DK170636B1

DK170636B1 - 3-Aminomethylderivater af dihydrobenzofuran, dihydrobenzothiophen og indolin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og en farmaceutisk komposition heraf

Info

Publication number: DK170636B1
Application number: DK091488A
Authority: DK
Inventors: Klaus Peter Boegesoe; Jens Kristian Perregaard
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1987-02-26
Filing date: 1988-02-23
Publication date: 1995-11-20
Also published as: FI880906A0; JP2677588B2; NO880833L; ATE75723T1; PT86836A; FI97380C; PT86836B; DK91488A; CA1338934C; GR3004984T3; ES2037208T3; NO169119B; ZA881217B; EP0281261A2; NO880833D0; EP0281261A3; IE61257B1; AU608293B2; NZ223440A; IE880297L

Description

i DK 170636 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-aminomethyl-derivater af dihydrobenzofuran, dihydrobenzothiophen og indolin, syreadditionssalte deraf, isomere deraf, og en fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutiske kompositioner. 5 Forbindelserne er værdifulde til behandling af CNS-relaterede sygdomme som skizofreni, parkinsonisme, depression, angst, migræne og senil demens - eller til behandling af kardiovaskulære sygdomme ved administrering af et sådant derivat.

Dæmpning af dopamin (DA) overaktivitet er et betydningsfuldt princip i behandling af 10 forskellige CNS-sygdomme såsom skizofreni og dyskinesi. Dette kan opnås ved anvendelse af postsynaptiske DA-receptorblokkere (neuroleptika), brugen af hvilke imidlertid er ledsaget af adskillige bivirkninger.

Et alternativt princip til at hæmme DA-funktionen er at stimulere presynaptiske DA-15 receptorer (DA-autoreceptorer), som hæmmer frisætning af DA. Dette princip har været brugt med nogen succes ved at administrere lave doser af apomorfin til patienter med skizofreni og tardiv dyskinesi. Imidlertid har apomorfin ikke nogen selektiv virkning på DA-autoreceptorer, eftersom postsynaptiske DA-receptorer stimuleres ved lidt højere dosering end den nødvendige for presynaptiske DA-receptorer førende til excitation.

20

Stimulering af centrale DA-receptorer er også en veletableret behandling af parkinsonisme.

Enkelte 1-aminomethylindaner med formlen I er omfattet af en bred definition i U.S. patent nr. 3.886.168, men er ikke beskrevet specifikt, f.eks. Lu 21-091 (se tabel 1), og er uden DA-25 stimulerende egenskaber.

4,5-Dihydroxy-substituerede indaner af ovennævnte type I er adrenerge forbindelser, som hævdes at være anvendelige i behandlingen af hypertension, og nævnes f.eks. i U.S. patent nr. 4.505;932.

30 DK 170636 B1 2

Den foreligggende opfindelse omfatter hidtil ukendte dihydrobenzofuran-, dihydro-benzothiophen- og indolinderivater med følgende formel 5 P1 Λ s·'' k 3 " , CH_ - ^ R 1 ,

‘KO

10 hvori X er CH2,0 eller S, R1 er hydrogen, ligekædet eller forgrenet Q.6 alkyl eller 0.6 alkenyl, eventuelt substitueret med en hydroxygruppe, aralkyl med fra 4-13 C-atomer inklusive, idet den aromatiske del 15 er phenyl eller thienyl, ' R2 er hydrogen eller ligekædet eller forgrenet Q.6 alkyl, idet R1 og R2 ikke begge kan være hydrogen, R3 er hydroxy, eventuelt substitueret med 20 R5, R6- C - , R50 - C - , R - C - , R5 - C CH - , R5- CO CH„-

II H R II II II

0 0 0 0 o hvori Rs er ligekædet eller forgrenet Q.2o alkyl, C3.6 cycloalkyl, adamantyl, aralkyl (med 4-25 13 C-atomer inklusive) eller en eventuelt med Q.6 alkyl, Q.6 alkylcarbonyloxy, amino eller halogen substitueret phenylgruppe, R6 er hydrogen eller som R3, R7 og R8 er defineret som R6, R4 er hydrogen, 30 såvelsom isomere deraf, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Det har vist sig, at disse er effektive ved presynaptiske DA-receptorer, eller både ved pre-eller postsynaptiske DA-receptorer, indicerende anvendelighed ved behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet (CNS) såsom skizofreni eller parkinsonisme.

35 DK 170636 B1 3 3-Aminomethylderivateme med formlen I eksisterer som optisk isomere (enantiomere), og de enkelte isomere, som hyppigt besidder de gunstige virkninger i forskellig grad, falder inden for opfindelsens rammer. Opfindelsen angår ligeledes i og for sig kendte metoder til isolering af sådanne enantiomere.

5

Som eksempler på lavere-alkyl (Ci.6 alkyl) eller lavere-alkenyl (C2_6 alkenyl) grupper kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-amyl, n-hexyl, allyl og 2-propenyl.

10 Som eksempler på aralkyl grupper kan nævnes benzyl, phenethyl, 2-thienylethyl, og 3-thienylethyl.

I forbindelserne med formlen I er R3 fortrinsvis hydroxy eller et acyleret derivat deraf, R4 er hydrogen, og R og R er hver for sig ethyl eller propyl, eller den ene er propyl og den « 15 anden er enten methyl, phenethyl, 2-thienylethyl eller hydroxyethyl.

Opfindelsen indbefatter også farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I, dannet ud fra ugiftige organiske eller uorganiske syrer. Sådanne salte fremstilles let på i og for sig kendt måde, såsom ved at omsætte forbindelsen med formlen I med enten den 20 beregnede mængde af den organiske eller uorganiske syre i et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks acetone eller ethanol, med isolering af saltet ved koncentrering og afkøling, eller med et overskud af syren i et med vand ikke blandbart opløsningsmiddel, f.eks. ether, og påfølgende udskillelse af det dannede salt. Eksempler på sådanne organiske salte er maleatet, fumaratet, benzoatet, ascorbatet, embonatet, succinatet, oxalatet, bis-25 methylensalicylatet, methansulfonatet, ethandisulfonatet, acetatet, propionatet, tartratet, salicylatet, citratet, glukonatet, laktatet, maleinatet, mandelatet, cinnamatet, citrakonatet, aspartatet, stearatet, palmitatet, itakonatet, glukolatet, p-aminobenzoatet, glutamatet, benzensulfonatet og theophyllinater. Eksempler på salte med uorganiske syrer er f.eks. hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet og nitratet. Naturligvis kan disse salte 30 også fremstilles ved den klassiske metode af dobbeltomsætning af passende salte på i og for sig kendt måde.

Forbindelserne med formlen I såvel som deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan administreres både oralt og parenteralt, f.eks i form af tabletter, kapsler, mixturer eller 35 injektionsopløsninger.

