DK200700207U3

DK200700207U3 - Anvendelse af oxycodon til behandling af visceral smerte

Info

Publication number: DK200700207U3
Application number: DK200700207U
Authority: DK
Inventors: Nielsen Lars Arendt; Mohr Asbjoern
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2005-01-18
Filing date: 2007-07-24
Publication date: 2007-09-28
Also published as: HK1107933A1; AU2006207498A1; DE202006019887U1; ZA200705231B; KR20070100368A; KR20120089710A; US9271974B2; PT1838318E; KR20190135557A; BRPI0606247A2; KR20080106991A; SI1838318T1; KR20200128451A; AR052880A1; ES2333901T3; AP2007004057A0; AT9895U1; IL184530A0; CA2595043C; CA2595043A1

Description

DK 2007 00207 U3

Anvendelse af oxycodon til behandling af visceral smerte

Den foreliggende frembringelse angår behandling af visceral smerte.

Der er et fortsat behov for smertestillende medicin, som er hensigtsmæssig til at behandle visceral smerte og især akut visceral smerte effektivt. Kraftige smerter i de indre organer er en almindelig årsag til lægebesøg og langtidssygefravær i den vestlige verden. Årsagerne til visceral smerte kan søges i såvel organiske som funktionelle lidelser, men disse har det til fælles, at der forekommer kompleks aktivering af nervesystemet, i mange tilfælde bliver den viscerale smerte ved trods det, at den oprindelige årsag er blevet helt eller delvist fjernet. I dag anvendes der i mange tilfælde morfin til at behandle moderat til alvorlig visceral smerte.

Der er ligeledes et fortsat behov for smertestillende medicin, som er i stand til at tilvejebringe meget effektiv smertelindring, samtidig med at risikoen for uønskede virkninger reduceres. Det er følgelig særdeles ønskeligt at tilvejebringe smertestillende medicin, som tilvejebringer meget effektiv smertelindring ved lave doser, for at undgå eller i det mindste reducere uønskede virkninger og især de bivirkninger, som ses ved højere doser eller i forbindelse med visse specifikke smertestillende midler.

Om end der i stadig stigende grad ordineres opioider, er viden om deres virkning på visceral smerte begrænset. Det vides imidlertid, at udover sin smertestillende virkning kan morfin også have en række uønskede virkninger, herunder f.eks. åndedrætsdæmpning, kvalme, opkastninger, svimmelhed, mental omtågethed, dysfori, kløe, forstoppelse, forhøjet galdegangstryk, urinretention samt lavt blodtryk.

2 DK 2007 00207 U3

Virkningen af nogle aktive stoffer på patienter kan variere meget. Visceral smerte er på mange måder forskellig fra smerter i huden og er ofte vanskeligere at behandle.

I litteraturen foreslås forskellige typer smerte i forbindelse med sygdomme i de indre organer. Disse typer omfatter ægte eller lokaliseret visceral smerte, visceral referred-pain smerte (strålende smerter), lokaliseret parietal smerte samt parietal referred-pain smerte. Den foreliggende frembringelse angår især behandling af ægte eller lokaliseret visceral smerte.

Ægte visceral smerte opstår ofte tidligt i sygdomsforløbet og er særegent ved en ubestemt, diffus, dump, nagende smerte, som er lokaliseret, men har en tendens til at stråle. Den kan ledsages af en følelse af ubehag, og når den er alvorlig, medfører den stærke autonome fænomener, såsom svedning, va-somotoriske responser, bradycardi, kvalme og opkastninger, og til tider en alarmreaktion. Den mærkes sædvanligvis i midtlinien og dybt i kroppen.

Der findes en række forskellige lidelser, hvor der opleves visceral smerte. For eksempel smerter relateret til pancreatitis, veer, smerter efter abdominal kirurgi i forbindelse med ileus, smerte i forbindelse med colon irritabile syndromet, abdominal smerte i non-ulcer-dyspepsi eller dysmenorrhea. Også leversmerter, nyresmerter, epigastrisk smerte, pleurale smerter samt smertefuld galdestenskolik, smerter i forbindelse med blindtarmsbetændelse kan alle anses for at være viscerale smerter. Substernal smerte eller tryk fra tidlig myocardinal infarktion er ligeledes visceral. Lidelser i maven, tolvfingertarmen eller tyktarm kan medføre visceral smerte. Og der er flere.

Ifølge en udførelsesform for den foreliggende frembringelse har det vist sig, at det er muligt at behandle moderat til alvorlig visceral smerte effektivt ved at indgive smertestillende medicin omfattende opioidet oxycodon eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Det har desuden vist sig, at visceral smerte og 3 DK 2007 00207 U3 især akut {dvs. ikke-kronisk) visceral smerte kan behandles effektivt ved at indgive oxycodon i en dosis, som er lavere end den tilsvarende dosis af andre opioider såsom morfin. Følgende angår den foreliggende frembringelse interalia en fremgangsmåde til effektivt at behandle moderat til alvorlig visceral smerte ved at indgive oxycodon i relativt lave doser.

Ifølge en udførelsesform for den foreliggende frembringelse har det vist sig, at behandling af visceral smerte med en specifik dosis af oxycodon er mere effektiv end behandling af samme viscerale smerte med en højere, tilsvarende dosis morfin, medens der observeres næsten samme virkning, hvis hudeller muskelsmerter behandles ved at indgive tilsvarende doser af oxycodon eller morfin. Med andre ord har det ifølge den foreliggende frembringelse vist sig, at visceral smerte og især akut, moderat til alvorlig visceral smerte kan behandles effektivt ved at indgive oxycodon i relativt lave doser, medens den "tilsvarende dosis" af morfin ville være mindre effektiv til behandling af samme viscerale smerte. Ifølge den foreliggende frembringelse betyder den "tilsvarende dosis” morfin ikke samme kvantitative mængde morfin, men henviser til den sædvanlige ækvipotente mængde morfin, dvs den mængde morfin, som sædvanligvis tilvejebringer en lignede smertelindring for patienten. Det sædvanlige ækvipotente vægtforhold mellem morfin og oxycodon til oral indgivelse ligger på ca. 2:1 (det tilsvarende molforhold er ca. 1,8:1).

Ifølge en yderligere udførelsesform for frembringelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til selektivt at behandle moderat til alvorlig visceral smerte hos en patient, hvilken fremgangsmåde omfatter at indgive oxycodon i en mængde, som er effektiv til at tilvejebringe smertelindring for den patient, som har behov for det. Med den foreliggende frembringelse er det for første gang muligt at behandle moderat til alvorlig visceral smerte selektivt, idet det ikke inden den foreliggende frembringelse var kendt at behandle denne specifikke smerte effektivt ved at indgive oxycodon i lave doser, medens andre opioider {såsom morfin) i doser, som af fagmanden ville være blevet anset 4 DK 2007 00207 U3 for at være ækvipotente, er mindre effektiv. Det vil ikke længere være nødvendigt ifølge den foreliggende frembringelse, at patienter, som udelukkende lider af akut visceral smerte, skal behandles med de opioider, som sædvanligvis anvendes til dette formål (såsom morfin, hydromorfon, oxymorfon, co-dein samt hydrocodon), men derimod med oxycodon. Med den foreliggende frembringelse åbnes der dermed op for helt nye terapeutiske muligheder for opioidet oxycodon.

