DK175508B1

DK175508B1 - Farmaceutisk tablet, farmaceutisk granulat og fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis denne tablet og dette granulat

Info

Publication number: DK175508B1
Application number: DK198801088A
Authority: DK
Inventors: Piet Johannes Akkerboom; Magaretha Olthoff; Leonardus Wilhelmus Theod Boer
Original assignee: Yamanouchi Europ Bv
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1988-03-01
Publication date: 2004-11-15
Also published as: JPS63301820A; EP0281200B1; PT86870B; CN1036763C; NO174996B; DE3887179D1; IE70907B1; CN88101104A; IE880584L; KR960009182B1; AU603870B2; DK108888D0; DK108888A; US4950484A; NO880904D0; NO880904L; PT86870A; DE3887179T2; KR880010757A; ES2061623T3

Description

I DK 175508 B1 I

I 1 I

I Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat inde- I

I holdende et amfotert β-lactamantibiotikum. Især angår I

I opfindelsen en farmaceutisk tablet, der desintegrerer I

I hurtigt, når den neddykkes i vand, og som, når den ned- I

I 5 svslges giver en høj biologisk tilgængelighed af anti- I

I biotikum. Opfindelsen angår endvidere en fremgangs- I

I måde til fremstilling af denne tablet ved våd granu- I

I lering. I

I Et medikaments terapeutiske virkning i en leven- I

I 10 de organisme afhænger i høj grad af dets formulering. I

I Når medikamenter administreres oralt stilles der store I

I krav til den farmaceutiske formulering. I

I Det første krav er en høj biologisk tilgængelig- I

I hed: Medikamentet i midlet skal være tilgængeligt for I

I 15 organismen i en så stor mængde som muligt, og de opti- I

I male blodkoncentrationer skal opnås indenfor den kor- I

I test mulige tid. I

I Dette er et typisk krav ved behandling af in- I

I fektioner med et antibiotisk middel af den slags, som I

20 den foreliggende opfindelse angår. I

I Et andet krav, der stilles til farmaceutiske I

I præparater, er, at de muliggør administrering til pa- I

I tienten uden problemer. Formuleringen med den bedste I

I biologiske tilgængelighed er imidlertid sjældent let I

I 25 at anvende, og modsat har en, der er let at anvende, I

I ofte ikke tilfredsstillende biologisk tilgængelighed. I

I Eksempelvis er amoxicillin det mest anbefalede I

I β-lactam antibiotikum. En betydelig mængde amoxicillin . I

I gives som en vandig suspension, idet denne har den bed- I

I 30 ste biotilgængelighed. Sådanne suspensioner har imid- I

I lertid alvorlige ulemper: I

I De skal fremstilles af farmaceuten kort inden ud- I

I levering til patienten. Suspensionen skal opbevares I

2 DK 175508 B1 koldt 1 køleskab, idet det aktive stof ellers er tilbøjelig til at undergå forringelse. Når den administreres, skal den afmåles med en ske eller et bæger med deraf følgende unøjagtighed af doseringsvolumenet. En an-5 den ubekvem ting for patienten er ubehagelighed forårsaget af det klæbrige sukkerholdige væske og den klæbrige beholder.

Por at overvinde disse ulemper er andre dosisformer, f.eks. kapsler eller tabletter, stillet til rå-10 dighed. Mange patienter har imidlertid alvorlige problemer med at sluge en sådan fast dosisform, især de større dosisformer. Endvidere er biotilgængeligheden og antibiotikumets maksimale koncentration i blodet og den tid, indenfor hvilken denne koncentration opnås, rin-15 genre end de efter indtagelse af den vandige suspension.

Ved udvikling af et nyt farmaceutisk præparat, især i tabletform, er der stadig en tredje kategori af betingelser, der skal opfyldes: Bestanddelene skal 20 tilfredsstille de krav, som den farmaceutiske produktionsproces stiller. Amoxicillin har f.eks. meget dårlige strømningsegenskaber, og dette kombineret med dets følsomhed over for fugt, stiller alvorlige begrænsninger for dets formulering. Det er også vigtigt, 2^ at tabletten skal have passende fysisk-kemiske egenskaber med hensyn til hårdhed stabilitet, løshed eller sprødhed, desintegreringstid, osv.

Til imødekommelse af disse forskellige krav har farmacien mange forskellige adjuvanser til rådighed, hvilke adjuvanser inddeles i fortyndingsmidler, bindemidler, adhæsiver, desintegreringsmidler, smøremidler, glidemidler og strømningsfremmende midler samt farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Det er

