(о-толил)3 и т.д.), с последующей обработкой олефином (таким как метилакрилат, метилпропиолат и т.д.). Гидрирование соединения (XXXV) с последующим превращением сложного эфира в соответствующую кислоту дает соединение (XIV). В соответствии с другим вариантом сложный эфир может быть сначала превращен в кислоту, после чего осуществляют гидрирование также с получением соединения (XIV).
На фиг. 6 показан процесс получения кислоты (соединение (XXI)), являющейся исходным материалом в процессе, показанном на фиг. 3. На стадии (ЬЬ) обработка соединения (XXXI) трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, дает соединение XXXVI (К8 представляет ОТТ). Следующая стадия, т.е. стадия (ММ) заключается в обработке соединения (XXXVI)(Κ6 представляет ОТТ) катализатором, производным от соли палладия (Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(О2ССЕ3)2 и т.д.) и фосфинового лиганда (РРй3, Р(о-толил)3 и т.д.), с последующей обработкой олефином (метилакрилат, метилпропиолат и т.д.), в результате чего получают соединение (XXXVII) (где М представляет -С=С- или -СН=СН-). На стадии (ΝΝ) соединение (XXXVII) подвергают гидрированию с палладием на углероде в атмосфере водорода с получением соединения (XXI).
Как показано на фиг. 7, соединение (X) может быть превращено в соединение (КЬ), содержащее уходящую группу (ЬС), такую как, например, галоген (С1, Вг или I), мезилат, нозилат, тозилат и трифторметансульфонат. Затем уходящая группа (ЬС) может быть замещена сложным малоновым эфиром, таким как диметилмалонат, в присутствии основания, такого как, например, метоксид. Уходящая группа (ЬС) может быть также замещена кислотой Мелдрума (Ме1бгит) в присутствии основания, такого как метоксид. Превращение сложных эфиров, или циклического ангидрида в случае использования кислоты Мелдрума, в соответствующие кислоты с последующим декарбоксилированием дает соединение (XXXV).
На фиг. 8 дополнительно показаны способы синтеза, которые могут быть использованы для получения различных соединений по настоящему изобретению. На стадии 1 обработка соединения 7-1 (Ζ представляет Вг, I или ОТТ и К представляет Н, тетрагидропиран-2-ил или 1пирролидинилметил) катализатором, производным от соли палладия (Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(О2ССЕ3)2 и т.д.) и фосфинового лиганда (РРй3, Р(о-толил)3 и т.д.), с последующей обработкой соединением 7-2 (X представляет Ь1, ΖηС1, МдВг, 8пВи3, В(ОН)2 и К' представляет
СО2Н, СО2Ме, СО2Е1, С ССО.-Мс. С ССО;Е1. СН=СНСО2Ме, СН=СНСО2Е1, СН2СН2СО2Ме, СН2СН2СО2Е1) дает соединение 7-3 (Я представляет Н, тетрагидропиран-2-ил или 1пирролидинилметил и Я' представляет СО2Н, СО2Ме, СО;Е1. С ССО.-Ме. С ССО;Е1. СН=СНСО2Ме, СН=СНСО2Е1, СН2СН2СО2Ме, СН2СН2СО2Е1). Когда Я представляет тетрагидропиран-2-ил или 1-пирролидинилметил, обработка кислотой (ТЕЛ, РРТ8, НС1 и т.д.) дает соединение 7-3, где Я представляет Н. На стадии 2 обработка соединения 7-2 (Ζ представляет Вг, I или ОТЕ и Я' представляет СО2Н, СО2Ме, СО2ЕЕ С ССО.-Ме. С ССО;Е1. СН=СНСО2Ме, СНСНСО-Е!. СН2СН2СО2Ме, СН;СН;СО;Е1) катализатором, производным от соли палладия (Рб(ОЛс)2, РбС12, Рб(О2ССЕ3)2 и т.д.) и фосфинового лиганда (РРй3, Р(о-толил)3 и т.д.), с последующей обработкой соединением 7-1 (X представляет Ь1, ΖπΟ, МдВг, 8пВи3, В(ОН)2 и Я представляет тетрагидропиран-2-ил или 1пирролидинилметил) дает соединение 7-3 (Я представляет тетрагидропиран-2-ил или 1пирролидинилметил и Я' представляет СО2Н, СО2Ме, СО2Е1, С ССОЛ·^ С(СОЗт СН=СНСО2Ме, СН=СНСО2Е1, СН2СН2СО2Ме, СН2СН2СО2Е1). Когда Я представляет тетрагидропиран-2-ил или 1-пирролидинилметил, обработка кислотой (ТЕА, РРТ8, НС1 и т.д.) дает соединение 7-3, где Я представляет Н. На стадии 3 проводят НАТи-опосредуемую реакцию связывания диаминоурацильной части с бицикло[2.2.2]октановой кислотой (которая уже была описана выше). На стадии 4 обработка соединения 7-4 (X представляет С1, Вг, I) катализатором, производным от соли палладия (Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(О2ССЕ3)2 и т.д.) и фосфинового лиганда (РРй3, Р(о-толил)3 и т.д.), с последующей обработкой олефином (метилакрилат, метилпропиолат, аллиловый спирт и т.д.) дает соединение 7-5 (Я' представляет С=ССО2Ме, С=ССО2Е1, СН=СНСО2Ме, СН=СНСО2Е1, СН2СН2СНО и т.д.). На стадии 5 проводят промотируемую основанием циклизацию урацила 7-5 до ксантина типа 7-3 (которая уже была описана выше). Аналогичным образом, уже была описана выше проведенная на стадии 6 промотируемая основанием циклизация урацила 7-4 до ксантина типа 7-6. На стадии 7 обработка соединения 7-6 (X представляет С1, Вг, I, ОТЕ) катализатором, производным от соли палладия (Рб(ОАс)2, РбС12, Рб(О2ССЕ3)2 и т.д.) и фосфинового лиганда (РРй3, Р(о-толил)3 и т.д.), с последующей обработкой олефином (метилакрилат, метилпропиолат, аллиловый спирт и т.д.) дает соединение 7-3 (Я представляет Н, Я' представляет С^ССО2Ме, С^ССО2Е1, СН=СНСО2Ме,
СН=СНСО2Е1, СН2СН2СНО и т.д.). На стадии 8 проводят окисление концевой альдегидной группы в соединении 7-3 (Я представляет Н, Я' представляет СН2СН2СНО) стандартными средствами (а. ЫаС1О2, ЫаН2РО4, 2-метил-2-бутен; Ь.
ЫаЮ4 и т.д.).
Определения
Все температуры показаны в градусах Цельсия (°С).
ТЬС (ТСХ) означает тонкослойную хроматографию.
НРЬС (ВЭЖХ) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
НМРА означает гексилметилфосфорамид.
ТНЕ (ТГФ) означает тетрагидрофуран.
ТНР означает тетрагидропиранил.
ЭМ8О (ДМСО) означает диметилсульфоксид.
ЭМЕ (ДМФ) означает диметилформамид.
ΩΩΟ означает 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинон.
ЭВи означает 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундец-7-ен.
ΩΡΝ означает 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон5-ен.
ЭМАС означает диметилацетамид.
БЭА означает диизопропиламид лития. р-Т8А означает моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты.
ЫВ8 означает Ν-бромсукцинимид.
N08 означает Ν-хлорсукцинимид.
ТЕА означает триэтиламин.
ВОС означает трет-бутилкарбамат или трет-бутоксикарбонил.
Основание Хунига (Нишд) означает диизопропилэтиламин, [(СН3)2СН]2-№СН2СН3.
ОМАР означает диметиламинопиридин, (СН3)2№пиридин-1-ил.
ТЕА означает трифторуксусную кислоту, СЕ3-СООН.
СЭ1 означает 1,1'-карбонилдиимидазол.
П1ВАЕ означает диизобутилалюминийгидрид.
ТНАМ означает трис(гидроксиметил) аминометан.
ТМ8 означает триметилсилил.
15-краун-5 означает 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан.
12-краун-4 означает 1,4,7,10-тетраоксациклододекан.
ЭМРи означает 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон.
ТМи означает 1,1,3,3-тетраметилмочевину.
Солевой раствор означает насыщенный водный раствор хлорида натрия.
Хроматография (колоночная и флэшхроматография) означает очистку/разделение соединений, выражаемые определенными терминами (носитель, элюент). Понятно, что подходящие фракции собирают и концентрируют с получением требуемого соединения(ий).
1Я (ИК) означает инфракрасную спектроскопию.
ЕТ1Я означает инфракрасную спектроскопию с Фурье-преобразованием.
ЛТК означает ослабленную полную отражательную способность.
υν (УФ) означает ультрафиолетовую спектроскопию.
ΝΜΚ (ЯМР) означает спектроскопию ядерного (протонного) магнитного резонанса, химические сдвиги даются в ч./млн б) от поля, получаемого от тетраметилсилана.
рс1 означает давление в фунтах на квадратный дюйм.
[а]в 25 означает угол вращения плоскополяризованного света (удельное оптическое вращение) при 25° с Ό-линией натрия (589А).
М8 (МС) означает масс-спектрометрию, выраженную как т/е, т/ζ или отношение масса/заряд. [М+Н]+ означает положительный ион источника плюс атом водорода. ΕΙ означает электронный удар. С1 означает химическую ионизацию. ЕЛБ означает бомбардировку быстрыми атомами.
Выражение «фармацевтически приемлемый» относится к тем свойствам и/или веществам, которые приемлемы для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для фармацевтического химического производства с физико-химической точки зрения в отношении композиции, препаративной формы, стабильности, приемлемости для пациента и биодоступности.
Фармацевтически приемлемые анионные соли включают соли следующих кислот: метансульфоновой, хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой, СН3-(СН2)П-СООН, где η равно 0-4, НООС-(СН2)П-СООН, где η - такой, как определенный выше.
При использовании пары растворителей отношения используемых растворителей выражена как объем/объем (об./об.).
При использовании растворимости твердого вещества в растворителе отношение твердого вещества к растворителю выражено как масса/объем (мас./об.).
Ка представляет Н, С1-5алкил, бензил, где фенильное кольцо является необязательно замещенным от одного до трех атомами галогена, гидроксилами или С1-3алкокси.
Кь представляет Н, С1-5алкил, бензил, где фенильное кольцо является необязательно замещенным от одного до трех атомами галогена, гидроксилами или С1-3алкокси. Когда Ка и К|:, оба находятся в одной и той же молекуле, они могут быть одинаковыми или разными.
Кс представляет Н, С1-5алкил, бензил, где фенильное кольцо является необязательно замещенным от одного до трех атомами галогена, гидроксилами или С1-3алкокси. Когда Ка и Кс оба находятся в одной и той же молекуле, они могут быть одинаковыми или разными.
Кб представляет Н, С1-5алкил, бензил, где фенильное кольцо является необязательно за мещенным от одного до трех атомами галогена, гидроксилами или С1-3алкокси. Когда Кс и К,.| находятся в одной и той же молекуле, такой как соединение (XX), они должны быть разными. Когда Ка и Кд оба находятся в одной и той же молекуле, они должны быть разными.
Не представляет -Н, С1-5алкил, бензил, где фенильное кольцо является необязательно замещенным от одного до трех атомами галогена, гидроксилами или С1-3алкокси. Когда К1 и К5 оба находятся в одной и той же молекуле, они должны быть разными.
Кг представляет -(СН2)П-СО-ОК' и -СН=СН-СО-ОК', где η равно 0, 1 или 2 и К' представляет Н или С1-3алкил.
Кд представляет галоген или трифлат.
М представляет -СН2-СН2- или -СН=СН-.
ТГ означает трифторметилсульфонил,
-8О2-СЕ3.
ЬС означает «уходящую группу» и представляет собой -О-8О2-фенил^О2, -О-8О2-СН3, -О-8О2-фенил-СН3 или -О-8О2-СЕ3.
Применение антагонистов аденозина
Активация аденозиновых рецепторов вызывает много физиологических ответных реакций, включающих снижение почечного кровотока, снижение уровня клубочковой фильтрации и повышение реабсорбции натрия в почке. Активация аденозиновых рецепторов снижает частоту сердечных сокращений, скорость проводимости и сократимость. Указанные и другие эффекты активации аденозиновых рецепторов в других органах обычно являются регуляторными процессами. Однако указанные эффекты становятся патологическими при многих болезненных состояниях. Поэтому антагонисты аденозина имеют широкое применение как для профилактики, так и для лечения заболеваний. Заболевания, которые могут быть предупреждены и/или вылечены с помощью антагонистов аденозиновых рецепторов, включают любые состояния, (а) отмечаемые наличием анормального уровня аденозина и/или (|) требующие для лечения ингибирования или стимуляции продукции и/или высвобождения аденозина. Такие состояния включают, но не ограничиваются ими, застойную сердечную недостаточность, восстановление сердечной деятельности и дыхания, геморрагический шок и другие расстройства сердечной деятельности и кровообращения; дегенеративные расстройства центральной нервной системы; респираторные заболевания (например, бронхиальную астму, аллергические легочные заболевания) и многие заболевания, для которых показано лечение мочегонными средствами (например, острую и хроническую почечную недостаточность, почечную недостаточность, гипертензию).
Дегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, депрессия, травматическое повреждение головного мозга, послешоковый неврологический дефицит, травма головного мозга новорождённого, дислексия, гиперактивность и кистозный фиброз связаны с активностью аденозиновых рецепторов. Другие состояния, в которых лечение антагонистами аденозиновых рецепторов может иметь терапевтическую пользу, включают цирротический асцит, апноэ новорождённого, почечную недостаточность, связанную с традиционным лечением мочегонными средствами, диабет и астму.
Кроме того, обнаружено, что введение высокоселективных и мощных антагонистов, например, аденозиновых А1-рецепторов может вызывать диуретическую ответную реакцию при введении в отдельности и может усиливать диуретическую ответную реакцию на традиционные диуретики. К тому же введение антагонистов аденозиновых рецепторов с традиционными диуретиками уменьшает снижение уровня клубочковой фильтрации, вызываемое традиционными мочегонными средствами. Заявленные способы применимы, например, при отёчных состояниях, таких как застойная сердечная недостаточность и асцит.
Введение соединений-антагонистов аденозина
Соединения могут быть введены животному (например, млекопитающему, такому как человек, нечеловекообразный примат, лошадь, собака, корова, свинья, овца, коза, кошка, мышь, крыса, морская свинка, кролик, хомяк, песчанка, хорёк, ящерица, рептилия или птица). Соединения могут быть введены любым из подходящих для введения фармацевтических соединений способов, включающих, но не ограничиваемых ими, пилюли, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие составы для приема внутрь или инъекции или для применения в виде глазных или ушных капель, пищевые добавки и препараты для местного применения. Соединения могут быть введены перорально, интраназально, трансдермально, интрадермально, вагинально, интраокулярно, трансбуккально, ректально, трансмукозально или путем ингаляции, имплантации (т.е. хирургически) или внутривенного введения.
Соединения, необязательно, могут быть введены в сочетании с фармацевтической композицией, немодифицирующей аденозин (например, в сочетании с немодифицирующим аденозин диуретиком, как описано, например, в одновременно рассматриваемой заявке РСТ/ϋδ 99/08879, поданной 23 апреля 1999 г., включена полностью в данное описание в качестве ссылки).
Далее настоящее изобретение описано в следующих ниже примерах, которые не ограничивают объем изобретения, описанного в прилагаемой формуле изобретения.
Примеры
Пример 1. 8-(3-Оксо-2-оксабицикло[2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
1,3-Дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)3,7-дигидропурин-2,6-дион (3,0 г, 9,37 ммоль) растворяли в 100 мл безводного ТГФ и охлаждали до -78°С. Добавляли иВиЫ (2,5М в гексанах, 4,70 мл), а затем этиловый эфир 4оксоциклогексанкарбоновой кислоты (9,37 ммоль, 1,5 мл) и полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΗ4α. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (2:1 гексаны/Е1АОс) дала 1,30 г требуемого производного спирта.
Полученный продукт (290 мг, 0,592 ммоль) растворяли в 3 мл ТГФ и добавляли водный раствор ЫОН (2М, 0,60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее останавливали 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали.
Полученную кислоту растворяли в уксусном ангидриде (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, насыщенным солевым раствором, сушили (№128О4) и концентрировали. Очистка хроматографией (2:1 Е(ЛОс/гексаны) дала указанное в заголовке соединение. МС (Е8+) 361.
Пример 2. 8-(2-Оксабицикло[2.2.2]окт-1ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Этиловый эфир 4-[2,6-диоксо-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил]-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (пример 1) (270 мг, 0,551 ммоль) растворяли в 4 мл безводного ТГФ и добавляли Ь1ВН4 (2,0М раствор в ТГФ, 0,55 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакцию останавливали 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией (1:1 гексаны/Е1АОс).
Чистый диол (90 мг, 0,21 ммоль) растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли ЕΐзN (1,2 экв.). Затем добавляли М§С1 (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№ь8О4) и концентрировали.
Полученный остаток растворяли в ТГФ (2 мл) и 1н. НС1 (1 мл). Реакционную смесь пере мешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка ВЭЖХ с использованием водного раствора ί.Ή3ί.’Ν дала указанное в заголовке соединение. МС (Е8+) 347.
Пример 3. 1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт-4-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Этиловый эфир 4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты превращали в соответствующее кетальное производное в соответствии с установленной методикой (Сгссп. Рго1сс1|ус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515, ТЫгб ЕбШоп). Указанное кетальное производное (1,0 г, 4,67 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (15 мл). В отдельной колбе растворяли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1,2 мл, 1,5 экв.) в ТГФ (30 мл) и полученный раствор охлаждали до -78°С, после чего добавляли пБиЫ (2,80 мл, 2,5М раствор в гексанах, 1,5 экв.). Через 15 мин добавляли раствор кеталя и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли метилхлорформиат (0,72 мл, 2 экв.) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Να28Ο4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (2:1 гексаны/Е!АОс) дала промежуточный диэфир.
Полученный диэфир (8,0 г, 29,4 ммоль) растворяли в сухом Е!2О (500 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли Ь1А1Н4 (2,2 г, 2 экв.) небольшими порциями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Затем ее охлаждали до 0°С и осторожно гасили 5% водным раствором №1ОН (10 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 3,30 г промежуточного диола.
Полученный диол (1,60 г, 7,9 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл) и добавляли ТкС1 (3,3 г, 2,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Затем ее разбавляли ЕЮАс и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали с получением производного дитозилата.
Полученный материал растворяли в ТГФ (60 мл) и 1н. НС1 (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (1:1 гексаны/Е!АОс) дала 2,0 г дитозилатного производного 4,4-бисгидроксиметилциклогексанона.
1,3-Дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-
3.7- дигидропурин-2,6-дион (5,30 г, 16,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (250 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли пБиЫ (2,5М в гексанах, 6,60 мл, 1 экв.), а затем дитозилатное производное 4,4-бисгидроксиметилциклогексанона (7,7 г, 1 экв.) и полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакцию останавливали насыщенным водным раствором ΝΗ4ί.Ί. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (2:1 гексаны/Е!АОс) дала 10,4 г производного дитозилатксантина.
Полученное промежуточное соединение (9,0 г) растворяли в сухом ТГФ (200 мл) и к полученному раствору добавляли порошкообразный №1ОН (9,0 г). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (2:1 гексаны/Е!АОс) дала 5,6 г монотозилатного производного.
Полученное монотозилатное производное (40 г, 6,5 ммоль) растворяли в ДМСО (70 мл). Добавляли №ОАс (9 г) и реакционную смесь перемешивали при 70-80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали. Очистка хроматографией (2:1 гексаны/Е!АОс) дала 800 мг указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) 419.
Пример 4. 8-(4-Гидроксиметил-2-оксабицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт4-илметиловый эфир уксусной кислоты, получали так, как описано в примере 3. Полученный ацетат (120 мг, 0,287 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли К2СО3 (200 мг, 5 экв.) в виде раствора в 5 мл Н2О. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием водного раствора СН3СН получая указанное в заголовке соединение. МС (Е8+) 377.
Пример 5. 1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло [2.2.2]октан-4-карбоновая кислота.
1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]окт4-илметиловый эфир уксусной кислоты, получали так, как описано в примере 3. Полученный ацетат (400 мг) растворяли в 3 мл СН2С12 и 3 мл дигидропирана. Добавляли РРТ8 (10 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и промывали NаНСОз, 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали при пониженном давлении.