Ifølge en yderligere udførelsesform for frembringelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle moderat til alvorlig visceral smerte hos en patient, som allerede behandles med morfin eller et salt der af, hvilken fremgangsmåde omfatter: (a) at afbryde morfinbehandlingen; og (b) at indgive oxycodon eller et salt deraf i en mængde, som er mindre end 50 vægt% af morfinen eller saltet deraf.

Ifølge en yderligere udførelsesform for frembringelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle moderat til alvorlig smerte hos en patient, som allerede behandles med hydromorfon, oxymorfon, codein, hydrocodon eller salte deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter: (a) at afbryde behandlingen med hydromorfon, oxymorfon, codein, hydrocodon eller salte deraf; og (b) at indgive oxycodon eller et salt deraf i en mængde på mindre end den ækvipotente mængde af hydromorfon, oxymorfon, codein, hydrocodon eller salte deraf.

Ifølge en udførelsesform for den foreliggende frembringelse er det muligt at behandle akut visceral smerte ved at indgive oxycodon i en dosis, som er tilstrækkeligt lav til at reducere eller undgå uønskede bivirkninger. Dette betyder, at de terapeutiske niveauer kan opnås uden eller med færre sidelø- 5 DK 2007 00207 U3 bende bivirkninger, som f.eks. kvalme, opkastninger, forstoppelse og døsighed, som kan forbindes med høje niveauer af oxycodon i blodet.

Den erkendelse at visceral smerte kan behandles effektivt ved laver doser af oxycodon gør det muligt at anvende formulationer til omgående afgivelse og formulationer med depotafgivelse. Det kan ifølge den foreliggende frembringelse foretrækkes at behandle visceral smerte og især akut visceral smerte ved at indgive oxycodon-holdige doseringsformer til brug en gang dagligt, to gange dagligt, tre gange dagligt eller fire gange dagligt. Ifølge den foreliggende frembringelse kan det især foretrækkes at anvende oxycodon-holdige depot-formulationer, hvor dosis ikke overstiger 40 mg oxycodon, fortrinsvis ikke overstiger 30 mg oxycodon og yderligere foretrukket ikke overstiger 10 mg oxycodon. Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes mest at anvende oxycodon-holdige depot-formulationer og fortrinsvis doseringsformer til brug en gang dagligt, to gange dagligt, tre gange dagligt eller fire gange dagligt, som indeholder ca. 10 mg, ca. 9 mg, ca. 8 mg, ca. 7 mg, ca. 6 mg eller ca. 5 mg oxycodon. Det foretrækkes også ifølge nogle udførelsesformer at anvende enkeltenheder af oxycodon eller salte deraf, f.eks. oxycodon eller salte deraf uden tilsætning af APAP eller andre aktivstoffer.

Den foreliggende frembringelse angår behandling af visceral smerte, herunder pancreatitis, veer, smerter efter abdominal kirurgi i forbindelse med ileus, smerte i forbindelse med colon irritabile syndromet, abdominal smerte i non-ulcer-dyspepsi eller dysmenorrhea, leversmerter, nyresmerter, epigastrisk smerte, pleurale smerter samt smertefuld galdestenskolik samt smerter i forbindelse med blindtarmsbetændelse ved at indgive smertestillende medicin omfattende oxycodon alene eller i kombination med andre aktivstoffer og især andre smertestillende midler. Desuden angår den foreliggende frembringelse behandling af visceral smerte, der hidrører fra mave-, tolvtarms-eller tyktarmslidelser, fra Crohn’s syndrom, galdeblæresmerter, voldsomme menstruationssmerter og bestemte postoperative smertetilstande. Den fore- 6 DK 2007 00207 U3 liggende frembringelse angår desuden behandling af moderat, moderat alvorlig og/eller alvorlig visceral smerte.

Den doseringsform, som skal avnedes til at behandle visceral smerte ifølge den foreliggende frembringelse er fortrinsvis en oral doseringsform, såsom en tablet eller en kapsel, med den kunne også være en stikpille eller anden doseringsform på fast eller flydende form, som kan indgives oralt, via implantat, parenteralt, sublingualt eller rektalt. Fortrinsvis er formulationen i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse en oral tablet, kapsel eller enhver anden hensigtsmæssig oral enhedsdoseringsform.

Ifølge den foreliggende frembringelse kan visceral smerte behandles ved at indgive oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Betegnelsen "farmaceutisk acceptabelt salt" omfatter, men er ikke begrænset til, metalsalte, såsom natriumsalt, kaliumsalt, cæsiumsalt og lignende; alkaline jordmetaller, såsom calciumsalt, magnesiumsalt og lignende; organiske aminsalte, såsom triethylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, ethanolaminsalt, triethanola-minsalt, dicyclohexylaminsalt, Ν,Ν’-dibenzynethylendiaminsalt og lignende; uorganiske syresalte såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat og lignende; organiske salte, såsom format, acetat, trifluoracetat, maleat, fuma-rat, tartrat og lignende; sulfonater såsom methansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og lignende; aminosyresalte, såsom arginat, asparginat, glu-tamat og lignende.

De oxycodon-holdige formulationer, som er hensigtsmæssige til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, kan være formulationer til omgående afgivelse eller depotafgivelse. Det kan foretrækkes at bruge depot-formuleringer til behandling af visceral smerte, og det kan især være fordelagtigt at indgive doseringsformer, der indeholder oxycodon, til brug en gang dagligt, to gange dagligt, tre gange dagligt eller fire gange dagligt.

7 DK 2007 00207 U3

Ifølge nogle udførelsesformer omfatter en sådan oral doseringsform et depotmateriale, som inkorporeres i en matrix sammen med oxycodonet eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf med henblik på at tilvejebringe depotafgivelsen af oxycodon. Depotmaterialet kan være hydrofobt eller hydrofilt efter ønske. Den orale doseringsform kan fremstilles som granuler, spheroider, matrix-multipartikler, osv., som omfatter oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en depot-matrix, som kan komprimeres til dannelse af en tablet eller indkapsles. Den orale doseringsform kan eventuelt omfatte andre farmaceutisk acceptable bestanddele (f.eks. fortyndingsmidler, bindemidler, farvestoffer, smøremidler, osv.).

