EA004132B1 - Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа - Google Patents
Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа Download PDFInfo
- Publication number
- EA004132B1 EA004132B1 EA200100468A EA200100468A EA004132B1 EA 004132 B1 EA004132 B1 EA 004132B1 EA 200100468 A EA200100468 A EA 200100468A EA 200100468 A EA200100468 A EA 200100468A EA 004132 B1 EA004132 B1 EA 004132B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- metered dose
- dose inhalers
- inhalers according
- pressurized metered
- budesonide
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 75
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims abstract description 30
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 24
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical group O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N Dexbudesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-VXKMTNQYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229950003658 dexbudesonide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims abstract description 8
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 claims abstract 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical group 0.000 claims description 19
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract description 4
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical group FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 abstract 2
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 abstract 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 abstract 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 abstract 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 abstract 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- -1 antileukotrienes Substances 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003986 novolac Polymers 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical group F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N octadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC RZJRJXONCZWCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNGYPLLARFULH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazetidin-3-one Chemical compound O=C1NON1 XFNGYPLLARFULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N Eucalyptol Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@]1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-WAAGHKOSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229940038384 octadecane Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measurement Of Radiation (AREA)
- Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к использованию дозирующих ингаляторов (ДИ) вытеснительного типа, внутренние поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием, а также к составам, вводимым при помощи указанных дозирующих ингаляторов.
Description
Изобретение относится к использованию дозирующих ингаляторов (ДИ) вытеснительного типа, внутренние поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Изобретение также относится к составам, выдаваемым указанными дозирующими ингаляторами.
Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа являются хорошо известными устройствами, предназначенными для введения фармацевтических препаратов в дыхательные пути путем ингаляции.
При помощи ингаляторов обычно выдаются такие активные вещества, как бронходилятаторы, например, β2 агонисты и антихолинергические вещества, кортикостероиды, антилейкотриены, антиаллергики и другие препараты, которые могут эффективно вводиться путем ингаляции с обеспечением повышения терапевтического показателя и снижения побочных эффектов от действия этих активных веществ.
Для подачи в дыхательные пути капель, содержащих фармацевтический препарат, в виде аэрозоля в ДИ используют пропеллент.
На протяжении многих лет предпочтительными пропеллентами, используемыми в аэрозолях фармацевтического назначения, являются представители группы хлорфторуглеродов, обычно называемые фреонами или ХФУ (СЕС), например СС13Е (Егеоп-11 или СЕС-11), СС12Е2 (Егеоп-12 или СЕС-12) и СС1Е2-СС1Е2 (Егеоп-114 или СЕС-114).
В последнее время выявлено разрушающее воздействие хлорфторуглеродных (ХФУ) пропеллентов, таких как Егеоп-11 и Егеоп-12, на озоносферу, и их производство постепенно прекращается.
Гидрофторалканы (ГФА (НЕА)), также известные как гидрофторуглероды (ГФУ (НЕС)), не содержат хлора, и считается, что они не так вредны для озона, поэтому их предлагается использовать в качестве заменителей ХФУ (СЕС).
ГФА (НЕА), и в особенности 1,1,1,2тетрафторэтан (НЕА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан (НЕА 227), признаны наиболее подходящими веществами для использования в качестве пропеллентов, не содержащих ХФУ, и уже описано множество составов лекарственных аэрозолей, в которых используются подобные ГФА.
В заявках, в которых ГФА используются в качестве пропеллента, предлагается добавление по меньшей мере одного вспомогательного средства, включающего составы, действующие как сорастворители, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, включающего фторированные и нефторированные поверхностно-активные добавки, по меньшей мере одного диспергирующего вещества, включающего алкилполиэтоксилаты, и по меньшей мере одного стабилизатора.
В международной заявке РСТ/ЕР98/03533, поданной 10.06.1998г., описаны составы в виде растворов, используемые в аэрозольных ингаляторах и содержащие активное вещество, пропеллент, содержащий гидрофторалкан (ГФА), сорастворитель, а также слабо летучий компонент, предназначенный для увеличения среднего аэродинамического диаметра (САД) частиц аэрозоля, вылетающих из ингалятора.
Составы, используемые для введения в виде аэрозоля с помощью ДИ, могут быть растворами или суспензиями. Составы в виде растворов обладают некоторыми преимуществами, а именно они удобны в изготовлении, так как полностью растворяются в пропеллентном растворителе, и отсутствуют проблемы физической стабильности, свойственные суспензиям.
Широкому использованию подобных композиций препятствует их химическая нестабильность, вызывающая образование продуктов деструкции.
В международной публикации №094/13262 предложено применение кислот в качестве стабилизаторов, препятствующих химической деструкции активного компонента аэрозольных составов в виде растворов, содержащих ГФА. В число выбранных лекарственных средств входит ипратропиума бромид, для которого предложены различные варианты составов, содержащих активный компонент в сочетании с органической или неорганической кислотой.
В международных публикациях №096/32099. №096/32150, №096/32151 и №096/32345 описаны дозирующие ингаляторы для введения различных активных компонентов, находящихся в суспензии в пропелленте, при этом внутренние поверхности ингалятора частично или полностью покрыты по меньшей мере одним фторуглеродным полимером, возможно, в сочетании по меньшей мере с одним нефторуглеродным полимером.
Однако указанные документы не затрагивают проблемы химической стабильности активных компонентов, а скорее они решают другую задачу, а именно задачу, относящуюся к прилипанию измельченных частиц взвешенного активного компонента к внутренним поверхностям ингалятора, например к стенкам баллона, клапанам и уплотняющим элементам. Также, из публикации Еиг. 1. Рйагт. Вюрйагт. 1997, 44, 195, известно, что в суспензиях лекарственных препаратов в ГФА пропелленте частицы этих препаратов часто абсорбируются клапанами и внутренними стенками ингалятора. Для решения этой проблемы были исследованы свойства покрытия из эпоксифенольных смол для аэрозольных баллонов.
В международной публикации XV О 95/17195 описаны составы аэрозолей, содержащие флунизолид, этанол и ГФА пропелленты. В этой публикации утверждается, что указанные составы могут содержаться в обычных аэрозольных контейнерах, а их химическая и физическая стабильность повышается в контейнерах определенного вида. В предпочтительном случае подобный состав рекомендуется держать в емкостях, покрытых смолами типа эпоксидных (например, эпоксифенольными смолами и эпоксимочевиноформальдегидными полимерами).
В действительности результаты, приведенные в табл. 5, 6 и 8 соответственно на страницах 16 и 19 указанного документа, свидетельствуют о том, что флунизолид разлагается только в пластмассовых баллонах (табл. 8), и что степень регенерации лекарственного препарата в составах, которые хранятся в алюминиевых или стеклянных емкостях или емкостях, покрытых эпоксифенолоформальдегидной смолой, практически одинакова. Иначе говоря, нет разницы между алюминиевыми емкостями, емкостями из стекла класса III или алюминиевыми емкостями, покрытыми эпоксифенолоформальдегидной смолой и покрытием СеЬа1. Никаких сведений о других видах эпоксидных смол не приведено.