Полученный остаток растворяли в 10 мл МеОН и добавляли К2СО3 (450 мг) в виде раствора в 10 мл Н2О. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем ее разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали с получением 8-(4-гидроксиметил-2-оксабицикло[2.2.2]окт1-ил)-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-
3.7- дигидропурин-2,6-диона.
Полученный продукт (320 мг, 0,7 ммоль) растворяли в 8 мл ДМФ. Добавляли РЭС (1,0 г, 4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли 3 мл 10% водного раствора лимонной кислоты и 20 мл Н2О и быстро экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл Н2О и 20 мл №^Ν вместе с 1 мл ТЕЛ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с использованием водного раствора 0Ή3,0’Ν. получая указанное в заголовке соединение. МС (Е8+) 391.
Пример 6. 3-[1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло [2.2.2] окт-4 -ил] акриловая кислота.
8-(4-Гидроксиметил-2-оксабицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион синтезировали по методике примера 4. Полученное производное спирта (140 мг, 0,3 ммоль) растворяли в 5 мл СН2С12 вместе с реактивом Десса-Мартина (Эекк-МагИп) (ЬапсакГег, 155 мг, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водным раствором (1М) сульфита натрия и экстрагировали СН2С12. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного альдегида.
Полученный продукт сразу же растворяли в 4 мл безводного ТГФ. В отдельной колбе растворяли триметилфосфоноацетат (60 мкл, 1,2 экв.) в 3 мл безводного ТГФ, охлаждали до 0°С и добавляли ΚΗΌΜ8 (0,5М в РЕМе, 730 мкл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем добавляли к раствору альдегида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем гасили насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ΟΊ и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали.
Полученный остаток растворяли в 4 мл ТГФ и 4 мл Н2О, содержащей ЫОН (4 экв.), и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой сушили (№128О4) и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ с использованием водного раствора №^Ν дала указанное в заголовке соединение. МС (Е8+) 417.
Пример 7. 3-[1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)-2 -оксабицикло [2.2.2] окт-4-ил] пропионовая кислота.
3-[1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло [2.2.2]окт-4-ил]акриловую кислоту растворяли в 50 мл МеОН. Добавляли 10% Рб на С (10 мг) и реакционную смесь гидрировали при комнатной температуре при давлении Н2 55 фунт/кв.дюйм (3,9 кг/см2) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8+) 419.
Пример 8. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1]октан-1-карбоновая кислота.
К раствору монометилового эфира бицикло[3.2.1]октан-1,5-дикарбоновой кислоты (Эеба Е.ЭД'.; ТкапакЩбк, 1. АиЦ. 1. СЕет. 1985, 38, 1705; Эе11а, Е.ЭД'.; ЖапакЫбк 1. Лий. 1. СЕет. 1986, 39, 2061); (5,94 ммоль, 1,26 г), НЛТИ (5,94 ммоль, 2,26 г) и 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Нпиримидин-2,4-дионгидрохлорида (Эа1у к XV. е1 а1., ЕМеб.Скет., 1985, 28 (4), 487) (5,94 ммоль, 1,56 г) в ДМФ (25 мл) добавляли изоРг2№1 (17,82 ммоль, 3,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее концентрировали при отсасывании для удаления ДМФ. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1н. НС1, 5% NаНСО3 и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание, а затем колоночная флэш-хроматография с использованием смеси (3:1) ЕЮАс/гексаны дали продукт (0,7 г, 28%) в виде масла. М8 (Е8+) 443,1 (М+№, 100%), 421,4 (М+Н, 10%).
Раствор монометилового эфира 5-(6амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло[3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (0,238 ммоль, 0,10 г) в 20% №1ОН (2,0 мл) и МеОН (10,0 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали для удаления МеОН. Водный раствор подкисляли (рН 2-3) концентрированной НС1 и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные этилацетатные экстракты промывали Н2О и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание с последующей обращённофазовой ВЭЖХ дали продукт (0,039 г, 42%) в виде твердого вещества. М8 (Е8+) 389,12 (М+Н, 100%).
Пример 9. 8-(4-Гидрокси-2,6-диоксатрицикло [3.3.1.03,7]нон-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион.
Раствор ЬЭА получали при -78°С путем добавления и-ВиЫ (1,8М в гексанах, 1,7 мл) к раствору изоРг2ХН (3,61 ммоль, 0,506 мл) в ТГФ (25 мл). По окончании добавления выдерживали ЬЭА при -78°С в течение 45 мин. К полученному раствору медленно добавляли при -78°С раствор 1,3 -дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 52) (2,78 ммоль, 0,89 г) в ТГФ (35 мл). После перемешивания в течение еще 1 ч при -78°С добавляли раствор 8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Маии. 1. е! а1., 1. СНет. 8ос. Рагкш Тгаик I 1992, 787) (2,78 ммоль, 0,345 г) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Затем реакцию останавливали добавлением насыщенного ХН4С1 и смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным ХН4С1, Н2О и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание и затем колоночная флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси ЕЮАс/СН2С12 дали продукт связывания (0,55 г, 45%). МС (Е8Р+, 60^): 445,07 (М+Н, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
К раствору 8-(3-гидрокси-8-оксабицикло [3.2.1]окт-6-ен-3 -ил)-1,3 -дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона (полученного так, как описано выше) (0,225 ммоль, 0,10 г) в изоРгОН (2 мл) и Н2О (1 мл) добавляли ММРР (80%, 0,45 ммоль, 0,223 г) одной порцией. Через 5 дней выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора №282О3 и концентрировали для удаления изоРгОН. Водный остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным NаНСОз. Органические экстракты промывали Н2О и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,093 г, 90%) в виде пенообразного вещества.
13С ЯМР (75 МГц, СЭС13): 11,50, 11,63, 21,55, 21,61, 21,72, 23,00, 25,01, 32,17, 37,96, 40,42, 43,52, 45,19, 54,46, 54,62, 70,46, 70,79, 71,51, 71,64, 86,09, 107,18, 147,34, 151,21,
155,19, 157,82.
К раствору 8-(4-гидрокси-2,6-диоксатрицикло [3.3.1.03,7]нон-1 -ил)-1,3-дипропил-7(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6диона (0,065 ммоль, 0,030 г) в смеси (1:1) ТГФ/МеОН (6 мл) добавляли 1н. НС1 (3 капли).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрировали досуха. Остаток очищали обращённофазовой ВЭЖХ с получением продукта (0,0094 г, 38%).
Ή ЯМР (400 МГц, 66-ДМСО): 0,80-0,89 (м, 6Н), 1,48-1,56 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,92,09 (м, 2Н), 2,2-2,25 (м, 1Н), 3,78-3,82 (м, 2Н),
3,89-3,91 (м, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 4,21 (ш.с, 1Н),
4,51 (ш.с, 1Н), 4,80 (м, 1Н).
Пример 10. 8-(5-Гидроксиметилбицикло[3.2.1]окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
К раствору метилового эфира 5-(6-амино2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло[3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (полученного так, как описано в примере 8) (0,714 ммоль, 0,30 г) добавляли Ь1ВН4 (2М в ТГФ, 0,54 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 90 мин, реакционную смесь останавливали при комнатной температуре добавлением 1н. НС1, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСОз, водой и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,20 г, 71%) в виде масла. МС (Е8+) 415,15 (М+№, 100%), 393,5 (М+Н, 48%).
Раствор (6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амида.
5-Гидроксиметилбицикло [3.2.1] октан-1карбоновой кислоты (0,51 ммоль, 0,20 г) в 20% №1ОН (2 мл) и МеОН (10,0 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали для удаления МеОН. Водный раствор подкисляли (рН 2-3) концентрированной НС1 и затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс экстракты промывали насыщенным NаНСОз, Н2О и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание и затем флэш-хроматография с элюированием смесью (3:2) ЕЮАс/СН2С12 дали указанное в заголовке соединение (0,077 г, 40%) в виде масла.
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13): 11,53 (кв), 11,74 (кв), 20,26 (кв), 21,71 (т), 31,62 (т), 34,15 (т), 37,29 (т), 43,49 (с), 45,54 (т), 45,67 (т), 46,14 (т), 46,90 (т), 70,51 (т), 71,11 (с), 107,03 (с), 149,25 (с), 151,54 (с), 155,88 (с), 162,58 (с).
Пример 11. [1-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2,6-диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нон-4-илокси]уксусная кислота.
К раствору 8-(4-гидрокси-2,6-диоксатрицикло [3.3.1.03,7] нон-1 -ил)-1,3-дипропил-7(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6диона (пример 9) (0,065 ммоль, 0,030 г) в ТГФ (2 мл) добавляли NаН (60% дисперсия, 0,068 ммоль, 0,0027 г) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли третбутилбромацетат (0,068 ммоль, 10 мкл). Через 3 дня реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΗ4ΟΊ и экстрагировали ЕЮАс (3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,059 г) с примесью третбутилбромацетата. МС (Е8+) 575,15 (М+Н).
Раствор трет-бутилового эфира {1-[2,6диоксо-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил]-2,6-диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нон-4-илокси}уксусной кислоты (0,10 ммоль, 0,059 г) в СН2С12 (1 мл) обрабатывали ТРА (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали обращённофазовой ВЭЖХ с получением продукта (0,0036, 8%). МС (Е8+) 435,13 (М+Н).
Пример 12. 3-[5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1] окт-1-ил]акриловая кислота.
К раствору 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (пример 8) (1,29 ммоль, 0,50 г), НАТИ (1,29 ммоль, 0,49 г) и ^О-диметилгидроксиламингидрохлорида (1,29 ммоль, 0,126 г) в ДМФ (12 мл) добавляли изоРг2ИЕ1 (3,86 ммоль, 0,67 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрировали при отсасывании для удаления ДМФ. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали 1н. НС1, насыщенным №1НСО3 и насыщенным солевым раствором и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,791 г) с примесью ДМФ. МС (Е8+) 432,13 (М+Н).
К раствору метоксиметиламида 5-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (0,232 ммоль, 0,100 г) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли раствор Ь1А1Н4 (1М в ТГФ, 0,52 мл). По окончании добавления реакционную смесь перемешивали при -78°С 30 мин и при 0°С 30 мин. Реакционную смесь осторожно гасили последовательным добавлением Н2О (20 мкл), 20% №ЮН (20 мкл) и Н2О (40 мкл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение ночи, затем фильтровали через целит, обильно промывая колбу и осадок ТГФ. Выпаривание и затем флэш-хроматография с элюированием смесью 5% ТГФ/СН2С12 дали продукт (0,048 г, 56%) в виде масла. МС (Е8+): 373,17 (М+Н).
К раствору триметилфосфоноацетата (0,310 ммоль, 0,056 г) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляли раствор КНМЭ8 (0,5М в РНМе. 0,6 мл). После перемешивания в течение 45 мин, медленно добавляли раствор 5-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло[3.2.1]октан-1-карбальдегида (0,129 ммоль, 0,048 г) в ТГФ (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным NаНСО3, насыщенным солевым раствором и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,119 г) с примесью избыточного триметилфосфоноацетата. МС (Е8+) 429,16 (М+Н).
Раствор метилового эфира 3-[5-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [3.2.1]окт-1-ил]акриловой кислоты (0,129 ммоль, 0,055 г) в ТГФ (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре 1н. ЫОН (1,1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О, подкисляли концентрированной НС1 (рН 2-3) и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание с последующей обращеннофазовой ВЭЖХ дали продукт (0,010 г, 19%). МС (Е8+) 397,24 (М+НОН, 100%); МС (Е8-) 413,01 (М-Н, 100%).
Пример 13. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)-бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновая кислота.
К перемешиваемой смеси 2,00 г (8,84 ммоль) моноэтилового эфира бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты, 2,60 г (9,89 ммоль) 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дионгидрохлорида, 5,32 мл (38,1 ммоль) ΝΚ3 и 30 мл безводного ацетонитрила добавляли 3,76 г (9,89 ммоль) НАТи. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и объединяли с 40 мл ЕЮАс и 40 мл 10% лимонной кислоты. Водный слой отделяли и промывали дважды 40-мл порциями ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали 20-мл порциями насыщенного NаНСО3 и насыщенным солевым раствором и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество объединяли в 200-мл круглодонной колбе, снабженной холодильником, со смесью 35 мл изоРгОН и 35 мл 1н. КОН (35 ммоль) и нагревали с обратным холодильником. После нагревания в течение 1 ч, реакционный раствор концентрировали в вакууме, растворяли в 40 мл воды и промывали дважды 30-мл порциями СН2С12. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 и полученный осадок собирали фильтрованием с отсасыванием с получением 3,00 г (выход 87%) не совсем белого твердого вещества. (МН+=389,25).
Аналогичным образом получали следующие соединения.
Пример 13а. 8-(4-Гидроксибицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=361,15).
Пример 13Ь. 8-(4-Пентилбицикло[2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион, (МН+=415,19).
Пример 13с. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.2] нонан-1-карбоновая кислота, (МН+ =
403,30).
Пример 13б. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]карбаминовой кислоты метиловый эфир, (МН+=418,15).
Пример 13е. 8-(4-Бромбицикло[2.2.2]окт-1ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (\1Νί 425,22).
Пример 131. 8-(1-Азабицикло[2.2.2]окт-4ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=346,31).
Осуществляли Ν-3 алкилирование предшественников монопропилурацилов по методикам, описанным в литературе (Ми11ег, С.Е.; СсБ. и.; Н1рр, 1.; 8сНоЬег1, и.; РгоЬешик, V.; Ра\\1о\\ък1, М.; 8ιιζι.ι1<ί, Р.; 8апбоуа1-Кат11^, 1.1. Меб. С1ет. 1997, 40, 4396-4405.) используя ВОС защищенный 5,6-диамино-1-пропилурацил с последующим удалением ВОС 4н. НС1 в диоксане. Затем для получения производных ксантина использовали описанную выше методику связыванияциклизации.
Пример 13д. 3-(2-Метоксиэтил)-8-(4пентилбицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1-пропил-3,7 дигидропурин-2,6-дион. (МН+=431,64).
Пример 1311. 4-[3-(2-Метоксиэтил)-2,6диоксо-1-пропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин8-ил]бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота (МН+=405,63).
Пример 131. 3-[2-(4-Метоксифенил)этил]8-(4-пентилбицикло [2.2.2]окт-1-ил)-1-пропил-
3.7- дигидропурин-2,6-дион, (МН+=507,30).
Пример 13). 4-{3-[2-(4-Метоксифенил) этил]-2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н -пурин-8-ил } бицикло [2.2.2] октан-1-карбоно вая кислота, (МН+=481,2).
Пример 13к. 3-Метил-8-(4-пентилбицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1-пропил-3,7-дигидропурин-2,6дион, (МН+=387,21).
Пример 131. 4-[3-(4-Метоксифенил)-2,6диоксо-1 -пропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин8-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновая кислота, (МН+=453,4).
Пример 13т. 4-[2,6-Диоксо-1,3-бис-(3,3,3трифторпропил)-2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8ил] бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновая кислота, (МН+=496,98).
Пример 13η. 4-[2,6-Диоксо-1,3-бис-(3,3,3трифторпропил)-2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8ил] бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновой кислоты метиловый эфир, (МН+=511,3).
Пример 13о. 3-[4-(6-Оксо-1,3-дипропил-2тиоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -ил] пропионовая кислота, (МН+=432,98) из 5,6-диамино-1,3-дипропил-2тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она, полученного по методике, описанной в литературе (ЪсоЬбоп, К.А.; Кшаык, Ь.; Вагоне, 8.; ВгабЬигу, В.А.; Катти1а, и.; Сатрапе, М.; 8есиηба, 8.; Оа1у, IV.; №итеуег, 1Ь.; РПеИегег, V. 1. Меб. СБет. 1989, 32, 1873-1879).
Пример 13р. 4-(6-Оксо-1,3-дипропил-2тиоксо-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновая кислота, (МН+=405,04) из 5,6-диамино-1,3-дипропил-2тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она, полученного по методике, описанной в литературе СТасо^от К.А.; Кшаык, Ь.; Вагоне, 8.; ВгабЬигу, В.А.; Кагати1а, и.; Сатрадпе, М.; 8есиηба, 8.; Эа1у, IV.; №итеуег, И.; Р11е1бегег, V. 1. Меб. С1ет. 1989, 32, 1873-1879).
Пример 14. Метиловый эфир 4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты.
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро -1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1карбоновую кислоту (пример 13) (1,50 г, 3,86 ммоль) смешивали с 60 мл МеОН и 10 каплями концентрированной Н28О4. Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником, пока не израсходовался исходный материал. Затем добавляли насыщенный NаНСОз до получения нейтрального рН и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным NаНСОз, насыщенным солевым раствором и сушили над №ь8О4. Этилацетатный раствор концентрировали в вакууме с получением 1,51 г (выход 97%) белого твердого вещества. (МН+=403,13).
Пример 15. 8-(4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Метиловый эфир 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (пример 14) (1,40 г, 3,48 ммоль) смешивали с Ь1ВН4 (0,379 г, 17,4 ммоль), МеОН (0,141 мл, 3,48 ммоль) и 100 мл ТГФ и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 50 мл 1М НС1 и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 1М НС1, насыщенным NаНСОз, насыщенным солевым раствором и сушили над №ь8О4. Этилацетатный раствор концентрировали в вакууме с получением 1,15 г (выход 88%) белого твердого вещества. (МН+=375,50).
Пример 16. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)-бицикло [2.2.2] октан-1 -карбальдегид.
К раствору 0,092 г (0,246 ммоль) 8-(4гидроксиметилбицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 15) в 5 мл СН2С12 добавляли 0,125 г (0,295 ммоль) периодинана Десса-Мартина (Ое88-Магйп). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения окисления. Реакционный раствор фильтровали через слой основного оксида алюминия, промывали насыщенным NаНСОз, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Дихлорметановый раствор концентрировали в вакууме с получением 0,057 г (выход 62%) не совсем белого твердого вещества. (МН+=373,30).
Пример 17. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- теарагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]акриловая кислота.
Триметилфосфоноацетат (0,161 г, 0,886 ммоль) растворяли в 12 мл толуола и охлаждали до 0-5°С. В течение 5 мин добавляли по каплям при перемешивании ΚΗΜΌ8 (0,5М в толуоле) (3,54 мл). Еще через 30 мин выдержки при 0-5°С добавляли 0,300 г (0,805 ммоль) 4-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида из примера 16 и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищеный материал растворяли в 25 мл МеОН и 10 мл воды, добавляли 0,150 г ЫОН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и вновь растворяли в 15 мл воды. Водный слой трижды экстрагировали 20-мл порциями ЕЮАс, подкисляли концентрированной НС1 и собирали осадок путем вакуумфильтрования с получением 0,190 г (выход 57%) (транс)-акриловой кислоты. (МН+=415,08).
Пример 18. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]пропионовая кислота.
3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил] акриловую кислоту (пример 17) растворяли в 5 мл МеОН и смешивали с 0,005 г 10% Рб/С. Реакционный сосуд продували три раза Ν2 и затем соединяли с баллоном с газообразным Н2. Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 0,037 г (выход 74%) белого твердого вещества. (МН+=417,30).
Аналогичным образом получали следующее соединение.
Пример 18а. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]-2-метилпропионовая кислота.
(МН+=431,36).
Пример 19. {[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбонил] метиламино (уксусная кислота.
К перемешиваемой смеси 0,100 г (0,257 ммоль) 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан1-карбоновой кислоты, 0,039 г (0,257 ммоль) саркозингидрохлорида, 0,143 мл (1,03 ммоль) NЕΐ3 и 2 мл безводного ацетонитрила добавляли
0,103 г (0,270 ммоль) НАТИ. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и смешивали с 10 мл ЕЮАс и 10 мл 10% лимонной кислоты. Водный слой отделяли и промывали дважды 10-мл порциями ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали 10-мл порциями насыщенного NаНСОз и насыщенного солевого раствора и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в смеси 5 мл МеОН и 5 мл 1н. №ЮН и перемешивали 16 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, растворяли в 10 мл воды и промывали два раза 10мл порциями СН3С12. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 и полученный осадок собирали вакуум-фильтрованием с получением 0,094 г (выход 77%) не совсем белого твердого вещества. (МН+=460,18).
Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Пример 19а. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (2-диметиламиноэтил)амид, (МН+=459,17).
Пример 19Ь. {[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбонил] амино (уксусной кислоты метиловый эфир, (МН+=460,3).
Пример 19с. 3-{ [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбонил] амино (пропионовой кислоты метиловый эфир, (МН+=389,3).
