DK200300347U3 - Farmaceutiske præparater indeholdende amlodipinmaleat - Google Patents

Description

1DK 2003 00347 U3

Den foreliggende opfindelse angår farmaceutiske præparater orpf@igende amlodipinmaleat.

Calciumkanalblokkere er nyttige til behandling af en række cardiære tilstande, primært angina og hypertension. EP 089 167 og det tilsvarende US 4.572.909 beskriver en klasse af substituerede dihydropyridinderivater som værende nyttige calciumkanalblokkere. I disse patenter anføres det, at én af de mest foretrukne forbindelser er 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin. Denne forbindelse, der nu er alment kendt som amlodipin, har den følgende formel:

H

Eksempel 8, 11, 12 og 22 i EP 089 167 viser syntesen af amlodipin i maleat-saltformen. Selv om det anføres, at en række syreadditionssalte er egnede, anføres maleatsaltet som værende det mest foretrukne syreadditionssalt.

Senere udstedtes EP 244 944 og det tilsvarende US 4.879.303 rettet mod besylat (eller benzensulfonat) saltet af amlodipin. Det anføres, at besylatsaltet har visse fordele i forhold til de kendte salte, herunder gode formuleringsegenskaber. Faktisk har Pfizer udviklet amlodipinbesylat og ikke amlodipinmaleat som et kommercielt receptpligtigt præparat, der sælges i USA under handelsesnavnet NORVASC.

En oversigt over tilgængelige dele af NORVASC (amlodipinbesylat) "New Drug Application" (NDA) indleveret hos FDA af Pfizer afslører, at der skete et skift fra det oprindelige amlodipinmaleat til amlodipinbesylatet under udviklingen. (Se “Review of Original NDA" for NDA# 19-787 af 10.10.1990, opnåelig fra FDA under Freedom of Information Act). Årsagerne til skiftet var tilsyneladende tabletterings- og stabilitetsproblemer. De præcise stabilitets- og 2 DK 2003 00347 U3 tabletteringsproblemer/spørgsmål/årsager er imidlertid ikke offentligt beskrevet i informationen fra FDA. Det er interessant, at kliniske undersøgelser i NDA'en omfatter anvendelsen af maleatsaltformen og besylatsaltformen, idet de to saltformer er terapeutisk ækvivalente (bioækvivalente). I disse undersøgelser anvendtes amlodipinmaleat imidlertid altid i kapselform eller opløsningsdoseringsform, ikke en tabletdoseringsform.

Den foreliggende opfindelse angår opdagelsen af stabile farmaceutiske præparater indeholdende amlodipinmaleat. Et aspekt af opfindelsen angår et farmaceutisk præparat omfattende en effektiv mængde amlodipinmaleat og mindst én farmaceutisk acceptabel excipient, hvor præparatet har en pH-værdi i området 5,5-7,0. Præparatet er fortrinsvis en fast dosisform, såsom en tablet eller kapsel. Sådanne præparater kan anvendes til behandling eller forebyggelse af angina eller hypertension.

I et aspekt af opfindelsen omfatter præparatet en blanding af faste partikler af amlodipinmaleat med en gennemsnitlig parrtikelstørrelse på mindst 20 pm og én eller flere farmaceutisk acceptable excipienter. Blandingen har en pH-værdi på fra 5,5 til 7,0. Blandingen kan sammenpresses til tabletter eller fyldes i kapsler til dannelse af en fast dosisform.

Stabilitet et vigtigt aspekt af et farmaceutisk præparat. Den foreliggende opfindelse er baseret på den opdagelse, at de i teknikken kendte stabilitetsproblemer associeret med amlodipinmaleat primært kan løses ved regulering af præparatets pH-værdi til at være i området fra ca. 5,5 til 7,0, fortrinsvis ca. 6,0-7,0. De potentielle nedbrydningsreaktioner minimeres inden for dette område. Især mindskes eller forhindres dannelsen af det følgende nedbrydningsprodukt, herefter betegnet amlodipinaspartat, i dette pH-område.

Amlodipinaspartat

H H

3 3DK 2003 00347 U3

Amlodipinaspartat dannes ved en Michael-additionsreaktion mellem amlodipin og maleinsyre. Eftersom amlodipin og maleinsyre er i intim kontakt med hinanden i amlodipinmaleatsaltet, øges chancerne for forekomst af additionsreaktion med tiden, og herved opstår et stabilitetsproblem. Ved regulering af pH-værdien forsinkes additionen væsentligt eller forhindres fuldstændigt. Det har således nu vist sig, at pH-værdiniveauer over 7,0 er tilbøjelige til anspore nedbrydningen af amlodipinmaleat til amlodipinaspartat. Under en pH-værdi på ca. 5,5, er der tendens til at andre nebrydningsreaktioner anspores, herunder pyridinanalogen af amlodipin med den følgende struktur: “Amlo-pyridin”

pH-værdien af det stabiliserede præparat ifølge opfindelsen er fortrinsvis i området fra ca. 6,0 til 7,0 og mere typisk fra ca. 6,1 eller 6,2 til 6,8. Ved faste præparater bestemmes pH-værdien ved dannelse af en opslæmning af materialet med vand (demineraliseret vand) og måling af opslæmningens pH-værdi, hvilket er kendt for fagmanden i forbindelse med pH-værdien af et fast præparat. Koncentrationen af præparatet i opslæmningen er 20 vægt%. pH-værdien måles ved standardteknik.