В настоящее время обнаружено, что проблема обеспечения химической стабильности активных компонентов, растворенных в ГФА пропеллентах, может быть устранена путем хранения и выдачи указанного состава с использованием дозирующих ингаляторов, внутренние металлические поверхности которых частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием.
Предпочтительным материалом для аэрозольных баллонов является анодированный алюминий.
В случае использования покрытия из эпоксифенольных смол выбор подходящего материала должен быть сделан заранее, исходя из характеристик активного компонента.
Эпоксидные смолы, наиболее широко используемые для покрытия баллонов, получают в результате взаимодействия эпихлоргидрина и бисфенола А (ИОЕВРА). Различные свойства смол обеспечиваются за счет изменений молекулярного веса и степени полимеризации.
Другими промышленно важными термопластичными полимерами, получаемыми из бисфенолов и эпихлоргидрина, являются феноксильные смолы, отличающиеся повышенным молекулярным весом (МВ), то есть около 45000 по сравнению с 8000 для обычных эпоксидных смол, и отсутствием концевых эпоксидных функциональных групп.
Другими многофункциональными смолами являются эпоксифенольные новолачные и эпоксикрезольные новолачные смолы, получаемые при обработке глицидилом продуктов конденсации соответственно фенола и формальдегида (новолак) или о-крезола и формальдегида (окрезольный новолак).
Предложенные в данном изобретении ингаляторы эффективно предотвращают химическую деструкцию активного компонента.
Неожиданно и вопреки тому, что отмечалось в предшествующем уровне техники в отношении флунизолида, заявителем обнаружено, что деструкция активных исследуемых компонентов носит существенный характер, если они хранятся в контейнерах из стекла класса III.
Сущность изобретения
Предложены дозирующие ингаляторы вытеснительного типа, предназначенные для выдачи раствора активного компонента в гидрофторуглеродном пропелленте, сорастворителе и, возможно, слабо летучем компоненте, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием.
Подробное описание изобретения
Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа - это известные устройства, обычно содержащие основной корпус или баллон, служащий резервуаром для аэрозольного состава, колпачок, плотно закрывающий основной корпус, и дозирующий клапан, установленный в колпачке.
ДИ чаще всего изготавливают из обычных материалов, например из алюминия, жести, стекла, пластмассы и тому подобное.
Согласно изобретению, внутренние поверхности ингаляторов частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием. Одно из предпочтительных покрытий выполнено из эпоксифенольной смолы. Могут использоваться любые сорта нержавеющей стали, а подходящие эпоксифенольные смолы являются коммерчески доступными.
Активными компонентами, которые могут использоваться в аэрозольных составах, выдаваемых с помощью предлагаемых ингаляторов, являются любые компоненты, которые можно вводить путем ингаляции и при нахождении которых в растворенном виде в ГФА пропеллентах, вызывающих разложение при хранении составов в баллонах, изготовленных из обычных материалов и особенно из алюминия, имеется проблема химической стабильности.
В составах, выдаваемых посредством предложенных ДИ, гидрофторуглеродный пропеллент предпочтительно выбирают из группы НЕА 134а, НЕА 227 и их смесей.
В качестве сорастворителя обычно используется спирт, предпочтительно этанол. Слабо летучий компонент, если таковой присутствует, подобран из группы гликолей, в частности про5 пиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин, из спиртов, например, деканол (дециловый спирт), из сахарных спиртов, включая сорбит, маннит, лактит и мальтит, гликофурал (тетрагидро-фурфуриловый спирт) и дипропилен гликоль, из растительных масел, из органических кислот, например, насыщенные карбоновые кислоты, включая лауриновую кислоту, миристиновую кислоту и стеариновую кислоту; ненасыщенные карбоновые кислоты, включая сорбиновую кислоту, и особенно олеиновую кислоту; сахарин, аскорбиновую кислоту, цикламиновую кислоту, аминокислоты, или аспартам, из сложных эфиров, например аскорбилпальмитат, изопропилмиристат и токоферол, из апканов, например додекан и октадекан; из терпенов, например ментол, эвкалиптол, лимонен; из сахаров, например лактоза, глюкоза, сахароза; из полисахаридов, например этилцеллюлозу, декстран; из антиоксидантов, например бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; из полимерных материалов, например поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон; из аминов, например этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин; из стероидов, например холестерин, эфиры холестерина. Давление пара слабо летучего компонента при температуре 25°С должно быть меньше 0,1 кПа, предпочтительно меньше 0,05 кПа.
Аэрозольные составы, предназначенные для выдачи посредством предложенных дозирующих ингаляторов вытеснительного типа, могут содержать указанный слабо летучий компонент в количестве от 0,2 до 2% веса.
Наиболее предпочтительными слабо летучими компонентами являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, изопропилмиристат и глицерин.
Назначение слабо летучего компонента состоит в изменении САД частиц аэрозоля. Применяемый в очень малых концентрациях, он, по существу, не оказывает влияния на химическую стабильность состава.
В качестве активных компонентов могут использоваться, например, антихолинергики, такие как ипратропиум бромид, окситропиума бромид, тиотропиума бромид; ацеталькортикостероиды, такие как будесонид, циклесонид, рофлепонид; хеталкортикостероиды, такие как флунизолид, триамцинолона ацетонид; другие кортикостероиды, такие как флутиказона пропионат, мометазона фуроат; агонисты бетаадренергиков короткого и длительного действия, такие как сальбутамол, формотерол, сальметерол, ТА-2005 и их сочетания. По возможности активные компоненты могут быть представлены в виде рацемических смесей или в виде простого энантиомера или эпимера.
Как указано выше, в международной публикации XVО 94/13262 указывается, что проблема химической стабильности лекарственных препаратов и, в частности, ипратропиума бромида в аэрозольных составах в виде растворов, может быть решена путем добавления неорганической или органической кислоты в композицию ГФА пропеллент/сорастворитель.
Предложены образцы составов, содержащих ипратропиума бромид в композициях НЕ А 134а/этанол, дополнительно содержащих неорганическую кислоту, например соляную, азотную, фосфорную или серную, либо органическую кислоту, например аскорбиновую или лимонную.