Пример 19б. {[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбонил] амино (уксусная кислота, (МН+=446,06).
Пример 19е. 1-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбонил] пиперидин-4карбоновая кислота,
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ=0,84 (т, 3Н), 0,085 (т, 3Н), 1,50-1,68 (м, 6Н), 1,84-1,92 (м, 14Н), 2,44 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 4,15 (м, 2Н).
Пример 19Г. 8-(4-Диметиламинометилбицикло [2.2.2]окт-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7 дигидропурин-2,6-дион, (МН+=402,08).
Пример 19д. 8-{4-[(2-Диметиламиноэтиламино)метил] бицикло [2.2.2] окт-1-ил(-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+ =
445,24).
Пример 1911. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (2-аминоэтил)амид, (МН+=431,06).
Пример 20. 8-(4-Аминобицикло[2.2.2]окт1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Метиловый эфир [4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -ил] карбаминовой кислоты (пример 13б) (8,3 г, 20 ммоль) кипятили с об ратным холодильником в 40 мл концентрированной НС1 в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до твердого остатка, который растирали в ацетонитриле с получением 5,8 г (77%) белого твердого вещества (МН+=360,02).
Пример 21. 2-(Я)-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -илокси] пропионовая кислота.
8-(4-Аминобицикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (пример 20) (0,100 г, 0,279 ммоль) смешивали с 1,5 мл (Я)-метиллактата и 0,075 мл изоамилнитрита.
Смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перемешивали с 8 мл 50% МеОН раствора и 0,050 г ЫОН в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли в 8 мл воды, доводили рН раствора до 10 и смесь экстрагировали два раза 6-мл порциями СН2С12. Водный слой подкисляли концентрированной НС1 и полученный осадок собирали вакуумфильтрованием с получением 0,024 г (выход 20%) требуемого продукта. (МН+=433,08).
Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Пример 21а. 2-(8)-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -илокси] пропионовая кислота, (МН+=433,10).
Пример 21Ь. 8-(4-Изопропоксибицикло [2.2.2] окт-1 -ил)- 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=403,13).
Пример 21с. 8-(4-Аллилоксибицикло [2.2.2] окт-1 -ил)- 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=401,11).
Пример 216. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илокси]уксусная кислота, (МН+ = 419,08).
Пример 21е. 1,3-Дипропил-8-[4-(2,2,2трифтор-1-трифторметилэтокси)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=511,00).
Пример 21£. 2-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илокси]-2-метилпропионовая кислота, (МН+=447,17).
Пример 21д. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илокси]пропионовая кислота, (МН+=433,6).
Пример 21й. 3-(Я)-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -илокси] масляная кислота, (МН+=447,34).
Пример 211. 3-(8)-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]окт-1-илокси]масляная кислота, (МН+=447,33).
Пример 2Г). 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илокси]-2(8)-метилпропионовая кислота, (МН+=447,32).
Пример 21к. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илокси]-2(Я)-метилпропионовая кислота, (МН+=447,33).
Пример 211. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илокси]-2,2-диметилпропионовая кислота, (МН+=461,32).
Пример 21т. [5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.2] нон-1-илокси]уксусная кислота, (МН+ = 433,3).
Пример 21п. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илметокси]-2,2-диметилпропионовая кислота, 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ=0,86 (т, 6Н),
1,15 (м, 6Н), 1,45 (м, 6Н), 1,58 (тд, 2Н), 1,67 (тд, 2Н), 1,84 (м, 6Н), 3,32 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н).
Пример 21о. 3-[5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.2] нон-1-илокси]пропионовая кислота, (МН+ = 447,32).
Пример 21р. 2-(Я)-[5-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [3.2.2]нон-1-илокси] пропионовая кислота, (МН+=447,26).
Пример 22. 8-(4-Феноксибицикло[2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
К раствору 60 мг 8-(4-гидроксибицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 13а) (0,167 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли 27 мкл пиридина и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли к ней 40 мкл трифликангидрида (0,24 ммоль) в СН2С12 (1 мл). Реакционную смесь выдерживали при 10°С в течение ночи. Затем ее разбавляли СН2С12 (5 мл) и промывали холодной 1н. НС1, насыщенным ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желтого масла.
Неочищенный трифлат растворяли в 1,4диоксане (3 мл) и добавляли 100 мг фенола (1,08 ммоль) с последующим нагреванием при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали и остаток растворяли в этилацетате (10 мл), промывали 1н. КОН (5 мл), насыщенным ЫаНСО3 (5 мл), 1н. НС1 (5 мл) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме до бесцветного масла, которое очищали колоночной хроматографией (81О2, 1:1 гексаны/ЕЮАе) с получением 11 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (МН+=437,29). Аналогичным образом после омыления сложного метилового эфира были получены следующие соединения.
Пример 22а. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илсульфанил]уксусная кислота, (МН+=435,35).
Пример 22Ь. {[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] метиламино [уксусная кислота, (МН+=432,31).
Пример 22с. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -сульфонил]уксусная кислота, (МН+=467,31).
Пример 23. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ильный эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору 50 мг 8-(4-гидроксибицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 13а) (0,14 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли 20 мкл Εΐ3Ν и реакционную смесь охлаждали на бане со льдом. Добавляли к ней 20 мкл метансульфонилхлорида (0,26 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 10°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 2 раза разбавленной НС1 (5 мл). Органический слой сушили над Ν;·ι28Ο.·ι и концентрировали. Остаток растирали в ацетонитриле с получением 36 мг (59%) чистого белого твердого вещества (МН+=439,4).
Пример 24. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ильный эфир толуол-4-сульфоновой кислоты.
К раствору 100 мг 8-(4-гидроксибицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 13а) (0,28 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли 40 мкл Εΐ3Ν и реакционную смесь охлаждали на бане со льдом. Добавляли к ней 100 мг п-толуолсульфонилхлорида (0,52 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при 10°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали 2 раза разбавленной НС1 (10 мл). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток растирали в ацетонитриле с получением 78 мг (54%) чистого белого твердого вещества (МН+=515,10).
Пример 25. №[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] метансульфонамид.
К раствору 100 мг 8-(4-аминобицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 20) (0,28 ммоль) в 2 мл пиридина, охлаждаемого на водяной бане со льдом, добавляли 22 мкл метансульфонилхлорида (0,28 ммоль), при этом через 24 ч при 10°С реакция завершилась на 30%. Для полного завершения реакции добавляли еще две аликвоты (22 мкл и 50 мкл) метансульфонилхлорида. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое растворяли в ЕЮАс (10 мл) и промывали дважды насыщенным №1НСО3 (5 мл), один раз 0,5н. НС1 и один раз насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали до масла. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила с получением 27 мг (22%) в виде белого твердого вещества (МН+=438,08). Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Пример 25а. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илсульфамоил] бензолсульфоновая кислота, (МН+=579,95).
Пример 25Ь. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илсульфамоил]уксусная кислота, (МН+=482,27).
Пример 25с. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илсульфамоил]тиофен-2-карбоновой кислоты метиловый эфир, (МН+=564,19).
Пример 256. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илсульфамоил]тиофен-2-карбоновая кислота, (МН+=550,20)
Пример 25е: №[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил] метансульфонамид, (МН+=388,32).
Пример 25Е 3-{[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил] сульфамоил }тиофен-2карбоновой кислоты метиловый эфир, (МН+=578,3).
Пример 25д. 3-{ [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил] сульфамоил }тиофен-2карбоновая кислота, (МН+=564,24).
Пример 2511. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илкарбамоил] метансульфоновая кислота, (МН+=480,13).
Пример 26. 1,3-Дипропил-8-{4-[(тиофен-2илметил)амино]бицикло [2.2.2]окт-1-ил }-3,7 дигидропурин-2,6-дион.
К раствору 100 мг 8-(4-аминобицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 20) (0,28 ммоль) и 37 мг тиофен-2-карбоксальдегида (0,33 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли 5 капель ледяной уксусной кислоты и 100 мг триацетоксиборогидрида натрия (0,47 ммоль). Полное превращение происходило за 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь останавливали 2 мл этанола и 2 мл 2н. НС1 и затем концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла, которое очищали от безводного ацетонитрила с получением 50,8 мг (40%) требуемого соединения в виде белого твердого вещества (МН+=456,29).
Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Пример 26а. {[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил]амино (уксусная кислота, (МН+=432,32).
Пример 26Ь. 8-{4-[(1Н-Имидазол-2илметил)амино] бицикло [2.2.2] окт-1-ил (-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+ = 440,09).
Пример 26с. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-иламино]уксусная кислота, (МН+ = 418,15).
Пример 26й. 8-{4-[(Фуран-2-илметил) амино] бицикло [2.2.2] окт-1 -ил (-1,3-дипропил-
3.7- дигидропурин-2,6-дион, (МН+=440,30).
Пример 26е. 1,3-Дипропил-8-(4-{[(тиофен2-илметил)амино] метил ( бицикло [2.2.2] окт-1ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=470,31).
Пример 26£. 8-(4-{ [(3Н-Имидазол-4илметил)амино] метил ( бицикло [2.2.2] окт-1-ил)1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=454,35).
Пример 26д. 4-{ [4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]окт-1-иламино]метил(бензойная кислота, (МН+=494,34).
Пример 2611. 4-({[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил] амино (метил)бензойная кислота, (МН+=508,31).
Пример 261. 1,3-Дипропил-8-(4-{[(пиридин-4-илметил)амино]метил(бицикло[2.2.2]окт1-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=465,33).
Пример 26_). 8-(4-{ [(Фуран-2-илметил) амино]метил(бицикло[2.2.2]окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+ =
454,33).
Пример 26к. 5-{[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-иламино]метил(фуран-2-сульфоновая кислота, (МН+=520,26).
Пример 261. 8-(4-Циклопентиламинобицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7-дигид ропурин-2,6-дион, (МН+=428,38).
Пример 26т. 8-(4-Циклопентиламинометилбицикло [2.2.2]окт-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион, (МН+=442,56).
Пример 26п. 8-{4-[(1-Метилбутиламино) метил] бицикло [2.2.2] окт-1 -ил (-1,3-дипропил3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+=444,60).
Пример 27. 4-[3-(4-Гидроксифенил)-2,6диоксо-1 -пропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин8-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновая кислота.
К раствору 10 мг 4-[3-(4-метоксифенил)2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил] бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (пример 131) (0,022 ммоль) в СН2С12 (2 мл), охлаждаемому на бане со смесью сухой лед/ацетон, добавляли 1 мл 1М раствора три бромида бора (1 ммоль) в СН2С12. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и выдерживали в течение 2 ч. По истечении указанного времени реакционную смесь охлаждали на сухом льду и останавливали МеОН. Неочищенный продукт выделяли после концентрирования в вакууме и перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением 10 мг белого твердого вещества (МН+=439,09). Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Пример 27а. 4-{3-[2-(4-Гидроксифенил) этил]-2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил(бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота, (МН+=467,4).
Пример 27Ь. 4-[3-(2-Гидроксиэтил)-2,6диоксо-1 -пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин8-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновая кислота, (МН+=391,12).
Пример 27с. 4-[3-(4-Гидроксифенил)-2,6диоксо-1 -пропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин8-ил] бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновая кислота, (МН+=439,09).
Пример 27й. 3-(4-{3-[2-(4-Гидроксифенил) этил]-2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил(бицикло[2.2.2]окт-1-ил)пропионовая кислота, (МН+=495,12).
Пример 27е. 8-(4-Гидроксибицикло [2.2.2]окт-1 -ил)-3- [2-(4-гидроксифенил)этил]-1пропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, (МН+ = 439,14).
Пример 28. 4-{3-[2-(4-Гидрокси-3-иодофенил)этил]-2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил( бицикло [2.2.2] октан-1-карбо новая кислота.
К раствору 50 мг 4-{3-[2-(4-гидроксифенил)этил]-2,6-диоксо-1 -пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил( бицикло -[2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (пример 27а) (0,107 ммоль) в воде (10 мл), содержащей 1 экв. 1н. ΝαΟΗ (110 мкл), добавляли при комнатной температуре раствор 30 мг иода (0,107 ммоль) в этаноле (1 мл). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали препаративной хроматографией с получением 12 мг (20%) требуемого продукта (МН+=592,89).
Аналогичным образом были получены следующие соединения.
Пример 28а. 4-{3-[2-(4-Гидрокси-3,5дииодофенил)этил]-2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил(бицикло[2.2.2]октан1-карбоновая кислота, (МН+=718,50).
Пример 28Ь. 3-(4-{3-[2-(4-Гидрокси-3иодофенил)этил]-2,6-диоксо-1-пропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил(бицикло [2.2.2]окт-1ил)пропионовая кислота, (МН+=621,08).
Пример 29. Амид 4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновой кислоты.
К раствору 200 мг 4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновой кислоты (пример 13) (0,515 ммоль) в 5 мл ДМФ добавляли 235 мг ΗΑΤυ (0,618 ммоль) и 0,4 мл Ν,Νдиизопропилэтиламина. Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 2,1 мл 0,5М раствора ΝΗ3 в диоксане (1,03 ммоль) по каплям за 5 мин. Оставляли перемешиваться на ночь, добавляли 0,5 экв. 0,5М раствора ΝΗ3 в диоксане (0,5 мл). Добавляли Е!ОАс и 1н. ΝαΟΗ до рН 9 и промывали 10% лимонной кислотой, насыщенным NаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Сушили над Ν;·ι;8Ο.·ι и концентрировали в вакууме с получением 80,9 мг (40%) чистого продукта (МН+=388,34).
Пример 30. 8-(4-Аминометилбицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
К раствору 50 мг амида 4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты (пример 29) (0,129 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре 0,28 мл 1М комплекса боран-ТГФ (0,284 ммоль) и по окончании добавления смесь медленно доводили до кипения с обратным холодильником. Кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч, после чего охлаждали и гасили 10 мл метанола и доводили до кипения. Концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 1н. НС1 и промывали дважды СИ2С12. Доводили до рН ~ 8 и промывали два раза ЕЮАс, сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме, получая 30,2 мг (63%) амина (МН+=374,31).
Пример 31. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1] октан-1-карбоновая кислота.
Пользуясь методикой, описанной в ссылках Кгаик, е! а1. ЫеЫдк Апп.СЬет. 1981, 10, 1826, апб Кгаик, е! а1. Тейайебгоп Ье!!. 1978, 445; Εί1ίρρίηί, М.-Η. е! а1. 1. Огд. СЬет. 1995, 60, 6872, этиловый эфир 4-оксобицикло[3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (6,17 ммоль, 1,21 г) превращали в этиловый эфир 4-метоксиметиленбицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты. Флэш-хроматография с элюированием смесью 10% диэтиловый эфир/гексаны дала чистый продукт (0,96 г, 69%) в виде жидкости (смесь Е/Ζ изомеров).
13С ЯМР (100 МГц, СОС13): 14,31 (кв), 19,5 (т), 22,97 (т), 23,61 (т), 23,91 (т), 29,97 (т),31,13 (т), 32,04 (т), 32,36 (т), 34,61 (т), 34,85 (д),35,81 (т), 43,18 (т), 43,63 (т), 50,47 (с), 50,77 (с),59,63 (кв), 59,69 (т), 121,04 (с), 121,44 (с), 137,18 (д),
138,16 (д), 177,60 (с), 177,63 (с).
Пользуясь методикой, описанной в примере 50, этиловый эфир 4-метоксиметиленбицикло [3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (3,84 ммоль, 0,86 г) превращали в этиловый эфир 4формилбицикло [3.2.1] октан-1-карбоновой кислоты (0,81 г, 100%). ТСХ (диоксид кремния, 20% Е!2О/гексаны, 20% ΡΜΑ/Ε!ΟΗ визуализация) Я£ (указанное в заголовке соединение) =
0,29.
К охлаждаемому льдом раствору этилового эфира 4-формилбицикло[3.2.1]октан-1карбоновой кислоты (3,85 ммоль, 0,81 г) медленно добавляли реактив Джонса (2,7 М, 1,43 мл).
Реакционную смесь перемешивали при температуре льда 20 мин, после чего останавливали добавлением изоРгОН, разбавляли Н2О и экстрагировали Е!2О (3 раза). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (2 раза), насыщенным солевым раствором (1 раз) и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание дали вязкий маслянистый 1-этиловый эфир бицикло-[3.2.1]октан-1,4-дикарбоновой кислоты (0,76 г, 87%) в виде смеси аксиальной и экваториальной кислот.
13С ЯМР (100 МГц, СОС13): 14,16 (кв),
19.86 (т), 21,07 (т), 25,98 (т), 29,20 (т), 31,52 (т),
31.87 (т), 32,27 (т), 33,39 (т), 37,80 (д), 38,07 (т), 38,10 (д), 42,06 (т), 44,80 (д), 45,78 (д), 49,38 (с),
49,60 (с), 60,31 (т), 60,36 (т), 177,08 (с), 180,01 (с).
При 0°С добавляли раствор ОСС (0,5М в СН2С12, 5,5 мл) к раствору 1-этилового эфира бицикло[3.2.1]октан-1,4-дикарбоновой кислоты (2,52 ммоль, 0,57 г), !-ΒυΟΗ (7,56 ммоль, 0,56 г) и ΌΜΑΡ (2,02 ммоль, 0,247 г) в СН2С12 (15 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь фильтровали для удаления твердых частиц и фильтрат промывали 5% лимонной кислотой, насыщенным NаНСО3 и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,71 г, 100%) в виде масла. МС (Е8+) 225,24 (М+ИВи).
Раствор 1-этилового эфира 4-третбутилового эфира бицикло[3.2.1]октан-1,4дикарбоновой кислоты (2,52 ммоль, 0,71 г) в ТГФ (12 мл) обрабатывали 1н. ΠΟΗ (12,6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТГФ и водный остаток экстрагировали Е!2О для удаления нейтральных примесей. Водную фазу подкисляли (рН 2-3) при 0°С добавлением 1н. НС1 и затем сразу же экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические фракции промывали Н2О, насыщенным солевым раствором и сушили (Мд§О4). Фильтрование и выпаривание дали продукт (0,48 г, 75%).
Пользуясь методикой примера 8, 4-третбутиловый эфир бицикло[3.2.1]октан-1,4дикарбоновой кислоты (1,89 ммоль, 0,48 г) подвергали взаимодействию с 5,6-диамино-1,3дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дионгидрохлоридом (1,89 ммоль, 0,597 г) с получением продукта (0,81 г, 93%). МС (Е8+) 463,14 (М+Н).
Пользуясь методикой примера 8, третбутиловый эфир 5-(6-амино-2,4-диоксо-1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты (1,75 ммоль, 0,81 г) превращали в продукт (0,501 г, 70%).
Раствор трет-бутилового эфира 5-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [3.2.1] октан-2-карбоновой кислоты (1,13 ммоль, 0,501 г) в СН2С12 (5 мл) обрабатывали ТЕА (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь концентрировали досуха. Обращеннофазовой ВЭЖХ разделяли экваториальный (первая полоса, 0,010 г) и аксиальный (вторая полоса, 0,010 г) изомеры кислоты. ВЭЖХ 10-90% МеСN (0,1% ТЕА)/Н2О (0,1% ТЕА), колонка ΥМС 120 А/8-5 ОП8-АМ, 100 мм х 4,6 мм, 1,5 мл/мин: К (экваториальный) = 6,49 мин; К! (аксиальный) = 6,75.
Пример 32. 3-[5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1] окт-1 -ил]пропионовая кислота.
Суспензию метилового эфира 3-[5-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [3.2.1] окт-1-ил] акриловой кислоты (пример 12) (0,58 ммоль, 0,25 г) и 10% Рб/С (50% Н2О, 0,029 ммоль, 0,062 г) в МеОН (20 мл) гидрировали при 40 фунтах на кв.дюйм (2,8 кг/см2) в течение ночи. Отработанную реакционную смесь фильтровали через целит и промывали МеОН. Выпаривание дало требуемый продукт (0,196 г, 79%) в виде масла. МС (Е8+)
431,18 (М+Н).
Раствор метилового эфира 3-[5-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [3.2.1] окт-1-ил] пропионовой кислоты (0,456 ммоль, 0,196 г) в ТГФ (10 мл) обрабатывали 20% №1ОН (2 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТГФ. Водный остаток подкисляли (рН 2-3) концентрированной НС1 и добавляли изоРгОН для получения гомогенной смеси. Раствор концентрировали на роторном испарителе до начала отделения твердых частиц. После охлаждения на льду в течение 1 ч выпавшие в осадок твердые частицы собирали вакуумным фильтрованием, промывали небольшим количеством Н2О и вытесняли с помощью Е!2О. Твердые частицы сушили на фильтре с получением требуемого продукта (0,061 г, 32%).