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse omfatter en farmaceutisk effektiv mængde amlodipinmaleat og mindst én farmaceutisk acceptabel excipient. Præparatets stabilitet er fortrinsvis sådan, at det efter 3 måneder, mere foretrukket efter 6 måneder i et omgivelseskontrolleret rum 4 4DK 2003 00347 U3 ved 40°C/75% relativ fugtighed udviser et tab af amlodipin {eller følgelig en stigning i indholdet af urenheder) på mindre end 10%, fortrinsvis mindre end 5% og mest foretrukket mindre end 1%. Alternativt har de farmaceutiske præparater indeholdende amlodipinmaleat ifølge den foreliggende opfindelse 5 fortrinsvis en opbevaringsstabilitet ækvivalent med eller overlegen i forhold til amlodipinbesylatpræparater. Tabet af amlodipin under opbevaring til nedbrydningsreaktioner er fx ækvivalent med (± 10%) eller mindre end amlodipintabet i amlodipinbesylatpræparater, især det kommercielle produkt.

* 10 Formen af amlodipinmaleatet er ikke særligt begrænset og omfatter anhydrater, solvater, hydrater og partielle hydrater samt krystallinske og amorfe former. Endvidere kan forholdet mellem amlodipin og maleat varieres og omfatter specifikt den mere almindelige og kendte form på 1:1 samt en ny 2:1-form beskevet i den fællesejede samtidige USSN 09/809.356, indleveret 15 den 16. marts 2001 med benævnelsen “Amlodipine Hemimaleate”, hvoraf indholdet i sin helhed er inkorporeret heri ved henvisning.

Mængden af amlodipin er ikke særligt begrænset og omfatter en hvilken som helst mængde, der giver en farmaceutisk virkning. Amlodipinmaleat kan især 20 anvendes til behandling eller forebyggelse af hypertension eller angina ved administrering af en effektiv mængde til en patient med behov derfor. Den specifikke form af angina er ikke særligt begrænset og omfatter specifikt kronisk stabil angina pectoris og vasospastisk angina (Prinzmetal's angina). Forbindelsen kan administreres ad en hvilken som helst egnet vej, herunder 25 oralt eller parenteralt, afhængigt af dosisformen. “Patienterne”, der skal behandles, omfatter humane og ikke-humane dyr, især ikke-humane pattedyr. Almindeligvis er mængden af amlodipinmaleat i en dosisenhed fra 1 til 100 mg, mere typisk fra 1 til 25 mg og fortrinsvis ca. 1, 1,25, 2,5, 5 eller 10 mg . (udtrykt som den frie base).

30

Amlodipinmaleat kan fremstilles på en hvilken som helst i den kendte teknik beskrevet måde, herunder som beskrevet i de ovennævnte patenter EP 089 167 og US 4.572.909. Det er ønskeligt, at den aktive form af amlodipinmaleat er i det væsentlige ren. Indholdet af urenheder, såsom amlodipinaspartat, 5 5DK 2003 00347 U3 amlo-pyridin, etc., der kan frembringes under syntesen, bør begrænses, fortrinsvis til mindre end 2 vægt%, selv om en sådan renhed ikke er nødvendig ifølge den foreliggende opfindelse. En nyttig metode til fremstilling af amlodipinmaleat, som er i det væsentlige frit for amlodipinaspartat, er beskrevet i den fællesejede samtidige USSN 09/809.343, indleveret den 16. marts 2001 med benævnelsen “Process for Making Amlodipine Maleate", hvoraf indholdet i sin helhed er inkorporeret heri ved henvisning. En nyttig metode til fremstilling af den frie base af amlodipin er ligeledes beskrevet i den fællesejede samtidige USSN 09/809.351, indleveret den 16. marts 2001 med benævnelsen “Process For Making Amlodipine, Derivatives Thereof, and Precursors Therefor”, hvoraf indholdet er inkorporeret heri i sin helhed ved henvisning.

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse indeholder også mindst én excipient. En “excipient”,som anvendt heri betyder en hvilken som helst farmaceutisk acceptabel inaktiv komponent i præparatet. Som kendt i teknikken omfatter excipienter fortyndingsmidler, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, farvestoffer, konserveringsmidler, pH-justerende midler, etc. Excipienterne vælges på grundlag af de ønskede fysiske aspekter af slutformen, fx opnåelse af en tablet ’med ønskelig hårdhed og sprødhed, som kan dispergeres hurtigt og er let at sluge, etc. Den ønskede frigivelseshastighed af det aktive stof fra præparatet efter indtagelse spiller også en rolle ved valget af excipienter. Foretrukket frigivelseshastighed er den hastighed, der kan sammenlignes med kommercielt tilgængelige amlodipinbesylattabletter.

Egnede excipienter til anvendelse i denne opfindelse omfatter: - et fortyndingsmiddel, såsom calciumhydrogenphosphat, lactose, mannitol, etc.

- et bindemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose eller modificeret cellulose, povidon, etc.

- et desintegreringsmiddel, såsom natriumstivelsesglycolat, crosspovidon, - et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, natriumstearylfumarat, talkum, - et farvestof, smagsmaskerende middel, etc..

6 6DK 2003 00347 U3

Præparatets pH-værdi kan reguleres eller justeres ved korrekt valg af excipienter. Der skal tages hensyn til at amlodipinmaleat er en smule surt. Amlodipinmaleat har fx en pH-værdi på ca. 4,8 som en mættet vandig opløsning. Anvendelse af excipienter, som er pH-værdi-inerte, dvs. de har ringe eller ingen virkning på pH-værdien, resulterer almindeligvis i et ikke-alkalisk farmaceutisk præparat, fordi amlodipinmaleat i det væsentlige virker som sit eget justeringsmiddel. Et eksempel på en pH-værdi-inert excipient er mikrokrystallinsk cellulose. Et præparat omfattende amlodipinmaleat og mikrokrystallinsk cellulose har almindeligvis en pH-værdi på ca. 6. Til sammenligning har det tilsvarende amlodipinbesylatpræparat almindeligvis en pH-værdi på ca. 7, og det tilsvarende præparat indeholdende den frie base af amlodipin har almindeligvis en pH-værdi på ca. 9. Kommercielt tilgængelige tabletter omfattende amlodipinbesylat og solgt under mærket Norvasc har typisk en pH-værdi på 7,05-7,35 (igen målt som en 20 vægt% opslæmning).