Нами обнаружено, что в составах в виде растворов, содержащих ипратропиума бромид, пропеллент, содержащий гидрофторалкан, сорастворитель и, кроме того, слабо летучий компонент:
а) при использовании различных кислот возникают различные скорости разложения: например, нами обнаружено, что ипратропиума бромид (20 мкг на дозу) в составе, содержащем 13% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1% (в процентно-весовом соотношении) глицерина, 20 мкл/баллон Ш-соляной кислоты и НЕА 134а в объеме до 12 мл/баллон, быстро разлагается, и после трех месяцев хранения при температуре 40°С количество оставшегося лекарственного препарата, в среднем, составляет 85,0%;
б) ипратропиума бромид, с кислотами или без них, ведет себя стабильно в баллонах из нержавеющей стали, анодированного алюминия или в баллонах, облицованных некоторыми видами эпоксифенольных смол;
с) неожиданно обнаружено, что определенные виды материалов, например стекло, покрытия, предложенные в известном уровне техники для устранения явления физической абсорбции активного компонента, такие как перфторалкоксиалканы и фторированные этиленпропиленовые полиэфирные сульфоновые смолы, или определенные виды эпоксифенольных покрытий, оказались совершенно непригодными и неэффективными в предотвращении химической деструкции активного компонента.
Другим предпочтительным активным компонентом для приготовления составов в виде растворов в композиции ГФА/сорастворитель, предназначенной для выдачи при помощи предлагаемых дозирующих ингаляторов, является будесонид.
Ранее были описаны составы ГФА/будесонид, в которых будесонид находится в суспензии в композиции пропеллента, а состав, кроме того, содержит дополнительные компоненты, например отдельные виды поверхностно-активных веществ (европейская патентная заявка №504112, международные публикации νθ 93/05765, νθ 93/18746 и νθ 94/21229).
Ί
В международной публикации XV О 98/13031 указано, что композиции будесонида в виде суспензии при диспергировании и повторном диспергировании имеют склонность к быстрому образованию крупных хлопьев, что может плохо повлиять на точность дозировки. Кроме того, взвешенный будесонид имеет свойство осаждаться на стенках емкости.
Для получения стабильных суспензий из частиц будесонида разработан состав, содержащий смесь из ГФА пропеллентов, подобранных так, чтобы плотность смеси пропеллентов, по существу, была равна плотности будесонида, вспомогательное средство, например этанол (до 3%), и небольшое количество поверхностноактивного вещества.
В этом документе сообщается, что для избежания существенного растворения лекарственного средства, во время хранения ведущего к химической деструкции и увеличению размеров частиц, уровень вспомогательного средства может быть небольшим.
В предлагаемых в данном изобретении составах в виде растворов будесонид является химически и физически стабильным.
Предлагаемые аэрозольные составы, помещенные в ингаляторы, внутренние поверхности которых выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или покрыты инертным материалом и предпочтительно эпоксифенольной смолой, являются стабильными в течение длительного времени и не подвержены химической деструкции.
Также было обнаружено, что при использовании стеклянных емкостей происходит значительная деструкция активного компонента.
Аналогично, растворы флунизолида и дексбудесонида (22К.-эпимер будесонида) в ГФА пропелленте, содержащие этанол и слабо летучий компонент, являются стабильными при хранении в ингаляторах, внутренние поверхности которых выполнены из анодированного алюминия или покрыты эпоксифенольной смолой. При использовании стеклянных емкостей наблюдалось заметная деструкция флунизолида.
Кроме того, было обнаружено, что слабо летучий компонент может выступать в качестве сорастворителя, увеличивая тем самым растворимость лекарственного средства в составе, повышая физическую стабильность состава и/или обеспечивая возможность уменьшения требуемого количества сорастворителя.
Приведенные ниже примеры поясняют содержание изобретения. В примерах и таблицах различные типы эпоксифенольных смол обозначены цифрами в скобках, соответственно (1) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы СеЬа1;
(2) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Ртеккрай;
(3) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы ЫиккЬаит & СиЫ;
(4) Алюминиевые емкости, покрытые эпоксифенольными смолами фирмы Ртеккрай, отличающиеся от указанных в (2).
Пример 1.
Состав, содержащий 4,8 мг ипратропиума бромида (20 мкг на дозу), 13% (в процентновесовом соотношении) этанола, 1% (в процентно-весовом соотношении) глицерина и НЕА 134а в объеме до 12мл/баллон, был помещен в баллоны из нержавеющей стали, анодированного алюминия, обычного алюминия или в баллоны с различными внутренними покрытиями, которые затем хранились при различных условиях.
Результаты приведены в табл. 1 и 2.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), показало, что баллоны из нержавеющей стали и анодированного алюминия, а также баллоны, покрытые эпоксифенольными смолами типа (1), (2) и (4), эффективно защищают ипратропиума бромид от химической деструкции, в отличие от стеклянных баллонов или других испытываемых покрытий.
Пример 2.
Было изучено действие различных кислот на химическую стабильность состава из примера 1.
Лимонная, аскорбиновая и соляная кислоты добавлялись в составы в количествах, приведенных в табл. 3.
Стабильность составов была проверена после 1, 2 и 5 месяцев хранения при температуре 40°С в баллонах, покрытых эпоксифенольной смолой (4).
Пример 3.
Составы, содержащие 12 мг будесонида (50 мкг на дозу), 13 или 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1,3% (в процентно-весовом соотношении) глицерина в НЕА 134а объемом до 12 мл/баллон, были помещены в баллоны из нержавеющей стали, анодированного алюминия, обычного алюминия или в баллоны, покрытые изнутри различными материалами, и затем хранились при различных условиях.
Результаты приведены в табл. 4 и 5.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), показало, что нержавеющая сталь, анодированный алюминий и покрытие из инертного материала благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента, в отличие от обычного алюминия или стеклянных баллонов. Наилучшие результаты были получены при использовании баллонов из нержавеющей стали и из анодированного алюминия и баллонов, покрытых эпоксифенольной смолой или перфторалкоксиалкановым покрытием.
Пример 4.
Состав, содержащий 48 мг дексбудесонида (200 мкг на дозу), 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1,3% (в процентновесовом соотношении) глицерина в ΗΡΑ 134а, объемом до 12 мл/баллон, был помещен в алюминиевые баллоны, покрытые эпоксифенольной смолой, и хранился при температуре 40°С.
Процентное содержание лекарственного препарата, сохранившегося в составе через 8 месяцев, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), составило 95,4% (усредненное значение по результатам двух испытаний).
Проверка распределения эпимеров показала, что превращения 22К эпимеров в 223 эпимеры не происходит.
Пример 5.
Составы, содержащие 7,2, 12,0 и 16,8 мг дексбудесонида (соответственно 30, 50 и 70 мкг на дозу), этанол, 0,9% (в процентно-весовом соотношении) полиэтиленгликоля РЕС 400 или изопропилмиристата (ИПМ) в ΗΡΑ 227, объемом до 12 мл/баллон, были помещены в баллоны из анодированного алюминия и хранились в течение 70 дней при температуре 50°С. Результаты приведены в табл. 6.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), показало, что баллоны из анодированного алюминия благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента. Проверка распределения эпимеров показала, что превращения 22К эпимеров в 223 эпимеры не происходит.