13С ЯМР (100 МГц, СОС13): 11,11 (кв), 11,26 (кв), 20,04 (т), 21,25 (т), 21,31 (т), 29,51 (с), 33,97 (т), 35,15 (с), 36,16 (т), 36,39 (т), 43,32 (т),
43,41 (т), 45,38 (т), 49,18 (т), 106,01 (с), 149,40 (с), 150,90 (с), 156,30 (с), 161,56 (с), 178,54 (с).
Пример 33. (1К8,2К,58К)-{[5-(2,6-Диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [3.2.1]октан-1 -карбонил] амино } фенилуксусная кислота.
Пользуясь методикой, описанной в примере 8, осуществляли взаимодействие между 5(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1]октан-1-карбоновой кислотой (пример 8) (0,052 ммоль, 0,020 г) и гидрохлоридом сложного метилового эфира (К)фенилглицина (0,064 ммоль, 0,013 г) с получением указанного в заголовке соединения (0,0134 г, 48%) в виде смеси диастереомеров. МС (Е8+) 536,36 (М+Н).
Раствор метилового эфира (1К8,2К,58К){[5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбонил] амино} фенилуксусной кислоты (0,022 ммоль, 0,012 г) в ТГФ (2 мл) обрабатывали 1н. Ь1ОН (0,22 мл) в течение 3 дней. Удаляли на роторном испарителе ТГФ, водный остаток подкисляли (рН 2) добавлением 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фракции промывали Н2О, насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Фильтрование и выпаривание с последующей очисткой обращеннофазовой ВЭЖХ дали требуемый продукт (0,0055 г, 48%) в виде смеси диастереомеров. ВЭЖХ 10-90% МеСN (0,1% ТЕА)/Н2О (0,1% ТЕА), колонка ΥМС 120 А/8-5 ОП8-АМ, 100 мм х 4,6 мм, 1,5 мл/мин: К!=6,88 мин.
Аналогичным образом было получено следующее соединение.
Пример 33а. (1К8,28,58К)-{[5-(2,6-Диоксо-
1.3- дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8ил)бицикло [3.2.1]октан-1 -карбонил] амино } фенилуксусной кислоты.
Пример 34. 8-(4-Гидроксибицикло[3.2.1] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
Пользуясь методикой, описанной в примере 8, 4-гидроксибицикло[3.2.1]октан-1-карбоновую кислоту (Кгаи8, е! а1. ЫеЫ§5 Апп. СЬет., 1981, 10, 1826) (0,50 ммоль, 0,085 г) подвергали взаимодействию с 5,6-диамино-1,3дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дионгидрохлоридом (0,50 ммоль, 0,132 г) с получением требуемого продукта (0,081 г, 44%).
Пользуясь методикой, описанной в примере 8, (6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-ил)амид 4-гидроксибицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (0,21 ммоль, 0,081 г) превращали в требуемый продукт. МС (Е8+) 361,36 (М+Н).
Пример 35. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло [2.2.2]окт-1 -ил]пропионовая кислота.
Винилмагнийбромид (1,0М в ТГФ, 100 мл) охлаждали до 0°С и дитозилатное производное
4.4- бисгидроксиметилциклогексанона концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией (1:1 гексаны/ЕЮАс) дала 5,0 г промежуточного спирта.
Полученный продукт (5,0 г) растворяли в 200 мл безводного ДМФ и добавляли 730 мг NаН (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и останавливали насыщенным водным раствором ΝΉ4α и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением 3,30 г промежуточного монотозилата.
Полученный монотозилат (4,40 г, 13,7 ммоль) растворяли в 20 мл ДМСО и добавляли №ОАс-3Н2О (18,0 г, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 дней. Затем ее разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали Н2О, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 2,60 г ацетата, 1-винил-2-оксабицикло [2.2.2] окт-4-илметилового эфира уксусной кислоты.
Полученный ацетат (2,60 г, 12,4 ммоль) растворяли в 40 мл МеОН и добавляли К2СО3 (8,5 г, 5 экв.) в виде раствора в 50 мл Н2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее концентрировали и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали. Очистка хроматографией (2:1 ЕЮАс/гексаны) дала 1,20 г спирта, (1-винил-2-оксабицикло[2.2.2]окт4-ил)метанола.
Полученный продукт (1,20 г, 7,14 ммоль) растворяли в 20 мл ацетона и охлаждали до 10°С. Добавляли СгО3 (2,1 г, 3 экв.) в виде раствора в 10 мл 1,5н. Н28О4 (водный раствор). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 15 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали 45 мин. Затем ее разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали Н2О и затем экстрагировали разбавленным водным раствором КОН. Водный слой подкисляли до рН 1 концентрированной НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали с получением 920 мг производного карбоновой кислоты, 1-винил-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-карбоновой кислоты.
Полученный продукт обрабатывали 5,6диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дионом так же, как описано выше, с получением соответствующего производного ксантина, 1,3дипропил-8-( 1-винил-2-оксабицикло [2.2.2] окт4-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона.
1,3-Дипропил-8-(1-винил-2-оксабицикло [2.2.2] окт-4-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион (400 мг, 1,08 ммоль) суспендировали в 8 мл диоксана и добавляли 1 мл 2,5% раствора О§О4 в ΐ-ВиОН, а затем 3 мл Н2О. Через 10 мин добавляли №Ю4 и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали с получением промежуточного альдегида, 4(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1карбальдегида.
Полученный продукт растворяли в 8 мл ТГФ и добавляли метил(трифенилфосфоранилен)ацетат (720 мг, 2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли Ь1ОН (155 мг, 6 экв.) в виде раствора в 8 мл Н2О и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали с получением 250 мг 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-оксабицикло [2.2.2]окт-1 -ил]акриловой кислоты.
Полученный продукт растворяли в 25 мл 95% ТГФ и 5% Н2О. Добавляли 10% Рб/С (80 мг) и реакционную смесь гидрировали при давлении водорода 50 фунтов на кв.дюйм (3,5 кг/см2) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ с использованием водного раствора СН3СN дала указанное в заголовке соединение. МС (Е8+) 419.
Пример 36. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновой кислоты 4-аминометилбензиламид.
Стадия 1. К смоле Ванга (^аид) (10 г, производство Абуаисеб СНетТесН, замещение 0,7 ммоль/г) в 100 мл ТГФ добавляли СТО (10 г) и смолу встряхивали в течение ночи. На следующий день смолу фильтровали, промывали ТГФ (3 х 100 мл) и сушили.
Стадия 2. Смолу 2,5 г каждая (1,75 ммоль) со стадии 1 обрабатывали восемью разными диаминами (8,75 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (25 мл). Для данного примера использовали 4-аминометилбензиламин. После встряхивания в течение ночи смолу промывали ТГФ (3 х 25 мл), МеОН (3 х 25 мл), СН2С12 (3 х 25 мл) и МеОН (3 х 25 мл) и сушили.
Стадия 3. Адамантан-1,3-дикарбоновую кислоту (3,5 г) растворяли в ДМФ (20 мл), добавляли ОЮ (1,36 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученный ангидрид добавляли к смоле со стадии 2. Смолу встряхивали в течение ночи. На следующий день смолу фильтровали, промывали ДМФ (3 х 25 мл), СН2С12 (3 х 25 мл) и МеОН (3 х 25 мл) и сушили.
Стадия 4. 1,3-Дипропил-5,6-диаминоурацил-НС1 связывали со смолой со стадии 3, используя РуВОР, №метилморфолин в ДМФ, в течение ночи. Смолу промывали ДМФ (3 х 25 мл), СН2С12 (3 х 25 мл) и МеОН (3 х 25 мл) и сушили.
Стадия 5. К смоле со стадии 4 добавляли 2 мл раствора КОН (7,5 г КОН в 200 мл смеси вода:МеОН:ТГФ = 10:90:100, 10 экв.) и смесь нагревали при 60°С в течение ночи. На следующий день после охлаждения до комнатной температуры смолу промывали МеОН (3 х 2 мл), ТГФ (3 х 2 мл) и СН2С12 (3 х 2 мл) и сушили. Смолу расщепляли, используя смесь (1:1) ТГА:СН2С12 (2 мл), в течение 1 ч. Смолу фильтровали и промывали СН2С12. Смешанный растворитель удаляли, пользуясь испарителем 8рееб Vас. Остаток растворяли в смеси
СН3С№вода = 1:1 (2 мл) и лиофилизовали. Продукты идентифицировали ЖХ-МС (ЬСМ8). МС (Е8+ 533).
Пример 37. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновой кислоты 3-аминометилбензиламид.
Следовали методике из примера 36. На стадии 2 использовали 3-аминометилбензиламин. МС (Е8+ 533).
Пример 38. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновой кислоты (3-аминопропил) амид.
Следовали методике примера 36. На стадии 2 использовали 1,3-диаминопропан. МС (Е8+ 471).
Пример 39. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-адамантан-1карбоновой кислоты {3-[4-(3-аминопропил) пиперазин-1 -ил] пропил } амид.
Следовали методике примера 36. На стадии 2 использовали 3-[4-(3-аминопропил)пиперазин-1-ил]пропиламин. МС (Е8+ 599).
Пример 40. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновой кислоты [4-(4-аминоциклогексилметил)циклогексил]амид.
Следовали методике примера 36. На стадии 2 использовали 4,4'-метиленбис(циклогексиламин). МС (Е8+ 607).
Пример 41. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновой кислоты (4-аминоциклогексил) амид.
Следовали методике из примера 36. На стадии 2 использовали циклогексил-1,4-диамин. МС (Е8+ 511).
Пример 42. 8-[3-(Пиперазин-1-карбонил) адамагеган-1-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Следовали методике примера 36. На стадии 2 использовали пиперазин. МС (Е8+ 483).
Пример 43. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновой кислоты амид.
Следовали методике примера 36, стадия 3. Вместо смолы Ванга использовали смолу Ринка. МС (Е8+ 414).
Пример 44. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)адамантан-1карбоновая кислота.
Симметричный ангидрид, полученный из адамантан-1,3-дикарбоновой кислоты с использованием Э1С в ДМФ, связывали с 1,3дипропил-5,6-диаминоурацил-НС1. Продукт подвергали циклизации с использованием КОН в смеси изопропанол/вода. МС (Е8+ 415).
Пример 45. 8-(3-Гидроксиметиладамантан1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Следовали методике примера 46. МС (Е8+ 401).
Пример 46. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1] нонан-1-карбоновая кислота.
Монометиловый эфир бицикло[3.3.1] нонан-1,5-дикарбоновой кислоты (900 мг) растворяли в СН2С12 (25 мл), добавляли оксалилхлорид (417 мкл) и 2 капли ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Через 2 ч удаляли растворитель на роторном испарителе. Остаток растворяли в 20 мл СН2С12. Добавляли диаминоурацил-НС1 (1,25 г) и диизопропилэтиламин (1,7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали СН2С12, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в смеси изопропанол: вода (2:1, 100 мл) и, добавив КОН (890 мг), кипятили с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день после охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель на роторном испарителе, разбавляли водой, подкисляли 1н. НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили. Выход 900 мг. МС (Е8+ 403).
Пример 47. 8-(5-Гидроксиметилбицикло [3.3.1] нон-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1]нонан-1карбоновую кислоту (700 мг) растворяли в ТГФ (25 мл). Добавляли ВН3-ТГФ (1М, 3,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакцию останавливали добавлением МеОН. На роторном испарителе удаляли растворитель. Разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Выход 690 мг. МС (Е8+ 389).
Пример 48. 8-{5-[(2-Диметиламиноэтиламино)метил] бицикло [3.3.1] нон-1-ил }-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Стадия 1. 8-(5-Гидроксиметилбицикло [3.3.1] нон-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (690 мг) растворяли в 50 мл ДМСО. Добавляли пиридин-8О3 (844 мг) и триэтиламин (1,6 мл) и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительное количество пиридин-8О3 (844 мг) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали 1н. НС1, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1] нонан-1-карбальдегид (40 мг) растворяли в 5 мл СН2С12. Добавляли Ш,Ш-диметилэтан51
1,2-диамин (40 мг), №1(ОАс)3ВН (100 мг), 2 капли уксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным
NаНСО3, насыщенным солевым раствором и сушили над Мд§О4. Удаляли при пониженном давлении растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ. МС (Е8+ 459).
Пример 49. 3-[5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1] нон-1-ил] акриловая кислота.
5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1]нонан-1карбальдегид (355 мг) растворяли в ТГФ (25 мл). Добавляли метиловый эфир трифенилфосфанилиден уксусной кислоты (614 мг) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день добавляли еще 460 мг метилового эфира трифенилфосфанилиден уксусной кислоты и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Охладив смесь до комнатной температуры, добавляли ЫОН (210 мг), воду (2 мл), МеОН (5 мл) и перемешивали ее при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли при пониженном давлении растворитель. Разбавляли водой (25 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Водный слой подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), сушили над №ь8О4 и концентрировали. Выход 254 мг. МС (Е8+ 429).
Пример 50. 3-[5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1] нон-1-ил]пропионовая кислота.
3-[5-(2,6-Диоксо-1,6-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.3.1] нон-1ил] акриловую кислоту (150 мг) гидрировали в присутствии 10% Рб/С в смеси ТГФ:МеОН (2:1, 5 мл) при 60 фунтах на кв.дюйм (4,22 кг/см2) в течение ночи. Отфильтровывали через целит катализатор и выпаривали растворитель. Твердое вещество очищали кристаллизацией из эфира. Выход 105 мг. МС (Е8+ 431).
Пример 51. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-9-оксабицикло[3.3.1]нонан-2-карбоновая кислота.
Стадия 1. 1,3-Дипропил-7-пирролидин-1илметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (638 мг) растворяли в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С. Медленно добавляли иВиЫ (0,88 мл, 2,5М в гексане). Реакционная смесь становилась оранжевой и ее перемешивали 30 мин при -78°С. Циклоокт-4-енон (298 мг) растворяли в 3 мл сухого ТГФ и добавляли к реакционной смеси. Перемешивали при -78°С в течение 30 мин, медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ИН4С1 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали 1н. НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Су шили над безводным №128О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью (1:1) этилацетат:гексан. МС (Е8+ 361).
Стадия 2. 8-(1-Гидроксициклоокт-4-енил)-
1.3- дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (180 мг, со ступени 1) растворяли в сухом МеОН (15 мл) при комнатной температуре. Через раствор барботировали моноксид углерода. Добавляли РбС12 (9 мг), а затем СиС12 (201 мг). СО барботировали 4 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь становилась прозрачной через 3 ч. Через 4 ч удаляли при пониженном давлении МеОН. Разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №ь8О4. После концентрирования неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью (1:1) этилацетат:гексан. Выход 120 мг. МС (Е8+ 419).
Стадия 3. Метиловый эфир 5-(2,6-диоксо-
1.3- дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8ил)-9-оксабицикло [3.3.1]нонан-2-карбоновой кислоты (50 мг, со стадии 2) растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли ЫОН (15 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день удаляли при пониженном давлении МеОН, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Водный слой подкисляли 1н. НС1, экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над №128О4. Выпаривание растворителя дало белое твердое вещество, которое очищали кристаллизацией из эфира. МС (Е8+ 405).
Пример 52. 8-(5-Гидрокси-9-оксабицикло [3.3.1]нон-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
1,3-Дипропил-7 -пирролидин-1-илметил-
3.7- дигидропурин-2,6-дион (638 мг) растворяли в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С. Медленно добавляли иВиЫ (0,88 мл, 2,5М в гексане). Реакционная смесь становилась оранжевой и ее перемешивали 30 мин при -78°С. Циклооктан-1,5дион (280 мг) растворяли в 3 мл сухого ТГФ и добавляли к реакционной смеси. Перемешивали при -78°С в течение 30 мин, медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь останавливали насыщенным водным раствором Ν^Ο и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали 1н. НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Сушили над безводным №128О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью (1:1) этилацетат:гексан. МС (Е8+ 377).
Пример 53. 5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8-оксабицикло [3.2.1] октан-2-карбоновая кислота.
Стадия 1. Следовали методике примера 51, стадия 1. Вместо циклоокт-4-енона использовали циклогепт-4-енон. МС (Е8+ 347).
Стадия 2. 8-(1-Гидроксициклогепт-4-енил)1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (50 мг) растворяли в 10 мл МеОН при комнатной температуре. Через МеОН барботировали моноксид углерода в течение 10 мин. Добавляли РбС12 (25 мг), СиС12 (58 мг) и СО барботировали 3 ч. Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли МеОН, водой и образовавшийся осадок отфильтровывали через целит. Удаляли МеОН на роторном испарителе и остаток экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. После концентрирования неочищенный продукт растворяли в МеОН (5 мл) и воде (1 мл). Добавляли ЫОН (25 мг) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день удаляли на роторном испарителе МеОН, остаток растворяли в воде (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Водный слой подкисляли 1н. НС1, экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили. После концентрирования продукт растворяли в эфире и фильтровали через слой силикагеля. Концентрирование дало 30 мг продукта. МС (Е8+ 391).
Пример 54. Моно-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]окт-1-ил]эфир фосфорной кислоты.
8-(4-Гидроксибицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (пример 13а) (180 мг, 0,5 ммоль) растворяли в смеси 1Нтетразол (350 мг, 5 ммоль) в 10 мл сухого ацетонитрила и 10 мл сухого метиленхлорида. При комнатной температуре добавляли дибензилдиэтилфосфорамидит (476 мг, 1,5 ммоль) в атмосфере азота и смесь перемешивали 2 ч. Затем добавляли 70% трет-бутиловый раствор гидропероксида (1 мл) и смесь перемешивали 1 ч. При 0°С добавляли 15 мл 10% NаН8Оз и смесь перемешивали еще 15 мин. Затем смесь экстрагировали три раза СН2С12 и органический слой промывали водой. Выпаривание растворителя дало 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] -окт-1-иловый эфир сложного дибензилового эфира фосфорной кислоты в виде желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией. Фракции, содержащие 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1-иловый эфир дибензилового эфира фосфорной кислоты объединяли и концентрировали в вакууме с получением 280 мг продукта. МС (М+1) 621.
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ило вый эфир дибензилового эфира фосфорной кислоты растворяли в смеси 15 мл метанола и 10 мл ТГФ и к смеси добавляли Рб/С (10%, 50 мг). Проводили гидрирование при 50 фунтах на кв. дюйм (3,5 кг/см2) в течение 8 ч. Отфильтровывали Рб/С и выпаривали растворитель. Остаток перекристаллизовывали из смеси метанола и этилацетата с получением 190 мг указанного в заголовке соединения (выход 86%). МС (М+1) 441.
Пример 55. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]пропионилоксиметиловый эфир 4-хлор-2-[(фуран-2-илметил)амино]-5-сульфамоилбензойной кислоты.
Смесь 3 -[5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропиононовой кислоты (208 мг, 0,5 ммоль), бикарбоната натрия (168 мг, 2 ммоль) и тетра-н-бутиламмонийгидросульфата (17 мг, 0,05 ммоль) в воде (5 мл) и дихлорметане (5 мл) интенсивно перемешивали при 0°С. Через 10 мин к реакционной смеси добавляли раствор хлорметилхлорсульфата в дихлорметане (1 мл), давали ей возможность достичь температуры окружающей среды и продолжали интенсивно перемешивать. Через 2 ч органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Затем удаляли в вакууме растворитель и остаток очищали колоночной хроматографией на 81О2 с использованием смеси (1:5) этил/гексан в качестве элюента, получая (200 мг, выход 86%) хлорметиловый эфир 3-[4(2,6-диоксо -1,3 -дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро 1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]пропионовой кислоты. МС (М+1) 465.
К раствору 4-хлор-2-[(фуран-2-илметил) амино]-5-сульфамоилбензойной кислоты (142,5 мг, 0,43 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли триэтиламин (10 мг, 0,95 ммоль) и смесь перемешивали 1 ч. К реакционной смеси добавляли полученный хлорметиловый эфир (200 мг, 0,43 ммоль) и NаI (130 мг, 0,86 ммоль). Реакцию оставляли протекать при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, выход 58%) в виде твердого белого вещества. МС (М+1) 759.
Пример 56. Трифторацетат 1-карбокси-3{3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил] пропионилоксиметоксикарбонил}пропиламмония.