Der kan også anvendes excipienter med en pH-værdieffekt. Der skal tages hensyn til pH-værdien af disse excipienter ved udvikling af det farmaceutiske præparat, således at den totale pH-værdi af det farmaceutiske præparat er i området fra ca. 5,5 til 7,0.

De kommercielt tilgængelige/farmaceutisk acceptable calciumphosphater er fx almindeligvis alkaliske, dvs. de har en pH-værdi højere end 7 ved måling som beskrevet ovenfor i en 20% opslæmning. DI-TAB, et kommercielt tilgængeligt dibasisk calciumphosphatdihydrat, anføres fx at have en pH-vædi på ca. 7,4. Ikke desto mindre har nogle former og kvaliteter af calciumphosphat sure eller neutrale pH-værdier. Den lavere pH-værdi kan skyldes typerne af calciumphosphat samt behandlingen under materialeprocessering, såsom fjernelse af urenheder/vask. Det antages almindeligvis, at dibasisk calciumphosphatanhydrat har en pH-værdi på ca. 7,3, hvorimod A-Tab™ (Rhodia), der også er et dibasisk calciumphosphatanhydrat, har en pH-værdi på ca. 5,0. Yderligere eksempler på kommercielt tilgængelige ikke-alkaliske calciumphosphater omfatter DiCAFOS A (Budenheim) med en pH-værdi på ca. 7 (10% opslæmning) og Fujicalin SG (Fuji) med en pH-værdi på 6,1-7,2 7 7DK 2003 00347 U3 (5% opslæmning). Ved anvendelse af et ikke-alkalisk calciumphosphat som excipient kan der opnås et farmaceutisk præparat, som imødekommer den ønskede pH-værdi. Alternativt kan der anvendes en blanding af calciumphosphater, nogle med en pH-værdi over 7 og nogle med en pH-værdi under 7, til opnåelse af den ønskede pH-værdi af præparatet.

I stedet for eller ud over et ikke-alkalisk calciumphosphat kan der anvendes andre sure excipienter i sig selv eller til modvægt mod en alkalisk excipient. Et eksempel på en sådan sur excipient er desintregreringsmidlet Explotab™ fra Penwest, som er et tværbundet, lavsubstiuteret natriumstivelsesglycolat. Der kan også anvendes andre pH-værdijusterende midler til opnåelse af den ønskede pH-værdi. Disse midler omfatter farmaceutisk acceptable syrer, såsom maleinsyre, citronsyre eller ascorbinsyre (de andre to kan også virke som antioxidanter), og farmaceutisk acceptable baser, såsom calciumoxid eller magnesiumoxid. Salte af svage syrer og/eller svage baser er også egnede pH-værdijusterende midler, eftersom de virker som buffere, der giver lavere eller højere pH-værdier i overensstemmelse med deres komponenters kemiske natur.

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse er ikke særligt begrænsede med hensyn til administreringsform eller -vej. Orale dosisformer samt parenterale dosisformer er omfattet. Præparatet kan være i form af en væske, et fast stof eller en suspension. Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis en fast dosisform, såsom en tablet, kapsel eller lugtepose til oral administrering.

Foretrukne faste dosisformer indeholder som hovedexcipient mikrokrystallinsk cellulose, calciumphosphat, især calciumhydrogenphosphat, eller en kombination deraf. Summen af eventuelle andre excipienter er almindeligvis mindre end 25 vægt%, mere almindeligt mindre end 10 vægt% og i nogle tilfælde mindre end 5 vægt% af det totale farmaceutiske præparat. Foretrukne andre excipienter er et desintegreringsmiddel, såsom natriumstivelsesglycolat, og/eller et smøremiddel, såsom magnesiumstearat og/eller talkum.

8 8DK 2003 00347 U3

Det har fx vist sig, at et farmaceutisk præparat omfattende amlodipinmaleat og mikrokrystallinsk cellulose som den eneste excipient, tilvejebringer god stabilitet over for dannelse af urenheder.

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved i teknikken kendte metoder. Almindeligvis blandes amlodipinmaleatet med én eller flere excipienter til dannelse af en blanding. Blandingen kan udføres vådt eller tørt (dvs. under anvendelse eller ikke anvendelse af et opløsningsmiddel eller et flydende fortyndingsmiddel ved processen) og kan involvere granulering, "slugging" eller blanding af pulvere. Der foretrækkes imidlertid en tør proces. Blandingen kan efter eventuel yderligere processering sammenpresses til tabletter eller fyldes i kapsler, såsom gelatinekapsler. Det amlodipinmaleat, der skal iblandes, er typisk i form af partikler. Opbevaringsstabiliteten af det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse øges almindeligvis ved anvendelse af større partikelstørrelser. Den gennemsnitlige partikelstørrelse af amlodipinmaleatet er fortrinsvis mindst 20 pm, mere foretrukket mindst 100 pm og i nogle udførelsesformer mindst 300 pm. Hvis det er nødvendigt at justere præparatets pH-værdi sker dette fortrinsvis før processering til slutformen, såsom en tablet eller kapsel.

Tabletter ifølge den foreliggende opfindelse kan fx fremstilles ved vådgranulering af en blanding af amlodipinmaleat og fast bærer/fortyndingsmiddel, såsom calciumphosphat af passende kvalitet, ved hælp af et granuleringsopløsningsmiddel, såsom vand eller ethanol, tørring af det våde granulat, sigtning af granulatet, blanding med natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat og sammenpresning af tabletblandingen til tabletter. Kontrol af pH-værdien og/eller justering af pH-værdien skal fortrinsvis ske før blanding med magnesiumstearat. I dette eksempel anses både granuleringstrinet og blandingstrinet for at være "blandings'-trin, eftersom amlodipinmaleat og en excipient blandes.