I DK 175508 B1 I

I I

I farmaciens opgave at udvikle farmaceutiske præparater, I

I der har visse specificerede egenskaber. I

I En af de normale farmaceutiske operationer er I

I fremstilling af indgående blandinger af adskillige be- I

I 5 standdele. Disse bestanddele kan vekselvirke med hin- I

I anden under formulering, og man kan derfor ikke forud- I

I sige det resulterende, farmaceutiske præparats fysiske- I

I kemiske egenskaber i detaljer, og disse kan være over- I

I raskende. I

I 10 En måde til forbedring af biotilgængeligheden af I

I antibiotikumet i tabletter er at få disse til at des- I

I integrere hurtigere når de kommes i vand. Ved hjælp af I

I desintegreringsmidler har man udviklet dispergerbare I

I tabletter, som disintegrerer på få minutter eller mind- I

I 15 re, når de kommes i vand. I

I I belgisk patentskrift nr. 817515 beskrives en I

I β-lactamantibiotikumtablet, der siges at desintegrere I

I hurtigt i maven. Blandingen, der skal tableteres, inde- I

I holder β-lactamantibiotikumet og urinstof. Bindemidler I

I 20 eller fortyndingsmidler er udeladt, idet de synes at I

I forsinke desintegreringen. Den resulterende tablet si- I

I ges at desintegrere relativt hurtigt, således at den I

I aktive bestanddel frigøres på ca. 13 min. I

I I britisk patentskrift nr. 2084016 beskrives I

I 25 ©η amoxicillinholdig tablet, der fremstilles med to I

I desintegreringsmidler, mikrokrystallinsk cellulose og I

I enten natriumstivelsesglycolat eller tværbundet poly- I

I vinylpyrrolidon. Imidlertid er der intet nævnt om I

I favorable desintegreringsegenskaber eller uventet god I

I absorbtion. I

I Den tyske patentansøgning nævner granulater inde- I

I holdende et amfotert beta-lactam antibiotikum, imid- I

I lertid indeholder disse granuler mere end 10 vægt% af I

4 DK 175508 B1 mikrokrystallinsk cellulose og fremstilles tilsyneladende ikke ved vådgranulering. Specificerede desintegrationstider er på mindst tre minutter.

Dispergerbare tabletter indeholdende desintegre-5 ringsmidler udgør en speciel kategori. Når de puttes i et glas vand, desintegrerer de hurtigt til en fin dispersion, der dernæst kan nedsvælges. Eksisterende, dispergerbare tabletter af β-lactamantibiotika er imidlertid store med hensyn til antibiotikumdos is og har 10 ikke gode desintegreringsegenskaber. En velkendt 500 mg amoxicillinholdig tablet vejer 1260 mg. Den desintegrerer indenfor 2 minutter, og dispersionen indeholder grove klumper.

Efter omfattende forsøg er der udviklet en ta-15 blet, der er egnet for amfotert β-lactamantibiotika, i hvilken kombinationen af 24-70 vægt% af et første desintegreringsmiddel, som er mikrokrystallinsk cellulose hvor procentdelene er baseret på antibiotikumet, og et andet desintegrationsmiddel, som er lavsubsti-20 tueret hydroxypropylcellulose, krydsbundet polyvinyl-pyrrolidon, krydsbundet natriumcarboxymethylcellulose, stivelse eller et stivelsesderivat, såsom natrlumsti-velsesglycolat eller en kombination med stivelse, en kvældbar ionbytter harpiks, formaldehyd-casein eller et 25 alginat. Mikrofint cellulose kan delvist eller fuldstændigt substituere det mikrokrystallinske cellulose uden påvirkning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen eller egenskaberne af produkterne ifølge opfindelsen.

En sådan tablet kan enten let nedsvælges som så-30 dan eller drikkes efter at have været dispergeret i vand. Denne formulering har en biotilgængelighed af antibiotikumet, som svarer til biotilgængeligheden af den tilsvarende apoteksfremstillede vandige suspension,

I DK 175508 B1 I

I I

I og som er den samme for tabletten, hvad enten den I

I nedsvælges som sådan eller drikkes som en suspension. I

I Disse tabletter kan fremstilles ved presning af I

I et granulat, der er blandet med flere forskellige ad- I

I 5 juvanser. Granulatet indeholder β-lactamantibiotikumet I

I og mikrokrystallinsk og/eller mikrofint cellulose. I

I Ingen væsentlig mængde af vådt granuleringsbindemiddel - I

I er til stede i tabletten, i hvert fald mindre end 0,5 I

I vægt%, fortrinsvis 0-0,1 vægt% på basis af antibioti- I

I 10 kumets vægt er til stede. En del af det mikrokrystal- I

I linske og/eller mikrofine cellulose blandes med det ak- I

I tive stof og granuleres med vand. Den anden del blandes I

I i granulatet sammen med et andet desintegreringsmiddel, I

I fortrinsvis med lavt substitueret hydroxypropylcellulo- I

I 15 se eller tværbundet polyvinylpyrrolidon og eventuelt I

I andre adjuvanser. Den resulterende blanding har gode I

I strømningsegenskaber og kan let bearbejdes i tablet- I

I pressen. I

I Den udviklede, dispergerbare tablet indeholder et I

I 20 amfotert β-lactamantibiotikum og to forskellige I

I des integreringsmidler, hvoraf det ene er et cellulose- I

I produkt, dvs. mikrokrystallinsk cellulose eller mikro- I

I fint cellulose eller en blanding deraf i en koncentra- I

I tion på 24-70 vægt%, hvor procentdelene er baseret på I

I 25 vægten af antibiotikumet, og det andet er lavt-substi- I

I tueret hydroxypropylcelllulose, krydsbundet polyvinyl- I

I pyrrolidon , krydsbundet natriumcarboxymethylcellulose, I

I stivelse eller et stivelsesderivat, såsom natriumsti- I

velsesglycolat eller en kombination med stivelse, en I

kvældbar ionbytterharpiks, formaldehyd-casein eller et I

alginat. I

Mikrokrystallinsk cellulose er det almindelige I

navn for renset, delvist depolymeriseret cellulose, I

6 DK 175508 B1 der forekommer som et krystallinsk pulver bestående af porøse partikler. Det er et bredt anvendt adjuvans, der f.eks. kendes under varemærket AVICEL.