DK 170636 B1 4

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte aminomethylderivater af indaner, dihydrobenzofuraner, dihydrobenzothiophener og indoliner med formlen I, hvorved 5 a) en forbindelse med formlen Y _ / Rl

__CH' - N

10 }Q^J

R

hvori Y er en hydroxygruppe beskyttet med en let afspaltelig gruppe udvalgt af methyl eller benzyl, og X, R1, R2 og R4 er som defineret tidligere, 15 behandles med et fraspaltningsmiddel, eller b) en forbindelse med formlen 20 OH 1

phCH2° _L CH - v ^ R III

To i

ΊΟ A

25 hvori X, R , R og R er som tidligere defineret, hydrogeneres katalytisk, eller c) en forbindelse med formlen

*}'&X7jL<RrZ

hvori X, R1, R2, R3 og R4 er som tidligere defineret, 35 reduceres på i og for sig kendt måde, eller DK 170636 B1 5 d) dobbeltbindingen i en forbindelse med formlen 3 R _ CH -N ^ 10 hvori X, R1, R2, R3 og R4 er som tidligere defineret/ reduceres på i og for sig kendt måde, eller e) en amin med følgende formel i 15 -rCH2m2

W VI

R

20 hvori X, R3 og R4 er som tidligere defineret, alkyleres på i og for sig kendt måde, eller 25 f) en amin med formlen R1R2NH, hvor R1 og R2 er som tidligere defineret, alkyleres med en forbindelse med formlen

4/0^ x ^ VII

R

35 DK 170636 B1 6 A i hvori X, R og R er som tidligere defineret, og Z er CH2-Y, hvori Y er OMs og OTs, eller Z er CHO, i tilstedeværelse af et reduktionsniiddel; 5 eller g) et diazonium salt med formlen 10 n / R1 qX^J ^r2 vm 15 hvori X, R1 og R2, er som tidligere defineret, hydrolyseres og eller, en forbindelse med formlen I, hvor R3 er en hydroxygruppe og X, R1, R2 og R4 er som 20 defineret tidligere, behandles med acyleringsmiddel udvalgt fra R6-CO-Y, (R6C0)20, R60-C0-Y, (R60C0)20, R/Rsi\T-CO-Y, hvor R6, R7 og Rs er som tidligere defineret, og Y er halogen, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres som den fri base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og eventuelt skilles i de enkelte isomere 25 på i og for sig kendt måde.

Fraspaltningsmidlet ifølge metode a) er fortrinsvis et hydrogenhalogenid såsom brombrintesyre eller hydrogenbromid i eddikesyre. Andre fraspaltningsmidler såsom bortribromid, methionin i metansulfonsyre eller pyridinhydrochlorid kan ligeledes 30 benyttes.

35 7 DK 170636 B1 Når der anvendes en hydrogenhalogenidsyre som fraspaltningsmiddel, gennemføres reaktionen fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur, hvorimod reaktions-temperaturen ved anvendelse af bortribromid eller methionin i metansulfonsyre som fraspaltningsmiddel fortrinsvis holdes ved rumtemperatur eller derunder. 5 Pyridinhydrochlorid anvendes som fraspaltningsmiddel ved temperaturer i området 160-200°C.

Når en hydrogenhalogenidsyre anvendes som fraspaltningsmiddel, gennemføres . reaktionen fortrinsvis i syren selv, eventuelt i blanding med eddikesyre, og når 'bortribromid anvendes som fraspaltningsmiddel, er vehiklet fortrinsvis et inert 10 organisk opløsningsmiddel såsom dichlormetan. Pyridin hydrochlorid som fraspaltningsmiddel anvendes i molært overskud på 5 - 10 i en smelte.

En eventuel acylering kan ifølge opfindelsen fortrinsvis gennemføres ved at anvende et syrechlorid i trifluoreddikesyre eller i et inert opløsningsmiddel såsom dichlormetan i tilstedeværelse af et syrebindende middel såsom triefhyl-15 amin, eller det pågældende carbamoylchlorid i DMF (dimethylformamid) i tilstedeværelse af en base såsom kalium tert.butoxid. Karbamater kan fremstilles ifølge klassiske metoder af passende isocyanater og hydroxygruppe indeholdende forbindelser med formlen I i et inert organisk opløsningsmiddel såsom dichioretan eller toluen.

20 Hydrogeneringen ifølge metode b) kan fortrinsvis gennemføres i et inert organisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol eller ethylacetat i tilstedeværelse af en katalysator såsom Raney-nikkel, platin eller palladium på carbon, eller lign., omkring rumtemperatur.

Reduktionen ifølge metode c) kan fortrinsvis gennemføres i et inert organisk 25 opløsningsmiddel såsom diethylæter eller tetrahydrofuran i tilstedeværelse af iitiumaluminiumhydrid ved tilbagesvalingstemperatur.

Reduktionen af dobbeltbindingen ifølge metode d) gennemføres hensigtsmæssigt som katalytisk hydrogenering i en alkohol med platin, eller ved hydroborering med diboran eller en diboranprecursor (diboranforgænger) såsom et trimethyl-30 amin- eller dimethylsulfidkompleks i tetrahydrofuran fra omkring 0°C til til- bagesvalingstemperatur. Det intermediært dannede borankompieks hydro.lyseres .med fortyndet saltsyre under tiibagesvaling.

DK 170636 Bl 8

Alkyieringen af aminer ifølge metoderne e) og f) gennemføres almindeligvis’over' rumtemperatur i et passende opløsninsmiddel såsom dichlormetan, acetone, methyl-iso-butylketon, toluen eller N-methylpyrroliden. Det kan være fordelagtigt at tilføje en base for at neutralisere de sure biprodukter. Såfremt et 5 aldehyd anvendes som alkyleringsmiddel, bruges NaCNBH^ hensigtsmæssigt som reducerende komponent.

Hydrolysen ifølge metode g) kan fortrinsvis gennemføres i vandig svovlsyre ved forhøjet temperatur (100-120°C).

Fremstillingen af hydroxyindanderivater (R3= OH) skitseres i følgende reaktions-10 skema I:

OH

_ CHoO /v CH3°^^ tf)--CHSNH2 R4 R1 / OH .R’ CH30^_/CH2 Vr1 CH*e^__cHzTjT i_ i J ____metode a) metode j) R4 R4 R1 / HO /CHz ^ R1

XXJ

R4 4 DK 170636 B1 9 12 Såfremt der ønskes indanderivater, hvori R og R er forskellige, fremstilles sådanne forbindelser hensigtsmæssigt som skitseret i følgende skema II:

CH,0 ^ COOH

R

metode k) V S R1 CH,0 ^ C N 2 · R4^ i v metode c) R1 ΓΗ_Π CH_ N ^ _

*$CT

R

metode a) i R" HO _, CHj»( , W r R4

Dihydrobenzofuranderivater fremstilles hensigtsmæssigt som skitseret nedenfor i reaktionsskema III: 10 DK 170636 B1 ^CHaCOOMe CH,Q^ CH2COOMe ( ) metode. 1) \ ) metode m) R4 R4 CH-0 .CHoCOOH CH30 XH2N H2 YV-Γ—- v\~f—- R4 , R4 ^R1 R1 CH30^\ CH2N^, 2 hq XH2NC_d2

ifl—\ -- Y^i—{ R

R4 R4 ( 5-Nitrobenzofuran-3-karbo>cylsyre eller 5-nitrobenzothiophen-3-karboxylsyre kan ligeledes hensigtsmæssigt anvendes som udgangsmaterialer til fremstilling af de tilsvarende dihydrobe.nzofuraner eller dihydrobenzothiophener som skitseret nedenfor i reaktionsskema IV: 0 R1 °2li ___COOH O2N Jc „

fy-^ Y^i—R

metode k) ^y met°de °) Η N [1 yR H2N /v. o metode p)*" ^ metode c)

Hsy^_^ N C* ΗΟγ^-^ N C

J metode g) X = O or S

DK 170636 B1 11

Mellemprodukterne med formlerne II, III, IV, V, VI, VII og VIII er hidtil ukendte forbindelser og falder inden for rammerne af den foreliggende opfindelse.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende illustreres ved en rskke eksempler: 5 EKSEMPEL 1 (metode h) l-Hydroxy-6-methoxy-l-indanmethylamin

Udgangsmaterialet, 6-methoxy-l-indanon, fremstilles som beskrevet for 7-methoxy-l-indanon (O.D. Loudon, R.K. Razdan, J.Chem.Soc.4 (1954), 4299).