Следуя методике примера 54, получали 5{3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло-[2.2.2]окт-1-ил] пропионилоксиметил}эфир 1 -трет-бутилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламинопентан диовой кислоты, используя 1-трет-бутиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламинопентандиовой кислоты, хлорметиловый эфир 3-[4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил] пропионовой кислоты, триэтиламин и NаI в ДМФ.
Сняв защиту в СИ2С12/ТЕА (50/50) при комнатной температуре в течение 8 ч, очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТЕА (выход 201). МС (М+1) 576.
Пример 57. Трифторацетат 1-карбокси-3(Х-{3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил]пропионил}гидразинокарбонил)пропиламмония.
К смеси 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1-ил]пропионовой кислоты (пример 18) (208 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли Ν-метилморфолин (56 мг, 0,55 ммоль) и изобутилхлорформиат (75 мг, 0,55 ммоль) и смесь перемешивали 1 ч. Добавляли к реакционной смеси трет-бутиловый эфир гидразинкарбоновой кислоты (100 мг, 0,75 ммоль). Реакцию оставляли протекать в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали №1Н8>О3. NаΗСΟ4 и насыщенным солевым раствором соответственно. ТГФ удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией с последующим снятием защиты в (СЩа/ТЕА), получая гидразид 3-[4(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил] пропионовой кислоты в виде соли ТЕА. МС (М+1) 431.
Полученную соль ТЕА подщелачивали триэтиламином, используя такую же методику со смешанным ангидридом, как при описанном выше взаимодействии с 1-трет-бутиловым эфиром 2-трет-бутоксикарбониламинопентандиовой кислоты, с последующими колоночной хроматографией, снятием защиты в СЩС12/ТЕА, препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТЕА. МС (М+1) 599.
Пример 58. [3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-илметил)адамантан-1-ил]уксусная кислота.
Следовали методике примера 45 с использованием (3 -метоксикарбонилметиладамантан1-ил)уксусной кислоты вместо монометилового эфира бицикло [3.3.1] нонан-1,5-дикарбоновой кислоты. МС (Е8+ 443).
Пример 59. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-
2.3.6.7- тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)кубан-1-карбоновая кислота.
К раствору метилового эфира 4-(6-амино2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 -илкарбамоил)кубан-1-карбоновой кислоты (400 мг, 0,966 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 4 мл 20% водного раствора ΝηΟΗ и полученную мутную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи (12 ч). Хо лодную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли несколькими мелкими кусочками льда и подкисляли добавлением по каплям концентрированной НС1. Полученный белый осадок собирали, сушили и промывали эфиром с получением белого твердого вещества (280 мг, 76%).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,05 (совпадающий т, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,27 (м, 3Н), 4,38 (м, 3Н). МС: 383 (МН+).
Пример 60. 8-(1-Гидроксиметилкубан-4ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
К перемешиваемой суспензии 4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)кубан-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,261 ммоль) и ΗΑΤυ (1,1 экв., 0,288 ммоль, 110 мг) в 6 мл ΜеСN добавляли аккуратно с помощью шприца основание Хюнига (Липид) (1,1 экв., 0,288 ммоль, 37 мг). Полученную гетерогенную смесь перемешивали 3 ч и добавляли одной порцией NаΒΗ4 (2 экв., 0,522 ммоль, 20 мг). Смесь перемешивали еще 2 ч, охлаждали с помощью бани со льдом и подкисляли добавлением по каплям концентрированной НС1. Полученный бледно-желтый осадок собирали, сушили и вновь суспендировали в МеСХ После перемешивания в течение ночи, продукт собирали и сушили с получением не совсем белого порошка (50 мг, 52%). МС: 369 (МН+).
Пример 61. 4-(7-Бензил-2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновая кислота.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-[(6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)бензилкарбамоил] бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (430 мг, 0,843 ммоль) в изоРгОН (20 мл) добавляли 2н. КОН (4,0 экв., 3,37 ммоль, 1,7 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 26 ч. Холодную реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением полутвердого остатка, который разбавляли водой и экстрагировали СНС13. Водную фазу подкисляли концентрированной НС1 с получением белого осадка, который собирали и сушили (381 мг, 91%). МС: 479 (МН+).
Пример 62. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбальдегидоксим.
К перемешиваемому раствору 4-(2,6диоксо -1,3 -дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Нпурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида (1,6 г, 4,3 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (1,2 экв., 5,16 ммоль, 356 мг) и раствор №ОАс (тригидрат, 1,5 экз., 6,45 ммоль, 890 мг) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и твердый остаток суспендировали в воде (15 мл), собирали, промывали водой и сушили с получением белого порошка (1,4 г, 84%). Данный способ использовали также, чтобы получить
Пример 62а. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]ацетальдегидоксим. МС: 404 (МН+).
Пример 63. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]акрилонитрил.
К перемешиваемой суспензии 4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбальдегида (535 мг, 1,44 ммоль) и (цианметил)трифенилфосфонийхлорида (1,2 экв., 1,73 ммоль, 582 мг) в ТГФ (30 мл) при 0°С добавляли КНМЭ8 (0,5М в толуоле, 2,2 экв., 3,16 ммоль, 6,3 мл).
Полученную смесь перемешивали 1,5 ч при указанной температуре, после чего нагревали при 55 °С в течение 5 ч. Холодную реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (10 мл) и насыщенным водным раствором ΝΉ4α (20 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №1С1 (2 х 20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением твердого остатка, который очищали радиальной хроматографией (2 мм пластинка) с использованием 5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента, получая 425 мг (75%) хрупкого пенообразного вещества (смесь цис/транс-изомеров). МС: 396 (МН+).
Данный способ использовали, чтобы синтезировать
Пример 63а. {2-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]окт-1-ил]винил}фосфоновой кислоты диэтиловый эфир. МС: 507 (МН+).
Пример 64. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]пропионитрил.
Раствор 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]акрилонитрила (110 мг, 0,278 ммоль) в МеОН (20 мл) и СН2С12 (5 мл) гидрировали с использованием Рб на углероде (10 мол.%) и к переходнику из матового стекла с 3ходовым запорным краном присоединяли баллон с водородом. После перемешивания в течение ночи смесь дегазировали, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением хрупкого пенообразного вещества (100 мг, 90%).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 0,93 (совмещенные триплеты, 6Н), 1,53 (м, 6Н), 1,57 (т, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н) , 2,00 (м, 6Н), 2,24 (т, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 12,17 (с, 1Н).
Аналогичным образом были получены следующие соединения
Пример 64а. 4-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]масляной кислоты метиловый эфир, МС: 445 (МН+);
пример 64Ь. {2-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]этил}фосфоновой кислоты диэтиловый эфир, МС: 509 (МН+).
Пример 65. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,9-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбонитрил.
К перемешиваемой суспензии 4-(2,6диоксо -1,3 -дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро -1Нпурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегидоксима (400 мг, 1,03 ммоль) в СНС13 (20 мл), охлаждаемой с помощью бани со льдом, добавляли РОС13 (неразбавленный, 1,5 экв., 237 мг) и полученной смеси давали достичь температуры окружающей среды в течение ночи (17 ч).
Реакционную смесь вливали в воду, разделяли фазы и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением белого хрупкого пенообразного вещества (360 мг, 95%). МС: 370 (МН+).
Пример 66. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,9-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] ацетальдегид.
К перемешиваемой суспензии метоксиметилтрифенилфосфонийхлорида (1,1 г, 3,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -78°С добавляли раствор КНМЭ8 (0,5М в толуоле, 10 мл, 5 ммоль). Полученную желтую смесь перемешивали при указанной температуре 1,5 ч и добавляли за 20 мин раствор 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан1-карбальдегида (372 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (12 мл). Смесь выдерживали при -78°С 6 ч и давали ей достичь температуры окружающей среды в течение ночи (12 ч). Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором N^£1 (100 мл) и ЕЮАс (100 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №1С1 (100 мл), концентрировали в вакууме, вновь растворяли в ТГФ и концентрировали до объема приблизительно 20 мл. К раствору добавляли равный объем 1н. НС1 и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли ЕЮАс (20 мл), водную фазу отделяли и экстрагировали ЕЮАс (10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором №С1 (2 х 25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло очищали порциями радиальной хроматографией (2 мм пластинка) с использованием 3% МеОН и 3% ТГФ в СН2С12 в качестве элюента. Фракции, содержавшие продукт, объединяли и концентрировали, получая 290 мг (75%) белого твердого вещества. МС: 387 (МН+).
Пример 67. [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,9-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]уксусная кислота.
К раствору [4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]ацетальдегида (170 мг, 0,440 ммоль) в трет-ВиОН (10 мл) и 2-метил-2-бутена (10 экв., 4,4 ммоль, 470 мкл), охлаждаемому с помощью бани со льдом, добавляли ЫаС1О2 (1,5 экв., 0,66 ммоль). Полученному желтому раствору давали достичь температуры окружающей среды за 14 ч, после чего концентрировали его в вакууме. Полученный маслянистый остаток распределяли между водой (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Водную фазу подкисляли добавлением по каплям концентрированной НС1 и полученный осадок собирали, промывали водой и сушили с получением 105 мг (59%) белого порошка.
!Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 0,91 (т, 3Н), 0,93 (т, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н, не полностью ясный), 1,82 (м, 6Н), 2,01 (м, 6Н), 2,32 (с, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 12,74 (с, 1Н).
Пример 68. Моноэтиловый эфир {2-[4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил] этил } фосфоновой кислоты.
Растворяли диэтиловый эфир {2-[4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]этил}фосфоновой кислоты (30 мг, 59 мкмоль) в 1н. ΝαΟΗ (4 мл) и раствор нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смеси давали остыть до комнатной температуры и медленно подкисляли ее концентрированной НС1. Полученный осадок собирали и сушили (22 мг, 79%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 0,93 (совмещенные триплеты, 6Н), 1,31 (т, 3Н), 1,48 (м, 8Н),
1,70 (ш.м, 6Н), 1,95 (м, 6Н), 3,95 (т, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 12,2 (ш.с, 1Н).
Пример 69. 8-[4-(3-Гидроксипропил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
К раствору 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовой кислоты (417 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (25 мл), охлажденному до 0°С с помощью бани со льдом, добавляли ВН3 (1,0 М в ТГФ, 3,0 ммоль). Полученной смеси давали достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение 60 ч. После добавления МеОН (10 мл) смесь концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое растворяли в МеОН (20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выпаривали досуха в вакууме. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением 345 мг (86%) белого порошка. МС: 403 (МН+).
Данный способ также использовали, чтобы получить
Пример 69а. 8-[4-(2-Гидроксиэтил) бицикло [2.2.2]окт-1 -ил]-1,3-дипропил-3,9дигидропурин-2,6-дион. МС: 389 (МН+).
Пример 70. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] пропионамид.
К раствору 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовой кислоты (510 мг,
1,22 ммоль) и НАТи (1,1 экв., 1,34 ммоль, 511 мг) в ДМФ (10 мл) добавляли основание Хюнига (1,3 экв., 1,60 ммоль, 205 мг). После перемешивания полученной суспензии в течение 1 ч, добавляли избыточный аммиак (0,5М в диоксане, 4,0 мл) и смесь перемешивали в течение ночи (14 ч), удаляли в вакууме растворитель и полученный остаток распределяли между СН2С12 (10 мл) и 1н. НС1 (10 мл) с помощью 2 мл МеОН для способствования переносу вещества и улучшения растворимости. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (2 х 10 мл), объединенные органические фазы промывали 1н. НС1 (2 х 10 мл), сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества (455 мг, 90%). МС: 416 (МН+).
Данный способ использовали, чтобы синтезировать следующие соединения
Пример 70а. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил |-Ν-(1 Н -тетразол-5-ил) пропионамид. МС: 484 (МН+).
Пример 70Ь. №(2-Цианэтил)-3-[4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]пропионамид, МС: 469 (МН+).
Пример 70с. 2-{[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбонил] амино }-3-гидроксимасляной кислоты метиловый эфир, МС: 504 (МН+).
Пример 706. 2-{ [4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбонил] амино }-3-гидроксипропионовой кислоты метиловый эфир, МС: 480 (МН+).
Пример 71. {2-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] этил } фосфоновая кислота.
К раствору диэтилового эфира {2-[4-(2,6диоксо -1,3 -дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Нпурин-8-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]этил}фосфоновой кислоты (30 мг, 59 мкмоль) в СН2С12 (8 мл) добавляли ТМ8Вт (избыточный) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительный ТМ8Вт и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое обесцвечивалось при растирании с водой. Продукт собирали, промывали водой и сушили (20 мг, 77%). МС: 453 (МН+).
Пример 72. 3-(5-{2-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -ил]этил}тетразол-1-ил)пропионитрил.
Раствор №(2-цианэтил)-3-[4-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8ил)бицикло [2.2.2]окт-1 -ил] пропионамида (500 мг, 1,06 ммоль, 1,0 экв.), РЬ3Р (2,0 экв., 2,13 ммоль, 560 мг), ТМ8Щ (2,0 экв., 2,13 ммоль, 245 мг) и ОЕЛЭ (2,0 экв., 2,13 ммоль, 371 мг) в ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционный сосуд вновь загружали смесью реагентов (2,0 экв., 2,13 ммоль) и продолжали перемешивание еще 24 ч. Реакционную смесь останавливали добавлением 5% водного раствора (NН4)2Се(NО3)6 и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением вязкого оранжевого масла. Часть продукта очищали препаративной ЖХ с получением 20 мг чистого продукта. МС: 494 (МН+).
Пример 73. 1,3-Дипропил-8-{4-[2-(1Нтетразол-5 -ил)этил] бицикло [2.2.2] окт-1-ил }-3,7дигидропурин-2,6-дион.
К раствору 3-(5-{2-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] этил }тетразол-1-ил)пропионитрила (150 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 3 мл 1н. №1ОН. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, концентрировали в вакууме и экстрагировали СН2С12 (2 х 10 мл). Водную фазу подкисляли осторожным добавлением концентрированной НС1 и полученный осадок собирали, промывали водой и сушили с получением 55 мг (41%) белого порошка. МС: 441 (МН+).
Данный способ также использовали, чтобы синтезировать
Пример 73а. 1,3-Дипропил-8-[4-(1Нтетразол-5 -ил)бицикло [2.2.2]окт-1-ил]-3,7дигидропурин-2,6-дион, МС: 413 (МН+).
Пример 74. 4-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1-ил]масляная кислота.
Раствор метилового эфира 4-[4-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил] масляной кислоты (45 мг, 100 мкмоль) в ТГФ (4 мл) обрабатывали 1М ООН (2 мл) и полученный мутный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме, разбавляли водой (2 мл) и подкисляли добавлением по каплям концентрированной НС1. Полученный осадок собирали, промывали водой и сушили с получением белого порошка (35 мг, 81%). МС: 431 (МН+).
Данный способ использовали, чтобы синтезировать следующие соединения
Пример 74а. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) кубан-1-ил] акриловая кислота, МС: 409 (МН+).
Пример 74Ъ. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновая кислота, МС: 458 (МН+).
Пример 74с. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] изоксазол-5 -карбоновая кислота, МС: 456 (МН+).
Пример 74б. 2-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]тиазол-4-карбоновая кислота,
МС: 472 (МН+).
Пример 74е. 2-{2-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] этил }тиазол-4-карбоновая кислота, МС: 500 (МН+).
Пример 74Т. 4-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] бут-2-еновая кислота,
МС: 429 (МН+).
Пример 74д. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил] изоксазол-5-карбоновая кислота, МС: 470 (МН+).
Пример 75. 8-[4-(5-Гидроксиметилизоксазол-3 -ил)бицикло [2.2.2]окт-1-ил]- 1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-дион.
Раствор 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,9-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбальдегидоксима (87 мг, 0,22 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (1,2 экв., 0,27 ммоль, 36 мг) нагревали на масляной бане при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную колбу снимали с бани и, дав ей остыть до комнатной температуры, добавляли пропаргиловый спирт (2,0 экв., 0,44 ммоль, 25 мг). Возвращали колбу на масляную баню, добавляли за 15 мин Е!^ (2,0 экв., 0,44 ммоль, 44 мг) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3,5 ч. Холодную реакционную смесь выпаривали в вакууме с получением твердого остатка, который очищали радиальной хроматографией (2 мм пластинка) с использованием градиента 2-10% МеОН в СН2С12 в качестве элюента. Фракции, содержавшие продукт, объединяли и концентрировали с получением 31 мг (26%) белого твердого вещества. МС: 442 (МН+).
Аналогичным образом были получены следующие соединения
Пример 75а. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]-4,5-дигидроизоксазол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир, МС: 472 (МН+).
Пример 75Ъ. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] изоксазол-5 -карбоновой кислоты метиловый эфир, МС: 470 (МН+).
Пример 75с. 8-{4-[5-(4-Метоксифенил)изоксазол-3-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил}-1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-дион, МС: 518 (МН+).
Пример 75б. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -илметил] изоксазол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир, МС: 484 (МН+).
Пример 76. 3-[4-(2,5-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]тиопропионамид.
Суспензию Р4§10 (23 мг, 53 мкмоль) и №2СО3 (4 мг, 53 мкмоль) в ТГФ (4 мл) интенсивно перемешивали в течение 20 мин и добавляли к ней 3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионамид (20 мг, 45 мкмоль). Полученный бледно-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выпаривали досуха и сушили в вакууме в течение ночи. Неочищенный материал очищали радиальной хроматографией (1 мм пластинка) с использованием 2-5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента и в результате получили белое твердое вещество (11 мг, 55%) . МС: 432 (МН+).
Данный способ использовали, чтобы синтезировать следующее соединение
Пример 76а. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карботиокислоты амид, МС: 404 (МН+).
Пример 77. 1,3-Дипропил-8-(4-винилбицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-3,9 -дигидропурин-2,6дион.
К перемешиваемой суспензии метилтрифенилфосфонийхлорида (1,07 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли п-ВиЬ1 (1,4М в гексане, 2,14 мл, 3,0 ммоль). Полученную красновато-коричневую смесь перемешивали при указанной температуре в течение 0,5 ч. Добавляли за 20 мин раствор 4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,9 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]октан-1-карбальдегида (372 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи (12 ч). Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (20 мл) и ЕЮАс (20 мл) и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором №С1 (50 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением масла, которое очищали радиальной хроматографией (2 мм пластинка) с использованием градиента 05% МеОН в СН2С12 в качестве элюента. Фракции, содержавшие продукт, объединяли и концентрировали с получением 140 мг (38%) белого твердого вещества. МС: 371 (МН+).
Пример 78. 2-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]тиазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Суспензию амида 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карботиокислоты (20 мг, 50 мкмоль) и КНСО3 (8 экв., 400 мкмоль) в ТГФ (5 мл) интенсивно перемешивали 5 мин и аккуратно добавляли с помощью шприца этилбромпируват (29 мг, 150 мкмоль). Полученный бледножелтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, охлаждали до 0°С с помощью бани со льдом и обрабатывали последовательно пиридином (8 экв., 400 мкмоль) и (Р3ССО)2О (4,0 экв., 42 мг, 200 мкмоль). Полученный темно-красный раствор концентрировали в вакууме и экстрагировали СН2С12 (2 х 10 мл). Объединенные органические фазы промывали 2н. НС1, сушили (№ь8О4). фильтровали и концентрировали в вакууме. Раствор очищали радиальной хроматографией (1 мм пластинка) с использованием 2-5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента, получая белое твердое вещество (22 мг, 88%). МС: 500 (МН+).
Пример 79. цис/транс-1-(2-Хлорэтил)циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (II).
Смесь н-бутиллития (1,6М в гексане, 0,275 моль) добавляли за 25 мин к перемешиваемой смеси диизопропиламина (0,3 моль, 42 мл) в сухом ТГФ (200 мл), охлажденной до -78°С, в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К смеси добавляли ТМИ (1,675 моль, 200 мл) за 20 мин. К полученной смеси БЭА и ТМИ добавляли 1,4диметилциклогександикарбоксилат (I, 0,25 моль, 45 мл) за 10 мин. После перемешивания в течение еще 40 мин, добавляли бромхлорэтан (0,30 моль, 25 мл) за 10 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, после чего охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием до 20-25°С. Затем добавляли хлористоводородную кислоту (3 н., 200 мл) и энергично перемешивали в течение 10 мин. Удаляли при пониженном давлении ТГФ и полученный водный остаток экстрагировали гексанами (3 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали хлористо-водородной кислотой (3н., 2 х 200 мл), водой (1 х 100 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (2 х 100 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 100 мл) и сушили над сульфатом магния. Вакуумное фильтрование и концентрирование при пониженном давлении дали указанное в заголовке соединение.