Пример 6.
Для составов растворов дексбудесонида в ΗΡΑ 134а или ΗΡΑ 227, приготовленных в соответствии с примерами 4 и 5, было измерено содержание мелких частиц (СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых меньше 4,7 мкм).
Испытания проводились с использованием каскадного импактора Андерсена, и полученные данные представляют собой усредненную величину для 10 замеров.
Результаты, приведенные в табл. 7 и 8, показывают, что составы дексбудесонида, описанные в данном изобретении, отличаются весьма небольшими дозами и очень большой долей мелких частиц.
СМЧ позволяет непосредственно определить массу частиц в пределах определенного диапазона размеров, и он тесно связан с эффективностью продукта.
Пример 7.
Состав, содержащий 60 мг флунизолида (250 мкг на дозу), 15% (в процентно-весовом соотношении) этанола, 1% (в процентновесовом соотношении) глицерина в ΗΡΑ 134а, объемом до 12 мл/баллон, был помещен в баллоны, изготовленные из анодированного алюминия, стекла или в баллоны, покрытые изнутри различными материалами, и хранился в течение 41 дня при температуре 50°С.
Результаты приведены в табл. 9.
Процентное содержание сохранившегося в составе лекарственного препарата, измеренное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ДОБС), показало, что анодированный алюминий и инертное покрытие из эпоксифенольных смол благоприятно влияют на химическую стабильность активного компонента, в отличие от стеклянных баллонов.
Пример 8.
Была исследована растворимость ипратропиума бромида и измельченного будесонида в этаноле, глицерине и их смесях.
Испытания проводились при комнатной температуре.
а) Растворимость в этаноле.
Около 8,5 г чистого этанола было помещено в колбу. Активный компонент (Ипратропиум Бромид или Будесонид) добавляли небольшими порциями при помощи магнитной мешалки до тех пор, пока не прекратился процесс растворения (т.е. образовывался насыщенный раствор). Содержимое колбы перемешивали около 40 мин и затем до исследования отстаивали в течение ночи для того, чтобы композиция пришла в равновесие. Во избежание испарения содержимого колба была герметично закрыта.
Затем полученный раствор отфильтровали и проверили количество активного компонента с помощью стандартных методов анализа.
б) Растворимость в смесях этанола с глицерином.
Необходимое количество этанола и глицерина были помещены в колбу и смешаны магнитной мешалкой до получения однородной фазы.
Растворимость ипратропиума бромида в этаноле составляет 42,48 мг/г.
Данные о растворимости ипратропиума бромида в смесях этанола с глицерином приведены в табл. 10.
Растворимость измельченного будесонида в этаноле составляет 31,756 мг/г.
Данные о растворимости измельченного будесонида в смесях этанола с глицерином приведены в табл. 11.
По этим данным видно, что оба испытываемых активных компонента хорошо растворимы в этаноле, и их растворимость улучшается при добавлении даже небольшого в процентном отношении количества глицерина.
Улучшение растворимости сохраняется и в присутствии ГФА пропеллентов.
Таблица 1 Процентное содержание ипратропиума бромида (ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1 в течение 8 месяцев при температуре
40°С в баллонах различного типа
| Тип баллона | Остаточное количество ИПБр, % |
| Эпоксифенольная смола (4) | 96 |
| Перфторалкоксиалкан | 57 |
| Фторированный этиленпропилен/ полиэфир сульфон (Ху1ап 8840(к)) | 78 |
| Нержавеющая сталь | 96 |
| Обычный алюминий | 46 |
Таблица 2 Процентное содержание ипратропиума бромида (ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1 в течение 30 и 60 дней при температуре 50°С, или в течение 96 дней при температуре 40°С, в баллонах различного типа (усредненные значения по двум испытаниям)
| Тип баллона | Остаточное кол-во ИПБр, % (остаточное кол-во ИПБр, %, по отношению к 1=0) | |||
| 1=0 | 1=30 дней при 50°С | ΐ=60 дней при 50°С | ΐ=96 дней при 40°С | |
| Эпоксифенольная смола (1) | 99 | 89 (90) | 88,5 (89,5) | 93,5 (94,5) |
| Эпоксифенольная смола (2) | 97,5 | 90 (92) | 88,5 (90,5) | 89 (91) |
| Эпоксифенольная смола (3) | 98,5 | 56,5 (57,5) | 46 (47) | 52,5 (53,5) |
| Анодированный алюминий | 94 | 89 (95) | 87 (92,5) | 90,5 (96,5) |
| Стекло класс III* | - | 48,5 Ω | 41,5 Ω | 47 Ω |
* В соответствии с дополнением к 3-ему изданию «Европейская Фармакопея» за 1999г.
Таблица 3 Процентное содержание ипратропиума бромида (ИПБр), оставшегося после хранения состава из примера 1, при добавлении различных кислот, в баллонах, покрытых эпоксифенольными смолами типа (4) (усредненные значения по двум испытаниям)
| Кислота | Остаточное кол-во ИПБр, % (остаточное кол-во ИПБр, %, по отношению к 1=0) | |||
| 1=0 | 1=1 мес. при 40°С | 1=2 мес. при 40°С | 1=5 мес. при 40°С | |
| Лимонная | ||||
| (0,6% в процентновесовом соотн-ии) | 98 | 98 (100) | 99 (101) | 94 (96) |
| (0,3% в процентновесовом соотн-ии) | 99 | 99 (100) | 100 (101) | 97 (98) |
| (0,07% в процентновесовом соотн-ии) | 99 | 98 (99) | 99 (100) | 96 (97) |
| Аскорбиновая | 119 | 113 (95) | 112 (94) | 110 (92) |
| Соляная | ||||
| (4 мкл-ΕΝ) | 101 | 100 (99) | г? о о | 96 (95) |
| (10 мкл-Ш) | 101 | 98 (97) | 98 (97) | 97 (96) |
| (20 мкл-Ш) | 100 | 95 (95) | 98 (98) | 97 (97) |
| Без кислоты | 97 | 97 (100) | 98 (101) | 95 (98) |
Таблица 4 Процентное содержание будесонида, оставшегося после хранения состава из примера 3 (13% этанола) в течение 7 месяцев при температуре 40°С в баллонах различного типа
| Тип баллона | Остаточное количество будесонида, % |
| Эпоксифенольная смола (4) | 100 |
| Фторированный этиленпропилен/ полиэфир сульфон (Ху1ап 8840(к)) | 93,5 |
| Нержавеющая сталь | 97 |
| Алюминий | 68 |
| Перфторалкоксиалкан | 100 |
Таблица 5 Процентное содержание будесонида, оставшегося после хранения состава из примера 3 (15% этанола) в течение 33 и 73 дней при температуре 50°С в баллонах различного типа (усредненное значение по двум испытаниям)
| Тип баллона | Остаточное кол-во будесонида, % (остаточное кол-во будесонида, %, по отношению к 1=0) | ||
| 1=0 | 1=33 дня | 1=73 дня | |
| Эпоксифенольная смола (1) | 99,3 | 97,0 (97,7) | 95,4 (96,1) |
| Эпоксифенольная смола (2) | 99,5 | 96,6 (97,0) | 95,6 (96,1) |
| Эпоксифенольная смола (3) | 99,3 | 96,6 (97,2) | 95,9 (96,5) |
| Анодированный алюминий | 99,9 | 99,2 (99,3) | 97,7 (97,8) |
| Стекло класс III* | - | 86,15 (-) | 80,4 (-) |
* В соответствии с дополнением к 3-ему изданию «Европейская Фармакопея» за 1999г.