En ikke-begrænsende liste over materialer til depotafgivelse, som kan indgå i en depot-matrix for en doseringsform, som kan anvendes til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, omfatter hydrofile og/eller hydrofobe materialer, såsom gummier, cellulo-seethere, acrylresiner, proteinafledte materialer, vokstyper, shellak, og olie, såsom hydrogeneret castor-olie og hydrogeneret vegetabilsk olie. I imidlertid kan der anvendes ethvert farmaceutisk acceptabelt, hydrofobt eller hydrofilt depotmateriale, som er i stand til at tilvejebringe depotafgivelse af oxycodon eller det farmaceutisk acceptable salt deraf i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse. Foretrukne depot-polymerer omfatter alkylcellu-loser, såsom ethylcellulose, acryl- og methacrylsyrepolymerer og -copolymerer; og celluloseethere, især hydroxylalkylcelluloser (især hydro-xypropylmethylcellulose) og carboxyalkylcelluloser. Foretrukne acryl- og methacrylsyrepolymerer og -copolymerer omfatter methylmethacrylat, methylmethacrylatcopolymerer, ethoxyethylmethacrylater, ethylacrylat, tri-methylammonioethylmethacrylat, cyanethylmethacrylat, aminalkylmethacrylat copolymer, poly(acrylsyre), poly(methacrylsyre), methacrylsyrealkylaminco-polymer, poly(methylmethacrylat), poly(methacrylsyre)(anhydrid), poly- 8 DK 2007 00207 U3 methacrylat, polyacrylamid, poly(methacrylsyreanhydrid) og glycidyl-methacrylatcopolymerer.

Oxycodon-holdige formulationer, som kan bruges til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse er f.eks. beskrevet i WO 02/087512 og EP 0 576 643, der begge medtages heri ved nærværende henvisning.

EP 0 576 643 angår oral doseringsform på fast form og med styret afgivelse, hvilken doseringsform omfatter en terapeutisk effektiv mængde af oxycodon eller et salt deraf i en matrix.

De orale doseringsformer, der beskrives i EP 0 576 643, kan være særligt velegnede til den foreliggende frembringelse. Doseringsformer ifølge EP 0 576 643 omfatter formulationer til brug ”to gange dagligt”. De orale doseringsformer kan være i form af f.eks. granuler, sfæroider eller pellets i en kapsel eller på enhver anden egnet fast form.

Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes, at den orale doseringsform indeholder mellem 1 og 50 mg, fortrinsvis mellem 1 og 15 mg, mere fortrinsvis mellem 5 og 10 mg og især ca. 5 mg oxycodonhydrochlorid. Alternativt kan doseringsformen indeholde samme eller molært ækvivalente mængder af andre oxycodonsalte eller af oxycodonbasen.

Matrixen af den doseringsform, som skal bruges til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, kan fortrinsvis være en matrix med styret afgivelse, om end matrixer med normal afgivelse, som har en coating, der styrer afgivelse af lægemidlet, også kan anvendes. Hensigtsmæssige materialer til at indgå i en matrix med styret afgivelse omfatter DK 2007 00207 U3 g (a) hydrofile polymerer, såsom gummityper, celluloseethere, acrylresiner samt proteinafledte materialer. Blandt disse polymerer foretrækkes cellulo-seetherne, især hydroxyalkylcelluloser og carboxyalkylcelluloser. Doseringsformen kan indeholde mellem 1 % og 80 % {i vægt) af mindst en hydrofil eller hydrofob polymer.

(b) Fordøjelige, langkædede (C8-C50, især C12-C4)), substituerede eller ikke-substituerede carbonhydrider, såsom fedtsyrer, fedtalkoholer, glycery-lestere af fedtsyrer, mineralske og vegetabilske olier og vokstyper. Carbonhydrider med et smeltepunkt på mellem 25°C og 90°C foretrækkes. Blandt disse langkædede carbonhydridmaterialer foretrækkes fedt- (alifatiske) alkoholer. Doseringsformen kan indeholde op til 60% (i vægt) af mindst et fordøjeligt, langkædet carbonhydrid.

(c) polyalkylenglycoler. Doseringsformen kan indeholde op til 60 % (i vægt) af mindst en polyalkylenglycol.

En særligt hensigtsmæssig matrix omfatter mindst én vandopløselig hydro-xyalkylcellulose, mindst én C12-C36, fortrinsvis C14-C22, alifatisk alkohol og eventuelt mindst én polyalkylenglycol.

Den i det mindste ene hydroxyalkylcellulose kan fortrinsvis være en hydroxy-(C1-C6) alkylcellulose, såsom hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethyl-cellulose og især hydroxyethylcellulose. Mængden af den i det mindste ene hydroxyalkylcellulose i den orale doseringsform vil bl.a. blive bestemt af, nøjagtigt hvilken afgivelseshastighed for oxycodon, der kræves. Fortrinsvis indeholder den orale doseringsform imidlertid mellem 5 % og 25 %, især mellem 6,25 % og 15 % (i vægt) af den i det mindste ene hydroxyalkylcellulose.

Den i det mindste ene alifatiske alkohol kan f.eks. være laurylalkohol, my-ristylalkohol eller stearylalkohol. Ifølge særligt foretrukne udførelsesformer er 10 DK 2007 00207 U3 den i det mindste ene alifatiske alkohol imidlertid ætylalkohol eller cetostea-rylalkohol. Mængden af den i det mindste ene alifatiske alkohol i en oral doseringsform vil blive bestemt af, nøjagtigt hvilken afgivelseshastighed for oxycodon, der kræves.

Ifølge en yderligere foretrukken udførelsesform kan sammensætningen med styret afgivelse indeholde fra ca. 5 til ca. 25 % acrylresin og fra ca. 8 til ca. 40 vægt% alifatisk alkohol i forhold til vægten af den totale doseringsform. En særligt foretrukken acrylharpiks omfatter Eudragit® RS 30D, som er kommercielt tilgængeligt fra Rohm Pharma.

Ud over ovenstående bestanddele kan en matrix med styret afgivelse også indeholde hensigtsmæssige mængder af andre materialer, f.eks. fortyndingsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjælpestoffer, farvestoffer, smagsstoffer samt glidestoffer, som er traditionelle bestanddele indenfor farmaceut-området.

Som alternativ til en matrix med styret afgivelse kan den doseringsform, som skal anvendes til at behandle visceral smerte, omfatte en matrix med normal afgivelse, som har et lag, der styrer afgivelsen af lægemidlet. Ifølge særligt foretrukne udførelsesformer for dette aspekt ved frembringelsen kan doseringsformerne omfatte film-coatede sfæroider, der indeholder aktiv bestanddel og et ikke-vandopløseligt sfæroniseringsmiddel. Betegnelsen "sfæroid” er kendt indenfor farmaceut-området og angiver et sfærisk granule, som har en diameter på mellem 0,5 og 2,5 mm, især mellem 0,5 og 2 mm. Detaljer vedrørende film-coatede sfæroider og fremstilling af ovenstående doseringsformer findes ligeledes beskrevet i EP 0 576 643, der medtages heri ved henvisning.