Пример 80. Бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (III).
н-Бутиллитий (2,5М в гексане, 313 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемой смеси диизопропиламина (50 мл, 357 ммоль) в ТГФ (450 мл), охлажденной до -30°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивали 30 мин при -30°С и охлаждали до -78°С. В отдельной колбе готовили в атмосфере азота смесь диметилового эфира цис/транс-1-(2-хлорэтил)циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты (II, пример 79, 80 г, 303 ммоль) в ТГФ (1100 мл) и НМРА (225 мл, 1280 ммоль) и охлаждали до -78°С при перемешивании. Затем добавляли в течение 1 ч раствор
6ΌΑ через вход для подачи реагентов. Полученную смесь перемешивали при -78°С еще 1 ч, нагревали до 20-25°С в течение 2 ч и перемешивали еще 30 мин. Затем смесь разбавляли 500 мл воды и экстрагировали гексаном (3 х 350 мл). Объединенные гексановые экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт кристаллизовали из гексана с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 81. Бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновой кислоты монометиловый эфир (IV).
Смесь диметилового эфира бицикло [2.2.2] октан-1,4-дикарбоновой кислоты (III, пример 80, 20,4 г, 89,5 ммоль), гидроксидоктагидрата бария (14 г, 44,7 ммоль) в метаноле (160 мл) и воде (40 мл) перемешивали при 20-25°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (600 мл) и экстрагировали гексаном (150 мл х 2). Водную смесь подкисляли (6н. хлористоводородной кислотой) до рН 1-2 и экстрагировали хлороформом (150 мл х 2). Объединенные хлороформенные экстракты концентрировали. Остаток растворяли в толуоле, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. = 169-173°С.
Пример 82. 4-Хлоркарбонилбицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (V).
Монометиловый эфир бицикло [2.2.2] октан-1,4-дикарбоновой кислоты (IV, пример 81, 1 мас.) растворяли в дихлорметане (6,25 об.) и добавляли диметилформамид (0,025 об.). Затем растворяли оксалилхлорид (0,5125 об.) в дихлорметане (0,625 об.) и полученную смесь добавляли к смеси, содержавшей монометиловый эфир (IV) бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновой кислоты, при 12-17°С, приняв меры предосторожности в отношении газовыделения. Смесь перемешивали при 15-25°С в течение 2-4 ч, осуществляя контроль (ТСХ; дихлорметан/метанол, 9/1; проявление бромкрезоловым зеленым). Удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С, добавляли дихлорметан (5 об.), перемешивали 5-15 мин и удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С. Повторяли процесс, добавляя дихлорметан (5 об.), перемешивая в течение 515 мин и удаляя при пониженном давлении растворитель при 40-45°С. Затем добавляли ацетонитрил (6,25 об.) с получением указанного в заголовке соединения в растворе.
Пример 83а. 4-(6-Амино-2,4-диоксо-1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (VII).
Диаминодипропилурацилгидрохлорид (VI, 1,36 мас.) суспендировали в ацетонитриле (12,5 об.), охлаждали до 0-5°С и добавляли триэтиламин (2,46 об.) при 0-10°С. Затем смесь охлаждали до 0-5°С. К диаминодипропилурациловой смеси при 0-20°С добавляли смесь метилового эфира 4-хлоркарбонилбицикло [2.2.2] октан-1карбоновой кислоты (V, пример 82) в ацетонитриле. Затем реакционную смесь нагревали до 15-25°С и перемешивали 15-20 ч, в течение которых весь метиловый эфир (V) 4хлоркарбонилбицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты был израсходован (ТСХ; дихлорметан/метанол, 9/1; проявление бромкрезоловым зеленым). Реакционную смесь разбавляли водой (3,12 об.) и концентрировали при пониженном давлении при 40-45°С (удаляли 18-20 об. растворителя). Концентрат экстрагировали этилацетатом (3 х 6 об.) и объединенные органические слои промывали последовательно лимонной кислотой (10%, 3 х 3,12 об.), хлористоводородной кислотой (1М, 2,5 об.), водой (3,12 об.), насыщенным бикарбонатом натрия (3,12 об.) и насыщенным солевым раствором (3,12 об.). Смесь сушили над сульфатом магния (0,75 мас.) в течение 5-15 мин, фильтровали, промывали этилацетатом (1 об.) и удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 83Ь. 4-(6-Амино-2,4-диоксо-1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (VII, стадия Е).
4-Хлоркарбонилбицикло [2.2.2] октан-1карбоновой кислоты метиловый эфир (V, пример 82, 0,562 кг) растворяли в дихлорметане (3,55 л) и добавляли диметилформамид (0,014 л). Затем растворяли оксалилхлорид (0,291 л) в дихлорметане (0,355 л) и полученную смесь добавляли к метиловому эфиру 4-хлоркарбонилбицикло[2-2.2]-октан-1-карбоновой кислоты (V, пример 82), при 12-17°С. Смесь перемешивали при 15-25°С 2 ч, в течение которых весь метиловый эфир 4-хлоркарбонилбицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (V, пример 82) был израсходован (ТСХ; дихлорметан/метанол, 9/1; проявление бромкрезоловым зеленым). Удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С, добавляли дихлорметан (0,355 л), перемешивали 5-15 мин и удаляли при пониженном давлении растворитель при 4045°С. Повторяли процесс, добавляя дихлорметан (2,83 л), перемешивая в течение 5-15 мин и удаляя при пониженном давлении растворитель при 40-45°С. Затем добавляли ацетонитрил (3,54 л) (смесь А). В отдельной колбе суспендировали диаминодипропилурацилгидрохлорид (VI, 0,772 кг) в ацетонитриле (7,09 л), охлаждали до 0-5°С и добавляли триэтиламин (1,40 л) при 0-10°С (смесь В). Затем смесь охлаждали до 0-5°С. Смесь А добавляли к смеси В при 0-20°С. Реакционную смесь нагревали до 15-25°С и перемешивали 16 ч, в течение которых весь хлорангидрид кислоты был израсходован (ТСХ; дихлорметан/метанол, 9/1; проявление бромкрезоловым зеленым). Реакционную смесь разбавля ли водой (1,77 л) и концентрировали при пониженном давлении при 40-45°С. Концентрат экстрагировали этилацетатом (3 х 3,41 л) и объединенные органические слои промывали последовательно лимонной кислотой (10%, 3 х 1,77 л), хлористо-водородной кислотой (1М, 1,42 л), водой (1,77 л), насыщенным бикарбонатом натрия (1,77 л) и насыщенным солевым раствором (1,77 л). Смесь сушили над сульфатом магния (0,426 кг) в течение 5-15 мин, фильтровали, промывали этилацетатом (0,568 л) и удаляли при пониженном давлении растворитель при 4045°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 84а. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (VIII).
4-(6-Амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил) бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (VII, пример 83а, 1 мас.) и изопропанол (4,76 об.) смешивали и перемешивали в атмосфере азота. Добавляли гидроксид калия (2М, 4,76 об.). Образовавшееся указанное в заголовке соединение не выделяли.
Пример 85а. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновая кислота (IX).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1карбоновой кислоты метиловый эфир (VIII, пример 84а) в среде гидроксида калия нагревали с обратным холодильником в течение 2-3 ч до полного завершения реакции при определении методом ЯМР. Затем смесь охлаждали до 1025°С. Добавляли воду (11,16 об.) и затем толуол (1,25 об.) и содержимое интенсивно перемешивали 5-15 мин. Разделяли слои. К водному слою добавляли толуол (1,25 об.) и смесь интенсивно перемешивали 5-15 мин. Разделяли слои. К водному слою добавляли толуол (1,25 об.), смесь интенсивно перемешивали 5-15 мин и разделяли слои. Водную фазу охлаждали до 0-10°С и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой (0,74 об.), поддерживая температуру ниже 10°С. Смесь перемешивали при 0-10°С в течение 60-90 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
Примеры 84Ь и 85Ь. 4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновая кислота (VIII, IX, стадии Е и 6).
Смешивали 4 -(6 -амино -2,4-диоксо -1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (VII, пример 83Ь, 0,760 кг) и изопропанол (3,62 л). Смесь перемешивали в атмосфере азота и добавляли гидроксид калия (2М, 3,62 л). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч (тест на окончание реакции методом ЯМР). Затем смеси давали остыть до 10-25°С. Добавляли воду (8,48 л) и затем толуол (0,95 л) и содержимое интенсивно перемешивали в течение 5-15 мин. Разделяли слои. Экстрагировали два раза толуолом (0,95 л). Затем водную фазу охлаждали до 0-10°С и подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой (0,562 л). Смесь перемешивали при 0-10°С в течение 60 мин. Твердый продукт собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении при 50-60°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 86а. 8-(4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2]окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (X, стадия Н).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1карбоновую кислоту (IX, пример 85а, 1 мас.) и тетрагидрофуран (11 об.) смешивали в атмосфере азота. Добавляли борантетрагидрофурановый комплекс (1М) в ТГФ (5,1 об.) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру 10-20°С. Смесь перемешивали при температуре 10-20°С в течение 17-20 ч до израсходования всей кислоты (X) (ТСХ; дихлорметан/метанол, 9/1, проявление УФ-излучением, затем перманганатом калия). К реакционной смеси добавляли метанол (4,2 об.) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 45-75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 15-40°С и удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С. Остаток распределяли между этилацетатом (16,6 об.) и хлористоводородной кислотой (1М, 2,5 об.) и удаляли водный слой любыми нерастворенными твердыми веществами. Полученную смесь осветляли и органическую фазу, оставшуюся после фильтрования смеси водного слоя с твердыми материалами, объединяли с основной частью органической фазы. Добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия (2,5 об.) и разделяли слои с удержанием твердых частиц в водной фазе. Эту смесь водной фазы и твердых частиц фильтровали и органическую фазу, оставшуюся от указанных маточных растворов, объединяли с основной органической фазой. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2,5 об.), разделяли слои с удержанием оставшегося твердого материала в водной фазе. Смесь водной фазы и твердого материала фильтровали и органическую фазу, оставшуюся от указанного фильтрования в маточных растворах, объединяли с основной органической фазой, сушили над сульфатом магния (0,5 мас.) в течение 5-15 мин, фильтровали, промывали этилацетатом (1 об.) и удаляли при пониженном давлении растворитель при 4045°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 86Ь. 8-(4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (X, стадия Н).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1карбоновую кислоту (IX, пример 85Ь, 0,82 кг) и тетрагидрофуран (9,02 л) смешивали в атмосфере азота и добавляли борантетрагидрофурановый комплекс (1М) в ТГФ (4,18 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру 10-20°С. Реакционную смесь перемешивали при 10-20°С в течение 17 ч до израсходования всего исходного материала (ТСХ; дихлорметан/метанол, 9/1, проявление УФизлучением, затем перманганатом калия). К реакционной смеси добавляли метанол (3,44 л) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15-40°С и удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С. Остаток распределяли между этилацетатом (13,61 л) и хлористо-водородной кислотой (1М, 2,23 л) и удаляли водный слой любыми нерастворенными твердыми веществами. Полученную смесь осветляли и органическую фазу, оставшуюся от фильтрования смеси водного слоя с твердыми материалами, объединяли с основной частью органической фазы. Добавляли насыщенный гидрокарбонат натрия (2,23 л) и разделяли слои с удержанием твердых частиц в водной фазе. Эту смесь водной фазы и твердых частиц фильтровали и органическую фазу, оставшуюся от указанных маточных растворов, объединяли с основной органической фазой. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (2,23 л), разделяли слои с удержанием оставшегося твердого материала в водной фазе. Смесь водной фазы и твердого материала фильтровали и органическую фазу, оставшуюся от указанного фильтрования в маточных растворах, объединяли с основной органической фазой, сушили над сульфатом магния (0,41 кг), фильтровали, промывали этилацетатом (0,82 л) и удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 87а. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбальдегид (XI).
8-(4-Гидроксиметилбицикло[2.2.2]окт-1ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (X, пример 86а, 1 мас.) и диметилсульфоксид (4 об.) смешивали и перемешивали в атмосфере азота. Смесь перемешивали 5-15 мин и добавляли триэтиламин (2,42 об.). Добавляли смесь комплекса триоксид серы-пиридин (1,275 мас.) в диметилсульфоксиде (6 об.), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Температуру доводили до 14-20°С, после чего реакционную смесь перемешивали при 14-20°С в течение 16-20 ч до полного завершения реакции согласно ЯМР. При наличии оставшегося исход ного спирта добавляли комплекс триоксид серыпиридин (0,15 мас.) и реакционную смесь перемешивали еще 2-3 ч при 14-20°С. Добавляли к реакционной смеси этилацетат (20 об.) и хлористо-водородную кислоту (1М, 10 об.) и интенсивно перемешивали смесь 5-15 мин. Разделяли фазы и органическую фазу промывали хлористо-водородной кислотой (1М, 10 об.). Разделяли фазы и органическую фазу опять промывали хлористо-водородной кислотой (1М, 10 об.). Разделяли фазы и органическую фазу опять промывали насыщенным солевым раствором (5 об.), сушили над сульфатом магния (0,5 мас.) в течение 5-10 мин и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (1 об.). Удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 87Ь. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]октан-1-карбальдегид (XI, стадия I).
8-(4-Гидроксиметилбицикло[2.2.2]окт-1ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (X, пример 86Ь, 0,440 кг) и диметилсульфоксид (1,76 л) смешивали в атмосфере азота, перемешивали 5-15 мин и добавляли триэтиламин (1,065 л). Добавляли смесь комплекса триоксид серы-пиридин (0,561 кг) в диметилсульфоксиде (2,64 л), поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. Внутреннюю температуру доводили до 14-20°С, после чего реакционную смесь перемешивали при 14-20°С в течение 20 ч. Добавляли к реакционной смеси этилацетат (8,80 л) и хлористо-водородную кислоту (1М, 4,40 л) и интенсивно перемешивали смесь 15 мин. Разделяли слои и органический слой промывали еще два раза хлористо-водородной кислотой (1М, 4,40 л). Затем органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2,20 л), сушили над сульфатом магния (0,223 кг) в течение 10 мин, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали этилацетатом (0,440 л). Удаляли при пониженном давлении растворитель при 4045°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 88. цис/транс-3-[4-(2,6-Диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1-ил]акриловой кислоты метиловый эфир (XII).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1карбальдегид (XI, пример 87а, 1 мас.) и тетрагидрофуран (16,5 об.) смешивали в атмосфере азота и добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (1,87 мас). Реакционную смесь нагревали до 65-75°С и перемешивали при указанной температуре до полного израсходования исходного альдегида при определении методом ЯМР. Смесь охлаждали до 35-40°С и добавляли раствор гидроксида лития (0,45 мас.) в воде (16,5 об.). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали при кипячении с обратным холодильником до окончания гидролиза сложного эфира (при определении методом ЯМР, обычное время реакции 3-6 ч). Реакционную смесь охлаждали до 35-40°С и органический растворитель удаляли в вакууме при 4045°С. К водному остатку добавляли этилацетат (10 об.) и воду (6 об.) и смесь интенсивно перемешивали 5-15 мин. Разделяли фазы и водную фазу промывали этилацетатом (2 х 10 об.). Водную фазу фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0-5°С и подкисляли до рН 1 добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты (0,90 об.). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 45-75 мин. Полученную суспензию фильтровали и слой на фильтре промывали водой (1 об.). Твердое вещество сушили в вакууме при 45-55°С в течение 16-24 ч с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 89. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]акриловая кислота (XIII, стадии 1 и К).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1карбальдегид (XI, пример 87Ь, 0,300 кг) и тетрагидрофуран (4,95 л) смешивали в атмосфере азота и добавляли метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (0,555 кг). Реакционную смесь нагревали до 65-75°С и перемешивали при указанной температуре до полного израсходования исходного альдегида (17 ч). Смесь охлаждали до 35-40°С и добавляли раствор гидроксида натрия (0,132 кг) в воде (4,95 л). Смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали до окончания гидролиза сложного эфира (3 ч). Реакционную смесь охлаждали до 35-40°С и органический растворитель удаляли в вакууме при 40-45°С. К водному остатку добавляли этилацетат (3,00 л) и воду (1,80 л) и смесь интенсивно перемешивали 15 мин. Разделяли фазы и водную фазу промывали этилацетатом (2 х 3,00 л). Водную фазу фильтровали, фильтрат охлаждали до 0-5°С и подкисляли до рН 1 добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты (0,270 л). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч. Полученную суспензию фильтровали и слой на фильтре промывали водой (0,300 л). Твердое вещество сушили в вакууме при 4555°С в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 90. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовая кислота (XIV).
3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил]акриловую кислоту (XIII, пример 89, 1,934 кг), тетрагидрофуран (11,875 л), воду (0,625 л) и активированный древесный уголь (0,100 кг) смешивали и перемешивали при 16-25°С в течение 30 мин и затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали ТГФ (0,500 л). В отдельную колбу загружали палладий на углероде (10%, 0,130 кг) и фильтрованную смесь исходного материала в тетрагидрофуране и воде. Колбу помещали под пониженное давление и продували азотом. Продувку азотом при пониженном давлении повторяли два раза. Колбу с содержимым помещали под пониженное давление и дважды продували водородом. Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере водорода при 20°С в течение 3 ч. Реакционный сосуд вакуумировали и продували азотом три раза. Содержимое фильтровали через целит (0,500 кг) и отфильтрованный осадок промывали тетрагидрофураном (2 х 0,500 л). Удаляли при пониженном давлении растворитель при 40-45°С. К остатку добавляли водный раствор ацетонитрила (50%, 7,540 л) и суспензию выдерживали при 15-25°С в течение 3 ч при перемешивании. Суспензию охлаждали до 0-5°С и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали водным раствором ацетонитрила (50%, 1,93 л), переносили на подносы для сушки и сушили при 50-60°С при пониженном давлении в течение 24 ч с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 91. 4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (XVI, стадия М).
К монометиловому эфиру (IV) бицикло[2.2.2]октан-1,4-дикарбоновой кислоты в ДМФ (165 мл), охлажденному до -7°С, последовательно добавляли 4-метилморфолин (15 мл, 136 ммоль) и изобутилхлорформиат (15,0 мл, 123 ммоль). Через примерно 2 мин реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали ДМФ. Объединенные фильтраты переносили в двухлитровую круглодонную колбу и охлаждали до -5°С. Добавляли примерно за 1 мин водный раствор борогидрида натрия (7,02 г, 185 ммоль) в 75 мл воды (ОСТОРОЖНО! Обильное выделение газа). Через 10 мин реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл х 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 92. 4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2] октан-1-карбоновая кислота (XVII, стадия Ν).
К смеси метилового эфира 4-гидроксиметилбицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (XVI, пример 91) в смеси ТГФ (50 мл) и метанола (75 мл) добавляли литийгидрид (2н., 250 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20-25°С в течение 16 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли водой (30 мл) и промывали метиленхлоридом (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Водный слой подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой (рН примерно 0) и экстрагировали этилацетатом (3 х 250 мл). Этилацетатные слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (3 х 50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 3,09, 1,72 и 1,29.
Пример 93. 4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир (XVIII, стадия О).
4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2]октан-1карбоновую кислоту (XVII, пример 14, 24,8 г, 135 ммоль) растворяли в ДМФ (950 мл). К раствору медленно добавляли безводный карбонат калия (25 г, 181 ммоль). Затем добавляли бензилбромид (22 г, 12,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и концентрировали с получением масла, которое растворяли в смеси этилацетат/гексан (5/1, 500 мл). Смесь промывали насыщенным солевым раствором (2 х 200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,39, 5,11, 3,28, 1,84 и 1,41.
Пример 94. 4-Формилбицикло[2.2.2]октан1-карбоновой кислоты бензиловый эфир (XIX, стадия Р).
Оксалилхлорид (СОС1)2 (16,5 мл, 188 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) охлаждали до -63°С. Затем добавляли по каплям ДМСО (18 мл, 362 ммоль). Полученную смесь перемешивали 30 мин, после чего добавляли за 15 мин смесь бензилового эфира 4-гидроксиметилбицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты (XVIII, пример 93, 34,5 г, 125 ммоль) в метиленхлориде (100 мл). Еще через 30 мин добавляли в течение 25 мин триэтиламин (70 мл, 502 ммоль) в метиленхлориде (30 мл). (Очень осторожно! Крайне изотермическая реакция при добавлении первого эквивалента триэтиламина). Затем реакционную смесь перемешивали еще 45 мин и, убрав охлаждающую баню, давали смеси нагреться до 20-25°С. Добавляли воду (50 мл) и органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, ϋϋα3) δ 9,51, 7,32, 5,11, 1,88 и 1,64.