En anden egnet fremgangsmåde omfatter direkte sammenpresning af blandingen af amlodipinmaleat og én eller flere excipienter. Ved denne 9 9DK 2003 00347 U3 fremgangsmåde blandes ingredienserne sammen til dannelse af et sammenpresseligt blandingspræparat, som efterfølgende sammenpresses til en tablet. En blanding, som omfatter amlodipinmaleat, mikrokrystallinsk cellulose og/eller calciumphosphat og eventuelt natriumstivelsesglycolat og/eller magnesiumstearat, kan være nyttig til dannelse af en tablet ved direkte sammenpresning. En blanding omfattende amlodipinmaleat, calcium-hydrogenphosphat, mikrokrystallinsk cellulose og natriumstivelsesglycolat med en pH-værdi på 5,5-7,0 kan fx blandes sammen, genblandes med magnesiumstearat og sættes under tryk til dannelse af en stabil tablet.

Tabletterne ifølge den foreliggende opfindelse omfattende amlodipinmaleat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat, eventuelt med tilsætning af calciumhydrogenphosphat, har ikke problemet med klæbning til tabletpunslen som beskrevet i den kendte teknik for andre amlodipinformuleringer (se det ovenfor anførte EP 244 944). Følgelig kan præparatet ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles i industriel målestok uden teknologiske problemer.

Tabletter kan dækkes med et passende overtræk. Overtrækket kan fx være en fugtbarriere, der bistår ved opbevaringsstabilitet, eller et i teknikken kendt overtrukket præparat med vedvarende eller forsinket frigivelse.

Alternative dosisformer er kapsler, både bløde og hårde kapsler. Det stabiliserede amlodipinmaleatpræparat ifølge opfindelsen som beskrevet ovenfor fyldes i kapsler på i teknikken kendt måde i mængder omfattende den ønskede terapeutiske dosis af amlodipin.

Egnet pakkemateriale til pakning af de farmaceutiske dosisformer er plasteller glasbeholdere og blisterpakninger. Især er blisterpakninger fremstillet af ikke-gennemtrængelige materialer (højdensitetpolyethylen eller aluminium) fordelagtige, eftersom de kan bidrage til sænkning af dannelseshastigheden af nedbrydningsurenheder, nemlig amlo-pyridinurenheden, under opbevaring.

10 10DK 2003 00347 U3

De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse anvendes til behandling eller forebyggelse af angina eller hypertension som tidligere angivet ved administrering af en effektiv mængde af det farmaceutiske præparat til en patient med behov derfor. Det farmaceutiske præparat er typisk en dosisenhed. Individuelle dosisenhedspræparater indeholder almindeligvis fra 1 til 100 mg amlodipinmaleat, mere almindeligt fra 1 til 25 mg. Der foretrækkes dosisenheder omfattende amlodipinmaleat ækvivalent med 1,25, 2,5, 5 eller 10 mg amlodipin, såsom tabletter eller kapsler til oral administrering. Det farmaceutiske præparat administreres fra 1 til 3 gange dagligt, fortrinsvis én gang dagligt. De ovennævnte præparater er også nyttige til reduktion af hjertestopsymptomer, forbedring af systolisk funktion af venstre ventrikel og forøgelse af bevægelseskapacitet hos patienter med iskæmisk LVD og hjertestop uden samtidig angina.

Amlodipinmaleatpræparater ifølge opfindelsen kan også anvendes i medicinske anvendelser i kombination med andre antihypertensive og/eller antianginale midler, fx med ACE-inhibitorer, såsom benazepril. Kombinationen kan realiseres i form af et enkelt kombinationspræparat, fx en kapsel indeholdende amlodipinmaleat og benazepril-hydrochlorid, eller ved særskilt administrering af lægemidler indeholdende de ovennævnte midler. På lignende måde kan amlodipinmaleat også kombineres med HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, især statiner, såsom lovastin, simvastatin, atorvastatin, etc.

Ved behandling og/eller forebyggelse af angina, hypertension og hjertestop (forstyrrelserne) administreres et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen omfattende en effektiv og/eller profylaktisk mængde amlodipinmaleat til en patient med behov derfor.

Præparatet ifølge opfindelsen kan også anvendes til fremstilling af et lægemiddel til behandling og/eller forebyggelse af én eller flere af forstyrrelserne.

11 DK 2003 00347 U3

Eksempler

Eksempel 1 - Amlodipinmaleattabletter baseret på calciumphosphatexcipient a) Tabletsammensætninger omfattende calciumphosphat ved forskellige pH-værdier

Portion nr. (A) (B) (C) (D) (E) (F) Ækvivalent af amlodipin 2,5 mg 10 mg 2,5 mg 10 mg 2,5 mg 10 mg Amlodipin- maleat 3,21 mg 12,8 mg 3,21 mg 12,8 mg 3,21 mg 12,8 mg Vandfrit calciumhydro genphosphat: - Di CAFOS A - A-TAB - Fujicalin 31,5 mg 126,0 mg 31,5 mg 126,0 mg 31,5 mg 126,0 mg Mikrokrystallin sk cellulose 62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg 248,1 mg 62,05 mg 248,1 mg Natriumstivels es glycolat Magnesium- 2,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 8,0 mg 2,0 mg 8,0 mg Magnesium- stearat 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 4,0 mg I alt 99,76 mg 398,9 mg 99,76 mg 398,9 mg 99,76 mg 398,9 mg

Typer af anvendt vandfrit calciumhydrogenphosphat 12 DK 2003 00347 U3

Portion nr. Slut-pH af 20% (m/vol) opslæmning af tabletter Type CaHP04 Prod. af CaHPCX, pH af 5% (m/vol) opslæm, af CaHP04 pH af 20% (m/vol) opslæm, af CaHP04 (A), (B) 6,13,6,19 Di CAFOS A Budenheim 7,29 6,69 (E), (F) 5,74, 5,74 Fujicalin Fuji 6,12 5,62 (C), (D) 5,53, 5,54 A-TAB Rhone- Poulenc 6,03 5,25 13 13DK 2003 00347 U3 b) Tabletsammensætninger omfattende amlodipinmaleat med forskellige partikelstørrelser