Oxycodon-holdige formulationer med styret afgivelse, som kan være særligt hensigtsmæssige til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med 11 DK 2007 00207 U3 den foreliggende frembringelse kan omfatte oxycodonhydrochlorid, laktose (sprøjtetørret), Povidon, Eudaragit® RS 30 D (faststoffer), Triacetin®, steary-lalkohol, talkum og magnesiumstearat.

Yderligere formulationer med depotafgivelse, der indeholder oxycodon og er hensigtsmæssige til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, beskrives i WO 02/087512, der medtages heri ved henvisning.

Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes at anvende en doseringsform, som stabilt tilvejebringer en smertestillende virkning i mindst ca. 24 timer efter oral indgivelse; og hvilken doseringsform tilvejebringer et gennemsnitligt C24/Cmax-oxycodonforhold på 0,6:1,0 efter oral indgivelse i stabil tilstand til patienterne. I nogle udførelsesformer for frembringelsen kan doseringsformen efter indgivelse til patienter tilvejebringe en gennemsnitlig Tmax af oxycodon in-vivo, som optræder efter mellem ca. 2 og 17 timer (f.eks. mellem ca. 2 timer og ca. 8 timer) efter indgivelse i stabil tilstand af doseringsformen. Betegnelsen "gennemsnitlig” som anvendt i forbindelse med den foreliggende frembringelse og når den bruges til at definere en farmako-kinetisk værdi (f.eks. Tmax) repræsenterer den aritmetiske gennemsnitsværdi, der måles hen over en patientpopulation. I nogle udførelsesformer for frembringelsen kan den gennemsnitlige Tmax for oxycodon in-vivo optræde ved mellem ca. 6,5 timer og ca. 17 timer, ved mellem ca. 8 og ca. 16 timer, ved mellem ca. 10 og ca. 16 timer, eller ved mellem ca. 12 til ca. 16 timer efter indgivelse i stabil tilstand af doseringsformen. Betegnelsen “stabil tilstand” betyder, at den mængde lægemiddel, der når ud i systemet, er tilnærmelsesvis den samme som den mængde af lægemidlet, der forlader systemet. Således vil patientens krop i "stabil tilstand” eliminere lægemidlet ved tilnærmelsesvist samme hastighed som lægemidlet bliver til rådighed for patientens system gennem absorption i blodbanen.

12 DK 2007 00207 U3 I nogle udførelsesformer omfatter de orale doseringsformer med depotafgivelse, som kan anvendes til behandling af visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, en matrix, der omfatter et materiale med depotafgivelse og oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. I nogle udførelsesformer komprimeres matrixen til en tablet og kan eventuelt overcoates med en coating, som ud over depotafgivelsesmaterialet i matrixen kan styre afgivelse af oxycodon eller det farmaceutisk acceptable salt deraf fra formulationen, således at niveauerne i blodet af aktivstoffet opretholdes inden for det terapeutiske område i en længere tidsperiode. Ifølge nogle alternative udførelsesformer kan matrixen indkapsles.

Ifølge nogle udførelsesformer kan den orale doseringsform med depotafgivelse, som skal anvendes i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, være en osmotisk doseringsform, som omfatter et enkelt lag eller en dobbeltlaget kerne, der omfatter oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; en udvidelig polymer; en semipermeabel membran omgivende kernen, samt en kanal anbragt i den semipermeable membran til depotafgivelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, således at niveauerne i blodet af aktivstoffet opretholdes inden for det terapeutiske område i en længere tidsperiode, når den indgives til patienter.

Ifølge nogle udførelsesformer kan den orale doseringsform med depotafgivelse, som skal anvendes i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse, omfatte en i det væsentlige homogen kerne, der omfatter oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf; og en udvidelig polymer; en semipermeabel membran omgivende kernen; samt en kanal anbragt i den semipermeable membran til depotafgivelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, således at niveauerne i blodet af aktivstoffet opretholdes inden for det terapeutiske område i en længere tidsperiode, når den indgives til patienter.

13 DK 2007 00207 U3

En anden smertestillende, oral doseringsform med depotafgivelse, som kan være hensigtsmæssig til anvendelse i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse beskrives i EP 1 449 531, der medtages heri ved henvisning. Doseringsformen omfatter en kombination af et farmaceutisk ekstru-dat, i form af multipartikler, der omfatter 5 mg til 400 mg oxycodon eller et salt deraf dispergeret i en matrix. EP 1 449 531 angår endvidere delvist nye smelte-ekstruderede, orale doseringsformer med depotafgivelse, som omfatter et farmaceutisk acceptabelt, hydrofobt materiale, et hæmmende middel valgt blandt vokstyper, fedtalkoholer og fedtsyrer samt et lægemiddel. Eks-trudatet kan opdeles i enhedsdoser af det opioide smertestillende middel. Enhedsdoseme af multipartikler kan derefter indarbejdes i en farmaceutisk doseringsformulation på fast form, f.eks. via komprimering eller formning til tabletter, ved anbringelse af en nødvendig mængde i en gelatinekapsel eller ved at formgive det ekstruderede produkt til en stikpille.

Yderligere matrixer med styret afgivelse eller doseringsformer med styret afgivelse, som vil kunne være egnede ifølge den foreliggende frembringelse, beskrives i følgende dokumenter.

EP 0 548 448, der medtages heri ved henvisning, henviser til en stabiliseret doseringsform på fast form og med styret afgivelse, som har en coating afledt fra en vandig dispersion af ethylcellulose, der opnås ved at overcoate et substrat omfattende et terapeutisk aktivstof med en vandig dispersion af ethylcellulose og derefter hærde det coatede substrat ved en temperatur og relativ fugtighed, som er hævet til et hensigtsmæssigt niveau over de omgivende betingelser, indtil den coatede doseringsform opnår en stabiliseret opløsningsprofil, som i alt væsentligt er upåvirkeligt over for udsættelse for opbevaringsbetingelserne med forhøjet temperatur og/eller forhøjet relativ fugtighed.

14 DK 2007 00207 U3 EP 0 531 611 medtages heri ved henvisning og angår en doseringsform med styret afgivelse, som har en matrix af natriumalginat og et calciumsalt. Når sammensætningen skal indgives rektalt, kombineres matrixen med et terapeutisk aktivt middel og en hensigtsmæssig stikpillebasis. Når sammensætningen skal indgives oralt, omfatter matrixen desuden en højere alifatisk alkohol.

EP 0 553 392, EP 0 630 646 og EP 0 636 366 angår doseringsformer med styret afgivelse, som omfatter visse coatinger. EP 0 647 448 og EP 698 389 angår også oralt indgivelige opioide formulationer, som tilvejebringer styret eller depot-afgivelse af det aktive stof. Samtlige nævnte dokumenter medtages heri ved henvisning.

Opioide formulationer, der indgives en gang dagligt og med depotafgivelse, beskrives i US patent nr. 5 478 577; 5 672 360; 5 958 459; 6 103 261; 6 143 322; 5 965 161; 5 958 452 og 5 968 551, der alle medtages heri ved henvisning.