Эти результаты были подтверждены при хранении того же состава в течение 7 месяцев при температуре 30, 40, 45 и 50°С.
Таблица 6 Процентное содержание дексбудесонида, оставшегося после хранения состава из примера 5 в течение 70 дней при температуре 50°С в баллонах из анодированного алюминия (усредненное значение по двум испытаниям)
| Мерная доза, мкг | Содерж-ие этанола,% (в процентно-весовом отношении) | Слаболетучий компонент, 0,9% (в процентновесовом отношении) | Остаточное кол-во дексбудесонида, % (остаточное кол-во дексбудесонида, %, по отношению к 1=0) | |
| 1=0 дней | 1=70 дней | |||
| 30 | 5 | РЕО 400 ИПМ | 95,8 98,1 | 95.8 (100) 96.8 (98,7) |
| 50 | 8 | РЕО 400 ИПМ | 99,0 98,0 | 98,0 (98,9) 99,4 (101) |
| 70 | 7 | РЕО 400 ИПМ | 95,7 100,4 | 93,75 (98,0) 96,3 (96,0) |
ИПМ - изопропилмиристат
Таблица 7 Содержание мелких частиц (СМЧ) для состава в виде раствора дексбудесонида в НЕЛ 134а, содержащего дексбудесонид - 14,4 мг/баллон (60 мкг/дозу); этанол - 8% (в процентно-весовом соотношении); слаболетучий компонент - 0,9% (в процентновесовом соотношении);
НЕА 134а, объемом до 12 мл/баллон (объем клапанной камеры=63 мкл);
САД=2,0 мкм
| Слаболетучий компонент | СМЧ, мкг | ДМЧ, % | Мерная доза, мкг | Выдаваемая доза, мкг |
| ИПМ | 39,9 | 73,6 | 57,9 | 54,2 |
| ИПМ | 39,4 | 77,4 | 53,2 | 50,9 |
ИПМ - изопропилмиристат;
ДМЧ - доля мелких частиц (содержание мелких частиц/выдаваемая доза х 100);
СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых равен менее 4,7 мкм;
мерной дозой считается сумма вводимой дозы и осадка на приводном устройстве;
выданной дозой является доза, которую выдают за вычетом указанного осадка.
Таблица 8 Содержание мелких частиц (СМЧ) для состава в виде раствора дексбудесонида в НЕА 227, содержащего дексбудесонид - 15,12 мг/баллон (63 мкг/дозу); этанол - 7% (в процентно-весовом соотношении); слаболетучий компонент- 0,9% (в процентновесовом соотношении);
НЕА 227, объемом до 12 мл/баллон (объем клапанной камеры=63 мкл);
| САД=2,0 мкм | ||||
| Слаболетучий компонент | СМЧ, мкг | ДМЧ, % | Мерная доза, мкг | Выдаваемая доза, мкг |
| ИПМ | 45,0 | 75,5 | 63,9 | 59,7 |
| РЕО 400 | 48,5 | 78,9 | 65,5 | 61,5 |
ИПМ - изопропилмиристат;
ДМЧ - доля мелких частиц (содержание мелких частиц/доза приема х 100);
СМЧ - вес частиц, аэродинамический диаметр которых менее 4,7 мкм;
мерной дозой считается сумма вводимой дозы и осадка на приводном устройстве;
выданной дозой является доза, которую выдают за вычетом указанного осадка.
Таблица 9 Процентное содержание флунизолида, оставшегося после хранения состава из примера 7 в течение 41 дня при температуре 50°С в баллонах различного типа (усредненное значение по двум испытаниям)
| Тип баллона | Остаточное кол-во флунизолида, % (остаточное кол-во флунизолида, %, по отношению к 1=0) | ||
| 1=0 | ΐ=41 день | 1=93 дня | |
| Эпоксифенольная смола (1) | 98,4 | 99 2 | 101 4 |
| (101) | (103) | ||
| Эпоксифенольная смола (2) | 101,9 | 99 7 | 101 9 |
| (97,8) | (100) | ||
| Эпоксифенольная смола (3) | 101,7 | 99 2 | 101 2 |
| (97,5) | (99,6) |
| Анодированный алюминий | 101,6 | 100,4 (98,8) | 100,7 (99,1) |
| Стекло класс III* | - | - | 97,5 (-) |
* В соответствии с дополнением к 3-ему изданию «Европейская Фармакопея» за 1999г.
Таблица 10
Растворимость ипратропиума бромида в смесях этанола с глицерином
| Этанол, % | Глицерин, % | Растворимость ипратропиума бромида, мг/г |
| 100 | 0 | 42,8 |
| 92,6 | 7,4 | 74,0 |
| 91,9 | 8,1 | 74,7 |
| 91,3 | 8,7 | 90,5 |
| 88,4 | 11,6 | 98,0 |
| 82,6 | 17,4 | 115,6 |
| 71,4 | 28,6 | 196,7 |
| 60 | 40 | 271,6 |
| 40 | 60 | 307,2 |
| 21,1 | 78,9 | 265,7 |
| 0 | 100 | 73,4 |
Таблица 11 Растворимость измельченного будесонида в смесях этанола с глицерином
| Этанол, % | Глицерин, % | Растворимость будесонида, мг/г |
| 100 | 0 | 31,756 |
| 92,5 | 7,5 | 36,264 |
| 91,9 | 8,1 | 36,277 |
| 91,3 | 8,7 | 37,328 |
| 87,7 | 12,3 | 38,364 |
| 83,3 | 16,7 | 37,209 |
| 71,4 | 28,6 | 35,768 |
| 60 | 40 | 28,962 |
| 39,9 | 60,1 | 14,840 |
| 21,1 | 78,9 | 3,990 |
| 0 | 100 | 0,214 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (9)
1. Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа, содержащие раствор активного компонента в гидрофторуглеродном пропелленте, сорастворитель и, возможно, слабо летучий компонент, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из нержавеющей стали или анодированного алюминия или облицованы инертным органическим покрытием, выбранным из перфторалкоксиалкана, эпоксифенольной смолы или фторированного этиленпропиленового полиэфирсульфона, при этом указанный материал предотвращает химическую деструкцию активного компонента, при условии, что, если активный компонент представляет собой флунизолид, инертное покрытие не является эпоксидной смолой.