Пример 95. цис/транс-4-(2-Метоксикарбонилвинил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир (XX, стадия О).
Метил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (60,2 г, 173 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бензилового эфира 4формилбицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты (XIX, пример 94, 33,5 г, 123,2 ммоль) в ТГФ (550 мл). Полученную смесь затем нагревали при слабом кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С, добавляли к ней насыщенный аммонийхлорид (75 мл) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Добавляли этилацетат (250 мл) и изотермические гексаны (300 мл) и переме шивали в течение 10 мин. Полученную смесь фильтровали через слой силикагеля (850 г) с тонким слоем целита наверху. Твердое вещество промывали смесью этилацетат/гексан (1/1, 250 мл). Фильтраты объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,24, 6,81, 5,59, 5,01, 3,63, 1,81 и 1,48.
Пример 96. 4-(2-Метоксикарбонилэтил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновая кислота (XXI, стадия К).
4-(2-Метоксикарбонилвинил)бицикло [2.2.2] октан-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир (XX, пример 95, 35 г, 106,6 ммоль) растворяли в смеси этиловый спирт/вода (9/1, 300 мл) и помещали в толстостенную склянку Портера (Ройег). Добавляли палладий на углероде (10%, 5 г) и смесь гидрировали (65 фунт/кв.дюйм, 4,6 кг/см2) в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и объединенные фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, ϋϋα3) δ 3,58, 2,18, 1,74, 1,44 и 1,38.
Пример 97. 3-(4-Хлоркарбонилбицикло [2.2.2] окт-1-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир (XXII, стадия 8).
Оксалилхлорид (794 мг, 6,25 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) плюс каплю ДМФ медленно добавляли к смеси 4-(2-метоксикарбонилэтил)бицикло [2.2.2]октан-1 -карбоновой кислоты (XXI, пример 96, 1,2 г, 5 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 ч и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, СЭСГ) δ 3,66, 2,29, 1,95, 1,54 и 1,46.
Пример 98. 3-[4-(6-Амино-2,4-диоксо-1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло [2.2.2]окт-1-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир (XXIII, стадия Т).
К суспензии 5,6-диамино-1,3-дипропилурацилгидрохлорида (1,45 г, 5,5 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) медленно добавляли триэтиламин (2,6 мл, 18,7 ммоль) при -10°С на бане со льдом и к полученной смеси добавляли смесь 3-(4-хлоркарбонилбицикло [2.2.2]окт-1-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир (XXII, пример 97, 1,3 г, 5 ммоль) тоже в метиленхлориде (5 мл) в течение 10 мин. Реакционную смесь затем нагревали до 20-25°С и продолжали перемешивать еще 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (2 мл) и смесь концентрировали. Концентрат растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали лимонной кислотой (5%, 2 х 10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,40, 5,46, 3,81, 3,59, 2,21, 1,88, 1,67, 1,62, 1,52, 1,46, 0,99 и 0,92.
Пример 99. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир (XXIV, стадия и).
Смотри пример 100; 3-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил]пропионовой кислоты метиловый эфир (XXIV) получали ίη δίΐιι и превращали в свободную кислоту в примере 100, как части процесса в одном сосуде.
Пример 100. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовая кислота (XIV, стадия V).
3-[4-(6 - Амино -2,4-диоксо -1,3 -дипропил-
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] пропионовой кислоты метиловый эфир (XXIII, пример 98, 1,95 г, 4,35 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (15 мл) и добавляли гидроксид калия (2н., 15 мл). Полученную смесь нагревали до слабого кипения с обратным холодильником в течение часа и затем охлаждали до 20-25°С. Добавляли воду (15 мл) и смесь промывали метиленхлоридом (3 х 15 мл). Водный слой подкисляли до рН примерно 2 концентрированной хлористо-водородной кислотой. Осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумной печи 16 ч с получением указанного в заголовке соединения, ВЭЖХ-анализ показал чистоту >96%.
Пример 101. цис/транс-1-(2-Иодэтил)циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (XXV).
Смесь цис/транс-1-(2-хлорэтил)циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты диметилового эфира (II, пример 79, 8,1 ммоль, 2,12 г), иодида натрия (8,88 ммоль, 1,33 г) и ТГФ (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С, разбавляли гексанами (50 мл) и промывали водой (2 х 25 мл). Объединенные промывочные воды экстрагировали гексанами (1 х 25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (25 мл), в которую было добавлено несколько капель насыщенного раствора №282О4, и насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл) и сушили над сульфатом магния. Вакуумное фильтрование и концентрирование при пониженном давлении дали указанное в заголовке соединение, СМК (СЭСЕ,) δ 1,99, 25,71, 25,80, 33,09, 42,00, 44,03, 46,09, 52,19, 52,7, 67,72, 175,25 и 175,64.
Пример 102. Бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (III).
К смеси цис/транс-1-(2-иодэтил)циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты диметилового эфира (XXV, пример 101, 2,14 г, 6,04 ммоль) в ТГФ (20 мл) и ТМи (2,9 мл, 24,16 ммоль) добавляли при -78°С раствор БЭЛ (из 1,02 мл диизопропиламина и 4,16 мл 1,6М н-бутиллития) в ТГФ (9 мл). Реакционную смесь перемешивали с постепенным нагреванием до 20-25°С. Добавляли хлористо-водородную кислоту (3н., 20 мл) и энергично перемешивали 10 мин. Удаляли при пониженном давлении ТГФ и полученный водный остаток экстрагировали гексанами (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали хлористо-водородной кислотой (3н., 2 х 20 мл), водой (1 х 10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 10 мл) и сушили над сульфатом магния. Вакуумное фильтрование и концентрирование при пониженном давлении дали указанное в заголовке соединение, ЯМР (СБС13) δ 1,78 и 3,6; СМК (СПС13) δ 27,99, 39,98, 53,12 и 177,62.
Пример 103. 4-(Гидроксиметилбицикло [2.2.2] окт-1 -ил)-1,3 -дипропил-2,6-пуриндион (XXVI, стадии Υ и Ζ).
4-(6-Амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил) бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир (VII, пример 83, 0,500 г) растворяли в ТГФ (10 мл) и помещали в атмосферу азота. При 25°С добавляли борогидрид лития (0,052 г) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Удаляли при пониженном давлении растворитель. К неочищенному продукту добавляли гидроксид калия (1М, 3,57 мл) и изопропанол (4 мл). Смесь доводили до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 104. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]акриловая кислота (XII, стадии АА и ВВ).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан-1карбальдегид (XI, пример 9, 0,490 г, 1,32 ммоль) добавляли к смеси малоновой кислоты (0,275 г, 2,64 ммоль), пиридина (2 мл) и пиперидина (1 капля). Смесь нагревали до 100°С в течение 16
ч. Добавляли четыре дополнительных эквивалента малоновой кислоты и продолжали нагревание еще 16 ч до полного израсходования альдегида с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 105. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]акриловой кислоты этиловый эфир (XXVIII, XII, стадии СС и ΌΌ).
цис/транс-3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]акриловой кислоты этиловый эфир (XII) получали осуществлением альдольной реакции между альдегидом (XI) (1 экв.) и этилацетатом (4,7 экв.) в присутствии сильного основания, такого как зтоксид натрия (1,2 экв.).
Пример 106. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (XI).
К смеси 8-(4-Гидроксиметилбицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (X, пример 86) в пиридине при
0°С добавляли метансульфонилхлорид (1,2 экв.) в пиридине. Смесь перемешивали при 0°С до осуществления полного превращения и затем удаляли при пониженном давлении растворитель.
Пример 107. 2-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илметил]малоновой кислоты диметиловый эфир (ХЫ).
4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты (ХЬ, пример 106) подвергали взаимодействию с анионом диметилмалоната (полученного в результате взаимодействия 1 экв. диметилмалоната с 1,25 экв. гидрида натрия или подобного основания в ТГФ) при 20-25°С с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 108. 3-[4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-ил]пропионовой кислоты метиловый эфир (XXXV).
Гидролиз 2-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] окт-1-илметил]малоновой кислоты диметилового эфира (ХЫ, пример 107) с гидроксидом при повышенной температуре дал указанное в заголовке соединение.
Пример 109. Бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (III).
Смесь цис/транс-1-(2-хлорэтил)циклогексан-1,4-дикарбоновой кислоты диметилового эфира (I, 7,63 ммоль, 2,00 г), иодида натрия (8,39 ммоль, 1,26 г) и ТГФ (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 20-25°С, добавляли ТМИ (30,52 ммоль, 3,65 мл) и охлаждали до -78°С. К холодной смеси добавляли раствор БЭА (из 1,28 мл диизопропиламина и 5,25 мл 1,6М н-бутиллития) в ТГФ (11 мл). Реакционную смесь перемешивали с постепенным нагреванием до 20-25°С. Добавляли хлористоводородную кислоту (3н., 20 мл) и энергично перемешивали 10 мин. Удаляли при пониженном давлении ТГФ и полученный водный остаток экстрагировали гексанами (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывали хлористо-водородной кислотой (3н., 2 х 20 мл), водой (1 х 10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 10 мл) и сушили над сульфатом магния. Вакуумное фильтрование и концентрирование при пониженном давлении дали указанное в заголовке соединение.
Пример 110. Бицикло[2.2.2]октан-1,4дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (III, стадия ТТ).
К перемешиваемому раствору диизопропиламина (84,5 мл, 600 ммоль) в ТГФ (безводный, 700 мл), охлажденному до -30°С, в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексане, 220 мл, 550 ммоль) с помощью шприца.
Смесь перемешивали 30 мин при -30°С и затем охлаждали до -78°С. Добавляли с помощью шприца НМРА (360 мл, 4 экв., 2 моль) и затем шприцем добавляли раствор диметил циклогексан-1,4-дикарбоксилата (100 г, 500 ммоль) в ТГФ (безводный, 100 мл). Смесь перемешивали еще 40 мин. Затем добавляли 1-бром-2-хлорэтан (41,5 мл, 500 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С еще 20 мин. Охлаждающую баню убирали и продолжали перемешивать еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали опять до -78°С и добавляли смесь НМРА (360 мл, 4 экв., 2 моль) в ТГФ (600 мл). С помощью канюли свежеприготовленный БЭА (200 мл н-бутиллития, 2,5М в гексане, 500 ммоль, добавляли к диизопропиламину (78 мл, 556 ммоль) в ТГФ (безводный, 700 мл)) переносили в реакционную смесь при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,33 ч, после чего убирали охлаждающую баню и перемешивали еще 5-6 ч. Смесь останавливали насыщенным водным раствором аммонийхлорида (400 мл) и концентрировали при пониженном давлении при 35°С для удаления ТГФ. Остаток разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали гексаном (3 х 600 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (700 мл) и сушили над сульфатом натрия. При температуре бани 35°С удаляли при пониженном давлении растворители с получением остатка. Остаток перемешивали с гексаном (50 мл) при 20-25°С в течение 0,5 ч. Полученную суспензию охлаждали до 0°С в течение 2 ч и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 111. Методика исследования.
Было получено сто восемьдесят четыре производных ксантина, имеющих структуры, показанные на фиг. 2. Для некоторых из указанных соединений значения К1 для аденозиновых А1-рецепторов крысы и человека и для аденозиновых А2а-рецепторов человека определяли в соответствии со следующей методикой испытаний на связывание. Вычисляли также отношение А2а/А1.
Материалы
Аденозиндезаминазу и НЕРЕ8 покупали у 81дта (8ΐ. Бошк, МО) . Среду Б-12 Хэма (Нат) для клеточных культур и фетальную бычью сыворотку покупали у СЫСО ЫГе ТссНпо1о§1С5 (СаИйегкЬигд, МО). Антибиотик С-418, пластинки Фалькона (Ба1соп) с культуральной средой (150 мМ) и 12-ячеечные пластинки Костара (Сойаг) с культуральной средой покупали у БбНег (РИбЬигдБ. РА). [3Н]СРХ покупали у ОиРоп1-№\у Епд1апб №.1с1еаг ЕекеагсБ Ргобисб (ВоДоп, МА). Смесь антибиотиков пенициллин/стрептомицин покупали у Меб1а1ес11 (АабипЦоп, ОС). Раствор Хэнка (Напк) с НЕРЕ8-буфером имел состав: 130 мМ №С1, 5,0 мМ С1, 1,5 мМ СаС12, 0,41 мМ М§8О4, 0,49 мМ №ьНРО+ 0,44 мМ КН2РО4, 5,6 мМ декстрозы и 5 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4).
Мембранный препарат
А]_-Рецептор крысы. Мембраны готовили из коры головного мозга крысы, извлеченной из только что подвергнутых эвтаназии крыс. Ткани гомогенизировали в буфере А (10 мМ ЕЭТА, 10 мМ №1-НЕРЕ8, рН 7,4) с добавкой ингибиторов протеазы (10 мкг/мл бензамидина, 100 мкМ РМ8Е и 2 мкг/мл каждого из апротинина, пепстатина и лейпептина) и центрифугировали при 20000 х д в течение 20 мин. Осадок в пробирках ресуспендировали и промывали дважды буфером НЕ (10 мМ №1-НЕРЕ8, 1 мМ ЕЭТА, рН 7,4, плюс ингибиторы протеазы). Окончательный осадок ресуспендировали в буфере НЕ, дополненном 10% (мас./об.) сахарозы и ингибиторами протеазы и замораживали аликвотами при -80°С. Измеряли концентрацию белков, пользуясь набором для исследования белка ВСА (Р1егсе).
А1_-Рецептор человека. Аденозиновый А1рецептор сДНК человека получали путем КТ РСК и субклонировали в рсДНК3.1 (1иуйгодеи). Проводили устойчивую трансфекцию клеток СНО-К1 с использованием ЫРОЕЕСТАМШЕРЕЕ'8 (С1ВСО-ВКБ) и выбирали колонии в 1 мг/мл С418 и проводили скрининг путем испытаний на связывание с использованием радиомеченого лиганда. Для получения мембранных препаратов клетки СНО-К1, растущие в виде монослоев в полных средах (Е12+10%ЕС8+1 мг/мл 0418), промывали в РВ8 и собирали в буфере А, дополненном ингибиторами протеазы. Клетки гомогенизировали, центрифугировали и промывали два раза буфером НЕ, как описано выше. Конечные осадки хранили аликвотами при -80°С.
Испытания на связывание с использованием радиолигандов
Мембраны (50 мкг мембранного белка для А1АК-ов крысы и 25 мкг мембранного белка СНО-К1 для А1АК-ов человека), радиолиганды и различные концентрации конкурирующих лигандов инкубировали тройками в 0,1 мл буфера НЕ плюс 2 единицы/мл аденозиндезаминазы в течение 2,5 ч при 21°С. Для испытаний на конкурентное связывание А|АК.5 использовали радиолиганд [3Н]ОРСРХ (112 Ки/ммоль от ΝΞΝ, конечная концентрация: 1 нМ). Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ В09719. Тест на связывание останавливали фильтрованием на (0Е/С) фильтрах из стекловолокна Уотмена (\УЕа1тап) с использованием сборщика клеток ВКАКЭЕЬ. Фильтры промывали три раза 3-4 мл охлажденного льдом 10 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и 5 мМ МдС12 при 4°С. Фильтровальную бумагу переносили в кювету и добавляли 3 мл сцинтилляционной смеси 8стЕУегсеП (Е1вЕег). Радиоактивность подсчитывали в β-счетчике \Уа11ас.
Анализ данных по связыванию
Для определений К1. Данные о конкурентном связывании были согласованы с односайто вой моделью связывания и представлены графически с использованием Рпхш ОгарЕРаб. Для вычисления значений Κ1 из значений 1С50 использовали уравнение Ченга-Прусоффа (СЕепдРги8ой) К1 = 1С50/(1+[1]/Кс), где Κ1 означает константу сродства к связыванию для конкурирующего лиганда, [I] означает концентрацию свободного радиолиганда и Кс означает константу сродства к связыванию для радиолиганда. Для % связывания: Данные испытаний на одноместное связывание были представлены в % от общего специфического связывания при 1 мкМ конкурирующего соединения: общий % = 100* (Специфическое связывание с 1 мкМ конкурирующего соединения/общее специфическое связывание).
Результаты
Все испытуемые соединения показали значения К1 для А1 крысы в интервале от 0,6 до 433,8 нМ, значения К1 для А1 человека в интервале от 1,6 до 1000 нМ и значения К1 для А2а человека в интервале от 132 до 49930 нМ. Все соединения имели отношение А2а/А1 более 10, большинство более 20, многие более 50 и некоторые более 100. По крайней мере одно соединение имело отношение А2а/А1 более 1000.
Пример 112. Альтернативная методика исследования.
Материалы
См. пример 111.
Культура клеток
Клетки СНО, устойчиво экспрессирующие рекомбинантные А1АбоК (СНО:А1АбоК клетки) получали, как описано в (КоШаз-Вагкег е1 а1., 1. РЕагта. Ехр. ТЕег. 281(2), 761, 1997) и культивировали как для СНОАУПб клеток. СНО клетки выращивали в виде монослоев в пластиковых чашках в среде Е-12 Хэма, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, 100 и пенициллина 0 и 100 мкг стрептомицина в увлажненной атмосфере 5% СО2/95% воздуха при 37°С. Плотность сайтов связывания с [3Н]СРХ в СНО клетках составляла 26±2 (и=4) гмоль/мг белка. Клетки субкультивировали дважды в неделю после отслаивания, используя 1 мМ ЕПТ А в не содержащем Са2+-Мд2+ растворе Хэнка с буфером НЕРЕ8. Для экспериментов использовали три разных клона СНОЖАбоК клеток и все результаты были подтверждены клетками из двух или трех клонов. Плотность А1 АбоК-ов в указанных клетках составляла 4000-8000 Гмоль/мг белка при определении в испытании на специфическое связывание с [3Н]СРХ.
Связывание с радиолигандами
СНО клетки, выращенные на 150 мм чашках для культивирования, промывали раствором Хэнка, забуферированным НЕРЕ8, затем снимали скребком для клеток и гомогенизировали в охлаждаемом льдом 50 мМ растворе Трис-НС1, рН 7,4. Клеточные мембраны осаждали центрифугированием клеточного гомогената при 48000 х д в течение 15 мин. Мембранный осадок про имущества и модификации находятся в объеме следующей формулы изобретения.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ мывали два раза путем повторного суспендирования в свежем буфере и центрифугирования. Конечный осадок ресуспендировали в небольшом объеме 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и хранили 1 мл аликвотами при -80°С до применения для испытаний.
    Для определения плотности А^боЯ-ов в мембранах клеток СНО, 100 мкл аликвоты мембран (5 мкг белка) инкубировали 2 ч при 25°С с 0,15-20 нМ [3Н]СРХ и аденозиндезаминазой (2 и/мл) в 100 мкл 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4. Инкубацию заканчивали разведением 4 мл охлаждаемого льдом 50 мМ буферного раствора ТрисНС1 и немедленным сбором мембран на стекловолоконных фильтрах (ЗсЫеюйет апб 8сйис11. Кеепе, ΝΗ) путем вакуумного фильтрования (Вгапбе1, СаййегзЬигд, ΜΌ). Фильтры быстро промывали три раза охлаждаемым льдом буфером для удаления несвязанного радиолиганда. Диски фильтров, содержавшие уловленные мембраны, связанные с радиолигандом, помещали в 4 мл Зсшбуетсе ΒΌ (Ивйет) и производили количественное определение радиоактивности, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик. Для определения неспецифического связывания с [3Н]СРХ мембраны инкубировали, как описано выше, и добавляли 10 мкМ СРТ к инкубационному буферу. Неспецифическое связывание определяли как [3Н]СРХ, связанный в присутствии 10 мкМ СРТ. Специфическое связывание радиолиганда с А1 АбоЯ определяли путем вычитания неспецифического связывания из общего связывания. Было обнаружено, что неспецифическое связывание увеличивается линейно с увеличением концентрации [3Н]СРХ. Тройные повторения анализов были сделаны для каждой тестируемой концентрации [3Н]СРХ.