Desuden findes der også kommercielt tilgængelige oxycodon-holdige, orale præparater, der kan anvendes til at behandle visceral smerte i overensstemmelse med den foreliggende frembringelse. Disse kommercielt tilgængelige oxycodon-holdige præparater omfatter Oxynorm® (præparat med omgående afgivelse) og OxyContin®. OxyContin er et smertestillede middel med styret afgivelse, som er kommercielt tilgængeligt fra Purdue Pharma L.P.. OxyContin® er til rådighed i doseringsstyrker på 10 mg, 20 mg, 40 mg og 80 mg. OxyContin er også kommercielt tilgængeligt i UK gennem Napp Pharmaceuticals i en doseringsstyrke på 5 mg. Ifølge den foreliggende frembringelse kan lavdosis-præparater foretrækkes. Doseringsformer med en OxyContin®-lignende matrix og omfattende ca. 5 mg oxycodonhydrochlorid kan især foretrækkes.

15 DK 2007 00207 U3

Det vil kunne foretrækkes i overensstemmelse med den foreliggende ansøgning at tilvejebringe en doseringsform, som omfatter en kombination af opiod agonist og opioid antagonist for at reducere eller forhindre dets misbrugspotentiale. Hensigtsmæssige doseringsformer, der omfatter kombinationer af opioide agonister og opioide antagonister, beskrives f.eks. i WO 99/32119, WO 99/32120, WO 01/58447, WO 03/013479 og WO 03/013476.

Efterfølgende henvises der til forskellige aspekter ved den foreliggende frembringelse. Imidlertid vil det forstås, at den foreliggende frembringelse ikke er begrænset til sådanne aspekter.

Det vil forstås, at til brug i forbindelse med den foreliggende frembringelse har følgende betegnelser følgende betydninger:

Betegnelsen "visceral smerte” defineres i forbindelse med den foreliggende frembringelse som henvisende til smerte i viscera i menneskekroppen og især til smerter, der stammer fra de indre organer.

Betegnelsen "akut visceral smerte" defineres i forbindelse med den foreliggende frembringelse som henvisende til visceral smerte, der ikke er kronisk.

Betegnelsen "effektiv” i forbindelse med den smertestillende virkning defineres i forbindelse med den foreliggende frembringelse som en tilfredsstillende reduktion eller fjernelse af smerte, kombineret med et forløb med et tåleligt niveau af bivirkninger, som bestemt af patienten, som er et menneske.

Betegnelsen "behandle selektivt” som anvendt i forbindelse med den foreliggende frembringelse defineres som selektiv anvendelse af oxycodon til at behandle en specifik smerte, nemlig akut, visceral smerte, effektivt. Behandling af visceral smerte med f.eks. morfin ville også medføre en vis smertestillende virkning, men ville ikke blive anset for at være "selektiv”, idet en sådan 16 DK 2007 00207 U3 smertestillende virkning ville være betydeligt lavere sammenlignet med oxy-codon og også ville kunne observeres for andre smerter. Med andre ord ville der ikke kunne iagttages nogen selektiv virkning, når visceral smerte behandles med morfin.

5

Den foreliggende frembringelse omfatter følgende aspekter:

Ifølge et aspekt ved den foreliggende frembringelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle visceral smerte effektivt, som omfatter at ind-10 give oxycodon i en dosis, som er tilstrækkeligt lav til at reducere eller undgå ønskede bivirkninger.

Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende frembringelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle visceral smerte effektivt, som omfatter 15 at indgive en oxycodon-holdig doseringsform, hvor doseringsformen tilvejebringer omgående afgivelse eller depotafgivelse af oxycodon.

Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende frembringelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle visceral smerte effektivt, som omfatter 20 at indgive oxycodon i en dosis, som tilvejebringer en betydeligt bedre virkning end den oralt ækvipotente dosis af morfin eller andet opioid, hvor ækvipoten-sen henviser til behandling af hud- og muskelsmerter.

Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende frembringelse, tilvejebringes 25 der en fremgangsmåde til selektivt at behandle akut visceral smerte hos en patient, hvilken fremgangsmåde omfatter oral indgivelse af oxycodon i en effektiv mængde for at tilvejebringe smertelindring hos en patient, som har brug for det.

30 Ifølge en yderligere udførelsesform for den foreliggende frembringelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle moderat til alvorlig visceral 17 DK 2007 00207 U3 smerte hos en patient, som allerede behandles oralt med morfin eller et salt deraf, hvilken fremgangsmåde omfatter: (a) at afbryde oral morfinbehandling; og (b) at indgive oxycodon eller et salt deraf oralt og i en mængde på mindre end 50 vægt% af morfinen eller saltet deraf. Det kan foretrækkes at indgive oxycodon oralt og i en mængde på mindre end under 45 vægt%, fortrinsvis under 40 vægt%, mere fortrinsvis under 35 vægt%, endnu mere fortrinsvis under 30 vægt% og mest fortrinsvis 25 vægt% af morfinen eller saltet deraf.

Desuden omfatter den foreliggende frembringelse følgende aspekter:

Fremgangsmåde til at behandle akut visceral smerte ved at indgive oxycodon i en dosis, som er lavere end den tilsvarende dosis morfin, som kræves for at tilvejebringe samme terapeutiske virkning.

Fremgangsmåde til at behandle visceral smerte ved at indgive oxycodon i en dosis, som er lavere end den tilsvarende dosis morfin, som kræves for at behandle samme viscerale smerte lige så effektivt.

Fremgangsmåde til at behandle visceral smerte effektivt ved at indgive oxycodon oralt i en dosis, som er lavere end den ækvipotente dosis af oral morfin, hvor ækvipotensen henviser til behandling af hud- og muskelsmerte. Vægtforholdet mellem førnævnte oxycodondosis og førnævnte morfindosis er fortrinsvis mindre end 1:2, mere fortrinsvis mindre end 1:2,5; endnu mere fortrinsvis mindre end 1:3, mest fortrinsvis mindre end 1:4.

Anvendelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling afen lægemiddel til behandling af visceral smerte.

18 DK 2007 00207 U3

Anvendelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf anvendes til fremstilling af et lægemiddel til behandling af akut visceral smerte.

5 Anvendelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf anvendes til fremstilling af et lægemiddel til selektiv behandling af visceral smerte.

Anvendelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor 10 lægemidlet er en oral doseringsform, der indeholder oxycodon eller et farma ceutisk acceptabelt salt deraf.

Anvendelse af en oral, styret dosisform til fremstilling af et lægemiddel til at styre visceral smerte hos patienter, der er mennesker, hvilken oral doserings-15 form med styret afgivelse omfatter: a) fra 5 mg til 80 mg oxycodon eller et salt deraf; b) en effektiv mængde af en akrylresinmatrix, hvilken akrylresinmatrix vælges således, at formulationen tilvejebringer i det væsentlige pH-uafhængige in-vitro opløsningskarakteristika; 20 c) et farmaceutisk fortyndingsmiddel.