10 60 gr. trimethylsilylcyanid tilføjedes via sprøjte til en blanding af 75 gr 6- methoxy-l-indanon, 0,8 gr vandfrit zinkjodid og 150 ml vandfrit toluen. Reaktionsblandingen opvarmedes til 60°C i 6 timer og omrørtes derpå i 16 timer'uden opvarmning. Til en afkølet suspension af 44 gr litiumaluminiumhydrid i 1300 ml vandirit æter føjedes opløsningen af den urensede cyanohydrin i æter ved 0-5°C. 15 Efter at tilføjelsen var afsluttet, kogtes reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 2{ time. Efter afkøling destrueredes overskud af litiumaluminiumhydrid ved forsigtig tildrypning af 45 ml vand fulgt af tildrypning af 45 ml 14% natrium-hydroxyd-opløsning og påfølgende tilsætning af i90 mi vand. Omrøringen fortsattes i 30 minutter. Filtrering og·ekstraktion med dichlormetan gav en klar 20 organisk opløsning, som tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og inddampedes, hvorpå remanensen krystalliserede fra æter. Udbytte: 58 gr.

NMR (CDCl^): 7,0 ppm (d, IH); 6,8 ppm (s, IH); 6,7 ppm (d, IH); 3,8 ppm (s, 3H); 2,8 ppm (s og m, 4H); 2,0 - 2,3 ppm (m, 6H).

EKSEMPEL 2 25 (metode i) N,N-diproDyl-l-hydroxy-6-methoxy-l-indanmethylamin 8,8 gr natriumcyanoborhydrid føjedes langsomt til en blanding af 10,8 gr 1-hydroxy-6-methoxy-l-indanmethyIamin, 11 gr molekylår si (3Å) og 7,9 gr pro-pionaidehyd i 350 ml methanol ved en temperatur på 15-20°C. Omrøring 30 fortsattes ved rumtemperatur i 4 timer efter fuldført tilføjelse. Yderligere 7,9 g propionaldehyd og 8,8 gr natriumcyanoborhydrid tilføjedes ved 15-20°C, og omrøring fortsattes ved rumtemperatur i yderligere 20 timer.

DK 170636 B1 12

Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i æter, og æteropløsningen ekstraheredes med fortyndet saltsyre. Dichlormetan og 2596 ammoniakvand tilføjedes til pH 10. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, behandledes med aktivt kul og ind-5 dampedes. Remanensen bestod af råt produkt og vejede 12 gr.

NMR (CDClj): 6,7 - 7,1 ppm (m, 31-f,* 3,S ppm (s, 3H); 2,1 - 3 ppm (m, 10H); 1,6 ppm (d.septet, ΨΗ); 0,9 ppm (6, 6H).

EKSEMPEL 3 (metode j) 10 N,N-dipropyl-6-methoxy-l-indanmethylamin (Lu 21-097) 12 gr N,N-dipropyl-l-hydroxy-6-methoxy-l-indanmethylamin opløstes i 100 ml methanol og 7 ml koncentreret saltsyre og reduceredes katalytisk med hydrogen ved 3 atmosfære og 50°C i 20 timer med 10 gr 5% palladium på carbon indeholdende 50% vand som katalysator. Efter frafiltrering af katalysator1 og 15 inddampning vandtes 13 gr af titelforbindelsen. Oxalatet fældedes fra acetone og smeltede ved 124-130°C.

EKSEMPEL k (metode a) N,N-dipropyl-6-hydroxy-l-indanmethylamin (Lu 21-051) 20 11 gr råt N,N-dipropyl-6-methoxy-l-indanmethylamin og 130 ml ¢8% brom- brintesyre kogtes under tilbagesvaling i 4? time. Reaktionsblandingen filtreredes, fortyndedes med 300 ml vand, gjordes alkalisk med ammoniakvand og ekstraheredes med æter. Æterfasen vaskedes med vand, tørredes, omrørtes, filtreredes gennem silikagel og inddampedes, hvorved vandtes 8 gr råt produkt.

25 Oxalatet fældedes fra acetone og smeltede ved 172-1S1°C.

På tilsvarende måde fremstilledes følgende: N,N-diethyl-6-hydroxy-l-indanmethylamin, oxalat. Smp. 146-i49°C.

(Lu 21-096) N,N-dimethyl-6-hydroxy-i-indanmethylamin, oxalat. Smp. 104-107°0.

30 (Lu 21-112) DK 170636 B1 13

Metyleringsprocessen (metode i) var Eschweiler-Clark processen med formaldehyd i 98% myresyre ved forsigtig tilbagesvaling.

N,N-dibutyl-6-hydroxy-l-indanmethyiamin, oxalat. Smp. U8-121°C, (Lu 22-028).

5 Ν,Ν-dipropyl-l-indanmethyiamin, oxalat. Smp. 99-102°C.

(Lu 21-091).

EKSEMPEL 5 (-) og (+) N,N-diethyl-6-hydroxy-l-indanmethylamin, HC1.

(Lu 22-105) og (Lu 22-106).

10 11,2 gr N,N-diethyl-6-hydroxy-l-indanmethyiamin og 19,3 gr (+)-0,0'-dibenzoyl- vinsyre opløstes i 150 ml methanol. Den ene enantiomer udfsldedes ved henstand natten over ved 5-10°C. Omkrystallisation fra 120 ml methanol gav 13,6 gr dibenzoyltartoat af rå (-)-enantiomer. Moderluden indeholdt (+)-enantiomferen. Saltet opløstes i vand, og 28% natriumhydroxydopløsning tilføjedes til pH 10. 15 Dichlormetan tilføjedes, og den organiske fase skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampedes, hvorved vandtes 5,2 gr (-)-enantiomer. Hydrochloridet fældedes ved tilføjelse af HCi til en opløsning af basen i acetone. Smp. 17*r-1760C. = -24,0° (c = 1, CH^OH).

Moderluden indeholdende (-r)-enantiomeren inddampedes, og remanensen opløstes 20 i vand. 28% natriumhydroxydopløsning tilføjedes til alkalisk reaktion. Dichlor metan tilføjedes, og den organiske fase skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampedes. Den rå base opløstes i æter, og hydrochloridet fældedes ved tilføjelse HCI. Udbytte: k,5 gr. Smp. 172-175°C. [oOD= +23,03° (c= 1, CH3OH).

25 på tilsvarende måde, bortset fra at (-)-l,l'-binaphthyl-2,2'-diyltydrogenfosfat anvendtes i stedet for (+)-0,0'-dibenzoyivinsyre, fremstilledes følgende: (-)-N,N-dipropyl-6-hydroxy-l-indanmethyiamin. 5mp. 71-73°C,[c(] -60,9° (c = 1, CH3OH). (Lu 22-050) (+)-N,N-dipropyl-6-hydroxy-l-indanmethylamin. Smp. 70-73°C,[cx]D= +62,8° (c = 30 1, CH3OH). (Lu 22-0«) DK 170636 B1 14 EKSEMPEL 6 6-Benzoyloxy-N1N-dipropyl-l-indanmethylamin, oxalat (Lu 21-151) 5 gr 6-hydroxy-N,N-dipropyl-l-indanmethylamin, 25 ml trifluoreddikesyre og 28 5 gr benzoylchlorid omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen opløstes i dichlormetan. En 10% natriumhydrogen-carbonatopløsning tilføjedes til pH 8-9. Den organiske fase skiltes fra og vaskedes med vand, tørredes (MgSO^ og aktivt kul) og inddampedes, hvorved vandtes 5 gr rå base. Oxalatet fældedes i acetone og smeltede ved 150-163°C.

10 På tilsvarende måde fremstilledes følgende: 6-Pivaloyloxy-N,N-die thyl-l-indanmethylamin, oxalat. Smp. 14S-152°C.

(Lu 23-020).

6-(2-Methylbenzoyloxy)-N,N-dipropyl-l-indanmethylamin, oxalat. 5mp.l61-lé7°C. (Lu 24-028).

15 6-(2)6“Difluorbenzoyloxy)-N,N-dipropyl-l-indanmethylamin1 som olie.