2. Дозирующие ингаляторы по п.1, отличающиеся тем, что активные компоненты вы15 браны из β2 агонистов, стероидов или антихолинергических средств и их комбинаций, при условии, что, если активный компонент содержит флунизолид, инертное покрытие не является эпоксидной смолой.
3. Дозирующие ингаляторы по п.2, отличающиеся тем, что активный компонент представляет собой ипратропиума бромид, окситропиума бромид, тиотропиума бромид, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, будесонид, циклесонид, рофлепонид и их эпимеры.
4. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что они содержат слабо летучий компонент, выбранный из глицерина, полиэтиленгликоля и изопропилмиристата.
5. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что сорастворителем является этанол.
6. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что пропеллент выбран из гидрофторалканов ΗΕΆ 227, ΗΕΆ 134а и их смесей.
7. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью покрыты эпоксифенольной смолой.
8. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что их внутренние поверхности частично или полностью выполнены из анодированного алюминия.
9. Дозирующие ингаляторы по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что активный компонент представляет собой будесонид или дексбудесонид, а сорастворителем является этанол.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI982559 IT1303789B1 (it) | 1998-11-25 | 1998-11-25 | "inalatori dosati pressurizzati" |
| IT1999MI001712 IT1313582B1 (it) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Inalatori dosati pressurizzati. |
| PCT/EP1999/009002 WO2000030608A1 (en) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Pressurised metered dose inhalers (mdi) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100468A1 EA200100468A1 (ru) | 2001-12-24 |
| EA004132B1 true EA004132B1 (ru) | 2003-12-25 |
Family
ID=26331622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100468A EA004132B1 (ru) | 1998-11-25 | 1999-11-23 | Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7347199B1 (ru) |
| EP (4) | EP1674079A3 (ru) |
| JP (1) | JP2002530156A (ru) |
| KR (1) | KR100696746B1 (ru) |
| CN (1) | CN1200690C (ru) |
| AR (1) | AR021391A1 (ru) |
| AT (2) | ATE485812T1 (ru) |
| AU (1) | AU764696C (ru) |
| BG (1) | BG65596B1 (ru) |
| BR (1) | BR9916868B1 (ru) |
| CA (2) | CA2698376A1 (ru) |
| CO (1) | CO5170487A1 (ru) |
| CY (1) | CY1105356T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301305B6 (ru) |
| DE (3) | DE69942896D1 (ru) |
| DK (1) | DK1131051T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2947A1 (ru) |
| EA (1) | EA004132B1 (ru) |
| EE (1) | EE04259B1 (ru) |
| EG (1) | EG25278A (ru) |
| ES (1) | ES2255767T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20033129B (ru) |
| HK (1) | HK1040063B (ru) |
| HU (1) | HU226735B1 (ru) |
| IL (3) | IL143294A0 (ru) |
| MA (1) | MA26764A1 (ru) |
| NO (1) | NO330194B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ511926A (ru) |
| PL (2) | PL200658B1 (ru) |
| SA (1) | SA99200825B1 (ru) |
| SI (1) | SI1131051T1 (ru) |
| SK (1) | SK285246B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN99220A1 (ru) |
| TR (2) | TR200704956T2 (ru) |
| TW (1) | TWI226247B (ru) |
| WO (1) | WO2000030608A1 (ru) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| SE9703407D0 (sv) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Astra Ab | New use |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6739333B1 (en) | 1999-05-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| ME00220B (me) | 2000-05-22 | 2010-10-10 | Chiesi Farm Spa | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom |
| US20060257324A1 (en) * | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020085978A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Mina Buenafe | Degradation-resistant glucocorticosteroid formulations |
| GB0106046D0 (en) | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| EP1241113A1 (en) * | 2001-03-12 | 2002-09-18 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein |
| DE10130371A1 (de) * | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1321159A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-06-25 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pressurized metered dose inhaler (pMDI) actuators with laser drilled orifices |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| ES2779273T3 (es) * | 2002-03-01 | 2020-08-14 | Chiesi Farm Spa | Formulación superfina de formoterol |
| EP1340492A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| US20040126325A1 (en) * | 2002-03-12 | 2004-07-01 | David Lewis | Medicinal aerosol solution formulation products with improved chemical stability |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| WO2004071488A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Perfluorocarbon and hydrofluorocarbon formulations and methods of making and using same |
| ME00420B (me) | 2003-03-20 | 2011-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc | Formulacija, za inhalator u kojem se odmjerava doza, u kojoj se kao propelenti koriste hidro-fluoro-alkani |
| EP1915985A1 (en) | 2003-03-20 | 2008-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Formulation for a Metered Dose Inhaler Using Hydro-Fluoro-Alkanes as Propellants |
| GB0311701D0 (en) * | 2003-05-21 | 2003-06-25 | Karib Kemi Pharm Liited | Improved metered dose inhaler product |
| ATE494239T1 (de) | 2003-06-24 | 2011-01-15 | Cipla Ltd | Vorrichtung zum abgeben von pharmazeutischen produkten |
| US7273603B2 (en) * | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| AU2004285447A1 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Schering Corporation | Pharmaceutical compositions |
| UA88894C2 (ru) * | 2004-02-27 | 2009-12-10 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Стабильные фармацевтические композиции в виде растворов для ингаляторов с дозатором, которые находятся под давлением |
| KR20070000476A (ko) * | 2004-02-27 | 2007-01-02 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 압축화 계량된 도스흡입용 안정된 약제용액 제제 |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| BRPI0512878A (pt) | 2004-07-02 | 2008-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | formulações de suspensão de aerossol, com tg 227 ea ou tg 134 a como agente propulsor |
| WO2006089656A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol formulations for pressurized metered dose inhalers comprising a sequestering agent |
| WO2006105401A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Schering Corporation | Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist |
| DE102006017320A1 (de) | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolsuspensionsformulierungen mit TG 227 ea oder TG 134 a als Treibmittel |
| US8227027B2 (en) | 2007-12-07 | 2012-07-24 | Presspart Gmbh & Co. Kg | Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container |
| US20130005822A1 (en) | 2010-03-15 | 2013-01-03 | Rubin Bruce K | Aerosolized dapsone as a therapy for inflammation of the airway and abnormal mucociliary transport |
| EP2593108A2 (en) * | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Cilpa Limited | Pharmaceutical compositions comprising r(+) budesonide and one or more bronchodilators |
| TWI399202B (zh) | 2011-03-17 | 2013-06-21 | Intech Biopharm Ltd | 製備用於治療呼吸道疾病之定量噴霧吸入劑的製程方法 |
| GB201108039D0 (en) * | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
| CN102379846B (zh) * | 2011-10-21 | 2014-07-02 | 江苏长风药业有限公司 | 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂 |
| GB201200525D0 (en) * | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| CN103207032A (zh) * | 2012-01-13 | 2013-07-17 | 热敏碟公司 | 低型面温度传感器探针 |
| KR101313993B1 (ko) * | 2012-07-24 | 2013-10-01 | 한국화학연구원 | 약물 흡입 장치 |
| DE102013214601B3 (de) * | 2013-07-25 | 2014-05-22 | Aptar Radolfzell Gmbh | Gehäuse für eine Inhalationsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung zur oralen Verabreichung eines pharmazeutischen Mediums |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| EP3160445B1 (en) * | 2014-06-26 | 2021-10-20 | Island Breeze Systems Ca, LLC | Mdi related products and methods of use |
| BR112017004543B1 (pt) * | 2014-09-08 | 2022-04-19 | Becton, Dickinson And Company | Sistema para preparar um composto farmacêutico |
| CN106620976B (zh) * | 2016-12-28 | 2020-01-07 | 四川普锐特医药科技有限责任公司 | 一种丙酸氟替卡松定量吸入气雾剂 |
| US10231948B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-03-19 | Jason Ty Nguyen | Metered dose inhaler compositions, systems, and methods |
| US20210244896A1 (en) * | 2018-06-13 | 2021-08-12 | Puff-Ah Pty Ltd | Apparatus for use in delivering respiratory drugs |
| EP4495192A1 (de) * | 2023-07-18 | 2025-01-22 | Colosol Coatings GmbH | Beschichteter lackierträger, verfahren zur herstellung und verwendung des lackierträgers |
| US20250197609A1 (en) | 2023-12-13 | 2025-06-19 | Blue Evolution, Inc. | Ecofriendly, biodegradable biological polysaccharide composition for packaging materials |
Family Cites Families (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US154013A (en) * | 1874-08-11 | Improvement in carriage-lamps | ||
| US220718A (en) * | 1879-10-21 | Improvement in street-car warmers | ||
| BE555319A (ru) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
| US3361306A (en) * | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
| CA882187A (en) | 1968-03-13 | 1971-09-28 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft | Thermoplastic-elastic moulding compounds |
| US3622053A (en) * | 1969-12-10 | 1971-11-23 | Schering Corp | Aerosol inhaler with flip-up nozzle |
| MX3864E (es) | 1975-05-27 | 1981-08-26 | Syntex Corp | Un proceso para prepara el compuesto cristalino 6-fluiro-11b 21-dihiroxi-16 17-isopropilidendioxipregna-1 4-dien-3 20-diona |
| US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
| US4499108A (en) | 1983-06-08 | 1985-02-12 | Schering Corporation | Stable pleasant-tasting albuterol sulfate pharmaceutical formulations |
| GB8334494D0 (en) * | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| US4584320A (en) * | 1985-01-03 | 1986-04-22 | David Rubin | Anti-asthmatic composition and method using 8,11,14,17-eicosatetraenoic acid |
| US5192528A (en) | 1985-05-22 | 1993-03-09 | Liposome Technology, Inc. | Corticosteroid inhalation treatment method |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| AU642970B2 (en) | 1990-02-14 | 1993-11-04 | Systec Ausbausysteme Gmbh | Trolley with coin lock |
| IT1244441B (it) * | 1990-09-13 | 1994-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione boccale di farmaci aerosol |
| EP0563048A1 (en) | 1990-12-19 | 1993-10-06 | Smithkline Beecham Corporation | Aerosol formulations |
| US6006745A (en) * | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
| US5190029A (en) * | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
| CA2107792C (en) | 1991-05-21 | 1997-03-25 | Akwete L. Adjei | Aerosol inhalation device |
| ATE179338T1 (de) * | 1991-08-29 | 1999-05-15 | Broncho Air Medizintechnik Ag | Medizinisches gerät zur inhalation von dosier- aerosolen |
| IL103238A (en) | 1991-09-25 | 1995-07-31 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions |
| US5219882A (en) | 1991-10-24 | 1993-06-15 | Emil Bisaccia | Treatment methods for lymes disease and associated debilitating conditions |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant |
| JP3908269B2 (ja) | 1991-12-18 | 2007-04-25 | スリーエム カンパニー | 懸濁エアゾール製剤 |
| DE4230876A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Asta Medica Ag | Druckgaspackungen unter verwendung von polyoxyethylen-glyceryl-oleaten |
| RO117414B1 (ro) * | 1992-12-09 | 2002-03-29 | Jager Paul D Waterbury | Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| WO1994014490A1 (de) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Bernhard Hugemann | Verfestigter arzneistoffvorrat für die mechanische erzeugung inhalierbarer wirkstoffpartikel |
| JP3987963B2 (ja) | 1993-03-17 | 2007-10-10 | スリーエム カンパニー | エステルー，アミド−又はメルカプトエステル−誘導分散促進剤を含むエーロゾル配合物 |
| JPH08507792A (ja) | 1993-03-17 | 1996-08-20 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | ジオール−二酸から誘導される分散助剤を含むエーロゾル配合物 |
| US5899201A (en) * | 1993-05-26 | 1999-05-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol actuator |
| US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| EP0735884B1 (en) * | 1993-12-20 | 2000-04-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Flunisolide aerosol formulations |
| US5508269A (en) * | 1994-10-19 | 1996-04-16 | Pathogenesis Corporation | Aminoglycoside formulation for aerosolization |
| GB9425160D0 (en) | 1994-12-10 | 1995-02-08 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1996019198A1 (en) | 1994-12-22 | 1996-06-27 | Astra Aktiebolag | Aerosol drug formulations |
| GB9426252D0 (en) | 1994-12-24 | 1995-02-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
| US5653961A (en) | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| AU718576B2 (en) | 1995-04-14 | 2000-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for fluticasone propionate |
| US6149892A (en) * | 1995-04-14 | 2000-11-21 | Glaxowellcome, Inc. | Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate |
| EP0820323B1 (en) | 1995-04-14 | 2003-09-24 | SmithKline Beecham Corporation | Metered dose inhaler for salmeterol |
| PT820279E (pt) * | 1995-04-14 | 2002-11-29 | Smithkline Beecham Corp | Inalador de doses calibradas para albuterol |
| US5637505A (en) * | 1995-05-19 | 1997-06-10 | Chiron Diagnostics Corporation | Method to prepare dye-based reference material |
| GB9526392D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| EP0914143A1 (en) | 1996-07-08 | 1999-05-12 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Medicinal cyclosporin-a aerosol solution formulation |
| WO1998003533A1 (en) | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Oligos Etc. And Oligos Therapeutics, Inc. | Antisense oligonucleotides as antibacterial agents |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| GB9620187D0 (en) | 1996-09-27 | 1996-11-13 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
| US6413496B1 (en) | 1996-12-04 | 2002-07-02 | Biogland Ireland (R&D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
| NZ336049A (en) * | 1996-12-04 | 2000-09-29 | Bioglan Ireland R & D Ltd | Aersol device for administering pharmaceutical active agents in a solution of propellant, carrier and valve means for delivering this to the exterior of the container |
| AUPO429396A0 (en) * | 1996-12-20 | 1997-01-23 | Solsearch Pty Ltd | Solar energy collector system |
| US6461591B1 (en) | 1997-02-05 | 2002-10-08 | Jago Research Ag | Medical aerosol formulations |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| US5891419A (en) | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| US6129905A (en) * | 1997-04-21 | 2000-10-10 | Aeropharm Technology, Inc. | Aerosol formulations containing a sugar as a dispersant |