Ifølge den foreliggende frembringelse angiver betegnelsen ”i det væsentlige pH-uafhængig”, at forskellen på ethvert givet tidspunkt mellem den mængde oxycodon, der afgives ved en pH på 1,2, og den mængde, der afgives ved en 25 pH på 7,5 (når målt in-vitro under anvendelse af USP-Basket fremgangsmåden ved 100 omdr/min i 900 ml vandig pufferopløsning), er 15 %, fortrinsvis 10 % (i vægt baseret på den totale mængde oxycodon eller salte deraf i dose ring stormen) eller derunder.

19 DK 2007 00207 U3

Anvendelse af en oral doseringsformulation med styret afgivelse til fremstilling af et lægemiddel til at styre visceral smerte hos en patient, som er et menneske, hvilken oral doseringsformation med styret afgivelse omfatter: a) ca. 5 oxycodon eller et salt deraf; b) en effektiv mængde af en akrylresinmatrix med styret afgivelse, hvilken akrylresinmatrix vælges således, at formulationen tilvejebringer i det væsentlige pH-uafhængige in-vitro opløsningskarakteristika; og c) et farmaceutisk fortyndingsmiddel.

Yderligere aspekter beskrives i kravene.

Ifølge et yderligere aspekt ved frembringelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle moderat til alvorlig visceral smerte hos en patient, hvilken fremgangsmåde omfatter gentaget at: indgive 5 mg oxycodon med depotafgivelse to gange dagligt, tre gange daglig eller fire gange dagligt.

Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende frembringelse tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle moderat til alvorlig visceral smerte hos en patient, hvilken fremgangsmåde omfatter gentaget at indgive 10 mg oxycodon med depotagivelse én gang dagligt.

Det vil forstås, at følgende aspekter ved de foreliggende frembringelser kan være specifikke eller foretrukne udførelsesformer for de forudgående aspekter ved den foreliggende frembringelse:

Ligeledes ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes, at det oxycodon-holdige lægemiddel er i form af en oral doseringsform på fast form, såsom en tablet eller kapsel.

20 DK 2007 00207 U3

Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes, at den oxycodon-holdige, orale doseringsform tilvejebringer omgående afgivelse af oxycodon.

Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes, at den oxycodon-holdige, orale doseringsform tilvejebringer depotafgivelse af oxycodon.

Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes, at den oxycodon-holdige doseringsform med depotafgivelse indgives oralt enten én gang dagligt eller to gange dagligt.

Ifølge den foreliggende frembringelse kan det foretrækkes at det oxycodon-holdige lægemiddel omfatter oxycodon i en mængde på fra ca. 1 mg til ca. 50 mg, fortrinsvis mellem 1 og 15 mg, mere fortrinsvis mellem 5 og 10mg og især på ca. 5 mg eller en ækvivalent mængde af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Hvis det oxycodon-holdige lægemiddel er i form af en doseringsform med depotafgivelse til indgivelse én gang dagligt eller to gange dagligt, kan mængden af oxycodon i nogle tilfælde være højere og kan ligge inden for området fra ca. 5 mg til ca. 160 mg, men overstiger fortrinsvis ikke 40 mg, overstiger mere fortrinsvis ikke 20 mg og overstiger mest fortrinsvis ikke 10 mg.

Ifølge et yderligere aspekt ved frembringelsen tilvejebringes der en fremgangsmåde til at behandle moderat til alvorlig visceral smerte hos en patient, hvilken fremgangsmåde omfatter: (a) at indgive til en patient, der er et menneske, en enhedsdosis, der indeholder oxycodon eller et salt deraf i en mængde på 5 mg; (b) at overvåge farmakodynamiske parametre, der udløses af enhedsdosen i patienten, der er et menneske, og bestemme, hvorvidt de farmakodynamiske parametre er hensigtsmæssige til at fortsætte behandlingen af den pågældende patient på gentagen basis; 21 DK 2007 00207 U3 (c) at titrere patienten ved at justere den dosis af oxycodon eller et salt deraf, der gives til patienten ved at indgive en enhedsdosis af oxycodon eller et salt heraf med en anden mængde oxycodon eller et salt deraf, hvis det fastslås, at de farmakodynamiske parametre ikke er tilfredsstillende, eller at opretholde dosis af oxycodon eller et salt deraf i enhedsdosen på en tidligere indgiven mængde, hvis de farmakodynamiske parametre skønnes at være passende; (d) at fortsætte trinnet (c) med at titrere ved at justere dosen af oxycodon eller et salt deraf, indtil der opnås passende farmakodynamiske parametre i stabil tilstand hos patienten; og (e) at fortsætte indgivelsen af dosis af oxycodon eller et salt heraf, indtil behandlingen afsluttes. Det kan foretrækkes, at patienten titreres med en enhedsdosis, der indeholder oxycodon eller et salt deraf i en mængde på fra 5 mg til 10 mg.

I henhold til yderligere udførelsesformer for den foreliggende frembringelse kan det oxycodon-holdige lægemiddel indeholde anden aktiv bestanddel, fortrinsvis et andet opioid eller ikke-opioidt smertestillende middel. Foretrukne kombinationer af oxycodon og andre aktive bestanddele findes beskrevet ovenfor.

Forsøasevidens

Ovenstående understøttes ligeledes af den forsøgsevidens, der henvises til nedenfor.

De forsøgsstudier, der henvises til nedenfor, er baseret på en sammenligning mellem forskellige præparater anvendt på sunde frivillige ved at påføre disse forsøgsvis smerte, idet der ved kliniske undersøgelser tilvejebringes utilstrækkelig information, på den ene side fordi at der er stor forskel på patienter, og fordi de fleste sygdomme afstedkommer mange andre symptomer end 22 DK 2007 00207 U3 smerte, som påvirker vurderingen af, hvor effektiv smertelindringen er. For* søgsvis smerte kan påføres under kontrollerede betingelser på sunde frivillige, hvorved en sådan misvisning kan undgås. Imidlertid er det nødvendigt at påføre adskillige forsøgsstimuli for at simulere den komplekse kliniske situation. Det er ligeledes nødvendigt at anvende forskellige opioider for at opnå tilstrækkelig, differentieret viden om dyb smerte på forskellige smertemekanismer, og vurdering af det kliniske virkningsområde af opioider. For at undersøge effektiviteten af de forskellige opioider til behandling af visceral smerte, påførtes der et standard prøvebatteri af hud-, muskel- og viscerale stimuli. Der blev taget blodprøver for at bestemme opiodkoncentrationen i plasma.

I de senere år er der blevet udviklet fremgangsmåder, hvorved dybe og viscerale stimuli kan påføres reproducerbart. Disse fremgangsmåder tillader aktivering af smertesystemet med forskellige stimuli med mulighed for at aktivere diverse typer nervebaner i samme eksperiment. I det heri beskrevne forsøg er der foretaget en sammenligning af effektiviteten af forskellige opioider på forskellige typer stimuli på hud, muskler og tarme hos sunde frivillige. Hud- og muskelsmerte påførtes ved tryk, strøm og temperatur (kun på huden). Stimulering af de indvendige organer opnåedes ligeledes ved brug af tryk via en ballon anbragt ved bunden af spiserøret. Ballonen kan udspiles og frembringe mekaniske stimuli, som opleves som mild smerte/ubehag. Dertil kan kulde- og varmestimuli påføres ved at lade vand ved forskellige temperaturer passere gennem ballonen.