^H-NMR (CDCl^): 6,9 - 7,5 ppm( m, 6H); 3,2 ppm (m, IH); 2,9 ppm (t, 2H); 2,0 - 2,6 ppm (m, 8H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 6H).

(Lu 24-029).

6-(2-methoxybenzoyloxy)-N,N-dipropyl-l-indanmethyJamin, som olie.

20 ^H-NMR (CDCL^): 8,0 ppm (dd, IH); 6,9 - 7,6 ppm (m, 6H); 3,9 ppm (s, 3H); 3,2 ppm (m, IH); 2,9 ppm (6, 2H); 2,0 - 2,6 ppm (m, 8H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (6, 3H).

(Lu 24-030).

6-(2-Chlorbenzoyloxy)-N,N-dipropyl-l-indanmethylamin1 som olie.

25 *H-NMR (CDCLj): 8,0 ppm (m, IH); 7,0 -7,5 ppm (m, 6H); 3,2 ppm (m, IH); 2,9 ppm (t, 2H); 2,0 -2,6 ppm (m, EH); 1,2 - 1,6 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 6H).

(Lu 24-031) 6-(2-Acetyloxybenzoyloxy)-N,N-dipropyl-l-indanmethylamin, oxalat. Smp. 144-148°C.

30 (Lu 24-032) DK 170636 B1 15 6-(2-Fluorbehzoyloxy)-N,N-dipropyM-indanmethylamin,oxalat. 5mp. 159-163°C. (Lu 24-033) 6-(N,N-dimethylaminocarbonyloxy)-N,N-dipropyl-l-indanmethylanr)in, oxalat.

Smp. 149-150°C. (Lu 26-003) 5 EKSEMPEL 7 6-Propylaminocarbonyloxy-N,N-diethyl-l-indanmethylamin (Lu 25-180) 2 gr. 6-hydroxy-N,N-diethyl-l-indanmethylamin og 1,5 gr propylisocyanat kogtes under tilbagesvaling i 25 ml tør toluen i 16 timer. Reaktionsblandingen hældtes i 100 ml 0,1 M eddikesyre, og den organiske fase skiltes fra. Vandfasen gjordes 10 alkalisk med fortyndet ammoniakvand og ekstraheredes med 2 x 50 ml diethyl-æter. De samlede, organiske faser tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet af-dampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi, hvorved vandtes 1,1 gr i af titelforbindelsen som en olie.

NMR (CDCl^): 6,8 -7,3 ppm (m, 3.H); 5,0 ppm (broad s, IH); 3,2 ppm (m, 3H); 15 1,5 - 3,0 ppm (m, 16H); 1,0 ppm (t, 6H); 0,9 ppm (t, 3H).

På tilsvarende måde fremstilledes: 6-(3,4-Dimethoxyphenylaminocarbonyloxy)-N)N-dipropylamino-l-indanmethylamin. Smp. 96-98°C. (Lu 25-169) 6-(4-Isopropylphenylaminocarbonyloxy)-N,N-diethyl-i-indanmethylamin, oxalat.

20 Smp. 9S-10i°C. (Lu 25-177) EKSEMPEL 8 (metode k) 6-Methoxy-N-propyl-N-(2-phenylethyl)-l-indanamid

Udgangsmaterialet, 6-methoxyindan-l-karboxylsyre, fremstilledes som beskrevet 25 af V. Asham og W.H. Linneli (J.Chem.Soc.(1954) 4691).

2,5 gr. 6-methoxyindan-l-karboxylsyre blandedes med 5 ml tionylchlorid og to dråber DMF. Blandingen holdtes ved ca. 50°C i to timer under omrøring og inddampedes derpå. For at fjerne de sidste spor af tionylchlorid inddampedes reaktionsblandingen derpå med 50 ml hexan. Remanensen bestod af· urenset 6-30 methoxyindan-1-karboxylsyrechlorid og vejede 2,7 gr.

DK 170636 B1 16

De 2,7 gr af det urensede syrechlorid tilføjedes under omrøring og afkøling til en blanding af 4,5 mi 9% natriumhydroxydopløsning og 4 gr N-propyl-2-phenylethyl-amin. Blandingen omrørtes ved rumtemperatur i 17 timer. Blandingen ekstra-heredes med 'dichlormetan, den organiske fase skiltes fra og vaskedes derpå med 5 fortyndet saltsyre og vand, tørredes (MgSO^ og aktivt kul) og inddampedes. Remanensen (5 gr), som var en olie, rensedes ikke yderligere for anvendelsen.

!H NMR (CDCi3): 7,25 ppm (s, 5H); 6,5 - 7,2 ppm (m, 3H); 4,2 ppm (t,lH)j 3,8 (d.s, 3H); 2,4 ppm (m, 1QH); 1,6 ppm (m, 2H); 0,95 ppm (t, 3H).

EKSEMPEL 9 10 (metode c) 6-Methoxy-N-propyl-N-(2-phenylethyl)-i-indanmethylamin

Til en suspension af 1 gr litiumaluminiumhydrid i 15 ml vandfrit æter tilføjedes en opløsning af 5 gr urenset 6-methoxy-N-propyl-N-(2-phenylethyl)-l-indanamid i 15 ml vandfrit æter med en hastighed som vedligeholdt svag tilbagesvaling af 15 reaktionsblandingen. Tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 5 timer. Reaktions-blandingen omrørtes natten over uden opvarmning. Destruktion af overskud af litiumaluminiumhydrid gennemførtes ved forsigtig tildrypning af 1 ml vand fulgt af 1 ml 14% natriumhydroxydopløsning og påfølgende tilføjelse af 5 ml vand. Omrøringen fortsattes i 30 minutter. Filtrering gav en klar æter opløsning, som 20 tørredes (MgSO^) og inddampedes, hvorved vandtes 4 gr af en olie, som blev anvendt direkte i det næste trin uden yderligere rensning.

*H NMR (CDCi^): 7,2 ppm (s, 5H); 7,2 -6,6 ppm (m, 3H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,3 ppm (t, IH); 2 - 2,S ppm (m, I2H); 1,6 ppm (m, 2H): 0,95 ppm (t, 3H).

EKSEMPEL 10 25 (metode a) 6-Hydroxy-N-propyl-N-(2-phenylethyl)-l-indanmethylamin (Lu 21-113) 4 gr urenset 6-methoxy-N-propyi-N-(2-phenylethyl)-l-indanmethylamin, 25 ml 48% vandig brombrintesvre og 25 ml 33% hydrogenbromid i eddikesyre blev kogt under tilbagesvaling i 3j time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen delvis 30 inddampet. Remanensen hsldtes i vand og gjordes alkalisk med ammoniakvand og ► ekstraheredes med dichlormetan. Den organiske fase yaskedes med vand, tørredes (MgSO^ og aktivt kul) og inddampedes. Remanensen rensedes på HPLC.

Udbytte: 2,7 gr af titelforbindelsen som en olie.

*H NMR (CDCy.· 6,6 - 7,3 ppm (m, 8H); 5,5 ppm (broad s, IH); 3,2 ppm (m, IH); 35 . 2,0 - 3,0 ppm (m, 10H); 1,1 - 2,0 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 3H).

DK 170636 B1 17 På tilsvarende måde fremstilledes: 6-Hydrox'y-N-propyl-l-indanmethylamin, oxalat. Smp. 210°C. .

(Lu 21-138) 6-Hydroxy-N-methyl-N-propyl-l-indanmethylamin. Smp. 161-165°C.

5 (Lu 25-009) EKSEMPEL 11 (metode 1) 5-Methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuraneddikesyre methylester 5-Methoxy-3-benzo£uraneddikesyre methylester fremstilledes ifølge metoden be-10 skrevet i 3.H.-T.Chan et al., Aust.3.Chem.28, 1097-1111 (1975).