Portion nr. (G) (H) (I) Ækvivalent af amlodipinbase 2,5 mg 10 mg 2,5 mg Amlodipinmaleat, formalet 3,21 mg 12,8 mg - Amlodipinmaleat - - 3,21 mg Vandfrit 31,5 mg 126,0 31,5 mg calciumhydrogenphosphat mg (pH 6,7) Mikrokrystallinsk cellulose 62,05 mg 248,1 62,05 mg mg Nåtriumstivélsesgiycolat 2,0 mg “ '870 mg “ 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 4,0 mg 1,0 mg I alt 99,76 mg 398,9 99,76 mg mg 5

Partikelstørrelsen af amlodipinmaieatsubstansen, der anvendtes til fremstilling af portion A-F, måltes ved laserdiffraktion, og det viste sig, at mindre end 90% af partiklerne var mindre end 204 pm og 50% af partiklerne var mindre end 80 pm.

10

Amlodipinmaleatet formaledes til en partikelstørrelse på 10-20 pm og anvendtes til fremstilling af portion (G) og (H). Alternativt anvendtes en anden portion amlodipinmaleat, hvor 90% af partiklerne var mindre end 11 pm og 50% var mindre end 6 pm, til fremstilling af portion (I).

15 c) Fremgangsmåder

Portion (A)-(F) og (I) fremstilledes som følger:

Amlodipinmaleatet sigtedes gennem en 500 pm sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte.

20 - Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat blandedes i en 14 14DK 2003 00347 U3 fritfaIdsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdien kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

2.5 mg og/eller 10 mg tabletter sammenpressedes under anvendelse af en Korsch EKO-excenterpresse.

Portion (G) og (H) fremstilledes som følger:

Amlodipinmaleat formaledes

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte.

Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat blandedes i en fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdien kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

2.5 mg/10 mg tabletter sammenpressedes på en Korsch EKO-excenterpresse.

Eksempel 2 - Tabletter indeholdende mikrokrystallinsk cellulose a) Sammensætning

Portion nr. (J) (K) Ækvivalent af amlodipinbase 2,5 mg 10 mg Amlodipinmaleat 3,21 mg 12,8 mg Mikrokrystallinsk cellulose 75,55 mg 302,1 mg For-tørret kartoffelstivelse 20,0 mg 80,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 2,0 mg Talkum 0,5 mg 2,0 mg Ialt 99,76 mg 398,9 mg

Fremgangsmåde

Amlodipinmaleat sigtedes gennem en 500 pm sigte.

15 DK 2003 00347 U3

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 μιτι sigte.

Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat og talkum blandedes i en fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdien kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat og talkum tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

2,5 mg og 10 mg tabletter sammenpressedes under anvendelse af en Korsch EKO-excenterpresse.

16 16DK 2003 00347 U3

Egenskaber af tabletsammensætning: pH-værdi af 20% (vægt/vol) opslæmning : Portion (J) = 5,92

Portion (K) = 5,96 5 Eksempel 3 - Amlodipinmaleattabletter indeholdende mannitol Sammensætning

Portion nr. (L) Ækvivalent af amlodipinbase 10 mg Amlodipinmaleat 12,8 mg Mannitol 370,1 mg Natriumstivelsesglycolat 8,0 mg Magnesiumstearat 6,0 mg Talkum 2,0 mg I alt 398,9 mg

Fremgangsmåde 10 - Amlodipinmaleatet sigtedes gennem en 500 pm sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte.

Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat og talkum blandedes i en fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdien 15 kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat og talkum tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

10 mg tabletter sammenpressedes under anvendelse af en Korsch EKO-excenterpresse.

17 17DK 2003 00347 U3

Eksempel 4 - Amlodipinmaleattabletter med en pH-værdi højere end 7 (sammenligningseksempel)

Sammensætning (pH af 20% vægt/vol opslæmning: 8,68)

Portion nr. (X) Ækvivalent af amlodipinbase 2,5 mg Amlodipin maleat Vandfrit calciumhydrogenphosphat (pH 6,69) 3,21 mg 31,5 mg Magnesiumoxid-ponderosum 0,5 mg Mikrokrystallinsk cellulose 62,05 mg Natriumstivelsesglycolat 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg I alt 100,26 mg

Fremgangsmåde

Amlodipinmaleatet sigtedes gennem en 500 pm sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte. Amlodipinmaleat, magnesiumoxid og ca. 30% af mængden af mikrokrystallinsk cellulose (MCC) blandedes i et fritfaldsblander i 10 minutter ved ca. 25 rpm.

Den resterende mængde MCC, vandfrit calciumhydrogenphosphat og natriumstivelsesglycolat tilsattes, og blandingen blandedes i et fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdien kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

2,5 mg tabletter og proportionelt større 10 mg tabletter sammenpressedes under anvendelse af en Korsch ΕΚ0-excenterpresse.

18 18DK 2003 00347 U3

Eksempel 5 - Stabilitetsundersøgelser af amlodipinmaleattabletter Stabilitetsundersøgelser af portioner fremstillet i eksempel 1-4 udførtes i et termostateret kammer justeret til 40±2°C og 75±5% relativ fugtighed (RH) i forskellige pakkematerialer (HDPE-flasker, PVC/PVDC/PE-blisterpakninger) 5 eller i en åben skål. Undersøgelse af det aktive substans og indholdet af urenheder udførtes ved HPLC under anvendelse af referencematerialer af amlodipinmaleat og de vigtigste nedbrydningsurenheder: amlodipinaspartat (Z#204) amlo-pyridin (Z#202) 10

Derudover påvistes og identificeredes to mindre urenheder Z#203 og Z#205. Indholdet af de andre påviste urenheder/nedbrydningsprodukter beregnedes ved intern normalisering.

15 Ide følgende tabeller er undersøgelsen af aktivt stoft udtrykt i mg og indholdet af urenheder er udtrykt i %.

19 19DK 2003 00347 U3 A) Stabilitetsundersøgelser udført ved 40°C/75% RH, åben skål (pH-påvirkning) t = 0 måneder (A) (B) (E) (F) (C) (D) Analyse (mg/tab) 2,45 9,85 2,38 10,01 2,38 9,88 Z#202(%) 0,15 0,15 0,08 0,08 0,05 0,08 Z#203(%) 0,00 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 Z#204(%) 0,16 0,15 0,13 0,12 0,13 0,12 Z#205(%) 0,01 0,01 0,00 0,00 0,00 0,00 tot. ukendt (%) 0,31 0,28 0,27 0,28 0,27 0,27 t = 1 måned Analyse (mg/tab) 2,48 9,82 2,31 9,55 2,23 9.29 Z#202(%) 0,15 0,15 0,21 0,23 1,27 1,25 Z#203(%) 0,00 0,03 0,04 0,04 0,04 0,04 Z#204(%) 0,24 0,23 0,41 0,30 0,27 0,22 Z#205(%) 0,01 0,01 0,03 0,02 0,04 0,03 tot. ukendt(%) 0,35 0,31 0,58 0,56 0,83 0,72 t = 3 måneder Analyse (mg/tab) 2,40 9,69 2,30 9,57 2,16 8,94 Z#202(%) 0,20 0,18 0,37 0,39 1,85 1,85 Z#203 (%) 0,03 0,03 0,04 0,05 0,04 0,04 Z#204 (%) 0,31 0,29 0,77 0,63 0,33 0,27 Z#205 (%) 0,01 0,01 0,05 0,04 0,03 0,02 tot. ukendt (%) 0,42 0,35 1,11 1,10 1,37 1,10 20 20DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser udført i PVC/PE/PVDC-blisterpakning ved 40°C/75%RH

t = 0 måneder (A) (B) (J) (K) Analyse 2,51 9,99 2,52 10,33 Z#202 0,11 0,11 0,20 0,20 Z#203 0,00 0,00 0,00 0,00 Z#204 0,15 0,14 0,00 0,00 Z#205 0,01 0,01 0,00 0,00 tot. ukendt 0,31 0,31 0,46 0,49 t = 3 måneder Analyse 2,49 9,49 2,49 9,99 Z#202 0,15 0,15 0,07 0,05 Z#203 0,00 0,00 0,00 0,03 Z#204 0,26 0,29 0,46 0,40 Z#205 0,01 0,01 0,02 0,02 tot. ukendt 0,36 0,34 0,45 0,38 t = 6 måneder Analyse 2,45 9,49 2,45 9,94 Z#202 0,23 0,21 0,17 0,11 Z#203 0,04 0,04 0,04 0,04 Z#204 0,46 0,39 0,64 0,54 Z#205 0,01 0,00 0,02 tot. ukendt 0,57 0,54 0,64 0,51 21DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser udført i en åben skål ved 40°C/75%RH

t = 0 måneder (J) (K) Analyse 2,49 10,18 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,02 0,03 Z#204 0,19 0,17 Z#205 0,01 0,01 tot. ukendt 0,42 0,36 t = 1 måned Analyse 2,44 10,14 Z#202 0,08 0,07 Z#203 0,02 0,03 Z#204 0,34 0,36 Z#205 0,01 0,01 tot. ukendt 0,45 0,42 t = 3 måneder Analyse 2,41 9,72 Z#202 0,22 0,21 Z#203 0,04 0,04 Z#204 0,50 0,54 Z#205 0,03 0,03 tot. ukendt 0,63 0,56 22 DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser udførtes i en HDPE-beholder ved 40°C/75%RH

t = 0 måneder (A) (B) (J) (K) <L) Analyse 2,51 9,99 2,52 10,33 10,11 Z#202 0,11 0,11 0,20* 0,20* 0,19* Z#203 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Z#204 0,15 0,14 0,00* 0,00* 0,00* Z#205 0,01 0,01 0,00 0,00 0,00 tot. ukendt 0,31 0,31 0,46 0,49 0,40 t = 3 måneder Analyse 2,52 9,84 2,51 10,26 8,69 Z#202 0,13 0,15 0,41* 0,37* 0,45* Z#203 0,00 0,00 0,03 0,00 0,05 Z#204 0,27 0,23 0,00* 0,00* 0,00* Z#205 0,03 0,03 0,07 0,05 0,01 tot. ukendt 0,33 0,32 0,41 0,49 0,66 t = 6 måneder Analyse 2,49 9,83 2,47 10,26 Z#202 0,15 0,15 0,08 0,05 Z#203 0,00 0,00 0,00 0,03 Z#204 0,44 0,41 0,44 0,38 Z#205 0,02 0,01 0,10 0,08 tot. ukendt 0,46 0,44 0,44 0,37 *Værdier for Z#202 og Z#204 sammen 23 23DK 2003 00347 U3

Sammenlignende stabilitetsundersøgelser udført for præparatet med alkalisk pH-værdi (åben skål, 40°C/75%RH).

t = 0 måneder (X) Analyse 2,52 Z#202 0,04 Z#203 0,03 Z#204 0,13 Z#205 0,00 tot. ukendt 0,30 t = 1 måned Analyse 2,43 Z#202 0,06 Z#203 0,03 Z#204 1,73 Z#205 0,00 tot. ukendt 0,51 24 24DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser udført ved 40°C/75%RH, åben skål (påvirkning af partikelstørrelse) t = 0 måneder (A) (B) (G) (H) (i) Analyse (mg/tab) 2,45 9,85 2,38 10,12 2,54 Z#202 (%) 0,15 0,15 0,05 0,05 0,10 Z#203 (%) 0,00 0,03 0,00 0,01 0,04 Z#204(%) 0,16 0,15 0,03 0,03 0,01 Z#205 (%) 0,01 0,01 0,00 0,00 0,02 tot. ukendt (%) 0,31 0,28 0,17 0,11 0,26 t = 1 måned Analyse (mg/tab) 2,48 9,82 2,29 9,88 " Z#202(%) 0,15 0,15 0,17 0,14 - Z#203(%) 0,00 0,03 0,01 0,01 - Z#204(%) 0,24 0,23 0,52 0,48 - Z#205(%) 0,01 0,01 0,02 0,02 - tot. ukendt (%) 0,35 0,31 0,22 0,19 - t = 2 måneder Analyse (mg/tab) 2,46 9,87 2,22 9,64 2,35 Z#202 (%) 0,17 0,16 0,28 0,25 0,34 Z#203(%) 0,00 0,00 0,01 0,01 0,03 Z#204 (%) 0,28 0,28 1,02 1,01 0,41 Z#205(%) 0,01 0,01 0,03 0,03 0,04 tot. ukendt (%) 0,47 0,43 0,63 0,52 0,60 t = 3 måneder Analyse (mg/tab) 2,40 9,69 2,24 9,36 2,36 Z#202 (%) 0,20 0,18 0,18 0,16 0,39 Z#203 (%) 0,03 0,03 0,01 0,01 0,11 Z#204 (%) 0,31 0,29 1,26 1,34 0,53 Z#205 (%) 0,01 0,01 0,05 0,04 0,04 tot. ukendt (%) 0,42 0,35 0,90 0,74 0,64 5 25 DK 2003 00347 U3

Til sammenligning af stabilitet betragtes stigning i det totale antal urenheder, 5 identificerede og uidentificerede, med hensyn til t = 0 månedersniveauet:

Stigning i totale urenheder i % (A) (B) (G) (H) (I) Efter 3 måneder ved 40°C/75%RH + 0,33 + 0,24 + 1,82 + 1,43

Sammenlignende stabilitetsundersøgelse med Norvasc (kommercielle amlodipinbesylattabletter) 10

Stabilitetsundersøgelser udførtes i original blisterpakning ved 40°C/75%RH

Norvasc® 5 mg portion 81040100 (DE) Norvasc® 10 mg portion 901-05941 (NL) t = 0 måneder Analyse 5,19 9,99 Z#202 0,04 0,02 Z#203 0,01 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,12 0,12 t = 3 måneder Analyse 5,13 9,70 Z#202 0,16 0,17 Z#203 0,03 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,38 0,62 t - 6 måneder Analyse 4,97 9,58 Z#202 0,28 0,27 26 DK 2003 00347 U3 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,49 0,78 27 27DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser udført i en åben skål ved 40°C/75%RH

Norvasc® 2,5 mg portion 8QP115A (US) Norvasc® 10 mg portion N-09 (ES) t = 0 måneder Analyse 2,44 9,91 Z#202 0,08 0,82 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,02 0,34 t = 1 måned Analyse 2,44 8,90 Z#202 0,18 2,17 Z#203 0,04 0,19 Z#204 0,00 0,01 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,10 1,21 t = 2 måneder Analyse 2,39 7,98 Z#202 0,27 3,24 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,03 tot. ukendt 0,33 2,51 t = 3 måneder Analyse 2,34 7,68 Z#202 0,37 3,98 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,03 tot. ukendt 0,27 2,76 28 28DK 2003 00347 U3

Eksempel 6 - Amlodipinmaleatkapsler Sammensætninger

Portion nr. (CA), (CB) Ækvivalent med amlodipin 5,0 mg Amlodipinmaleat 6,42 mg Mikrokrystaliinsk cellulose 72,6 mg......... For-tørret kartoffelstivelse 20,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 1 alt 99,52 mg

Portion nr. (CC) (CX) Ækvivalent med amlodipin 5,0 mg 5,0 mg Amlodipinmaleat 6,42 mg 6,42 mg Vandfrit calcium- 31,5 mg 31,5 mg hydrogenphosphat Magnesiumoxid - 1,5 mg Mikrokrystaliinsk cellulose 62,0 mg 62,0 mg Natriumstivelsesglycolat 2,0 mg 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 1,0 mg Total 102,92 mg 104,43 mg pH-værdi af kapsler ved t = 0

Portion nr. Styrke Type af vandfrit calciumhydrogen- phosphat pH af 20% (m/vol) opslæm, af kapselindhold (CC) 5,0 mg Di CAFOS A 6,10 (CX) 5,0 mg Di CAFOS A 9,59 29 29DK 2003 00347 U3

Portion (CA) fremstilledes som følger:

Amlodipinmaleat sigtedes gennem en 500 μιτι sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte.

Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat blandedes i en fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdi kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

Gelatinekapsler fyldtes med denne pulverblanding

Portion (CB) fremstilledes som følger:

Amlodipinmaleatet sigtedes gennem en 500 pm sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte.

Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat blandedes i en fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdi kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved 25 rpm.

HPMC-kapsler fyldtes med denne pulverblanding.

Portion (CC) fremstilledes som følger:

Amlodipinmaleatet sigtedes gennem en 500 pm sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem en 850 pm sigte.

Alle excipienter bortset fra magnesiumstearat blandedes i et fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 rpm. pH-værdien kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

Gelatinekapsler fyldtes med pulverblandingen.

30 30DK 2003 00347 U3

Portion (CX) fremstilledes som følger:

Amlodipinmaleatet sigtedes gennem en 500 μιη sigte.

De andre excipienter sigtedes gennem enhave 850 μίτι sigte.

Amlodipinmaleat, magnesiumoxid og ca. 30% af mængden af 5 mikrokrystallinsk cellulose (MCC) blandedes i en fritfaldsblander i 10 minutter ved ca. 25 rpm.