Formål

Formålet med den foreliggende undersøgelse var at sammenligne effektiviteten af to forskellige opioider på forskellige forsøgsvise smertemodeller, hvor den påførte smerte ligner klinisk smerte meget. Den forsøgsvist påførte smerte skal derfor aktivere forskellige perifere dybe/viscerale smertebaner i adskillige organer under styrede betingelser. Under forsøget måltes smerte- 23 DK 2007 00207 U3 intensiteten efterfølgende som et resultat af en veldefineret smertestimulus, men den smertestillende virkning af oralt indgivet opioid opbygges i henhold til nedenstående procesdiagram:

Procesdiagram

Forventet klinisk effektivitet af oralt indgivet opioid*

0 30~ 60 90 min ~ ^ t t i t smerteforsøg smerteforsøg smerteforsøg smerteforsøg * understøttet af plasmaanalyser af opioiderne og kendskab til deres fordeling mellem plasma og CNS.

Hvert af forsøgene udførtes på sunde frivillige og omfatter 24 individer i alderen fra 18 til 65, mand/kvinde-forhold 1:1, uden tidligere smertefremkaldende kroniske eller genkommende sygdomme. Forsøgspersonerne har også undergået en fysisk undersøgelse og er blevet screenet for sygdomme ved undersøgelse af urin (dipsticks til måling af protein og sukker) samt blodprøver (hæmoglobin, C-reaktivt protein, plader, leukocytter, creatinin, aspartat-aminotransferase, alkalin phosphatase, prothrombin-tid), inden de indlemmedes i forsøget. Varigheden af hvert af delforsøgene er på maksimalt to timer. Individerne indgik tre gange med mindst en uge mellem hvert forsøg.

24 DK 2007 00207 U3

Forsøgsudformning og -fremgangsmåder I forsøgsserien blev morfin sammenlignet med oxycodon. Desuden sammenlignes begge præparater med et placebo. Præparatsubstanserne testedes under anvendelse af forsøgssmertemodeller, herunder hud-, intramuskulær visceral smertesimulering af sunde forsøgspersoner.

Forsøgene udførtes i overensstemmelse med en blok-randomiseret {tre blokke), balanceret (opioid-sekvens), dobbeltblind-, placebo-kontrolleret kryds-over-udformning med tre arme (opioider og placebo) og åben behandlingskontrol. Blindheden i forhold til patienterne sikredes ved at hælde medicinen sammen med grapejuice (for at sikre blindhed i forhold til placebo) ifølge nedenstående mønster.

Opiod Placebo mg Morfin 30 mg Oxycodon 15 mg 100 ml grapejuice 15 ml morfin DAK oral opløsning 2 mg/ml + 85 ml grapejuice 15 ml Oxynorm oral opløsning 1 mg/ml + 85 ml grapejuice

Der gik mindst syv dage mellem hver dosis for at sikre tilstrækkelig udvaskning.

Forsøgssmertemodeller/smertestimuli

Der udførtes adskillige adskilte forsøg, hvor placebo og de to opioider testedes på forsøgssmertemodelleme. Inden da varder blevet udført en test, hvor individerne havde afprøvet de forskellige smertestimuli og havde lært at bedømme dem på de anvendte skaler (intensitet og udstrålet spredning af smerte). Smertestimuli blev givet inden og under behandlingen (ved den forventede maksimale virkning af præparatet). Modellen blev først afprøvet på hud, muskel og spiserørsstimuli. Stimuli med hud-, muskel- og viscerale for- 25 DK 2007 00207 U3 søg blev påført ved de forskellige intensiteter, som forsøget skulle teste for, efter 30, 60 og 90 minutter.

Virkningen af opioider over for mekaniske stimuli undersøgtes ved at stimulere hud og muskel med et trykalgometer (Somedia-algometer) og ved at stimulere spiserøret med en ballon, hvor tværsnitsarealet kan beregnes (impe-dansplanimetri). Følsomheden over for elektriske stimuleringer undersøgtes på huden og i musklerne af underarmen ("enkeltstående og gentagne stimuli”). Det sikredes på denne måde, at såvel ren perifersmerte og centrale mekanismer ("gentagne stimuli”) blev undersøgt. Virkningen over for varmesti-muli måltes på huden af underarmen (Somedic-termotest) og i spiserøret med varmt og koldt vand, som løb gennem ballonen. En stimulusresponskurve frembragtes for samtlige typer stimuli. Smerteintensiteten bedømtes på en visuel analogskala (VAS) fra 0 (ingen smerte) til 10 (ubærlig), hvilket kombinerer ikke-smertefulde (0-4,9 på skalaen) og smertefulde (5-10 på skalaen) stimuli. Stimuli med en intensitet på 1, 3, 5 = smertedetekteringstærskel og 7 = moderat smerte blev angivet.

Kinetik

Blodprøver på 10 ml til vurdering af variationen i plasmakoncentrationen for opioider blev udtaget fra en perifær venflon for opioid-dosen (blindprøve) og 30, 45, 60, 90 og 120 minutter efter dosering. Der blev derfor taget i alt 240 ml blod under hele forsøget (fire uger).

Præparater og dosis

Morfin DAK oralopløsning 2 mg/ml; dosis 30 mg Oxynorm oralopløsning 1 mg/m; dosis 15 mg.

Det antages, at det ækvipotente forhold mellem morfin og oxycodon ligger på ca. 2:1 i vægt.

Statistisk behandling af data 26 DK 2007 00207 U3

Smertetærskelen bestemtes for de forskellige stimuli, inden forsøget og efter 30 minutter (forventet indledende virkning), 60 og 90 minutter (forventet maksimal virkning). Stimuli frembragtes ved forskellige intensiteter til stimulation på hud, muskler og spiserør. Data gemtes elektronisk og indlæstes på CRF’er. Den smertestillende virkning inden og under forsøget bestemtes ved tosidet variansanalyse med faktorerne 1) enten placebo mod morfin eller morfin mod oxycodon, og 2) intensitet eller smertestimulus og den afhængige variabel "smertebedømmelse”. Virkningen på smertekvalitet undersøgtes ved hjælp af den danske version af ”McGill Pain Questionnaire”, som udfyldtes ved maksimal smerte.

Virkningen på smertetærskelen efter 90 minutter taltes som det primære endepunkt. De øvrige data (virkning på andre smerteintensiteter, ændring i de kvalitative, beskrivende ord, ændring i angivet smerteområde) ansås for at være sekundære, beskrivende variabler. Plasmamålingerne skulle således anses for at være sekundære endepunkter anvendt i den beskrivende fase til at understøtte virkningen på smertedata.