50 gr. 5-methoxy-3-benzofuraneddikesvre methylester opløstes i 200 ml ethanol, og 18 gr 5% Pd på carbon (50% vand) tilføjedes. Hydrogenering gennemførtes ved 3 ato. i 4 timer ved 65°C. Katalysatoren filtreredes fra, og ethanolen af-dampedes, hvilket gav 42 gr af en olie, som ikke rensedes yderligere før 15 anvendelse i det næste trin.

' *H NMR (CDC13): 6,7 ppm (m, 3H); 4,0 -4,8 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (m, IH); 3,75 ppm (s, 3H); 3,7 ppm (s, 3H); 2,4 - 2,9 ppm (m, 2H).

EKSEMPEL 12 (metode m) 20 5-Methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuraneddikesyre 110 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuraneddikesyre methylester opløst i 400 ml ethanol tilføjedes i løbet af 20 minutter til en opløsning af 55 gr KOH i 70 ml vand og 500 ml ethanol ved tilbagesvalingstemperatur. Tilbagesvaling fortsattes i en halv time. Ethanolen afdampedes, 600 ml yand tilføjedes, og blandingen 25 gjordes sur med kold, koncentreret saltsyre og blev dernæst ekstraheret med dichlormetan (3 x 300 mi). De forenede organiske faser vaskedes med saltvand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til et rumfang af 200 ml. 700 ml n-heptan tilføjedes, og overskud af dichlormetan afdampedes. Blandingen afkøledes til 0°C, og den udfældede karboxylsyre filtreredes fra. Udbytte: 91 gr. Smp. 111-30 112°C. . ‘ EKSgMPEL 13 (metode f) DK 170636 Bl 18 5-Methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuranmethylamin

Til SI gr 5-methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuraneddikesyre i 250 ml dichlormetan 5 tilføjedes 0,5 ml DMF og 48 ml tionylchlorid. Blandingen om rørtes i 10 minutter og opvarmedes derefter under tilbagesvaling i en time. Dichlormetan og tionylchlorid afdampedes, og tilbageværende spor af tionylchlorid fjernedes ved afdampning med n-heptan. Det resulterende syrechlorid opløstes i 240 ml acetone og tilføjedes dråbevis til en opløsning af 25,5 gr NaN^ i 120 ml vand ved 10 10-15°C under omrøring. Kold toluen (1500 ml) tilføjedes, og den organiske fase skiltes fra, vaskedes med saltopløsning, tørredes (MgSO^) og anbragtes endeligt i et 5 1 bægerglas og opvarmedes langsomt til 80°C. Når i^-udviklingen ophørte, tilføjedes 600 mi koncentreret saltsyre og 900 mi vand. Den resulterende blanding omrørtes' natten over ved rumtemperatur. Vandfasen skiltes fra og 15 gjordes alkalisk (pH 10 - 11) ved tilføjelse af ammoniakvand og ekstraherødes med dichlormetan. Den organiske fase inddampedes, og den tilbageværende olie opløstes i 1000 ml fortyndet saltsyre. Opløsningen henstod i 16 timer og føjedes til 600 ml ammoniakvand ved 0°C. Dichlormetan tilføjedes, den organiske fase skiltes fra, tørredes (Na^DO^) og inddampedes, hvorved vandtes 61 gr af 20 titelforbindelsen som en olie.

*H NMR (CDClj): 6,7 - 6,8 ppm (m 3H); 4,2 - 4,8 ppm (m, 2H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,3-3,6 ppm (m, IH); 2,9 - 3,0 ppm (m, 2H); 1,2 ppm (broad s, 2H).

EKSEMPEL 14 metode e) 25 5-Methoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin

Til en opløsning af 22,6 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuranmethylamin i 250 ml metanol tilføjedes 23 gr molekular si (3 Å), 25 gr propionaldihyd og i løbet af 15 min. 27 gr NaCNBH^ ved 25-30°C. Efter omrøring i 4 timer tilføjedes yderligere 25 gr propionaldehyd og 27 gr NaCNBH^. Blandingen omrørtes natten 30 over ved rumtemperatur, filtreredes og koncentreredes i vakuum. Den tilbageværende blanding opløstes i dichlormetan og vand, den organiske fase skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes (mgSO^) og inddampedes, hvorved vandtes 29,8 gr af titelfbrbindelsen som en olie.

Oxalatet fældedes fra i acetone og smeltede ved 138-139°C.

EKSEMPEL 15 (metode a) DK 170636 B1 19 5-Hydroxy-2,3-dihydro-N1N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, hemioxalat (Lu 23-130) 5 11 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin blandedes med 22 gr pyridinhydrochlorid og opvarmedes under nitrogenatmosfære ved omkring 195°C i 1? time. Efter afkøling tilføjedes vand og dichiormetan, og blandingen gjordes alkalisk ved tilføjelse af ammoniakvand. Den organiske fase skiltes fra, tørredes (MgSO^) og inddampedes. Udbytte: 9 gr som olie. Denne olie 10 rensedes yderligere på HPLC og fældedes endeligt som hemioxalat fra acetone. Udbytte: 6,8 gr. Smp. 188-191°C.

På tilsvarende måde fremstilledes: 5-Hydroxy-2)3-dihydro-N,N-diethyl-3-benzofuranmethylamin, fumarat. ,·

Smp. 146-i48°C. (Lu 24-088) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 EKSEMPEL 16 2 (-) og (+)-5-hydroxy-2,3-dihydro-N)N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, hemioxalat 3 (Lu 24-121 og Lu 24-122) 4

Til en opløsning af 21 gr 5-hydroxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuran- 5 methylamin i 250 ml metanol tilføjedes under tilbagesvaiing 29 gr (+)-1,Γ- 6 binaphthyi-2,2'-diylhydrogenfosfat. Tilbagesvalingen fortsattes i 20 minutter.

7

Blandingen afkøledes til 0°C, og det udfældede salt filtreredes fra. Udbytte: 31 8 gr (Frak.I). Den tilbageværende opløsning inddampedes og opløstes i ethylacetat 9 og fortyndet ammoniakvand. Ethylacetatfasen oparbejdedes, hvorved vandtes 8 10 gr som en oliei Gentagen fældning af denne olie med (-)-binaphthyl reagenset gav 11 io,S gr salt, som oparbejdedes om den frie base i form af en olie. Overskuds (+)- 12 isomer krystalliserede fra n-heptan, og den tilbageværende (-)-isomer som en olie 13 opløstes i acetone, og ved tilføjelse af oxalsyre udfældedes (-)-5-hydroxy-2,3- 14 dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, hemioxalat.

15

Udbytte: 2,1 gr. Smp. 166-168°C. (cc]D= -17,24° (c = 1,0.1 M metansulfonsyre).

16 (Lu 24-121).

DK 170636 B1 20

Frak.I (31 gr), som isoleret ovenfor, omkrystalliseredes to gange af metanol og gav 9-gr salt, som'omdannedes til den frie base i form af en olie. Denne olie. opløstes i 20 ml n-heptan, og opløsningen henstod i 3 timer i køleskab. Det krystallinske produkt filtreredes fra, og n-heptan afdampedes, efterladende 1,6 5 gr af en olie. Olien opløstes i acetone, og ved tilføjelse af oxalsyre udfældedes (+)-5-hydroxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, hemioxalat. Udbytte: 1,2 gr. Smp. 166-168°C. jjXjD = +18,28° (c 0 1,01 M metansulfonsyre).

Lu 24-122.

På tilsvarende måde fremstilledes: 10 (+) og (-)-5-hydroxy-2,3-dihydro-N-methyl-N-propyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat.