Lavt-substitueret hydroxypropylcellulose (1-5 HPC) er det almindelige navn for cellulose, der er delvist substitueret med 2-hydroxypropoxygrupper. Substitutionsgraden for den såkaldte lavt-substituerede variant, der er et almindeligt farmaceutisk adjuvans, er mindre end 25%, fortrinsvis 7-16%. Mikrofint cellu-10 lose (f.eks. ELCEMA), der også betegnes som pulveriseret cellulose, er mekanisk behandlet α-cellulose fra fibrøst plantemateriale. Det er et almindeligt farmaceutisk bindemiddel og desintegreringsmiddel. I den nærværende beskrivelse og kravene betegner "cellulose-15 produkt" især mikrokrystallinsk cellulose og mikrofint cellulose og blandinger deraf.

Tabletten ifølge opfindelsen har en ny og værdifuld kombination af overraskende egenskaber. Den vigtigste og mest overraskende er, at antibiotikumets bio-20 tilgængelighed, når det nedsvælges som sådan, er lige så god som, når det dispergeres i vand inden indtagelse. Mængden af aktivt materiale absorberet i blodet, er den samme i begge tilfælde. Biotilgængeligheden svarer til biotilgængeligheden af de kendte, 25 apoteksfremstillede suspensioner. Denne biotilgængelighed påvises ved de følgende data opsamlet for en 500 mg amoxicillinholdig tablet ifølge opfindelsen:

I DK 175508 B1 I

I 7 I

I Bio- I

I ^Tnax Tmax tilgængelighed I

I _(AUC) I

I Tablet I

I 5 ifølge opfindelsen I

I slugt som sådan 9,2 68 19,0 I

I Tablet I

I ifølge opfindelsen I

I 10 taget som en disper- I

I sion i vand 9,2 58 18,7 I

I kendt suspension I

I klar til brug 9,5 61 17,8 I

I I

I ^rnax er ^en maksimale koncentration af antibiotikum I

I udtrykt i mg per ml blod efter administrering. I

I Tmax er t^en i'min., når C^ax opnås. I

I Biotilgængeligheden er udtrykt som et tal pro- I

I 20 portionalt med arealet under den grafiske kurve I

I (AUC), hvilken graf viser blodkoncentrationens I

I forløb med tiden. I

I Ved neddypning i vand desintegreres tabletten I

I ifølge opfindelsen fuldstændigt indenfor 60 sekunder i I

I en fortrinlig, vandig suspension. Desintegreringen lø- I

I ber imidlertid tilstrækkeligt langsomt til at den let I

I kan nedsvælges. I

I Idet det er kendt fra litteraturen, at et stan- I

I 30 dard amoxicillinpræparat udviser en stor variation i I

I biotilgængelighed mellem forskellige individer, er det I

I overraskende, at tabletten ifølge opfindelsen kun ud- I

I viser en lille variation mellem individer, uanset om 8 DK 175508 B1 tabletten blev nedsvælget som sådan eller drukket som en vandig suspension. Denne yderligere fordel kan være en konsekvens af tablettens meget forbedrede desintegreringsegenskaber.

5 Tabletten ifølge opfindelsen indeholder for trinsvis 2-20 vægt% af det andet desintegreringsmiddel, helst 7-10 vægt%, på basis af antibiotikumets vægt.

Et yderligere aspekt af opfindelsen er, at kun små mængder desintegreringsmidlér og andre excipienter 10 er nødvendige, hvilket resulterer i en væsentlig mindre tablet, som er lettere at sluge, i sammenligning med diserpergerbare tabletter ifølge den kendte teknik indeholdende den samme mængde antibiotikum. En 500 mg amoxicillin indeholdende tablet ifølge opfindelsen har 15 f.eks. en vægt på 937 mg, mens den tilsvarende tablet ifølge den kendte teknik ville veje 1260 mg.

Derfor har tabletten ifølge et andet træk af opfindelsen et højt procentvist indhold af aktivt stof, der kan være 20-70 vægt%, fortrinsvis 50-65 vægt%.

20 Det at tabletten ifølge opfindelsen efter pa tientens valg kan intages enten som en fast tablet eller som en flydende dispersion gør patienter mere villig til at indtage den. Der er en mindre risiko for, at den terapeutiske behandling mislykkes på grund af, at 25 patienten er uvillig til at indtage den ordinerede medicin.

Det er også en økonomisk fordel i, at det kun er nødvendigt at fremstille og lagerføre en dosisform. Suspensioner, kapsler, chatter, brusetabletter, osv., går 30 af brug for de antibiotika, der formuleres i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.