Resultater På huden havde begge opioidér, morfin og oxycodon, betydeligt større smertestillende virkning end placebo og der var ingen betydelig forskel mellem morfin og oxycodon for nogen af de undersøgte modaliteter (se fig. 1). Det bemærkes også, at potensforholdet på 2:1 (oxycodon:morfin) bekræftedes i denne undersøgelse som værende "ækvipotente” i forhold til hudsmerter.

I muskel havde opioiderne igen betydeligt større smertestillende virkning end placebo, og der var ingen betydelig forskel mellem morfin og oxycodon for nogen af de undersøgte modaliteter (se fig. 1 Det bemærkes også, at potensforholdet på 2:1 (oxycodon:morfin) bekræftedes i denne undersøgelse som værende "ækvipotente” i forhold til muskelsmerter.

27 DK 2007 00207 U3 I viscera (her spiserøret) observeredes der ved sammenligning med morfin og placebo en betydelig bedre smertestillende virkning for oxycodon i forhold til mekanisk stimulation (via ballonudvidelse) (se fig. 2). Imidlertid tilvejebragtes der også med morfin en vis smertestillende effekt (sammenlignet med placebo).

Der var ligeledes betydeligt større smertelindring med oxycodon ved smertestimulation med varme (via varmt vand i ballonen) sammenlignet med morfin og placebo (se fig. 2). Imidlertid tilvejebragtes der også med morfin en vis smertestillende effekt (sammenlignet med placebo).

Ovenstående resultater bekræfter klart, at visceral smerte og især akut visce-rai smerte kan behandles effektivt og selektivt ved at indgive oxycodon i en dosis, som er lavere end den tilsvarende, dvs. ækvipotente dosis af andre opioider, såsom morfin.

Idet foretrukne udførelsesformer for frembringelsen hermed er blevet beskrevet detaljeret, vil det forstås, at frembringelsen som defineret ved ovenstående afsnit ikke skal anses for at være begrænset til specifikke detaljer, som fremgår af ovenstående beskrivelse, idet mange åbenlyse variationer deraf vil være åbenlyse uden at afvige fra den foreliggende frembringelses ånd og omfang.

Samtlige heri angivne eller fremdragne dokumenter ("dokumenter fremdraget heri") omfattende eventuelle instruktioner, beskrivelser, produktspecifikationer fra producenter medtages hermed i nærværende beskrivelse, og kan anvendes i udøvelsen af frembringelsen. Citering eller identificering af ethvert dokument i denne ansøgning skal ikke opfattes som en indrømmelse af, at et sådan dokument er til rådighed som kendt teknik i forhold til den foreliggende frembringelse. Det bemærkes, at i denne beskrivelse kan gloser såsom "omfatter”, "omfattet af, "omfattende” og lignende have den betydning, som de DK 2007 00207 U3 28 tillægges i henhold til den amerikanske patentlovgivning, de kan f.eks. betyde: "indbefatter”, "indbefattet i”, "indbefattende" og lignende.

Claims

29 DK 2007 00207 U3 Bruasmodelkrav

1. Anvendelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af visceral smerte.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf anvendes til fremstilling af et lægemiddel til behandling af akut visceral smerte.

3. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 eller 2, hvor oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf anvendes til fremstilling af et lægemiddel til selektiv behandling af visceral smerte.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en oral doseringsform, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor den viscerale smerte er smerte i forbindelse med pancreatitis, veer, smerter efter abdominal kirurgi i forbindelse med ileus, smerte i forbindelse med colon irri-tabile syndromet, abdominal smerte i non-ulcer-dyspepsi eller dysmenorr-hea, leversmerter, nyresmerter, epigastrisk smerte, pleurale smerter samt smertefuld galdestenskolik, smerter i forbindelse med blindtarmsbetændelse.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor den viscerale smerte hidrører fra mave-, tolvtarms- eller tyktarmslidelser, fra Crohn’s syndrom, galdeblæresmerter, voldsomme menstruationssmerter eller tilsvarende postoperative smertetilstande.

7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en doseringsform til brug en gang dagligt, to gange dagligt, tre gan- 30 DK 2007 00207 U3 ge dagligt eller fire gange dagligt, som indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en doseringsform til indgivelse én gang dagligt, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde på ca. 10 mg.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en doseringsform til indgivelse to gange dagligt, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde på ca. 5 mg.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en doseringsform til indgivelse tre gange dagligt, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde på ca. 5 mg.

11. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en doseringsform til indgivelse fire gange dagligt, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en mængde på ca. 5 mg.

12. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en doseringsform med depotafgivelse, der ikke indeholder mere end 40 mg oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fortrinsvis ikke mere end 30 mg oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og yderligere foretrukket ikke mere end 10 mg oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

13. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en enkeltenheds-formulation. 31 DK 2007 00207 U3

14. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en oral doseringsform, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, i en dosis, som er lavere end den tilsvarende dosis morfin, som kræves for at tilvejebringe samme terapeutiske virkning.

15. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor lægemidlet er en oral doseringsform, der indeholder oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i en dosis, som tilvejebringer en betydeligt bedre virkning end den oralt ækvipotente dosis af morfin, hvor ækvipotens henviser til behandling af hud- og muskelsmerter.

16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor oxycodon eller det farmaceutisk acceptable salt deraf indgives i en dosis, som er lavere end den orale ækvipotente dosis af morfin, hvor ækvipotens henviser til behandling af hud- og muskelsmerter.

17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor forholdet mellem førnævnte oxycodon-dosis og førnævnte morfindosis er mindre end 1:2, fortrinsvis mindre end 1:2,5; mere fortrinsvis mindre end 1:3, mest fortrinsvis mindre end 1:4.

18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 6, hvor lægemidlet er en oral dosisform med styret afgivelse til at styre visceral smerte hos patienter, der er mennesker, hvilken doseringsform omfatter: a) fra 5 mg til 80 mg oxycodon eller et salt deraf; b) en effektiv mængde af en akrylresinmatrix med styret afgivelse, hvilken akrylresinmatrix vælges således, at formulationen tilvejebringer i det væsentlige pH-uafhængige in-vitro opløsningskarakteristika; c) et farmaceutisk fortyndingsmiddel.

19. Anvendelse af oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til at behandle visceral smerte hos en patient, DK 2007 00207 U3 32 som allerede behandles oralt med morfin eller et salt deraf, hvor oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf indgives oralt i en mængde, som er mindre end 50 vægt% af morfinen eller saltet deraf, efter at den orale behandling med morfin er afbrudt. 5

20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor oxycodon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf indgives oralt og i en mængde på mindre end 45 vægt% af morfinet eller saltet deraf, fortrinsvis under 40 vægt%, mere fortrinsvis under 35 vægt%, endnu mere fortrinsvis under 30 vægt% og mest fortrinsvis 25 10 vægt% af morfinen eller saltet deraf.