Smp. 170-171°C. (Lu 15-020) og (Lu 25-021) EKSEMPEL 17 (metode e) < ^-Methoxy^^-dihydro-N-methyl-N-propyl-S-benzofuranmethylamin 15 Til 40 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-3-benzofuranmethylamin i 400 ml dichlormetan tilføjedes 50 mi triethylamin. Blandingen afkøledes, og 35 gr propionylchlorid i 50 ml dichlormetan tildryppedes, idet temperaturen holdtes under 25°C. Blandingen omrørtes i yderligere 16 timer ved rumtemperatur, vaskedes med vand, og den organiske fase skiltes fra, tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet 20 afdampedes, efterladende et semikrystallinsk produkt, som krystalliserede fra n-heptan. Udbytte: 48 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-N-propionyl-3-benzofuran- methylamin. Smp. 65-67°C.

Reduktion af dette amid med iitiumaluminiumhydrid i ether udførtes som i eksempel 9. Udbytte: 42 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-N-propyl-3-benzofuran-25 methylamin, som.en olie.

*H NMR (CDCi3): 6,7 -6,8 ppm (m, 3H); 4,2 - 4,8 ppm (M, 2H); 3,8 ppm (s, 3H); 3,4 - 3,6 ppm (m, IH); 2,5 -2,9 ppm (M, 4H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 3H); 0,9 ppm (6, 3H).

Til en isafkølet opløsning af 11 gr 5-methoxy-2,3-dihydro-N-propyl-3-benzo-30 furanmethylamin i 30 ml myresyre tilføjedes 13 ml 37% formaidehydopløsning. Blandingen kogtes under svag tilbagesvaling i 3 timer og hældtes derpå på knust is. Dichlormetan og koncentreret ammoniakvand (til pH = 10) tilføjedes. Den organiske·.fase skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes, efterladende 11 gr olie. Rensning ved søjlekromatografi på silikagel gav 8 gr 5-35 · methoxy-2,3-dihydro-N-methyl-N-propyl-3-benzofuranmethylamin som en olie.

DK 170636 B1 21 *H NMR (CDCl^): 6,7 - 6,8 ppm (m, 3H); ¢,2 - ¢,8 ppm (m, 2H); 3,8· ppm (s, 3H); 3^ - 3,7 ppm (m, IH); 2,2 - 2,6 ppm (m, W); 2,2 ppm (s, 3H); 1,2 - 1,6 ppm (m, 2H); 0,9 ppm (6, 3H).

EKSEMPEL 18 5 (metode a) 5-Hydroxy-2,3-dihydro-N-methyl-N-propyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat (Lu 24-103)

Spaltning af 5-methoxygruppen i 5-methoxy-2,3-dihydro-N-methyl-N-propyi-3-benzofuranmethylamin gennemførtes med pyridinhydrochlorid som beskrevet i 10 Eksempel 15. Den resulterende olie rensedes på HPLC, givende ¢ gr af titelforbindelsen fra 8 gr af 5-methoxyforbindelsen. Oxalatet fældedes fra . acetone. Smp. 138-139°C.

i På tilsvarende måde fremstilledes: 5-Hydroxy-2,3-dihydro-N“(2-hydroxyethyl)-N-propyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat 15 Smp. 11S-120°C. (Lu 2^-102) 5-Hydroxy-2,3-dihydro-N-(2-phenylethyl)-N-propyl-3-benzofuranmethylamine, olie NMR(CDCl^) : 7.2 ppm(m,5H); 6:6 ppm(m,3H); 5.1 ppm(broad s,IH); ¢.2-^5 ppm(m,2H); 3.3-3.6 ppm(m,lH); 2.¢-2.8 ppm(m,8H); 1.2-1.6 ppm(m,2H); 0.9 ppm(t,3H).

20 (Lu 2^08^ 5-Hydroxy-2,3-dihydro-N-propyl-N-(2-thienyl-2-ethyl)-3-benzofuranmethylamin, olie ]H NMR(CDC13) : 6.5-7.2 ppm(m,6H); ¢.2-^6 ppm(m,2H); 3Λ-3.6 ppm(m,lH); 2.¢-3^0 ppm(m,8H); 1.2-1.6 ppm(m,2H); 0.9 ppm(t,3H).

(Lu 2¢-155) 25 Følgende acylerede forbindelser af 2,3-dihydrobenzofuraner fremstilledes på lignende måde som i eksemplerne 6 og 7: 5-Pivaloyloxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat Smp. L60-L64°C. (Lu 2^2) 5-(2-?flethylbenzoyloxy)-2,3-dihydro-N1N-diDropyl-3-benzofuranmethylkmin, oxalat

Smp. 162-165°C. (Lu 24-074) DK 170636 B1 22 5-(2-aminobenzoyloxy)-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat M.P. 110-115°C. (Lu 25-165) 5 5-Pivaloyloxymethyloxy-2,3-dihydro-N1N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin> olie *H NMRfCDCl^) ; 6.6-6.3 ppm(m,3H); 5.6 ppm(s,2H); ¢.2-4.6 ppm(m,2H); 3.4-3.6 ppm(m,lH); 2.2-2.6 ρρπι(ηη,6Η); 1.2-1.6 ppm(m,4H); 1.2 ppm(s,9H); 0.9 ppm(t,6H).

(Lu 24-104) 5-isopropylaminocarbonyloxy-2,3-dihydro-NiN-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat 10 Smp. 135-137°C. (Lu 25-158) 5-(3,4-dimethoxyphenylaminocarboxyloxy)-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethyl-amin, oxalat. Smp. 96-97°C. (Lu 25-168) * 5-(n-nonylaminocarbonyloxy)-2>3-dihydro-N1N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin, oxalat. Smp. 80-100°C. (Lu 25-170) 15 5-(4-tolylaminocarbonyloxy)-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin

Smp. 131-133°C. (Lu 25-171) 5-(4-lsoproDylphenylaminocarbonyloxy)-2,3-dihydro-N1N-dipropyl-3-benzofuranmethylamin. Smp. 104-105°C. (Lu 25-176) 5-(4-isopropylphenylaminocarbonyloxy)-2,3-dihydro-N-methyl-N-propyl-3-benzofuran-20 methylamin.

Smp.- 93°C. (Lu 25-178) 5-propylaminocarbonyloxy-2,3-dihydro-N-methyl-N-propyl-3-benzofuranmethylamin Smp. 89-91°C. (Lu 25-179) « , * 5-propylamInocarbonyloxy-2,3-dihydro-NtN-dipropylamino-3-benzofuranmethylamin, oxalat 25 Smp. 92-108°C. (Lu 26-002) 23 DK 170636 B1 EKSEMPEL 19 (metode k) • 5-Nitro-N,N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid 5-nitro-3-benzothiophencarboxylsyre fremstilledes ifølge de metoder, som er 5 beskrevet i F.G. Bordwell og C.G. Albisetti, O.Amer.Chem.Soc. 70, 1955 (1948) og M. Martin-Smith et al., J.Chem.Soc. (c) 1967, 1899.

45 gr 5-nitro-3-benzothiophencarboxylsyre suspenderedes i 150 ml 1,1,1 -trichlor— ethan. 100 ml tionylchlorid og 0,5 gr DMF tilføjedes. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer, resulterende i en klar opløsning. Blandingen ind-10 dampedes, og tilbageværende tionylchlorid fjernedes ved inddampning to gange med toluen. Det derved opnåede krystallinske produkt tilføjedes i små portioner til en opløsning af 60 gr dipropylamin i 500 ml dichlormetan under 10°C. Blandingen opvarmedes til 30°C og elueredes gennem 200 gr siiikagei med 1500 ml af en blanding (1:1) af dichlormetan og ethylacetat. Den organiske fase 15 vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes. 200 ml n-heptan tilføjedes, og det krystallinske produkt filtreredes fra. Udbytte: 56 gr. Smp. 100°C.