    Для определения сродства к связыванию антагонистов А1 АбоЯ-ов для человеческого рекомбинантного А|АбоЯ, экспрессированного в СНО клетках, измеряли связывание 2 нМ [3Н] СРХ в присутствии увеличивающихся концентраций антагониста. Аликвоты мембран СНО клеток (100 мкл: 5 мкг белка), [3Н]СРХ, антагонист (0,1 нМ-100 мкМ) и аденозиндезаминазу (2 и/мл) инкубировали 3 ч при 25°С в 200 мкл 50 мМ Трис-НС1 буфера (рН 7,4). Испытания заканчивали так, как описано выше.
    Анализ данных
    Параметры связывания (т.е. Втах, Кб, 1С50, К1 и коэффициенты Хилла (Н111)) определяли, используя программу для анализа радиолигандного связывания ^IСАN^ 4,0 (Е18еу1ет-Вю8ой).
    Другие варианты
    Понятно, что, хотя настоящее изобретение было описано подробно, данное выше подробное описание следует считать как иллюстративное, а не ограничивающее объем изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие особенности, пре1. Соединение, имеющее формулу где Я1 и Я2 независимо выбраны из группы, состоящей из
    a) водорода;
    b) С1-С6алкила, незамещенного или замещенного С1-С6алкокси или галогеном; и
    c) замещенного арила или замещенного арил-С1 -С6алкила;
    Я3 выбран из группы, состоящей из (а) бициклической, трициклической или пентациклической группы, выбранной из группы, состоящей из $ $ .
    где бициклическая или трициклическая группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) С1-С6алкила и С3-С6алкенила, где каждая алкильная или алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (амино)(Я5)-С1-С6ацилгидразинилкарбонила, (амино)(Я5)-С1-С6ацилоксикарбокси, (гидрокси)(карбокси-С1-С6алкокси)-С1-С6алкилкарбамоила, С1-С6ацилокси, альдегидо, С3-С6алкенилсульфониламино, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкиламино, С1-С6алкилфосфоно, С1-С6алкилсульфониламино, карбамоила, -Я5, Я5-С1-С6алкокси, циано, циано-С1С6алкилкарбамоила, С3-С8циклоалкиламино, диС1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино-С1С6алкиламино, ди-С1-С6алкилфосфоно, гетероциклила, гетероциклил-С1-С6алкиламино, гетероциклилкарбамоила, гидрокси, гидрокси-С1С6алкилсульфониламино, оксимино, фосфоно, замещенного арил-С1-С6алкиламино, замещенного арилкарбокси-С1-С6алкоксикарбонила, замещенного гетероарилсульфониламино, замещенного гетероциклила и тиокарбамоила; и (Ь) (С1 -С6алкоксикарбонил)-С1 -С6алкилкарбамоила, (С1 -С6алкоксикарбонил)арил-С1 С6алкилкарбамоила, альдегидо, С3-С6алкенокси, С3-С6алкенилсульфониламино, С1 -С6алкокси, С1 -С6алкоксикарбонила, С1 -С6алкоксикарбониламино, (С1 -С6алкоксикарбонил)гидрокси-С1 С6алкилкарбамоила, С1 -С6алкилсульфониламино, С1-С6алкилсульфонилокси, амино, амино-С1 -С6алкилкарбамоила, арил-С1 -С6алкоксикарбониламино, арилокси, К5-арилсульфониламино, К5-арилсульфонилокси, карбамоила, карбонила, -К5, К5-С1-С6алкокси, К5-С1-С6алкиламино, (К5-С1-С6алкил)-С1-С6алкиламино, К5-С1С6алкилкарбамоила, К5-С1 -С6алкилсульфонила, К5-С1 -С6алкилсульфониламино, К5-С1 -С6алкилтио, К5-арил-С1-С6алкилкарбамоила, К5-гетероциклилкарбонила, циано, С3-С8циклоалкиламино, ди-С1 -С6алкиламино-С1 -С6алкилкарбамоила, галогена, гетероциклила, гетероциклилС1-С6алкиламино, гидрокси, фосфата, замещенного арил-С1-С6алкиламино, замещенного гетероциклила, замещенного гетероциклил-С1С6алкиламино, замещенного гетероциклилсульфониламино, сульфокси-С1-С6ациламино и тиокарбамоила; и (Ь) трициклической группы
    И?
    где трициклическая группа является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) С1-С6алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -К5 и гидрокси; и (b) амино-С1 -С6алкиларил-С1 -С6алкилкар- бамоила, амино-С1-С6алкилкарбамоила, аминоС1 -С6алкилгетероциклил-С1 -С6алкилкарбамоила, амино-С3-С8циклоалкил-С1 -С6алкил-С3С8циклоалкилкарбамоила, амино-С3-С8циклоалкилкарбамоила, карбамоила, -К5, гетероциклила,
    К5 выбран из группы, состоящей из -СООН, -СН2СООН, -ОСН(СР3)2, -СН3, -ЫЩОРО3Н2, -8О3Н, и группы
    Х2 независимо выбран из группы, состоящей из О и 8;
    Ζ выбран из группы, состоящей из простой связи и -(СН2)1-3-; и
    К6 выбран из группы, состоящей из водорода и арил-С1-С6алкила.
  2. 2. Соединение по п.1, которое находится в форме, выбранной из группы, состоящей из ахирального соединения, рацемата, оптически активного соединения, чистого диастереомера, смеси диастереомеров и фармакологически приемлемой аддитивной соли.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором Κι и К2 каждый представляет С1-С6алкильную группу.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором К! и К2 каждый представляет н-пропил.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором К1 представляет н-пропил и К3 представляет арил-С1С6алкил.
  6. 6. Соединение по п.4, в котором Ζ представляет простую связь.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К3 представляет и в котором К3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, К5- и К5-С3-С6алкенила.
  8. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой
    5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1]октан-1карбоновую кислоту;
    8-(4-гидроксибицикло [3.2.1]окт-1-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион;
    5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-2карбоновую кислоту.
  9. 9. Соединение по п.6, в котором К3 представляет и где К3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, К5-С1-С6алкила, -К5, К5-С3-С6алкенила, С1С6алкоксикарбонила, С1-С6алкоксикарбонил-С1С6алкила, С1-С6алкоксикарбонил-С3-С6алкенила, гидрокси-С1-С6алкила, альдегидо, С1С6алкокси-С1-С6алкила, К5-С1-С6алкокси, фосфата и К5-С1-С6алкилкарбамоила.
  10. 10. Соединение по п.9, которое представляет собой
    8-(4 -гидроксибицикло [2.2.2] окт-1-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион;
    4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1карбоновую кислоту;
    4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1карбальдегид;
    метиловый эфир 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -карбоновой кислоты;
    метиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] акриловой кислоты;
    метиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1 Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] пропионовой кислоты;
    3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил]акриловую кислоту;
    3- [4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил] пропионовую кислоту;
    4- [4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил]масляную кислоту;
    моно-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил]эфир фосфорной кислоты;
    {[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан1-карбонил] метиламино }уксусную кислоту;
    {[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]октан1-карбонил] амино }уксусную кислоту;
    3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1илокси] пропионовую кислоту;
    метиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -илокси] пропионовой кислоты;
    трет-бутиловый эфир 3-[4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро -1Н-пурин-8-ил) бицикло [2.2.2]окт-1 -илокси] пропионовой кислоты;
    3-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [2.2.2]окт-1ил]-2-метилпропионовую кислоту.
  11. 11. Соединение по п.6, где Я3 представляет и где Я3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из К.5-С1С6алкила, -Я5, Я5-С3-С6алкенила, С4-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкоксикарбонил-С3-С6алкенила, гидрокси-С1-С6алкила, альдегидо и гидрокси.
  12. 12. Соединение по п.11, которое представляет собой
    6-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)кубан-3-карбоновую кислоту;
    8-(6-гидроксиметилкубан-3 -ил)-1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион;
    3-[6-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)кубан-3-ил]акриловую кислоту.
  13. 13. Соединение по п.6, где Я3 представляет и где Я3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из К.5-С1С6алкила, -Я5, Я5-С3-С6алкенила, Я5-С1С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкоксикарбонил-С3-С6алкенила, гидрокси-С1-С6алкила, альдегидо и гидрокси.
  14. 14. Соединение по п.13, которое представляет собой [5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.2]нон-1илокси]уксусную кислоту;
    8-(5-гидроксибицикло[3.2.2]нон-1-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион;
    5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.2] нонан-1карбоновую кислоту.
  15. 15. Соединение по п.6, где Я3 представляет и где Я3 является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, Я5-С1-С6алкокси, Я5-С1-С6алкенила, С4-С6алкоксикарбонила и карбонила.
  16. 16. Соединение по п.15, которое представляет собой
    8-(4-гидрокси-7-метил-2,6-диоксабицикло [3.3.1] нон-1 -ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропу рин-2,6-дион и [1 -(2,6-диоксо -1,3 -дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-7-метил-2,6-диоксабицикло [3.3.1] нон-4-илокси]уксусную кислоту.
  17. 17. Лекарственная композиция, содержащая соединение по п.1 вместе с подходящим наполнителем.
  18. 18. Способ лечения субъекта, страдающего от состояния, характеризуемого повышенной концентрацией аденозина и/или повышенной чувствительностью к аденозину, включающий введение субъекту эффективного для антагонистического действия в отношении аденозина количества соединения по п.1.
  19. 19. Способ по п.18, где состояние выбрано из группы, состоящей из расстройств сердечной деятельности и кровообращения, дегенеративных расстройств центральной нервной системы, респираторных заболеваний, заболеваний, для которых показано лечение мочегонными средствами, болезнь Паркинсона, депрессии, травматического повреждения головного мозга, послешокового неврологического дефицита, угнетения дыхания, травмы головного мозга новорожденного, дислексии, гиперактивности, кистозного фиброза, цирротического асцита, апноэ новорожденного, почечной недостаточности, диабета, астмы и отечных состояний.
  20. 20. Способ по п.18, где указанное состояние представляет собой застойную сердечную недостаточность или почечную дисфункцию.
  21. 21. Способ получения 8-замещенных ксантинов, включающий стадии
    а) получения ксантина, незамещенного в 8 положении;
    b) защиты положения Ν7 ксантина, незамещенного в 8 положении;
    c) депротонирования положения С8 сильным основанием с получением аниона;
    б) захвата аниона карбонильным соединением, альдегидом или кетоном;
    е) снятие защиты у защищенного положения Ν7 с получением 8-замещенного ксантина.
EA200200560A 1999-11-12 2000-11-13 Полициклоалкилпурины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов EA005211B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16519199P 1999-11-12 1999-11-12
PCT/US2000/031058 WO2001034610A1 (en) 1999-11-12 2000-11-13 Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200560A1 EA200200560A1 (ru) 2002-10-31
EA005211B1 true EA005211B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=22597852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200560A EA005211B1 (ru) 1999-11-12 2000-11-13 Полициклоалкилпурины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6649600B1 (ru)
EP (3) EP2305684A1 (ru)
JP (1) JP2003513982A (ru)
KR (2) KR100863761B1 (ru)
CN (2) CN100390178C (ru)
AT (1) ATE424403T1 (ru)
AU (1) AU784556B2 (ru)
BG (1) BG65720B1 (ru)
BR (1) BR0015545A (ru)
CA (1) CA2390496A1 (ru)
CY (1) CY1110512T1 (ru)
CZ (1) CZ20021614A3 (ru)
DE (1) DE60041710D1 (ru)
DK (1) DK1230243T3 (ru)
EA (1) EA005211B1 (ru)
EE (1) EE05365B1 (ru)
ES (1) ES2323357T3 (ru)
GE (1) GEP20043303B (ru)
HK (1) HK1049155B (ru)
IL (1) IL149487A0 (ru)
IS (1) IS6379A (ru)
ME (1) MEP42208A (ru)
MX (1) MXPA02004796A (ru)
NO (1) NO328956B1 (ru)
NZ (2) NZ527917A (ru)
PL (1) PL206890B1 (ru)
PT (1) PT1230243E (ru)
RS (1) RS50381B (ru)
SI (1) SI1230243T1 (ru)
SK (1) SK287311B6 (ru)
TR (1) TR200201260T2 (ru)
TW (1) TWI272270B (ru)
UA (1) UA77391C2 (ru)
WO (1) WO2001034610A1 (ru)
ZA (1) ZA200203701B (ru)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0203371A3 (en) * 1999-11-12 2005-02-28 Biogen Idec Ma Inc Cambridge Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
PT1230243E (pt) * 1999-11-12 2009-06-12 Biogen Idec Inc Policicloalquilpurinas como antagonistas dos receptores da adenosina
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
DE10145193C1 (de) 2001-09-13 2003-03-13 Sachtler Gmbh & Co Kg Körpermontierbares Kameratragesystem mit einem multifunktionalen Verbund elektrischer Komponenten
RS107404A (sr) * 2002-06-12 2007-02-05 Biogen Idec Ma Inc., Metod lečenja ishemične povrede izazvane poremećajem perfuzije upotrebom antagonista adenozinskog receptora
AU2003231805A1 (en) 2002-06-17 2004-02-09 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
US20040106797A1 (en) * 2002-07-19 2004-06-03 Pascal Druzgala Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties
WO2004074247A2 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
WO2004096228A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
JP4859666B2 (ja) 2003-06-06 2012-01-25 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト
BRPI0611966B1 (pt) * 2005-06-17 2022-05-03 Apogee Biotechnology Corporation Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composição farmacêutica os compreendendo
WO2007059330A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Medkura Inc. Cubane nucleoside analogs
EP2001479A2 (en) * 2006-04-06 2008-12-17 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
CN101085785B (zh) * 2006-06-06 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物
CN101466383A (zh) * 2006-06-16 2009-06-24 美国诺华卡迪亚公司 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善
US8685471B2 (en) * 2006-07-17 2014-04-01 Tyratech, Inc. Compositions and methods for controlling insects
US20090197900A1 (en) * 2007-03-29 2009-08-06 Howard Dittrich Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
US20080242684A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Howard Dittrich Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
WO2009086077A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
WO2009152458A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Biogen Idec Ma Inc. Liquid formulation suitable for infusion comprising an adenosine receptor antagonist for treating heart failure and renal insufficiency.
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
WO2011063268A2 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Biogen Idec Ma Inc Novel synthetic methods
BR112012013299A2 (pt) * 2009-12-04 2019-09-24 Commw Scient Ind Res Org polímero,uso de um composto ,uso de uma polímero, processo para produzir im polímero, folha,fibra ou filme e mescla de polímero
CN101709034B (zh) * 2009-12-14 2017-05-31 大连九信精细化工有限公司 双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法
AR084457A1 (es) * 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
EP2723737A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
EA201591815A1 (ru) * 2013-03-14 2016-01-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Бицикло [2.2.2] кислоты - модуляторы gpr120
LT6401B (lt) 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
AU2017208970A1 (en) 2016-01-18 2018-08-02 Arisan Therapeutics Adamatane derivatives for the treatment of filovirus infection
CN109843846B (zh) 2016-10-19 2022-07-05 伊士曼化工公司 双环[2.2.2]辛烷的合成
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
BR112020005174A2 (pt) 2017-09-14 2020-11-10 Daiichi Sankyo Company,Limited composto que possui estrutura cíclica
US11518726B2 (en) 2017-10-11 2022-12-06 Eastman Chemical Company Synthesis of bicyclo[2.2.2]octane derivatives
AU2018360577A1 (en) 2017-11-01 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Bridged bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
JP7412424B2 (ja) 2018-09-18 2024-01-12 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌｐａアンタゴニストとしてのオキサビシクロ酸
US10836899B2 (en) 2018-12-13 2020-11-17 Eastman Chemical Company Polyesters with specified crystallization half-times

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011399A1 (en) 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
EP0423805B1 (en) 1989-10-20 2000-08-23 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Condensed purine derivatives
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
CA2061544A1 (en) * 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
JPH04270222A (ja) * 1991-02-25 1992-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 脳機能改善剤
JPH0559056A (ja) * 1991-02-25 1993-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
JPH04346986A (ja) * 1991-05-23 1992-12-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トリチウム標識化されたキサンチン誘導体
JP3115128B2 (ja) * 1991-11-08 2000-12-04 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
EP0541120B1 (en) * 1991-11-08 1999-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives for the treatment of dementia
EP0556778A3 (en) * 1992-02-17 1993-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthine derivatives
JPH0616668A (ja) * 1992-03-12 1994-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
US5342841A (en) * 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5384176A (en) * 1992-12-11 1995-01-24 Zimmerman; Richard C. Phenolic acid sulfate esters for prevention of marine biofouling
WO1994016702A1 (fr) * 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contre l'elimination irreguliere des matieres fecales
US5395836A (en) * 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
JP3729874B2 (ja) * 1993-04-07 2005-12-21 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
AU7675598A (en) * 1997-06-16 1999-01-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Hepatic edema remedy
WO1998057644A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventive and remedy for drug-induced nephropathy
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69912375T2 (de) 1998-04-24 2004-08-19 Cv Therapeutics, Palo Alto Adenosin a1 rezeptor antagonisten enthaltende zusammensetzung und verfahren zur wiederherstellung der diuretischen- und nierenfunktion
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
AU4396899A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Remedies for diabetes
PT1230243E (pt) * 1999-11-12 2009-06-12 Biogen Idec Inc Policicloalquilpurinas como antagonistas dos receptores da adenosina
HUP0203371A3 (en) * 1999-11-12 2005-02-28 Biogen Idec Ma Inc Cambridge Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
US7074798B2 (en) 2002-02-25 2006-07-11 Eisai Co., Ltd Xanthine derivative and DPPIV inhibitor
US20040106797A1 (en) * 2002-07-19 2004-06-03 Pascal Druzgala Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
BRPI0507604A (pt) * 2004-02-14 2007-07-03 Smithkline Beecham Corp medicamentos com atividade de receptor hm74a

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02004796A (es) 2007-01-30
US6649600B1 (en) 2003-11-18
CA2390496A1 (en) 2001-05-17
KR20020049050A (ko) 2002-06-24
BG106762A (en) 2003-01-31
TWI272270B (en) 2007-02-01
JP2003513982A (ja) 2003-04-15
DE60041710D1 (de) 2009-04-16
UA77391C2 (en) 2006-12-15
IL149487A0 (en) 2002-11-10
KR100863761B1 (ko) 2008-10-16
EP1230243B1 (en) 2009-03-04
US20060252730A1 (en) 2006-11-09
KR20080027971A (ko) 2008-03-28
IS6379A (is) 2002-05-10
AU1600001A (en) 2001-06-06
EE05365B1 (et) 2010-12-15
ES2323357T3 (es) 2009-07-14
YU33802A (sh) 2006-01-16
EE200200247A (et) 2003-06-16
US20040067966A1 (en) 2004-04-08
EP2070930A1 (en) 2009-06-17
US7579354B2 (en) 2009-08-25
EA200200560A1 (ru) 2002-10-31
BR0015545A (pt) 2002-08-06
US20090221821A1 (en) 2009-09-03
PL356033A1 (en) 2004-06-14
PT1230243E (pt) 2009-06-12
GEP20043303B (en) 2004-01-12
SI1230243T1 (sl) 2009-08-31
US20070015732A1 (en) 2007-01-18
NO328956B1 (no) 2010-06-28
NZ519426A (en) 2003-08-29
CN1402729A (zh) 2003-03-12
HK1049155B (en) 2009-11-06
CN101255162A (zh) 2008-09-03
NO20022238D0 (no) 2002-05-10
SK287311B6 (sk) 2010-06-07
ZA200203701B (en) 2004-02-23
CN100390178C (zh) 2008-05-28
NO20022238L (no) 2002-07-12
RS50381B (sr) 2009-11-10
TR200201260T2 (tr) 2002-09-23
EP2305684A1 (en) 2011-04-06
WO2001034610A1 (en) 2001-05-17
ATE424403T1 (de) 2009-03-15
PL206890B1 (pl) 2010-10-29
HK1049155A1 (en) 2003-05-02
EP1230243A1 (en) 2002-08-14
BG65720B1 (bg) 2009-08-31
CZ20021614A3 (cs) 2002-07-17
NZ527917A (en) 2005-03-24
MEP42208A (en) 2011-02-10
SK6632002A3 (en) 2003-02-04
AU784556B2 (en) 2006-05-04
DK1230243T3 (da) 2009-06-15
CY1110512T1 (el) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005211B1 (ru) Полициклоалкилпурины в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов
US20080004293A1 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
HUP0203369A2 (hu) Adenozin receptor antagonista hatású policikloalkilpurinok, eljárás az előállításukra és alkalmazásuk
HK1133003A (en) Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
AU2006200846A1 (en) Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU