DK172077B1 - 6-Fluor-7-(4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)quinolin-3-carboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

DK 172077 Bl i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 6-fluor- 7-[4-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazi-nyl]-4-OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre-derivater og fysiologisk acceptable salte deraf, som udvi-5 ser antibakteriel aktivitet og er nyttige som midler til behandling af forskellige infektionssygdomme. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen er en gruppe 6-fluor-7-[4-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazi-nyl]-4-OXO-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre-derivater, som er særegne ved, at de har den almene formel (I) 15 ° FR * c η 3 -J==|- C η 2 - N^N s o o v Γ 0 R ' hvori R1 og R2 hver for sig er hydrogen eller 0χ-04 alkyl, 20 og fysiologisk acceptably salte deraf.

Nalidixinsyre, piromidinsyre, pipemidinsyre, enoxacin (AT-2266), ofloxacin (DL-8280) og lignende forbindelser har fundet udbredt anvendelse som syntetiske antibakteri-elle midler til terapeutisk behandling af infektioner, der 25 skyldes Gram-negative bakterier. Disse forbindelser er imidlertid ikke tilfredsstillende til terapeutisk behandling af infektionssygdomme, som skyldes Gram-positive bakterier, og kroniske infektionssygdomme fremkaldt af Pseudomonas aeruginosa, som er forekommet i stigende antal i 2 DK 172077 B1 de senere år, og som er vanskelige at helbrede. Med henblik på at overvinde dette problem har man syntetiseret forskellige forbindelser, og der er indleveret mange patentansøgninger på sådanne forbindelser.

5 En gruppe af quinolincarboxylsyrer med fremragende anti-bakteriel aktivitet er beskrevet i JP patentansøgning nr. 79993/1987. Selv om disse antibakterielle forbindelser udviser en fremragende aktivitet, er de imidlertid ikke helt tilfredsstillende med hensyn til deres biotilgængelighed.

10 Fra EP-A1-0 067 411 kendes quinolincarboxylsyrederivater, som kun adskiller sig fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen I ovenfor ved i stedet for den kondenserede thiazetidinring at have en ethylgruppe i 1-stillingen på quinolinringsystemet. I beskrivelsen til 15 denne EP ansøgning er det anført at den hidtil ukendte beskyttende gruppe H3C - C = C - CH2 -

I I

°\/° c

II

20 , 0 i 4-stillingen på piperazinylgruppen fører til et prolæge-middel med forøget intestinal absorption og yderst lav toxicitet i forhold til udgangsforbindelsen med usubstitu-eret piperazinylgruppe.

25 Ifølge den foreliggende opfindelse er det lykkedes at frembringe hidtil ukendte forbindelser som udviser en væsentlig forbedret biotilgængelighed i forhold til forbindelserne ifølge den ovennævnte JP patentansøgning, og 3 DK 172077 B1 hvori indførelsen af den ovennævnte beskyttelsesgruppe har medført en overraskende drastisk forøgelse af den antibak-terielle aktivitet, således at disse forbindelser har en bedre antibakteriel virkning end forbindelserne ifølge den 5 ovennævnte EP-ansøgning.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser følgende karakteristiske træk med hensyn til den kemiske struktur: 1. En ring dannet imellem nitrogenatomet og svovlatomet i 10 2-mercaptoquinolin-skelettet er thiazetidin, og 2. Quinolin-skelettets 6- og 7-stillinger er substitueret med henholdsvis fluor og N-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-en-4-yl)methyl-piperazin.

Alkylgruppen repræsenteret ved R1 og R2 i den ovenfor viste 15 formel I er fortrinsvis en lavere alkylgruppe, som enten er ligekædet eller forgrenet, og som indeholder 1-4 car-bonatomer. Gruppen er eksempelvis methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl eller tert.-butyl .

20 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde af den i indledningen til krav 4 angivne art, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.

Som eksempler på salte af forbindelser med den almene formel (I) ifølge opfindelsen kan nævnes salte dannet med mi-25 neralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre, phos-phorsyre, hydrogenfluoridsyre, hydrogenbromidsyre eller lignende, salte dannet med organiske syrer, såsom myresyre, eddikesyre, vinsyre, mælkesyre, citronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 30 benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre.

4 DK 172077 B1 kamfersulfonsyre eller lignende, og salte dannet med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, såsom natrium, kalium, calcium eller lignende.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksempelvis frem-5 stilles ved omsætning af en forbindelse (II) med en forbindelse (III) ifølge reaktionsskemaet 0

I I CH<—r— - I CHt—X

+ Γ~ο —»· [Il 10 o [II] R ['"1 hvori R1 og R2 er som defineret for formel I ovenfor, og X er halogen.

Forbindelsen med den ovenfor viste formel (II) bringes til 15 at reagere med forbindelsen med formel (III) i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel, som er inaktivt over for reaktionskomponenterne, og i nærvær af en base (eksempelvis natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbi-carbonat, kaliumbicarbonat, triethylamin eller lignende), 20 sædvanligvis ved en temperatur på mellem -20 °C og +80 °C, fortrinsvis ved en temperatur på mellem -5 °C og stuetemperatur. Herved opnås forbindelsen (I) ifølge opfindelsen.

Når der anvendes et opløsningsmiddel ved reaktionen, er dette fortrinsvis et aprotisk opløsningsmiddel, såsom N,N-25 dimethylformamid, dimethylsulfoxid, ethere, såsom diethy- lenglycolmethylether eller lignende.

DK 172077 Bl 5 Mængden af forbindelsen (III) er fortrinsvis ækvimolær eller i overskud i forhold til mængden af forbindelsen (II). Reaktionstiden kan variere i afhængighed af typen og mængden af hvert af udgangsmaterialerne, opløsningsmidlerne og 5 basen samt af reaktionstemperaturen, men sædvanligvis er der tale om reaktionstider på mellem 2 og 20 timer.

Når forbindelsen fremstillet i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode er en ester (R2 er alkyl), kan den om ønsket hydrolyseres til opnåelse af den tilsvarende 10 carboxylsyre (R2 er hydrogen). Hydrolysen kan gennemføres ved anvendelse af et stort overskud af en syre (eksempelvis svovlsyre, rygende svovlsyre, saltsyre, hydrogenbro-midsyre, hydrogenbromidsyre/eddikesyre, chlorsulfonsyre, polyphosphorsyre eller lignende), fortrinsvis et overskud 15 på 10-20 gange, som opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem stuetemperatur og 110 °C.

Endvidere kan esteren opvarmes til 60-150 °C, fortrinsvis til 100-110 °C, under omrøring i et overskud på 10-100 gange af den alkohol, som svarer til den ønskede ester, i 20 nærvær af en katalytisk mængde koncentreret svovlsyre. På denne måde kan esteren omdannes til en anden ønsket ester.

Når der er tale om en carboxylsyre (dvs. en forbindelse, hvori R2 er hydrogen), kan denne om ønsket esterificeres til opnåelse af den ønskede ester (dvs. en forbindelse, 25 hvori R2 er alkyl). Denne esterificering kan gennemføres ved en i sig selv kendt reaktion, for eksempel ved at anvende thionylchlorid sammen med en alkohol, ved at anvende et kondensationsmiddel (eksempelvis dicyclocarbodiimid) sammen med en alkohol eller ved at anvende et alkylhalo-30 genid sammen med et alkoholat. Desuden kan man, når der er tale om en carboxylsyre, anvende denne i form af et farma- 6 DK 172077 B1 kologisk acceptabelt salt, såsom et natrium- eller kaliumsalt.

Begge de ovennævnte udgangsmaterialer (II) og (III) er velkendte, og de er beskrevet i henholdsvis beskrivelsen 5 til JP patentansøgning nr. 79993/1987 og JP offentliggørelsesskrift nr. 57/203 067.

Den fremstillede forbindelse med den almene formel (I) kan som sådan isoleres og oprenses ved i sig selv kendte metoder, for eksempel ved koncentrering, pH-modifikation, 10 overførsel til et andet opløsningsmiddel, ekstraktion med et opløsningsmiddel, krystallisation, omkrystallisation, fraktioneret destillation, kromatografi eller lignende.

Opfindelsen angår endelig et farmaceutisk præparat, der er ejendommeligt ved det i krav 5's kendetegnende del angiv-15 ne.

Når en forbindelse ifølge opfindelsen indgives som et farmaceutisk middel, sker denne indgivelse til dyr, herunder mennesker, i form af en farmaceutisk sammensætning, der indeholder 0,1-99,5%, fortrinsvis 0,5-90% af en forbindel-20 se ifølge opfindelsen i et farmaceutisk acceptabelt, ikke-toxisk, inert bærestof. Forbindelsen kan også indgives som sådan uden brug af bærestof.

Som eksempler på egnede bærestoffer kan anføres et eller flere faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, 25 fyldstoffer eller andre hjælpestoffer, som sædvanligvis anvendes til farmaceutiske formål. Det er ønskeligt, at det farmaceutiske middel administreres i enhedsdosisform.

Det farmaceutiske middel ifølge opfindelsen kan indgives via munden, gennem væv, lokalt (eksempelvis gennem huden) 30 eller rektalt. Det er indlysende, at man udvælger en far- 7 DK 172077 B1 maceutisk form, som egner sig til den pågældende indgivelse s ve j . Således fortrækker man især oral indgivelse.

Den dosis, som anvendes til behandling af infektionssygdomme, bestemmes fortrinsvis ved at tage patientens til-5 stand (eksempelvis alder, legemsvægt og lignende), indgivelsesvejen og sygdommens art og sværhedsgrad i betragtning, men den anvendte dosis ligger sædvanligvis mellem 50 og 1000 mg af en forbindelse ifølge opfindelsen pr. dag, fortrinsvis mellem 100 og 300 mg pr. dag. I nogle tilfælde 10 kan en mindre dosis være tilstrækkelig, mens det i andre tilfælde er nødvendigt med større doser. Det er ofte ønskeligt at foretage indgivelsen i delte doser, for eksempel to eller tre gange pr. dag.

Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, som 15 dels viser fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen og dels beskriver farmakologiske forsøg udført med forbindelserne.

EKSEMPEL 1

Ethvl_-6-f luor-l-methvl-7- Γ4-(5-methvl-2-oxo-l. 3-dioxolen-20 4-vlImethvl-l-piperazinvll-4-OXO-4H-Γ1.31thiazetor3.2-alauinolin-3-carboxvlat 3,88 g ethyl-6-fluor-l-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre og 1,23 g ka-liumbicarbonat blev suspenderet i 20 ml N,N-dimethylform-25 amid. Under isafkøling tilsattes dråbevis 2,38 g 4-bromme-thyl-5-methyl-l,3-dioxolen-2-on, og den resulterende blanding blev omrørt i 3 timer. Efter afsluttet reaktion blev opløsningsmidlet afdampet i vakuum ved 50 °C, hvorefter resten blev ekstraheret med chloroform, som indeholdt en 30 lille mængde methanol. Chloroformekstrakten blev vasket 8 DK 172077 B1 med vand og tørret, hvorefter opløsningsmidlet blev afdam pet. Resten blev oprenset ved kolonnekromatografi over si-licagel (chloroform/methanol), hvilket gav 3,32 g af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 241-243 °C (dekompo-5 nering).

Grundstof analyse for C23H24FN306S:

Beregnet: C 56,43 - H 4,94 - N 8,58

Fundet: C 56,13 - H 4,99 - N 8,26.

IR (KBr) v (cm'1): 1820, 1720 (carbonyl).

10 NMR (CF3C02D) (ppm): 1,51 (3H, 0000^¾, t) 2,31 (3H, , S)

Y

2,35 (3H, -n<\s ' d> ®3 15 3,40 ~ 4,30 (8H, proton i piperazin- ring, m) -CH- 4,55 (2H, ' s)

V

4,65 (2H, C00CHzCH3, q) 20 li 6,51 (IH, t q) 9 DK 172077 B1 7,05 (IH, 8-proton, d) 8,11 (IH- 5-proton, d).

EKSEMPEL 2 6-Fluor-1-methvl-7-Γ4-(5-methvl-2-oxo-l.3-dioxolen-4-5 vi)methvl-l-DlDerazinvl1-4-OXO-4H-Γ1.31thlazeto Γ3.2-alauinolin-3-carboxvlsvre 2,5 g 6-fluor-l-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]-thlazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre og 1,52 g kaliumbi-carbonat blev suspenderet i 40 ml N,N-dimethylformamid.

10 Under isafkøling tilsattes dråbevis 1,52 g 4-brommethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-on, og den resulterende blanding blev omrørt i 3 timer. Da reaktionen var forløbet til ende, blev blandingen inddampet i vakuum ved 60 °C, og resten blev udhældt i isvand. Den uopløselige substans blev op-15 samlet ved filtrering, vasket med vand og lufttørret, hvorefter de resulterende rå krystaller blev omkrystalliseret fra en blanding af chloroform og methanol (10:1). Herved blev der opnået 2,05 g af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 138-140 °C (dekomponering).

20 Grunds tof analyse for C21H20FN3O6S. 1 2/3 H20:

Beregnet: C 51,32 - H 4,79 - N 8,55

Fundet: C 51,39 - H 4,94 - N 8,30.

IR (KBr) v (cnf1): 1815, 1700.

NMR (CF3C02D) (ppm) 2,31 (3H, / , t)

O

25 2,35 (3H, -N CS CH^ 10 DK 172077 B1 3,40 ~ 4,30 (8H, proton i piperazinring, m) CH- CH, 4,55 (2H, ' S) li 5 6, 55 (IH, 'N\^s / q)

CH, H

7,05 (IH, 8-proton, d) 8,15 (IH, 5-proton, d).

EKSEMPEL 3 10 fi-Flnor-l-methvl-7- Γ4- ( 5-methvl-2-oxo-l, 3.-diQXQlen-4-

Yiimftthvl-l-plperazinvll-4-OXO-4H-Γ1.31thiazetor3^ 2-alaui-nolln-3-carboxYlsvre-hydrochlorid

Den i eksempel 2 fremstillede forbindelse (500 mg) blev opløst i chloroform, og til opløsningen blev tilsat 0,5 ml 15 33% methanolisk saltsyre. Krystallerne, som herved udskil tes, blev opsamlet ved filtrering, vasket med en lille smule methanol og derefter med ether og tørret i vakuum, hvilket gav 470 mg af det ønskede produkt med et smeltepunkt på 234-237 °C (dekomponering).

20 Grundstof analyse for C21H20FN3O6S.HC1.2H2O:

Beregnet: C 47,24 - H 4,72 - N 7,87

Fundet: C 47,54 - H 4,59 - N 7,77.

11 DK 172077 B1 EKSEMPEL 4 6-Jluor-l-methyl-7- Γ4-(5-methvl-2-oxo-l. 3-dioxolen-4-yl) -methvl-1-pjperazinvl1-4-oxo-4H-Γ1.31thiazeto Γ3.2-alauino-lin-3-carboxylsvre-methansulfonat 5 Titelforbindelsen blev fremstillet på samme måde som beskrevet i eksempel 3. Den udviste et smeltepunkt på 230-233 °C (dekomponering).

Grundstof analyse for C21H20FN3O6S.CH3SO3H. 1%H20:

Beregnet: C 45,20 - H 4,66 - N 7,19 10 Fundet: C 45,14 - H 4,50 - N 7,01.

TESTEKSEMPEL

Nedenfor er anført resultaterne af en farmakologisk test, som viser anvendeligheden af repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.

15 1. Måling_al_minimale_vækstinhiberende_koncentrationer (MIC)

Testmetode: I overensstemmelse med en standardmetode fra

Japan Chemotherapeutic Society [Chemotherapy 22.(1), side 76-79, 1981] anvendte man en agarfortyndingsmetode til må-20 ling af MIC. Således anvendte man bouillon til måling af sensitiviteten, og den bakterieholdige væske, som blev dyrket ved 37 °C i 18 timer, blev fortyndet i en udstrækning på 106 CFU/ml ved hjælp af dette medium. Til måling af sensitiviteten blev dette medium indpodet i et agar-25 medium, som indholdt testforbindelsen, og dyrket ved 37 °C i 18 timer, hvorefter MIC-målingen blev foretaget. Til sammenligning/kontrol anvendtes ofloxacin. Resultaterne er anført i den nedenstående tabel 1. Det er tydeligt, at 12 DK 172077 B1 forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en kraftig anti-bakteriel aktivitet over for Pseudomonas aeruginosa og over for såvel Gram-positive som Gram-negative bakterier.

Det skal bemærkes at gruppen (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-5 4-yl)methyl i forbindelserne ifølge opfindelsen let frigøres i agarmedium. Som resultat heraf viser dataene i Tabel 1 de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) af 6-fluor-l-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-[1,3]thiazeto-[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.

10 TABEL 1 MIC (g/ml) Sammenligning Forbindelse kontrol ifølge opfindelsen

Staphylococcus aureus 209-P-JC-l 0,1 0,39

Streptococcus pyogenes S-23 0,39 1,56

Streptococcus pneumoniae Type I 0,39 1,56

Bacillus subtilis ATCC 6633 0,05 0,1

Escherichia coli NIHJ JC-2 0,0125 0,1

Klebsiella pneumoniae NCTC 9632 0,0125 0,05

Serratia marcescens IFO 3736 0,2 0,78

Proteus mirabilis IFO 3849 0,025 0,39

Shigella flexneri 2a EW-10 0,0125 0,025 j

Pseudomonas aeruginosa IFO 3445_0,2_1,56_

Den afprøvede forbindelse ifølge opfindelsen var forbindelsen fra eksempel 2, og som sammenligning/kontrol anvendte man ofloxacin.

15 2. Terapeutisk effekt over for infektion i mus

Testmetode: E. coli KC-14 og P. aeruginosa E-2 blev suspenderet i 5% mucin, og 0,5 ml af suspensionen blev inji 13 DK 172077 B1 ceret intraperitonealt i hanmus af stammen ddY (kropsvægt ca. 20 g, alder 4 uger, 10 mus pr. gruppe). Den mængde bakterier, som blev indpodet, var 5,1 x 104 CFU pr. mus for E. coli og 7,5 x 104 CFU pr. mus for P. aeruginosa.

5 Testforbindelsen blev indgivet én gang oralt to timer efter podningen, og på basis af de overlevende dyr efter 1 uges forløb beregnede man ED50 ved en probit-metode. Som sammenligning/kontrol anvendtes ofloxacin. De fundne resultater fremgår af tabel 2.

10 TABEL 2 ED50 (mg/mus)

Testforbindelse _(eksempel nr. )_E. coli_P. aeruginosa 1 - 0,354 2 0,0078 0,154 3 0,0078 0,125 _4_0,0078_0,125

Ofloxacin_0,011_0,692_

Det ses tydeligt, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en stærk terapeutisk effekt over for infektionssygdomme hos mus.

15 Det ses tydeligt af de ovenstående resultater, at forbindelserne ifølge opfindelsen er effektive i væsentligt mindre doser end de konventionelle antibakterielle midler, ikke blot over for P. aeruginosa, men også over for Grampositive og Gram-negative bakterier, og forbindelserne ud-20 viser bredspektret antibakteriel aktivitet.

Forbindelsernes absorption efter oral indgivelse er desuden bedre end hos de konventionelle medikamenter, og efter absorptionen omdannes de omgående til den aktive form, som udviser en god terapeutisk effekt.

14 DK 172077 B1

Endelig udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en meget beskeden toxicitet, og som følge heraf kan de anvendes med en høj grad af sikkerhed som terapeutiske midler imod systemiske infektionssygdomme og lokale infektioner, såsom 5 infektioner i urin- og galdevejene hos pattedyr, herunder mennesker.

3. Sammenligning med kendt teknik med hensvn til terapeutisk effekt over for infektion i mus

Der anvendtes den samme testmetode som beskrevet under 2 10 ovenfor, dog med følgende modifikationer:

Antal mus pr. gruppe: 10 i testen under 2; 7 i nærværende test

Indpodede bakteriemængder: 5,1 x 104 CFU pr. mus for E. coli og 15 7,5 x 104 CFU pr. mus for P. aeruginosa i testen under 2; 2,5 x 105 CFU pr. mus for både E. coli og P. aeruginosa i nærværende test.

Indgivelse af testforbindelsen: 20 2 timer efter podning i testen under 2; 1 time efter podning i nærværende test.

Følgende forbindelser blev testet: w ύ ch3 15 DK 172077 B1 hvori R er hydrogen B: som A, men hvor R betegner gruppen H^C-C - C—CH0— 3 I I 2 o o \ / 5 c li o

Denne forbindelse svarer til forbindelsen ifølge eksempel 2 i nærværende beskrivelse.

C: 0

10 F ^ " COOH

R-N N N

i2H5 hvori R er hydrogen ("norfloxacin") D: Som C, men hvor R betegner gruppen angivet under B.

15 Denne forbindelse er identisk med forbindelsen I iføl ge EP offentliggørel'sesskrift nr. O 067 411.

Man fandt følgende resultater: oral_effektivitet_ved_systemisk_infektion i mus ED„ (mg/kg)

Forbindelse A B Forhold E. coli. KC-14 6,04 (3,98-9,83) 0,66 (0,43-0,98) 9,7 P. aeruginosa E-2 315,11 (215,97-608,86) 14,16 (7,09-23,60) 20,0 16 DK 172077 B1

Forbindelse C D Forhold E. coli. KC-14 2,92 (2,01-4,33) 0,81 (0,50-1,23) 2,7 P. aeruginosa E-2 78,78 (53,99-152,21) 33,92 (21,38-95,36) 2,7

Tallene i parentes i ovenstående tabel er 95% konfidensintervaller.

5 Det fremgår klart af de fundne data, at forbindelsen ifølge opfindelsen, som er maskeret med den under B nævnte gruppe, er 9,7 gange så effektiv over for systemiske E. coli-infektioner som den ikke-maskerede forbindelse A og hele 20,0 gange så effektiv over for P. aeruginosa. Mod-10 sætningsvis er norfloxacin, som er maskeret med den under B nævnte gruppe, kun 2,7 gange så effektiv som norfloxacin i sig selv, hvilket gælder over for både E. coli og P. aeruginosa. En sådan drastisk forøgelse af den antibakte-rielle aktivitet, som den substituerede forbindelse ifølge 15 opfindelsen giver anledning til i forhold til den usubsti-tuerede forbindelse A, kunne ikke forudses af fagmanden på grundlag af den kendte teknik.

Claims (4)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er Ci-C* alkyl og R2 er hydrogen.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at den er 6-fluor-l-methyl-7-[4-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxo- len-4-yl)methyl-1-piperazinyl]-4-oxo-4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre.
3. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-fluor-7-[4—(5-me-thyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-piperazinyl]-4-oxo- 20 4H-[1,3]thiazeto[3,2-a]quinolin-3-carboxylsyre-derivater med den almene formel (I) ifølge krav 1 eller fysiologisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel (II) 25 DK 172077 B1 O F'^Y^>^TrSr""000 R 2 HN '(II) Ύ R 1 5 hvori R1 og R2 er som defineret i krav 1, med en forbindelse med formlen g\ -r-CIU-X TT V o 10 hvori X er halogen, i nærvær af en base og eventuelt i nærvær af et inert opløsningsmiddel ved en temperatur på mellem -20 °C og 80 °C, hvorefter man om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen (I) til et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
4. 5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel . 20