EKSEMPEL 20 (metode o) 5-Amino-tN1N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid i 20 80 gr 5-nitro-N,N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid blev reduceret med jern- pulver i 9096 ethanol som beskrevet i Eksempel 11. Udbytte af titelforbindelsen: 75 gr som et semikrystallinsk produkt.

lH NMR (CDC13): 7,0 ppm (d, IH); 6,5 ppm (d, IH); 6,3 ppm (3, IH); 4,4 ppm (dd, IH); 3,0 - 3,9 ppm (m, 8H); 1,4-1,9 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (d.t., 6H).

25 EKSEMPEL 21 (metode p) 5-Amino-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid 30 gr 5-amino-N,N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid opløstes i 250 ml tør methanol. 15 gr magniumspåner tilføjedes (eventuelt aktiveret med få dråber 30 1,2-dibromethan). Blandingen omrørtes ved 30-35°C i 4 timer med periodisk afkøling for at holde terhperatueren nede. 2 liter mættet ammoniumchlorid-opløsning tilføjedes, og produktet ekstraheredes med ethylacetat. Den organiske fase skiltes fra,' vaskedes med vand, tørredes (MgSO^), og opløsningsmidlet afdampedes. Isopropylether tilføjedes, og ved afkøling udfældede titel-35 forbindelsen, som blev filtreret fra. Udbytte: 20 gr. Smp. 100°C.

1' .l'UUdlWi DK 170636 B1 24 EKSEMPEL 22 (metode g) ^ 5-Hydroxy-2,3,-dihydro-N1N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid * 11,6 gr 5-amino-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzothiophencarboxamid opløstes i en blanding af 4 ml koncentreret svovlsyre og 40 ml vand. 3,1 gr natriumnitrit opløstes i 10 ml vand og tildryppedes ved en temperatur under 10°C under omrøring. Derefter omrørtes blandingen i yderligere en halv time. Diazonium-10 opløsningen tilføjedes derefter forsigtigt til en forvarmet opløsning af 50 mi koncentreret svovlsyre i 40 ml vand ved 115-120°C. Den resulterende blanding hældtes på is og ekstraheredes derpå med dichlormetan. Udbytte af titelforbindelsen: 8,7 gr som et semikrystallinsk produkt.

*H NMR (CDCi3): 7,3 ppm (s, IH); 6,9 ppm (d, IH); 6,4 - 6,6 ppm (m, 2H); 4,5 15 ppm (dd, IH); 3,1 - 3,9 ppm (m, 6H); 1,5 - 1,8 ppm (m, 4H); 0,9 ppm (t, 6H)< 20 EKSEMPEL 23 (metode c) 5-Hydroxv-2.3-dihydro-N'.M-dipropyi-3-benzothiophenmethylamin. hemifumarat 25 (Lu 24-100) 8,7 gr 5-hydroxy-2,3,dihydro-N,N.dipropyl-3-benzothiophencarboxamid reduceredes med 5 gr litiumaluminiumhydrid i vandfrit tetrahydrofuran som beskrevet i Eksempel 12. Titelforbindelsen bley isoleret som en olie og derpå krystalliseret 1 form af hemifumaratsaitet fra acetone/ethanol (2:1). Udbytte: 5,9 gr. Smp. 138-140°C.

DK 170636 B1 25

De. nye forbindelser med formlen I blev undersøgt ved hjalp af. pålidelige og anerkendte farmakologiske metoder på dyr. Når forbindelserne blev administreret i form af et syreadditionssalt, blev dosis-størreiser beregnet som den frie amin.

5 Dopamin (DA) stimulerende effekter afspejles i forbindelsernes evne til at frembringe motilitetshæmning i rotter.

Endvidere blev forbindelsens evne til at frembringe kontralaterale cirkelbevægelser i 6-hydroxy-DA-læderede rotter bestemt. Specificiteten af denne receptor ligner den af presynaptiske DA-receptorer, som formidler motilitets-10 hæmning.

Selektiviteten for DA-autoreceptorer demonstreres ved forbindelsernes manglende evne til at modvirke hypomotilitet i rotter, som er forbehandlet med reserpin og alfa-methyl-p-tyrosin.

Farmakologiske metoder ' 15 Eksperimenterne udførtes i overensstemmelse med publicerede metoder under anvendelse af rotter af Wistar-stammen.

Effekten på dopamin DA-autoreceptorer bestemtes ved at måle testforbindelsens evne til at reducere spontan bevægelsesaktivitet som tidligere beskrevet (Arnt et al., 1983). Imidlertid er denne virkning ikke specifik for DA-autoreceptor-20 agonister. Derfor blev også testforbindelsens evne til at frembringe kontra- lateral cirkelbevægelse' i rotter med unilaterale 6-hydroxy-DA-læsioner evalueret (loc cit.). Denne effekt er specifik for DA-receptoragonister men skelner ikke mellem autoreceptorer og postsynaptiske DA-receptoragonister. For at evaluere virkningen på postsynaptiske DA-receptorer blev testforbindelsens evne 25 til at modvirke bevægelseshæmning undersøgt på rotter reduceret for DA under anvendelse af forbehandling med reserpin plus alfa-methyl-p-tyrosin (Bøgesø et al., 1987). I denne model er selektive autoreceptoragonister som (-)-3-PPP uden virkning.

Referencer: 30 Arnt, J., Bøgesø, K.P., Christensen, A.V., Hytte!, J., Lassen, J.J., Svendsen, O.;

Psychopharmacology 1983, 81_, 199-207.

Bøgesø, K.P., Arnt, 3., Lundmark, M., Sundeil, S.; J.Med.Chem., 1987, 30, 142-150.

DK 170636 B1 26

Forbindelse Motilitetsh=mm. 6-OHDA Kontr.Kredsn. ^ /^\ReV’ ^ "Kode Nr. rotter (sc) rotter (sc) rotter, (sc)

Kode Nr ed ED ( 1/kg) i %ved 5 pmolAg eile = 0 50 ED5Q (μπιοΐ/kg)

Lu 21-051 0.45 0.35 44%

Lu 21-091 >62 >62 NT

Lu 21-096 1.0 0.19 50a LU 21-097 >14 >14 Nr

Lu 21-112 5.7 0.95 12

Lu 21-113 0.51 0.12 63Q

Lu 21-138 19 10 NT

Lu 22-028 13 >14 „

Lu 22-049 0.26 0.18 4.0

Lu 22-050 1.3 0.45 60

Lu 22-105 0.87 1-2 120

Lu 22-106 1.1 0-36 1^

Lu 23-020 0.84 0.33 NT

Lu 23-130 0.5 - 2 0-35 3.4

Lu 24-028 NT Varighed. 18 hrs Ni

Lu 24-029 ‘ NT .Varighed 4 hrs NT

Lu 24-030 NT Varighed 4 hrs NT

Lu 24-031 NT Varighed 4 hrs NT

Lu 24-032 NT Varighed 4 hrs NT

Lu 24-033 NT Varighed 4 hrs NT

Lu 24-042 NT 0.40 NT

Lu 24-074 NT Varighéd 15 hrs NT

Lu 24-084 1.9 0.94 11

Lu 24-088 1.7 1-2 131

Lu 24-100 3.0 4.6 10

Lu 24-102 5.4 2.1 ^

Lu 24-103 4.5 1.2 250

Lu 24-104 NT Aktivitet som Lu 23-130 . Ni

Lu 24-121 5.4 1.7 °°

Lu 24-122 0.81 0.16 Ni

Lu 24-155 7.0 1-2 1°

Lu 25-009 0.65 0.82 66

Lu 25-020 4.1 0.95 ”

Lu 25-021 5.4 5.2

Lu 25-158 NT Varighed 4 hrs NT

Lu 25-165 NT -Varighed >6 hrs

Lu 25-168 NT NT Ni

Lu 25-169 NT NT Ni

Lu 25-170 NT NT N-

Lu 2 5-171 NT NT N.