Den nye tablet tilfredsstiller alle normale farmaceutiske standarder med hensyn til hårdhed, sprødhed

I DK 175508 B1 I

i 9 I

I eller løshed og stabilitet. Desintegreringstiden for I

I den store tablet med høj dosis er knapt nok længere end I

I for den lille tablet med lav dosis. I

I Tabletten ifølge opfindelsen er konstrueret til I

I 5 amfotere β-lactamantibiotika. β-Lactamantibiotika I

I omfatter penicillinerne og cephalosporinerne. Amfoter . I

I betyder, at molekylet indeholder det samme antal frie I

I aminogrupper som frie carboxylgrupper. Eksempler er I

I ampicillin, cefalexin go cefradin, men fortrinsvis an- I

I 10 vendes amoxicillin. Sædvanligvis anvendes amoxicillin- I

I trlhydrat. I

I Materialet til presning består af et granulat I

I blandet med fire adjuvanser. Granulatet indeholder I

I -lactamantibiotikumet og 20-50 vægt%, fortrinsvis I

I 15 35-45 vægt%, hvor procentdelene er baseret på vægten af I

I antibiotikumet, af mikrokrystallinsk og/eller mikrofint I

I cellulose. Den resterende del af den mikrokrystallinske I

I og/eller mikrofine cellulose, det andet desintegre- I

ringsmiddel og eventuelt yderligere adjuvanser blandes I

I 20 derefter med granulatet. En passende yderligere mængde I

I af mikrokrystallinsk og/eller mikrofint cellulose er I

I 4-20 vægt%, fortrinsvis 8-15 vægt% på basis af vægten I

I af antibiotikumet. En passende mængde af det andet de- I

I sintegreringsmiddel er 2-20 vægt%, fortrinsvis 7-10 I

I 25 vægt% baseret på vægten af antibiotikumet. I

I Et yderligere aspekt af opfindelsen er en frem- I

I gangsmåde til fremstilling af tabletter indeholdende et I

I amfotert β-lactamantibiotikum og to forskellige des- I

I integreringsmidler, hvoraf det ene er et cellulose- I

I 30 produkt, dvs. mikrokrystallinsk cellulose eller mikro- I

I fint cellulose eller en blanding deraf. Fremgangsmåden I

I omfatter fremstilling af et granulat, blanding af I

I granulatet med yderligere bestanddele og presning af I

I den resulterende blanding til tabletter. I

10 DK 175508 B1

Det nødvendige granulat er et såkaldt vådgranulat og opnås ved en fremgangsmåde omfattende de følgende trin:

β-Lactamantibiotikumet blandes med en del af desinte-5 grerlngsmidlet, mikrokrystallinsk og/eller mikrofint cellulose, som det eneste adjuvans og granuleres med vand. Det er vigtigt, at resten af desintegreringsmidlet tilbageholdes til tilsætning til granulatet, når 10 det er dannet. I

Den resulterende våde masse viderebehandles på sædvanlig måde.

De opnåede granuler formales, tørres, formales igen og sigtes. De våde granuler tørres omhyggeligt i et tørre-15 apparat med fluidiseret leje ved en temperatur på mindre end 70°C, fortrinsvis mindre end 45°C.

Partikkelstørrelsesfordelingen i granulatet synes at have indflydelse på tablettens desintegreringsegenskaber. En passende fordeling er: 100% < 0,7 mm, 20 med højst 30% {fortrinsvis 10%) >0,5 mm og højst 50% (fortrinsvis 20-40%) < 0,15 mm.

Der opnås et godt granulat, der let kan oparbejdes og har et fortrinligt desintegreringsmønster. Dette er overraskende, idet mikrokrystallinsk cellulose, når 25 det anvendes ved våd granulering, ifølge den kendte teknik, altid kombineres med et andet adjuvans, især bindemidlet lactose. Endvidere undgås våd granulering med vand ved den kendte teknik for β-lactamantibiotika, især amoxicillin, idet disse antibiotika er alment føl-30 somme over for fugt.

Det resulterende granulat blandes dernæst med den resterende del af det mikrokrystallinske og/eller mikrofine cellulose, det andet desintegreringsmiddel og eventuelt andre adjuvanser og presses til tabletter.

I DK 175508 B1 I

I 11 I

I Sædvanlige, andre adjuvanser er smøremidler, såsom I

I magnesiums tear at, strømningsfremmende midler, såsom I

I kolloidal silica og smagsstoffer og sødemidler. I

I Granulatets kvalitet er bedst, når der anvendes I

I 5 20-50 vægt% mikrokrystallinsk og/eller mikrofint cellu- I

I lose, fortrinsvis 35-45 vægt%, blandet med 40-80 vægt% I

I vand, fortrinsvis 50-70 vægt%, alle procentdele i I

I forhold til vægten af antibiotikumet. I

I En yderligere fordel ifølge opfindelsen er, at I

I 10 et organisk opløsningsmiddel, med alle dets sikkerheds- I

I risici, undgås som granuleringsvæske. I

I Mængden af granulat anvendt i tabletbiandingen I

I er således, at den samlede blanding indeholder 20-70 I

vægt%, fortrinsvis 50-65 vægt%, af antibiotikumet. I

I 15 Mængden af mikrokrystallinsk og/eller mikrofint I

I cellulose sat til granulatet er 4-20 vægt%, fortrins- I

vis 8-15 vægt% baseret på vægten af antibiotikum. I

I Anvendelsen af det andet desintegreringsmiddel I

I i tabletblandingen er afgørende for den rette des- I

I 20 integrering af tabletten. De optimale desintegrerings- I

I egenskaber opnås, når 2-20 vægt%, fortrinsvis 7-10 I

I vægt% af det andet desintegreringsmiddel anvendes base- I

ret på vægten af antibiotikumet. Eksempler på for- I

I bindeiser, der kan anvendes som det andet desintegre- I

I 25 ringsmiddel, er tværbundet polyvinylpyrrolidon (f.eks. I

I Kollidon CL®), tværbundet natriumcarboxymethylcellulose I

I (f.eks. Ac-Di-Sol®}, stivelse eller et stivelsesderi- I

I vat, såsom natriumstivelsesglycolat (f.eks. Explotat®>, I

I eller blandinger med stivelse (f.eks. Primojel®), I

I 30 nedsvælgelige ionbytterharpikser, såsom Amberlite IRP I

I 8^®, formaldehyd-casein (f.eks. Esma Sprent^, og et I

I alginat, men fortrinsvis er det andet desintegrerings- I

I middel lavt-substitueret hydroxypropylcellulose eller I

12 DK 175508 B1 tværbundet polyvinylpyrrolidon. Det førstnævnte materiale øger også tablettens cohæsive egenskaber.

Yderligere karakteristiske træk ifølge opfindelsen er, at vådgranuleringsbindemidler undgås i tablet-5 ten. Disse materialer, der anvendes på grund af deres bindingsegenskaber ved våd granulering i mængder på ca.

1-10 vægt% på basis af vægten af det aktive materiale, omfatter acaciagummi, gelatine, polyvinylpyrrolidon, stivelse (pasta og præ-gelatineret), natriumalginat og 10 alginatderivater, sorbitol, glycose og andre sukkerarter, tragacanth og opløselige celluloser, såsom methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose og hydro-xypropylcellulose. Hvis de er tilstede er mængden deraf mindre end 0,5 vægt%, og den er fortrinsvis 0-0,1 15 vægt% baseret på vægten af antibiotikumet.

Fremgangsmåden er egnet for alle amfotere (J-lactamantibiotika, men den anvendes mest hensigtsmæssigt for amoxicillin.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de 20 følgende eksempler, der ikke må betragtes som værende en begrænsning af opfindelsen.

De rapporterede disintegreringstider er målt i overensstemmelse med eksempel 39.

25 Eksempel 1

Granulat indeholdende amoxicillin.

Amoxicillin-trihydrat 720 g

Mikrokrystallinsk cellulose 288 g 30 Vand 420 ml

De faste komponenter blandedes omhyggeligt og granuleredes med vand. Den våde masse ældtedes i 20

I DK 175508 B1 I

I I

I min-, hvorefter den formaledes og tørredes med luft I

I ved 70°C i et tørreapparat med fluidiseret leje, ind- I

I til granulatet ikke indeholdt mere end 10,5% vand. . I

I De tørrede granuler ledtes gennem en 0,8 mm sigte og I

I 5 opsamledes. I

I Eksempel 2 I

I Granulat indeholdende amoxicillin. I

I 10 Amoxicillin-trihydrat 750 g I

I Mikrokrystallinsk cellulose 150 g I

I Vand 345 ml I

I Et granulat opnåedes ud fra disse komponenter I

I 15 ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1. I

I Eksempel 3 I

I Tablet indeholdende amoxicillin. I

I 20 Granulat fra eksempel 1 500 g I

I Mikrokrystallinsk cellulose 30 g I

I Lavt-substitueret hydroxy- I

I propylcellulose 20 g I

I Saccharin 3,5 g I

I 25 smagsstoffer 4,0 g I

I Kolloidal silica 1,5 g I

I Magnesiumstearat 7,5 g I

I Granulatet blandedes i 10 min. med de øvrige I

I 30 excipienter, hvorefter den opnåede blanding pressedes I

I til tabletter på en roterende presse. Tabletternes I

I egenskaber ved forskellige mængder amoxillin var: I

14 DK 175508 B1

Amoxicillindosis Vægt Diameter Hårdhed Desinte-i.Som_f r i_sy re)_______________greringsti.d 125 mg 234 mg 9 mm 137 N 30 sek.

5 250 mg 469 mg 11 mm 98 N 50 sek.

500 mg 937 mg 15 mm 137 n 35 sek.

1000 mg 1874 mg 20 mm 137 n 45 sek.

Eksempel 4 10 Tabletter indeholdende amoxicillin.

Granulat fra eksempel 2 600 g

Mikrokrystallinsk cellulose 100 g

Lavt-substitueret 15 hydroxypropylcellulose 50 g

Saccharin 9 g

Smagsstoffer 11 g

Kolloidal silica 1,5 g

Magnesiumstearat 7,5 g 20

Tabletter opnåedes ud fra disse komponenter ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 3. Tabletter med varierende doser af amoxicillin kan fremstilles.

1000 mg af amoxillintabletten havde f.eks. en vægt på 25 1830 mg, en hårdhed på 137 N, og den disintegrerer in denfor 60 sek. i vand.

I DK 175508 B1 I

I 15 I

I Eksemplerne 5-10 I

I Tabletter Indeholdende amoxicillin. I

I Granulat fra eksempel i 100 g I

I 5 Mikrokrystallinsk cellulose 6,18 g I

I Desintegreringsmiddel (se I

I tabel nedenfor) 6,18 g I

I Kolloidal silica 0,19 g I

I Magnesiumstearat 0,93 g I

I 10 I

I Tabletter indeholdende ca. 592 mg amoxicillin- I

I trihydrat opnåedes ud fra disse komponenter ved at føl- I

I ge fremgangsmåden ifølge eksempel 3. I

I Afhængigt af det specifikke desintegrerings- I

I 15 middel havde de resulterende tabletter følgende egen- I

I skaber: I

I Eksempel Desintegrerings- Vægt Hårdhed Desintegrerins- I

I _____middel____________tid _ ____ I

I 20 5 Amberlite IRP 8^ 939 mg 105 N 60 sek. I

I 6 Kartof.stivelse 964 mg 113 N 57 sek. I

I 7 Kollidon αβ 955 mg 107 N 26 sek. I

I 8 Esma Spren^ 925 mg 123 N 56 sek. I

I 9 ExplotatØ 939 mg 119 N 51 sek. I

I 25 io L-HPC 925 mg 103 N 33 sek. I

I Løshed: 0,2-0,4%. I

DK 175508 B1 16

Eksempel 11

Granulater indeholdende cefalexin-monohydrat.

Cefalexin-monohydrat 720 g 5 Mikrokrystallinsk cellulose 288 g

Vand 420 ml

Der opnåedes et granulat ud fra disse komponenter ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1.

10

Eksemplerne 12-19

Tabletter indeholdende cefalexin-monohydrat.

Granulat fra eksempel 11 50 g 15 Mikrokrystallinsk cellulose 3,09 g

Desintegrerings- 3,09 g middel (se tab. nedenfor)

Kolloidal silica 0,10 g

Smagsstoffer 20 Abrikos 0,56 g

Vanillin 0,06 g

Saccharin 0,56 g

Magnesiumstearat 0,470 g 25 Tabletter indeholdende ca. 500 mg cefalexin- monohydrat opnåedes ud fra disse komponenter ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 3. Afhængigt af det speficikke desintegreringsmiddel havde tabletten de følgende egenskaber:

I DK 175508 B1 I

I '17 I

I Eks. Desintegrerings- Vægt Hårdhed Desintegre- I

I ____middel______________ringstid__ I

I 12 Amberlite IRP 8$ 817 mg 100 N 30 sek. I

I ^ 13 Karf. stiv. 819 mg 120 N 30 sek. I

I 14 Ac-Di- SOI® 611 mg 110 N 40 sek. . I

I 15 Kollidon GI® 812 mg 120 N 30 sek. I

I 16 Esma Spren^ 813 mg 90 N 55 sek. I

I 17 Explotat® 810 mg 130 N 35 sek. I

10 18 Primojel® 813 mg 130 N 40 sek. I

I 19 L-HPC 811 mg 120 N 30 sek. I

I Løshed: mindre end 1% I

I Eksempel 20 I

I 15 Granulat indeholdende ampicillin-anhydrat. I

I Ampicillin-anhydrat 720 g I

I Mikrokrystallinsk cellulose 288 g I

I Vand 420 ml I

I 20 I

I Der opnåedes et granulat ud fra disse komponen- I

I ter ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel l. I

DK 175508 B1 ie

Eksemplerne 21-25

Tabletter indeholdende ampicillin-anhydrat.

5 Granulat fra eksempel 20 50 g

Mikrokrystallinsk cellulose 3,09 g

Desintegrerings- 3,09 g middel (se tab. nedenfor)

Kolloidal silica 0,10 g 10 Smagsstoffer

Abrikos 0,56 g

Vanillin 0,06 g

Saccharin 0,56 g

Magnesiumstearat 0,470 g 15

Der opnåedes tabletter indeholdende ca. 480 mg ampicillin-anhydrat ud fra disse komponenter ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 3. Afhængigt af det specifikke desintegreringsmiddel havde de resulte-20 rende tabletter de følgende egenskaber:

Eksempel Desintegrerings- Vægt Hårdhed Desintegre-_____middel__________ringstid__ 1 2 3 4 5 6 21 Ac-Di-Sol® 782 mg 90 N 43 sek.

2 22 Kollidon Cl® 777 mg 90 N 30 sek.

3 23 Explota® 786 mg 89 N 45 sek.

4 24 Primojel® 785 mg 101 N 44 sek.

5 25 L-HPC 766 mg 100 N 44 sek.

6 Løshed: 0,1-0,2%

I DK 175508 B1 I

I 19 I

I Eksempel 26 I

I Granualt indeholdende ampicillin-trihydrat. I

I Ampicillin-trihydrat 720 g I

I 5 Mikrokrystallinsk cellulose 288 g I

I Vand 470 ml I

I Man opnåede et granulat ud fra disse komponenter I

I ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1. I

I 10 I

I Eksemplerne 27-34. I

I Tabletter indeholdende ampicillin-trihydrat. I

I Granulat fra eksempel 26 50 g I

I Mikrokrystallinsk cellulose 3,09 g I

I Desintegerings- 3,09 g I

I middel (se tab. nedenfor I

I Kolloidal silica 0,10 g I

I Smagsstoffer I

I 20 Abrikos 0,56 g I

I Vanillin 0,06 g I

I Saccharin 0,56 g I

I Magnesiumstearat 0,470 g I

I Der opnåedes tabletter indeholdende ca. 555 mg I

I ampicillin-trihydrat ud fra disse komponenter ved at I

I følge fremgangsmåden ifølge eksempel 3. Afhængigt af - I

I det specifikke desintegreringsmiddel havde de resulte- I

I rende tabletter de følgende egenskaber: - I

20 DK 175508 B1

Eksempel Desintegrerings- vægt Hårdhed Desintégrerins-_____middel____________tid_____ 27 Amberlite IRP 8^910 mg 88 N 53 sek.

5 28 Kart. stivelse 931 mg 115 N 41 sek.

29 Ac-Di- Sol® 906 mg 102 N 46 sek.

30 Kollidon CL® 902 mg 91 N 21 sek.

31 Esma Sprenc)^ 893 mg 90 N 42 sek.

32 Explotafc® 890 mg 99 N 33 sek.

10 33 Primojel® 913 mg 103 N 28 sek.

34 L-HPC 897 mg 103 N 24 sek.

Løshed: 0,1-0,2%.

15 Eksempel 35

Granulat indeholdende cefradin

Cefradin 720 g

Mikrokrystallinsk cellulose 288 g 20 Vand 635 ml

Man opnåede et granulat ud fra disse komponenter ved at følge fremgangsmåden ifølge eksempel 1.

i

DK 175508 B1 I

21 I

Eksemplerne 36-38

Tabletter Indeholdende cefradln I

Granulat fra eksmepel 35 50 g I

5 Mikrokrystallinsk cellulose 3,09 g I

Desintegrerings- 3,09 g I

middel (se tab. nedenfor) I

Kolloldal silica 0,10 g I

Smagsstoffer I

10 Abrikos 0,56 g I

Vanillin 0,06 g I

Saccharin 0,56 g I

. Magnesiumstearat 0,470 g I

15 Der opnåedes tabletter indeholdende ca. 500 mg I

cefradin ud fra disse komponenter ved at følge frem- I

gangsmåden ifølge eksempel 3. Afhængigt af det speci- I

fikke desintegreringsmiddel havde de resulterende ta-

bietter de følgende egenskaber: I

20 I

Eksempel Desintegrerings- Vægt Hårdhed Desintegrerins- I

_____middel____________tid_____ I

36 Kollidon CL 888 mg 108 N 32 sek. I

25 37 Explotab 881 mg 107 N 60 sek. I

38 L-HPC 879 mg 111 N 62 sek. I

Løshed: 0,5% I

DK 175508 B1 22

Eksempel 39 Måling af tabletdesintegreringstiden.

Tabletten, der skal testes, kommes 1 50 ml vand 5 med en temperatur på 20°C. Efter 30 sek. svinges beholderen, således at væsken starter med at hvirvle rundt, og endnu ikke desintegrerede klumper bliver • synlige. Så snart alle store klumper er forsvundet, aflæses tiden, og suspensionen hældes gennem en 0,71 mm 10 sigte. De rapporterede værdier er gennemsnit af mindst 2 målinger.

Eksempel 40 200 g amoxiclllin-trihydrat blandedes med 80 g 15 mikr ofint cellulose (ELCEMA G40(ÆR og 150 ml vand.

Den resulterende, våde masse ældtedes i 20 min., sigte-des gennem en 2 mm sigte og tørredes i et tørreapparat med fluidiseret leje ved ca. 60°C i ca. 1 time, indtil granulatet indeholdt højst 10,5 vægt% vand. Det opnåe-20 de, tørre granulat sigtedes gennem en 0,8 mm sigte og opsamledes.

Eksempel 41 50 g granulat fra eksempel 40 25 3,09 g mikrofint cellulose (ELCEMA G40C^ 3,09 g L-HPC 0,1 g kolloidal silica 0,56 g saccharin 0,62 g smagsstof 30 0,47 g magnesiumstearat

Granulatet blandedes i 10 min. med de øvrige excipienter, hvorefter den opnåede blanding pressedes

DK 175508 B1 I

til tabletter på en roterende presse. De fremstillede I

960 mg tabletter havde en hårdhed på 106 N og des- I

integrerede i vand indenfor 40 sek. I

Claims

1. Hurtigt desintegrerende farmaceutisk tablet omfattende et amfotert /3-lactamantibiotikum, 24-70 vægt% af et første desintegreringsmiddel, som er mi- 5 krokrystallinsk cellulose, mikrofint cellulose eller en blanding af begge, hvor procentdelene er baseret på vægten af antibiotikummet, og et andet desintegreringsmiddel, kendetegnet ved, at det andet desintergeringsmiddel er lav-substitueret hy- 10 droxypropylcellulose, krydsbundet polyvinylpyrroli-don, krydsbundet natriumcarboxymethylcellulose, stivelse eller et stivelsesderivat, såsom natriumstivel-sesglycolat eller en kombination med stivelse, kvældbar ionbytterharpiks, formaldehyd-casein eller en al- 15 ginat, og at denne tablet fremstilles med en blanding omfattende det amfotere β-laetamantibiotikum i form af et vådgranulat.

2. Tablet ifølge krav 1 omfattende 2-20 vægt%, foretrinsvis 7-10 vægt% af det andet desintegre- 20 ringsmiddel, hvor procentdelene er baseret på vægten af antibiotikummet.

3. Tablet ifølge krav 1, kendetegne t ved, at det andet desintegreringsmiddel er lavsubstitueret hydroxypropylcellulose eller krydsbundet 25 polyvinylpyrrolidon.

4. Tablet ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 omfattende 43-60 vægt% af celluloseproduktet, hvor procentdelene er baseret på vægten af antibiotikummet .

5. Tablet ifølge et hvilket som helst af krave ne 1-4, kendetegnet ved, at 0 vægt% op til 0,1 vægt% af et vådgranuleringsbindemiddel er til stede baseret på vægten af antibiotikummet. I DK 175508 B1 I I 25 I

6. Tablet ifølge et hvilket som helst af krave- I I ne 1-5, kendetegnet ved, at det indeholder I I 20-70 vægt%, fortrinsvis 50-65 vægt% af det antibio- I I tiske middel baseret på vægten af tabletten. I I 5

7. Farmaceutisk granulat omfattende et amfotert I j3-lactamantibiotikum, 20-50 vægt%, fortrinsvis 35-45 I I vægt% af mikrokrystallinsk cellulose eller mikrofint I I cellulose, eller en blanding af begge og 0 vægt% op I til 0,5 vægt% af et vådgranuleringsbindemiddel base- I I 10 ret på vægten af antibiotikummet. I

8. Granulat ifølge krav 7, kendete g' - I I net ved, at det omfatter 0 vægt% op til 0,1 vægt% I I af et vådgranuleringsbindemiddel baseret på vægten af I I antibiotikummet. I I 15

9. Fremgangsmåde til fremstilling af et granu- I I lat indeholdende et amfotert β-laetamantibiotikum om- I I fattende: I I (a) blanding af antibiotikummet med 20-50 vægt%, I I foretrinsvis 35-45 vægt% af mikrokrystallinsk el- I I 20 ler mikrofint cellulose eller en blanding af beg- I I ge og vand og granulering af den fremkommende vå- I I de masse under dannelse af et granulat og I I (b) formaling, tørring, formaling og sigtning af I I granulatet. I I 25

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9,kende- I I tegnet ved, at blandingen, der skal granuleres, I I indeholder 0 vægt% op til 0,1 vægt% af et vådgranule- I ringsbindemiddel, baseret på vægten af antibiotikum- I I met. I I 30

11. Fremgangsmåde til fremstilling af en hurtigt I I desintegrerende tablet indeholdende et amfotert β- I I lactamantibiotikum omfattende: I DK 175508 B1 (a) blanding af granulatet ifølge et hvilket som helst af kravene 7-8 eller fremstillet ifølge et hvilket som helst af kravene 9-10 med et første desintegrerende middel, som er mikrokrystallinsk 5 eller mikrofint cellulose eller en blanding af begge og et andet desintegreringsmiddel, kendetegnet ved, at det andet desintegreringsmiddel er lav-substitueret hydroxypropyl-cellulose, krydsbundet polyvinylpyrrolidon, 10 krydsbundet natriumcarboxymethylcellulose, sti velse eller et stivelsesderivat, såsom na-triumstivelsesglycolat eller en kombination med stivelse, en kvældbar ionbytterharpiks, formal-dehyd-casein eller en alginat og eventuelt andre 15 excipienser; og (b) tablettering af blandingen.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at tabletteringsblandingen indeholder 50-65 vægt% af antibiotikummet baseret på vægten 20 af blandingen.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 11 eller 12, kendetegnet ved, at der anvendes 2-20 vægt%, fortrinsvis 7-10 vægt%, hvor procentdelen er baseret på vægten af antibiotikummet af det andet 25 desintegreringsmiddel. j .

14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 11-13, kendetegne t ved, at det andet desintegreringsmiddel er lav-substitueret hydroxypropyl cellulose .

15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 11-13, kendetegnet ved, at det andet desintegreringsmiddel er krydsbundet polyvinylpyrrolidon. I DK 175508 B1 I I 27 I

16. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af I I kravene 11-15, kendetegnet ved, at granu- I I latet blandes med 4-20 vægt%, fortrinsvis 8-15 vaegt% I I af mikrokrystallinsk eller mikrofint cellulose eller I I 5 en blanding af begge baseret på vægten af antibioti- I I kummet. I