Den resterende mængde MCC, vandfrit calciumhydrogenphosphat og natriumstivelsesglycolat tilsattes, og blandingen blandedes i en fritfaldsblander i 15 minutter ved ca. 25 10 rpm. pH-værdien kontrolleredes i en 20% vandig opslæmning.

Magnesiumstearat tilsattes, og pulverblandingen blandedes i yderligere 5 minutter ved ca. 25 rpm.

Geiatinekaspler fyldtes med denne pulverblanding under anvendelse af en automatisk kapselfyldemaskine.

Eksempel 7 - Stabilitetsundersøgelser af amlodipinmaleatkapsler Stabilitetsundersøgelser af portioner fremstillet i eksempel 6 udførtes i det væsentlige som beskrevet i eksempel 5.

15 31 31DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser udførtes i PVC/PE/PVDC-blisterpakning ved 40°C/75% RH

t = 0 (CA) (CB) måneder Analyse 5,13 4,98 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,03 0,03 Z#204 0,12 0,12 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,32 0,31 t = 3 måneder Analyse 4,82 4,76 Z#202 0,08 0,06 Z#203 0,02 0,02 Z#204 0,15 0,14 Z#205 0,01 0,00 tot. ukendt 0,39 0,38 t = 6 måneder Analyse 4,67 4,81 Z#202 0,14 0,10 Z#203 0,04 0,02 Z#204 0,23 0,18 Z#205 0,02 0,01 tot. ukendt 0,45 0,42 32DK 2003 00347 U3

To 1-måneds stabilitetsundersøgelser udførtes i en åben skål t = 0 måneder (CC) (CX) Analyse 4,91 4,72 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,03 0,04 Z#204 0,12 0,13 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,28 0,29 t = 1 måned ved 25°C/60%RH Analyse 4,85 4,70 Z#202 0,05 0,05 Z#203 0,04 0,04 Z#204 0,13 0,14 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,28 0,28 t = 1 måned ved 40°C/75%RH Analyse 4,76 4,16 Z#202 0,06 0,08 Z#203 0,04 0,03 Z#204 0,15 11,36 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,28 0,62 33 Stabilitetsundersøgelser udførtes i en HDPE-beholder t = 0 måneder (CA) (CB) Analyse 4,99 5,01 Z#202 0,05 0,04 Z#203 0,03 0,03 Z#204 0,12 0,11 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,31 0,30 t = 3 måneder ved 25°C/60%RH Analyse 5,07 4,77 Z#202 0,04 0,04 Z#203 0,03 0,04 Z#204 0,12 0,12 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,30 0,32 t = 3 måneder ved 40°C/75%RH Analyse 5,01 4,65 Z#202 0,05 0,05 Z#203 0,03 0,04 Z#204 0,12 0,13 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,29 0,32 DK 2003 00347 U3 34 34DK 2003 00347 U3

Stabilitetsundersøgelser af kommercielt tilgængelige Amlor® (amlodipinbesylat)-kapsler

Stabilitetsundersøgelser udførtes i original blisterpakning 5

Amlor 5 mg kapsler portion 9037002 t = 0 måneder t = 3 måneder 40°C/75%RH Analyse 4,59 4,44 Z#202 0,01 0,20 Z#203 0,00 0,00 Z#204 0,00 0,00 Z#205 0,00 0,00 tot. ukendt 0,06 0,37

Efter beskrivelse af opfindelsen er det klart for fagmanden, at yderligere ændringer og modifikationer ved faktisk udførelse af koncepterne og udførelsesformerne beskrevet heri let kan foretages eller blive udviklet ved 10 udførelse af opfindelsen uden at afvige fra opfindelsens ånd og rammer som defineret i de følgende krav.

35 DK 2003 00347 U3

Brugsmodelkrav 1. Farmaceutisk præparat omfattende en effektiv mængde amlodipinmaleat og mindst én farmaceutisk acceptabel excipient, hvor præparatet har en pH-værdi i området 5,5-7,0.

2. Præparat ifølge krav 1, hvor præparatet har en pH-værdi på ca. 6,0-7,0.

3. Præparat ifølge krav 2, hvor præparatet har en pH-værdi på fra ca. 6,1 eller 6,2 til 6,8.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvori excipienten er en pH-indifferent excipient og/eller en excipient med en pH-effekt.

5. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvori excipienten med en pH-effekt er en sur excipient.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor excipienten er et calciumphosphat eller mikrokrystallinsk cellulose.

7. Præparat ifølge krav 6, hvor præparatet omfatter et calciumphosphat og mikrokrystallinsk cellulose.

8. Præparat ifølge krav 6 eller 7, hvor calciumphosphatet er calciumhydrogenphosphat.

9. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 6 til 8, som yderligere omfatter et sprængemiddel og/eller et smøremiddel.

10. Præparat ifølge krav 9, hvori sprængemidlet er natriumstivelsesglycollat, og smøremidlet er magnesiumstearat og/eller talkum.

36 DK 2003 00347 U3 11. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav i form af et fast stof eller en suspension.

12. Præparat ifølge krav 11, hvor præparatet er i form af en tablet.

5 13. Præparat ifølge krav 12, hvori tabletten yderligere omfatter et ydre fugt-og/eller lysbarrierelag, der omgiver tabletten.

14. Præparat ifølge krav 11, hvor præparatet er i form af en kapsel.

10 15. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, hvor mængden af amlodipinmaleat svarer til 1,0 til 25 mg fri base af amlodipin.

16. Præparat ifølge krav 12, hvor mængden af amlodipinmaleat svarer til 1,25, 15 2,5, 5 eller 10 mg fri base af amlodipin.

17. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, som kan opnås ved at anvende amlodipinmaleat i form af faste partikler med en gennemsnits partikelstørrelse på mindst 20 pm..

20 18. Præparat ifølge krav 17, hvori gennemsnits partikelstørrelsen af amlodipinmaleatet er mindst 100 pm.

25