Lu 25-176 NT NT Ni

Lu 2 5-177 NT Varighed. >6 hrs n-

Lu 25-178 NT NT N-

Lu 25-179 NT NT JL

Lu 25-180 NT NT -

Lu 26-002 NT NT

Lu 26-005 NT _ NT __r

Apomorfin 0.64 0.06 (-) -3-PPP 4.2 - 11 .0.77 >6/ ΝΓ : ikke testet *'::Γ· .*<· 27 DK 170636 B1

Forbindelserne med formlen I eller ugiftige salte deraf kan i form'af farmaceutiske kompositioner administreres til dyr såsom hunde, katte, heste, får eller lign., indbefattet mennesker, både oralt og parenteralt i form af tabletter, kapsler, pulvere, miksturer, eller i form af de sædvanlige sterile opløsninger til injektion.

5 Fortrinsvis administreres forbindelserne med formlen I oralt i enhedsdoser, såsom tabletter eller kapsler, idet hver dosisenhed indeholder den pågældende aktive forbindelse i form af den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf i en mængde af fra omkring 0,10 til omkring 100 mg, mest hensigtsmæssigt fra 5 til 50 mg, beregnet som den frie base, den totale daglige dosis sædvanligvis 10 varierende fra omkring 1,0 til omkring 500 mg.

Ved fremstilling af tabletter eller kapsler blandes den aktive forbindelse for det meste med almindelige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom majsstivelse, kartoffelstivelse, talkum, magniumstearat, gelatine, mælkesukker, sorbitol, gummiarter og lignende.

< 15 Når forbindelsen med formlen I er en ester, fortrinsvis en dekansyre-, palmitin-syre-eiler behensyreester, kan kompositionen fortrinsvis være en olieopløsning i injektionsform, og sådanne opløsninger har ofte en meget forlænget effekt sammenlignet med den tilsvarende uesterificerede forbindelse.

Typiske eksempler på sammensætning af farmaceutiske kompositioner inde-20 holdende 2,3-dihydro-3-(N,N-dipropylaminomethyl)-5-hydroxybenzofuran (i det følgende betegnet ved kodenavnet Lu 23-130) som den aktive bestanddel, er som følger: 1) Tabletter indeholdende 5 mg Lu 23-130 beregnet som den frie base: - Lu 23-130 5 mg 25 Mælkesukker 18 mg

Kartoffelstivelse 27 mg Rørsukker 58 mg

Sorbitol 3 mg

Talkum 5 mg 30 Gelatine 2 mg

Povidon 1 mg ·

Magniumstearat 0,5 mg DK 170636 B1 28 ' 2) Tabletter indeholdende 50 mg Lu 23-130, beregnet som den frie base:

Lu 23-130 50 mg Mælkesukker 16 mg

Kartoffelstivelse 45 mg 5 Rørsukker 106 mg

Sorbitol 6 mg

Talkum 9 mg

Gelatine 4 mg

Povidon 3 mg 10 Magniumstearat 0,6 mg 3) Mikstur indeholdende pr. milliliter:

Lu 23-130 10 mg

Sorbitol 500 mg

Tragacant 7 mg 15 Glycerin 50 mg

Methylparaben 1 mg

Ethanol 0,005 ml

Vand ad 1 ml 20 4) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter:

Lu 23-130 50 mg

Eddikesyre 17,9 mg

Sterilt vand ad 1 ml 5) Injektionsopløsning indeholdende pr. milliliter: 25 Lu 23-130 10 mg

Sorbitol 42,9 mg

Eddikesyre 0,63 mg

Natriumhydroxyd 22 mg

Sterilt vand ad 1 ml DK 170636 B1 29

Også andre farmaceutiske hjælpestoffer kan anvendes, forudsat de er forligelige med det aktive stof.

Når de farmaceutiske kompositioner ifølge opfindelsen anvendes til behandling af psykoser, tardiv dyskinesi eller parkinsonisme, administreres de fortrinsvis i 5 adekvate mængder på fra 0,001 mg til 10 mg af en forbindelse med formlen I eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf per kg legemsvægt i hver enhedsdosis, eller fra omkring 0,003 mg til omkring 7 mg/kg legemsvægt pr. dag.

t \

Claims

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er hydroxy eller et acyleret derivat deraf, og R1 og R2 er hver for sig ethyl eller propyl; eller den ene er propyl og den anden er enten methyl, phenylethyl, 2-thienylethyl eller hydroxyethyl, 35 såvelsom enantiomere deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. DK 170636 B1
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 5 2,3-Dihydro-3-(N,I\T-dipropylaminomethyl)-5-hydroxybenzofuran 2.3- Dihydro-3-(N-methyl-NT-propylaminomethyl)-5-hydroxybenzofuran 2.3- Dihydro-3-(hT,N-dipropylaminomethyl)-5-isopropylaminocarbonyloxybenzofuran l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-hydroxyindan 2.3- Dihydro-3-(N,N-dipropylaminomethyl)-5-(2-methylbenzoyloxy)-benzofuran 10 såvelsom enantiomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
4. En farmaceutisk komposition i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at den IS indeholder en forbindelse som defineret i krav 1, 2 eller 3, som aktiv bestanddel, og en eller flere farmaceutiske tilsætnings- eller fyldstoffer.
5. En farmaceutisk komposition i enhedsdosisaform ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 20 den aktive bestanddel er til stede i en mængde fra 0,1 -100 mg per enhedsdosis.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte aminomethylderivater af dihydrobenzofuraner, dihydrobenzothiophener og indoliner, defineret i krav 1, 25 kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen R1 lOTT ύ π 30 hvori Y er en hydroxygruppe beskyttet med en let afspaltelig gruppe udvalgt af methyl eller benzyl, og X, R1, R2 og R4 er som defineret i krav 1, 35 behandles med et fraspaltningsmiddel, eller DK 170636 B1 b) en forbindelse med formlen OH t PhCH2° _CM ~ w ^ R m prr hvori X, Ri, R2 og R4 er som tidligere defineret, » hydrogeneres katalytisk, eller 10. c) en forbindelse med formlen 0 1
3 Il >R R >- C - N O I IV
15 R hvori X, Ri, R? og R4 er som tidligere defineret og R3 er som defineret i Krav 1, reduceres på i og for sig kendt måde, eller 20 d) dobbeltbindingen i en forbindelse med formlen □ 3 .R1 R -f~~ CHZ~N \ 2 V
25 R hvori X, Ri, R2, R3 og R4 er som tidligere defineret, reduceres på i og for sig kendt måde, eller 30 e) en amin med følgende formel R VI
35 R4’ DK 170636 Bl hvori X, R3 og R4 er som tidligere defineret, alkyleres på i og for sig kendt måde, eller f) en amin med formlen RiR2NH, hvor Ri ogR2 er som tidligere defineret, 5 alkyleres med en forbindelse med formlen Ά1 - 10 hvori X, R3 og R4 er som tidligere defineret, og Z er CH2-Y, hvori Y er OMs og OTs, eller Z er CHO, i tilstedeværelse af et reduktionsmiddel; i i 15 eller g) et diazonium salt med formlen Θ *2 ,CH -N ^ Rl TALJ2 VIII hvori X, R1 og R2, er som tidligere defineret, hydrolyseres og/eller, en forbindelse med formlen I, hvor R3 er en hydroxygruppe og X, R1, R2 og R4 er som 25 defineret tidligere, behandles med acyleringsmiddel udvalgt fra R6-CO-Y, (R6C0)20, R60-C0-Y, (R60C0)20, R7RsN-CO-Y, hvor R6, R7 og R8 er som tidligere defineret, og Y er halogen, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres som den fri base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og eventuelt skilles i de enkelte 30 isomere på i og for sig kendt måde.