| PT991734E (pt) | 1997-06-12 | 2002-02-28 | Pac Holding Sa | Processo para a eliminacao de produtos residuais que contem hidrocarbonetos e/ou derivados halogenados |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| BR7702049U (pt) | 1997-09-05 | 1999-09-14 | Chiesi Farma Spa | Bico pulverizador para utilização em inalador oral para medicamentos aerossóis |
| NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
| US6045784A (en) * | 1998-05-07 | 2000-04-04 | The Procter & Gamble Company | Aerosol package compositions containing fluorinated hydrocarbon propellants |
| SE9802073D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Astra Ab | New use |
| WO1999065464A1 (en) | 1998-06-18 | 1999-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |
| US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
| US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
| US6585958B1 (en) | 1998-07-24 | 2003-07-01 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| US6475467B1 (en) | 1998-08-04 | 2002-11-05 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| DE19847969A1 (de) | 1998-10-17 | 2000-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol |
| CN1187044C (zh) | 1998-10-17 | 2005-02-02 | 贝林格尔英格海姆法码两合公司 | 可储存的含福莫特罗的活性物质浓缩液 |
| US6086379A (en) * | 1998-10-20 | 2000-07-11 | Research Foundation Of State University Of New York | System and method for training a swimmer |
| CN1150895C (zh) | 1998-11-13 | 2004-05-26 | 杰格研究股份公司 | 用于吸入给药的干粉 |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| IT1303788B1 (it) * | 1998-11-25 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni di aerosol medicinali. |
| US6290930B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-09-18 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |
| US6004537A (en) | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
| WO2000053157A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation |
| US6315985B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| EP1248597B1 (en) | 1999-12-24 | 2005-03-30 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| IT1318514B1 (it) | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| ME00220B (me) * | 2000-05-22 | 2010-10-10 | Chiesi Farm Spa | Stabilne farmaceutske formulacije rastvora za inhalatore odmjerene doze pod pritiskom |
| SI1273292T1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1340492A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Aerosol formulations for pulmonary administration of medicaments having systemic effects |
| ES2779273T3 (es) | 2002-03-01 | 2020-08-14 | Chiesi Farm Spa | Formulación superfina de formoterol |
| EP1415647A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Long-acting beta-2 agonists ultrafine formulations" |
| US6808684B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-10-26 | International Flavors & Fragrance Inc. | Fragrance material |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
-
1999
- 1999-11-22 DZ DZ990247A patent/DZ2947A1/xx active
- 1999-11-23 HU HU0104411A patent/HU226735B1/hu unknown
- 1999-11-23 DE DE69942896T patent/DE69942896D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 AU AU15563/00A patent/AU764696C/en not_active Ceased
- 1999-11-23 WO PCT/EP1999/009002 patent/WO2000030608A1/en not_active Ceased
- 1999-11-23 AT AT05001105T patent/ATE485812T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP06004954A patent/EP1674079A3/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 PL PL348717A patent/PL200658B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP06004955A patent/EP1666029A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-23 SK SK704-2001A patent/SK285246B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 CA CA2698376A patent/CA2698376A1/en not_active Abandoned
- 1999-11-23 EA EA200100468A patent/EA004132B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 TR TR2007/04956T patent/TR200704956T2/xx unknown
- 1999-11-23 EP EP99958110A patent/EP1131051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 EE EEP200100276A patent/EE04259B1/xx unknown
- 1999-11-23 IL IL14329499A patent/IL143294A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-23 DE DE29923839U patent/DE29923839U1/de not_active Ceased
- 1999-11-23 DE DE69929358T patent/DE69929358T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 JP JP2000583492A patent/JP2002530156A/ja active Pending
- 1999-11-23 TR TR2001/01441T patent/TR200101441T2/xx unknown
- 1999-11-23 PL PL383028A patent/PL204572B1/pl unknown
- 1999-11-23 US US09/831,888 patent/US7347199B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 HK HK02101833.7A patent/HK1040063B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 EP EP05001105A patent/EP1523975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 BR BRPI9916868-5A patent/BR9916868B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 KR KR1020017006460A patent/KR100696746B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 CZ CZ20011834A patent/CZ301305B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 CN CNB99813743XA patent/CN1200690C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 GE GEAP19995909A patent/GEP20033129B/en unknown
- 1999-11-23 ES ES99958110T patent/ES2255767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-23 SI SI9930867T patent/SI1131051T1/sl unknown
- 1999-11-23 NZ NZ511926A patent/NZ511926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 AT AT99958110T patent/ATE314838T1/de active
- 1999-11-23 NZ NZ527190A patent/NZ527190A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-23 CA CA2352484A patent/CA2352484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-23 DK DK99958110T patent/DK1131051T3/da active
- 1999-11-24 TN TNTNSN99220A patent/TNSN99220A1/fr unknown
- 1999-11-24 EG EG149899A patent/EG25278A/xx active
- 1999-11-24 TW TW088120515A patent/TWI226247B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-24 CO CO99074044A patent/CO5170487A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-24 AR ARP990105991A patent/AR021391A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-13 SA SA99200825A patent/SA99200825B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-22 BG BG105532A patent/BG65596B1/bg unknown
- 2001-05-22 NO NO20012516A patent/NO330194B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 IL IL143294A patent/IL143294A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-22 MA MA26204A patent/MA26764A1/fr unknown
-
2002
- 2002-09-17 US US10/244,519 patent/US7223381B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 US US10/290,225 patent/US20030089369A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-03 US US10/612,072 patent/US7740463B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-18 US US11/060,564 patent/US20050142071A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-07 CY CY20061100154T patent/CY1105356T1/el unknown
- 2006-11-22 IL IL179491A patent/IL179491A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-31 US US12/023,315 patent/US8142763B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-06-04 US US12/132,852 patent/US20080247965A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,204 patent/US20110100361A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA004132B1 (ru) | Дозирующие ингаляторы вытеснительного типа | |
| JP5392880B2 (ja) | 加圧式定量吸入器のための安定な製薬学的溶液製剤 | |
| UA123919C2 (uk) | Фармацевтична композиція | |
| ZA200104222B (en) | Pressurised metered dose inhalers (MDI). |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |