DK174911B1

DK174911B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af acylerede cykliske diketonforbindelser

Info

Publication number: DK174911B1
Application number: DK198505945A
Authority: DK
Inventors: James Brian Heather; Pamela Denise Milano
Original assignee: Syngenta Crop Prot Inc
Priority date: 1984-12-20
Filing date: 1985-12-19
Publication date: 2004-02-16
Also published as: SU1697591A3; HU204753B; NO163402C; FI855047L; DE3580657D1; GEP19960642B; GR853110B; JPS61171449A; NO855163L; ZW23785A1; BG45042A3; EP0186117B1; YU200985A; NO163402B; RO93561A; FI855047A0; PT81730B; KR860004825A; CN85109777A; KR920000907B1

Description

DK 174911 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af acylerede cykliske diketonforbindelser ved omlejring af de tilsvarende enolestere.

De forbindelsestyper, som i det følgende vil blive benævnt acylerede diketonforbindelser, har den almene formel ' 0 -/ o \ II CH-C-R / "Λ 10 hvori R er en gruppe, som i det følgende vil blive defineret (og som almindeligvis vil være en aromatisk eller alifatisk del). Forbindelser af denne type er ofte i litteraturen blevet beskrevet som anvendelige f .eks. sera kemiske mel lenprodukter og/eller pesticider. Resten af molekylet, som indeholder diketongruppen, har generelt en cyklisk struktur. Diketongruppen omfatter mest foretrukket en 5- til 6-leddet carbocyklisk ring. Acylerede diketonforbindelser af denne type har den almene formel ___ 0 Z' o

20 ICH ) ^CH-i:-R

c ^ " % hvori R har den ovenfor definerede betydning, og n er 2 eller 3. Ringen kan være usubstitueret eller substitueret i en eller 25 flere stillinger med f.eks. alkyl, aryl, alkylen, eller lignende grupper.

I Europæisk patentansøgning, publikationsnr. 90262, er der redegjort for en fremgangsmåde til fremstilling af acylerede diketonforbindelser, hvilken fremgangsmåde omfatter reaktionen 30 mellem en eventuelt substitueret 1,3-cyklohexandxon og et DK 174911 B1 2 substitueret benzoylcyanid. Reaktionen foregår i nærværelse af zinkchlorid og triethylamin. En sådan fremgangsmåde har dog nogle mangler. Benzoylcyanider er forholdsvis dyre reagenser, og hydrogencyanid produceres ved denne reaktion ud 5 i mængder på omkring 1 mol for hvert mol acyleret diketon.

Det ville derfor være en fordel at udføre reaktionen med en billigere og lettere tilgængelig type af acylerende forbindelse, som til og med ikke producerede sådanne mængder af hydrogencyanid. Benzoylchlorider er f.eks. en forholdsvis billig og 10 tilgængelig form for acylerende stoffer. Benzoylchlorider er dog stærkere acyleringsmidler end benzoylcyanider og vil have en tendens til ikke at acylere ved carbonatornet mellem de to carbonylgrupper i nærværelse af de sædvanlige katalysatorer, men derimod direkte angribe en af carbonylgrupperne 15 og danne en enolester af typen 0 !l

OCR

/

---C

20 \H

/

Det er kendt fra et antal litteratursteder, at acylerede 25 cykliske diketonforbindelser kan fremstilles ud fra de tilsvarende enolestere ved omlejring: 0

II

OCR .0 o O / // 30 ---c ---C 0 \ v \ il

CH ---V CH-CR

/ Γ /

---C ---C

o xo 35 Litteraturstederne omhandler forskellige typer af acylerede diketonforbindelser og forskellige katalysatorer og aktivatorer, for omlejringen af enolestere til acylerede diketoner.

DK 174911 B1 3 F.eks. beskriver Akhrem et al., i Synthesis, side 925-927 (1978) fremstillingen af flere acylerede cyklohexandioner ved reaktion mellem 1,3-cyklohexandion og et acyleringsmiddel (særligt et acylhalogenid) i to trin. I det første trin reagerer 5 acylhalogenid med cyklohexandion i nærværelse af pyridin under dannelse af en enolester, som derefter omdannes til den acylerede cyklohexandion ved omlejring i nærværelse af et to-molært overskud af aluminiumchlorid. Acyleringsmidler, som anvendes til dette, havde formlen RC0C1, hvori R var forskellige alkyl-(f.eks. methyl, ethyl, propyl), phenyl-, substituerede phenyl-, ]q benzyl- og substituerede benzylgrupper.

Der er ikke nogen af de i artiklen i Synthesis eksemplificerede forbindelser, der svarer til forbindelserne beskrevet i nærværende ansøgning, og der kan således ikke foretages 15 nogen direkte sammenligninger. Hvis man imidlertid betragter de mest beslægtede strukturer, fremgår det, at de for alkylesteme (eksempel 8 i nærværende ansøgning og eksempel a og i fra Synthesis-artiklen) opnåede procentvise udbytter er sammenlignelige, og de ifølge opfindelsen anvendte katalysatorer har den yderligere fordel, at de er billigere. Hvad angår arylesteme, er det vanskeligt at foretage en meningsfyldt sam-20 menligning som følge af de forskellige substitutionsmønstre på såvel phenyl-delen som cyclohexan-ringen. Det fremgår imidlertid, at de procentvise udbytter generelt er ganske udmærkede, og igen er der den ekstra fordel ved katalysatorerne, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at de er billigere end de konventionelle katalysatorer omtalt i Synthesis-artiklen.

25 I Tanabe et al., Chem. Letters, side 53 (1982) beskrives fremstillingen af 3-acyl-4-hydroxy-2-pyroner ved acylering af pyroner med alkyl- eller alkenyl-type acylhaloge-nider og omlejring af den dannede enolester under anvendelse af en katalytisk mængde 4-dimethylaminopyridin.

30 DK 174911 B1 4

Det er i EP offentliggørelsesskrift nr. 123001 beskrevet, at andre amiopyridinderivater og ligeledes visse N-alkylimidazolderivater er anvendelige katalysatorer ved omlejring af enolestere til acylerede cyclohexandioner, som har en 5-carboxylatsubstituent. Imidlertid har de i EP offentliggørelsesskrift nr. 123 001 eksemplificerede forbindelser en 5 væsentligt anderledes struktur end forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, eftersom alle forbindelserne i EP-skriftet indeholder endnu en carboxylatgruppe i 5-stillingen i cyclohexan/cyclohexen-ringen. Det er derfor ikke muligt direkte at sammenligne udbytterne opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen med udbytterne opnået ved den i EP-skriftet omhandlede fremgangsmåde. Man ser imidlertid, at i de 10 tilfælde, hvor der er anført udbytter, er udbytterne opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen generelt de højeste.

Der er i USSR patent nr. 784.195 beskrevet omlejring af en enolester til fremstilling af 2-oleoyl-cyclohexan-l,3-dion i nærværelse af smeltet natriumacetat ved 160-170°C. I 15 EP offentliggørelsesskrift nr. 80310 redegøres for omlejring af enolestere af 5-(polymethylphenyl)-l,3-cyclo-hexandioner til de tilsvarende acylerede cyclohexandioner i nærværelse af en Lewissyre. De anvendte acyleringsmidler indbefatter anhydrider og acylhalogenider med formlen RCOC1, hvori R var alkyl, fluoralkyl, alkenyl, alkynyl eller phenyl.

20

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en acyleret cyklisk diketonforbindelse med delformlen //° -C o V *

CH-C-R

/

-C

W

o DK 174911 B1 5 ved omlejring af den tilsvarende enolether med delformlen 0 i

OCR

/

5 -C

w

CH

/

-C

o i hvilke del formler R er en vilkårlig alifatisk eller aromatisk gruppe, fortrinsvis valgt 10 blandt alkyl-, alkenyl-, aryl- (såsom phenyl eller substitueret phenyl) og phenal-kylgrupper (såsom eventuelt substitueret benzyl eller phenethyl). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at omlejringen gennemføres i nærværelse af enten 15 (a) op til 50 mol%, baseret på enolesteren, af en cyanidkilde og 1-4 mol af en mode rat base pr. mol af enolesteren eller (b) en i forhold til enolesteren støkiometrisk mængde kaliumcyanid eller lithiumcya-nid og en katalytisk mængde af en cyklisk kroneether eller acyklisk, dermed analog 20 ether.

Produkterne fra denne reaktion har den almene formel

O

---C o \ Il

CH-C-R

/

---C

DK 174911 B1 6 hvori R kan være forskellige alkyl-, alkenyl-, aryl- (f.eks. phenyl eller substitueret phenyl) eller phenalkylsubstituenter (f.eks. eventuelt substitueret benzyl, phenethyl, osv.) eller andre substituenter, f.eks. de i de ovenstående litteratur-5 henvisninger nævnte.

Resten af molekylet indeholder en kæde af atomer, som sammenknytter carbonatomerne fra de to carbonylgrupper således, at diketonen er en cyklisk forbindelse. Diketonen er mest 10 foretrukket en carbocyklisk forbindelse. De foretrukne former af diketoner er cyklopentandioner og cyklohexandioner, som kan være substitueret med alkyl, aryl eller andre substituent-grupper i en eller flere stillinger i ringen. Mest foretrukne er 1,3-cyklohexandioner, som eventuelt kan være substitueret 15 med en eller flere alkylgrupper.

Produkter, hvor diketonen er en cyklohexandion, og den acyleren-de gruppe er en substitueret benzoyldel, er en særlig foretrukket gruppe produkter. Dvs., R er substitueret phenyl.

20 Almindeligvis har disse forbindelser formlen 25 R Z** ^ vi^

Rs R6 ° *10 9 hvori R^, R^,, R^, R^, R^ og Rg uafhængigt af hinanden er hydro-30 gen eller C^-Cg-alkyl (fortrinsvis C^-C^-alkyl), eller

O

II

R, , R0 eller R, er R OC-, hvori i L· ja 3 5

Ra er C^-C4-alkylj phenyl, der eventuelt er substitueret med fra 2 til 5 methylgrupper; DK 174911 B1 7 eller hvori og R£ eller R^ og R^ taget sammen er Cg-Cg-alkylen (sådanne forbindelser har en spirostruktur); R? er halogen (chlorid, bromid, todid eller fluorid); cyano; 5 C1-C4~alkyl; C^^-halogenalkyl (fortrinsvis trifluormethyl);

RkSi0)n' hvori Rk er C1-c4-alkyl, og n fortrinsvis er 0, 1 eller 2; C^-=-C4-alkoxy (fortrinsvis methoxy) eller nitro; 10

Rg, R9 og R10 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller substi-tuenter omfattende halogen; C^-C4-alkyl; C^-C4~alkoxy; tri-f luormethoxy; cyano; nitro; C^-C4-halogenalkyl; C^-C^alkylthio; phenoxy eller substitueret phenoxy, hvor substituenten er 15 halogen eller halogenmethyl eller begge dele, R^S(O) , hvori n er 0, 1 eller 2; og Rb er C^-C4~alkyl, C1“C4-halogenalkyl, phenyl eller benzyl, 0 Μ 20 R CNH-, hvori R er C,-C--alkyl, c c 1 4 1 -NRdRe, hvori Rd og uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Cj-C4~alkyl,

RfC(0)-, hvori Rf er hydrogen, C^C^alkyl, C^-C^halogen-alkyl eller C^-C4~alkoxy; 25 SO-NR R. , hvori R og R, uafhængigt af hinanden er hy- 2 g h g^n drogen eller C^-C4~alkyl; eller Rg og Rg danner sammen en ringstruktur med to nærliggende carbonatomer fra phenylringen, som de er fæstnet til.

30

Denne type forbindelser med forskellige substituenter på enten cyklohexan- eller phenylringen eller begge er der redegjort for i: Europæisk patentansøgning, publikationsnr. 90262; de følgende amerikanske patentansøgninger med titlen "Certain 35 2-(2-Substituted Benzoyl)-1,3-Cyclohexanediones;" ans. nr.

634.408, ans. nr. 640.791, ans. nr. 752.702, og ans. nr.

722.593. De følgende amerikanske patentansøgninger: ans. nr.

DK 174911 B1 8 683.900 med titlen "Certain 2-(2-Nitrobenzoyl)-l,3-Cyclohexanediones", ans. nr. 683.899 med titlen "Certain 2-{2'-Cyanoben-zoyl)1,3-Cyclohexanediones", ans. nr. 683.898 med titlen "Certain 2-(2'Substituted Benzoyl )-1,3-Cyclohexanediones", og 5 ans. nr. 683.884 med titlen "Certain 2-(2'-Alkylbenzoyl)-1,3-Cyc~ .

lohexandiones", (alle disse patentansøgninger omhandler forbindelser, som er herbicide), og de japanske patentansøgninger (publikationsnumre) 51/13750 og 51/13755, som omhandler nogle forbindelser af denne type som mellemprodukter for herbicider.

10

Nogle andre forbindelser, hvortil denne fremgangsmåde kan anvendes, er omhandlet i de verserende amerikanske patent-15 ansøgninger ans. nr. 764.110 med titlen "Certain 2-(2-Sub- stituted phenylacetyl)-l,3-Cyclohexandiones; og ans. nr. 683.883 med titlen "Certain 2-(21-Substituted Benzoyl)-1,3-Cyclohexan-diones," og forbindelser, som der er redegjort for i de øvrige 1itteraturhenvisninger.

20

Omlejringsprocessen ifølge opfindelsen foretages i nærværelse af en cyanidkilde. Udtrykket "Cyanidkilde" refererer til et stof eller stoffer, som under omlejringsbetingelserne består af eller producerer hydrogencyanid og/eller cyanidanion. Der 25 er to foretrukne udførelsesformer.

Ved en udførelsesform udføres reaktionen i nærværelse af en katalytisk mængde af en kilde af cyanidanion og/eller hydrogencyanid sammen med et i forhold til enolesteren molært overskud 30 af en moderat base.

Foretrukne cyanidkilder er alkalimetalcyanider, såsom kalium cyanid og lithiumcyanid, cyanohydriner af methylalkylketoner, som har fra 1 til 4 carbonatomer. i alkylgrupperne, f.eks.

35 acetone eller methylisobutylketoncyanohydriner, cyanohydriner af benzaldehyd eller af C2-C5 alifatiske aldehyder, såsom DK 174911 B1 9 acetaldehyd, propionaldehyd osv., cyanohydriner, zinkcyanid, tridavere alkyl)silylcyanider, især trimethylsilylcyanid og hydrogencyanid. Hydrogencyanid anses for at vare det mest fordelagtige, da det bevirker en forholdsvis hurtig reaktion 5 og er billigt. Det kan anvendes enten-· i væske- eller gasform.

Når det anvendes som en gas, kan det købes fra en kommerciel leverandør eller fremstilles på stedet ved omsætning af et metalcyanid med en syre. Blandt cyanohydrinerne er den foretrukne cyanidkilde acetonecyanohydrin.

10 I denne udførelsesform anvendes cyanidkilden i en mængde på op til omkring 50 mol% baseret på enolesteren. Den kan blive anvendt i en så lille mængde som omkring 1 mol% til at give en acceptabel reaktionshastighed ved omkring 40°C i lille 15 skala. Omsætningen i større skala giver mere reproducerbare resultater, hvis der anvendes lidt større mængder katalysator, ca. 2 mol%. Almindeligvis foretrækkes det, at cyanidkilden er på omkring 1 til 10 mol%.

20 I denne udførelsesform foregår fremstillingen med et molært overskud af en moderat base i forhold til enolesteren. Ved udtrykket "moderat base" menes der et middel, som fungerer som en base, men hvis styrke eller aktivitet som base ligger mellem de stærke basers, såsom hydroxider (som kunne fremkalde 25 hydrolyse af enolesteren) og svage basers, såsom bicarbonater (som ikke ville virke effektivt). Moderate baser, som er egnede til denne udførelsesform, omfatter både organiske baser, såsom tertiære aminer, og uorganiske baser, såsom alkalimetalcarbona-ter og phosphater. Anvendelige tertiære aminer omfatter tri-30 alkylaminer, såsom triethylamin, trialkanolaminer, såsom tri- ethanolamin, og pyridin. Anvendelige uorganiske baser omfatter kaliumcarbonat og trinatriumphosphat.

Basen anvendes i en mængde fra omkring 1 til 4 mol per mol 35 af enolesteren, fortrinsvis omkring 2 mol per mol.

DK 174911 B1 10 Når cyanidkilden er et alkalimetalcyanid, især kaliumcyanid, kan der anvendes en faseoverføringskatalysator ved reaktionen. Kronethere er særligt anvendelige faseoverføringskatalysatorer.

S Der er flere forskellige opløsningsmidler, der kan anvendes, afhængigt af naturen af syrechloridet eller det acylerede produkt. 1,2-dichlorethan er et foretrukket opløsningsmiddel til denne reaktion. Andre opløsningsmidler, der kan anvendes, afhængig af reaktanter eller produkter, omfatter toluen, aceto-10 nitril, methylenchlorid, ethylacetat, dimethylformamid og methylisobutylketon (MIBK).

Afhængigt af typen af reaktanter og cyanidkilden kan omlejringen almindeligvis foregå ved temperaturer op til omkring 80°C.

15 I nogle tilfælde, f.eks. når der foreligger et eventuelt problem med dannelse af for store mængder af biprodukt (f.eks. når der anvendes et orthocyanobenzoylhalogenid og et alkalimetal-cyanid eller acetonecyanohydrin som cyanidkilden) bør temperaturen maksimalt holdes på omkring 40°C.

20 I den anden primære udførelsesform for fremgangsmåden anvendes der som cyanidkilde enten kaliumcyanid eller lithiumcyanid.

Der anvendes støkiometriske mængder i forhold til enolesteren, og der anvendes ikke en separat base. Cyanidkilden anvendes 25 sammen med en katalytisk mængde faseoverføringskatalysator, som er enten kroneether eller en acyklisk dermed analog.

Den foretrukne cyanidkilde i denne udførelsesform er kaliumcyanid. Den foretrukne kroneether til denne kilde er 18-krone-6. 30 Andre hexadentatforbindelser kan også anvendes, f.eks. cyklo-hexyl-18-krone-6, dibenzo-18-krone-6 og den acykliske forbindelse pentaethylenglycoldimethylether.

Til lithiumcyanid er 15-krone-5 anvendelig.

35 DK 174911 B1 11 I denne udførelsesform er en separat base ikke nødvendig og anvendes ikke.

Udførelsesformen er anvendelig til produktion af forbindelser 5 af den almene type, men den har vist sig særligt tilfredsstillende at anvende, når moderate forhold er fordelagtige eller nødvendige for at mindske biproduktdannelse, såsom til fremstilling af benzoylerede cyklohexandioner, som har en orthocyanosubstituent på phenylringen. I denne udførelsesform 10 kan fremstillingen foregå ved stuetemperatur. Der kan anvendes opløsningsmidler, der minder om de i den første udførelsesform anvendte; acetonitril foretrækkes.

Ved begge udførelsesformer kan fremstillingen foregå ved anis vendelse af enolesteren som udgangsmateriale eller med; dannelse af enolesteren in situ, f.eks. ved omsætning af et acylerende middel med en diketon. Udtrykket "enolester", som bruges her, refererer til en enolester af en carboxylsyre.

20 Når enolesteren anvendes som udgangsmateriale i hver udførelses form for fremgangsmåden, kan den fremstilles ved hjælp af flere kendte midler, omfattende acylering af et diketonmateriale med f.eks. et acylhalogenid.

25 Fremstillingen af acylerede diketoner kan ifølge opfindelsen, begyndende med acylerende midler og diketoner (f.eks. acyl-halogenider, såsom substituerede benzoylhalogenider og diketoner såsom cyklohexandioner), fordelagtigt udføres med eller uden isolation af den mellemliggende enolester. Når udførelsen 30 foregår i to trin, reagerer acylhalogenidet eller andre acyle rende midler og diketonen i nærværelse af en moderat base, såstom triethylamin. Enolesteren kan isoleres fra den resulterende produktblanding ved kendte metoder, f.eks. ved vaskning af den resulterende opløsning med syre og base og med mættet 35 natriumchloridopløsning og tørring.

DK 174911 B1 12

En sådan teknik er fordelagtig, når der foretrækkes et anderledes opløsningsmiddel til det andet trin — omlejringen af enolesteren til den acylerede diketon. Til fremstilling af slutproduktet kan den tørrede enolester blive blandet med et passende opløsningsmiddel, såsom acetonitril eller 1,2-di-5 chlorethan, og bragt i kontakt med en passende mængde cyanidkilde og enten moderat base eller kroneether, alt efter hvilken udførelsesform, der anvendes, ved en passende temperatur.

Alternativt kan enolesteren opbevares i reaktionsproduktet, 10 og det andet trin kan udføres (med anvendelse af det samme opløsningsmiddel) ved tilsætning af en cyanidkilde og om nødvendigt ekstra base (i denne udførelsesform), til fremstilling af den acylerende diketon.

15 I en anden fremgangsmådevariant kan det acylerede diketonprodukt opnås i et trin gennem in situ-dannelse og omlejring af enolesteren ved omsætning af acylhalogenidet eller andre acylerende midler med diketonen i nærværelse af en passende mængde cyanid-20 kilde og en passende mængde af en moderat base eller kroneether, alt efter hvilken udførelsesform, der anvendes.

Der kan opnås sammenlignelige udbytter både med og uden isolation af enolesteren.

25

Det acylerede diketonprodukt fra denne reaktion opnås i form af sit salt i den først beskrevne udførelsesform. Den ønskede acylerede diketon kan opnås ved syrning og om nødvendigt ekstraktion med et passende opløsningsmiddel. I nogle tilfælde 30 kan produktet være forurenet med små mængder af carboxylsyren svarende til det anvendte acylhalogenid. Sådanne biprodukter kan fjernes ved at bringe den syrnede produktopløsning i kontakt med fortyndet vandig natriumhydroxid eller andre passende baser for at danne syrens salt. I den anden udførelsesform 35 kan den acylerede diketon opnås per se.

DK 174911 B1 13

Udførelsen af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er illustreret i de følgende eksempler.

Eksempel 1 Omlejring af enolester 5

Der blev foretaget en serie af eksperimenter til fremstilling af 2-(2*,31,4'-trichlorbenzoyl)-l,3-cyklohexandion ved omlejring af dens enolester og ved anvendelse af forskellige cyanidkilder og opløsningsmidler. Den almene fremgangsmåde var som følger: 3,0 g (0,0094 mol) af enolesteren (fremstillet ved 10 omsætning af 2,3,4-trichlorbenzoylchlond med 1,3-cyklohexandion i nærværelse af triethylamin og isoleret) blev opløst i 10 ml af det angivne opløsningsmiddel og 10 mol% af den angivne katalysator og 140 mol% triethylamin (begge mængder i forhold til enolesteren) blev tilsat. Blandingen blev opbevaret ved 15 den omgivende temperatur, og reaktionen fik lov til at fortsætte i 4 til 18 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand, og opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk. Den resulterende vandige blanding blev syrnet til en pH-værdi på omkring 1 ved langsom tilsætning af 6N saltsyre under omrøring. De resulterende faste stoffer blev opsamlet ved filtrering og tørret til konstant vægt ved 75°C.

Udbyttet af det rå acylerede diketonprodukt, ukorrigeret for 25 urenheder fra udgangsmaterialerne, er vist nedenfor i tabel 1.

30 35

Tabel 1 DK 174911 B1 14

Teoretisk Produkt-

Katalysator Opløsningsmiddel udbytte, % renhed, % KCN acetonitril 91/3 82,8 KCN acetonitril 91,0 81,9

O

KCN acetonitril 95,3 84,6 KCN 1,2-dichlorethan 87,3 76,0 KCN 90% 1,2-dichlorethan/ 86,0 75,7 10% dimethylformamid

NaCN 1,2-dichlorethan 78,7 80,3 10 acetonecyanohydrin acetonitril 92,0 80,1

Eksempel 2

Fremstilling af acyleret diketon uden isolation af enolester 15

Dette eksempel illustrerer fremgangsmåden, begyndende fra et acylhalogenid og en diketon, i et trin uden isolation af den mellemliggende enolester. Fremgangsmåden var som følger: 20

Der blev i en kolbe placeret 3,0 g (0,027 mol) 1,3-cyklohexan-dion, 15 ml af det viste opløsningsmiddel og 10 mol% (i forhold til den mellemliggende enolester) natriumcyanid. Reaktionsblandingen blev dækket med nitrogen og opbevaret ved stuetemperatur.

Derefter blev der tilsat 300 mol% triethylamin (i forhold 25 til enolesteren), idet blandingen stadig blev holdt ved stuetemperatur. Derefter blev der sat 100 mol% (i forhold til dionen) 2,3,4-trichlorbenzoylchlorid til blandingen. Blandingen blev opbevaret ved den omgivende temperatur, og reaktionen 3Q fik lov til at fortsætte i omkring 24 timer. Produktet blev udvundet som i eksempel 1 til opnåelse af 8,04 g råprodukt (93,2% af det teoretiske, ukorrigeret for urenheder fra udgangsmaterialerne) .

35 Eksempel 3-6

Der blev udført en række af eksperimenter, som ligner de i eksempel 2 beskrevne, men ved anvendelse af forskellige kata- DK 174911 B1 15 lysatorer og opløsningsmidler. De samme reaktanter blev anvendt. Alle katalysatorer blev brugt i en mængde på 10 mol% i forhold til den mellemliggende enolester. Tabel 2 indeholder resultaterne af disse eksperimenter med udbytterne ukorrigeret for urenheder fra udgangsmaterialerne.

Tabel 2

Eks. Teoretisk Produkt- 10 nr. Katalysator Opløsningsmiddel udbytte, % renhed, % 3 KCN methylenchlorid 81,1 80,5 4 KCN 1,2-dichlorethan 87,5 69,9 5 acetonecyanohydrin 1,2-dichl orethan 90,7 82,6 6 acetonecyanohydrin toluen 90,4 79,3 15

Eksempel 7

Dette eksempel repræsenterer ligeledes udførelsen af fremgangsmåden uden isolation af den mellemliggende enolester.

20 I en kolbe blev der placeret 15 g (0,13 mol) 1,3-cyklohexan-dion, 75 ml 1,2-dichlorethan og 0,24 ml (2 mol% i forhold til enolesteren) acetonecyanohydrin. Stofferne blev placeret under et nitrogendække, og kolben blev placeret i et isbad.

25

Derefter blev der tilsat på hinanden følgende: 54,36 ml (34,96 g, 0,39 mol) triethylamin og 32,86 g (0,13 mol) 2,3,4-trichlor-benzoylchlorid opløst i 125 ml 1,2-dichlorethan. Efter tilsætning af både aminen og benzoylchloridet blev temperaturen 30 af reaktionsblandingen hævet til 40°C, og blandingen fik lov til at reagere i 2 timer. Efter endt reaktionstid viste måling ved højtryksvæskekromatografi 84,6 arealprocent af det ønskede produkt, idet størstedelen af det resterende var uomsat cyklo-hexandion.

35 DK 174911 B1 16

Reaktionsblandingen blev derefter afkølet og fortyndet med 100 ml vand. pH« som var 9,8, blev indstillet til 2,8 ved tilsætning af 3 M svovlsyre, og der blev på dette trin tilsat en yderligere mængde på 100 ml 1,2-dichlorethan for at genopløse faste stoffer, som begyndte at udfælde. Blandingen blev sepa-reret i en vandig og organisk fase. Det vandige lag (omkring 200 ml) havde en pH på 2,6.

Den organiske fase blev vasket med vand, og faserne blev igen separeret (den vandige fase havde et pH på omkring 4). Den organiske fase blev derefter vasket med 2 portioner 2,5 N vandig natriumhydroxid, og der blev atter fasesepareret efter hver vask. De vandige faser havde pH-værdier på henholdsvis 10,7 og 12,8. Den organiske fase blev derefter igen vasket med 100 ml vand.

i ϋ

De vandige faser fra alle separationstrinnene blev forenet og syrnet med 3 M svovlsyre. pH-værdien var blevet reduceret til 2,1. De forenede vandige faser blev opbevaret ved lav 2ø temperatur i et isbad. Faste stoffer udskiltes fra opløsningen og blev opsamlet ved filtrering. De faste stoffer blev tørret til konstant vægt i en vakuumovn. Der blev opnået 39,19 g af det ønskede produkt, smeltepunkt 150-151°C. Strukturen af produktet blev bekræftet ved højtryksvæskekromatografianalyse 2S og sammenligning med en kendt prøve.

Eksempel 8

Fremstilling af 2-propanoyl-l,3-cyklohexandion 30

Til en blanding af 3,0 g (0,027 mol) 1,3-cyklohexandion og 3,8 ml (0,027 mol) triethylamin i 15 ml methylenchlorid blev der dråbevis tilsat 2,3 ml (0,027 mol) propionylchlorid under omrøring og køling i et vandbad ved stuetemperatur. Efter 35 fortsat omrøring ved den omgivende temperatur i ca. 4 timer blev der yderligere tilsat 7,5 ml (0,054 mol) af triethylamin og 0,25 ml (10 mol% i forhold til enolesteren) acetonecyano-hydrin. Blandingen blev omrørt ved den omgivende temperatur DK 174911 B1 17 natten over og blev derefter fortyndet med vand og syrnet med 6 N saltsyre. Faserne blev separeret, og den vandige fase blev ekstraheret med methylenchlorid. De forenede organiske faser blev tørret over vandfri natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk til at give 4,68 g råprodukt som en blan-ding af faste stoffer og væske. Råproduktet blev opløst i methylenchlorid og blev ekstraheret med 2,5 N natriumhydroxid-opløsning efterfulgt af vand. De kombinerede vandige faser blev syrnet.med 6 N saltsyre og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt blev tørret over vandfri natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk til opnåelse af 3,83 g olie-agtigt produkt (84% af det teoretiske). Strukturen af produktet blev bekræftet ved infrarød-, kernemagnetisk resonans og masse-spektroskopi.

15

Eksempel 9 og 10

Disse eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelser, der er beskrevet i den amerikanske patentansøgning med ans.

20 nr. 683.900 med titlen "Certain 2-(2-nitrobenzoyl-l,3-cyklo- hexandioner", indleveret den 20. december 1984.

Eksempel 9 25 2-(2 *-nitrobenzoyl)-1,3-cyklohexandion »2 30 2-nitrobenzoylchlorid (5,0 g, 0,027 mol) og cyklohexandion (3,0 g, 0,027 mol) blev opløst i methylenchlorid. Triethylamin (4,9 ml, 0,035 mol) blev tilsat dråbevis, og den resulterende 35 opløsning blev omrørt i en time. Opløsningen blev vasket med 2 N saltsyre (2 N HC1) vand, 5% kaliumcarbonatopløsning og DK 174911 B1 18 mættet natriumchloridopløsning, tørret over vandfri magnesium-sulfat (MgSO^) og inddampet under vakuum. Resten blev opløst i 20 ml acetonitril. Triethylamin (1 ækvivalent) og kaliumcyanid (40 mol%) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Efter fortynding med ether blev opløsningen 5 vasket med 2 N HC1 og ekstraheret med 5% kaliumcarbonatopløs-ning. Det vandige ekstrakt blev syrnet, og ether blev tilsat. Filtrering af den endelige blanding gav 3,2 g af den ønskede forbindelse (smeltepunkt 132-135°C), som blev identificeret ved kernemagnetisk resonans-, infrarød- og massespektroskopi.

10

Eksempel 10 2-(2'-nitrobenzoyl)-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandion 15 n°2 ch3 20

Triethylamin (3,4 ml, 0,025 mol) blev dråbevis tilsat til en methylenchloridopløsning af 2-nitrobenzoylchlorid (3,5 g, 0,019 mol) og 5,5-dimethylcyklohexandion (2,4 g, 0,019 mol). Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev der 25 yderligere tilsat 3 ækvivalenter af triethylamin og 0,4 ml acetonecyanohydrin. Opløsningen blev omrørt i 2,5 timer og derefter vasket med 2 N HC1 og ekstraheret med 5% kaliumcar-bonatopløsning. De basiske ekstrakter blev syrnet med 2 N HCl og ekstraheret med ether. Etherdelen blev vasket med mættet 30 natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit MgS04 og inddampet under vakuum. Resten blev omkrystalliseret med ethylacetat til opnåelse af 2 g af det ønskede produkt (smeltepunkt 130-133°C), som blev identificeret som værende dette ved kernemagnetisk resonans-, infrarød- og massespektroskopi.

35 2-(21-cyanobenzoyl)-4,4-dimethyl-l, 3-cyklohexandion

Eksempel 11 DK 174911 B1 19

5 CH3 CN

CH3·^ ^

Dette eksempel illustrerer produktionen af en forbindelse, som er beskrevet i den amerikanske patentansøgning med ans. nr. 683.899 med titlen "Certain 2-(2'-Cyanobenzoyl)-l,3-Cyclo-hexanediones", indleveret den 20. december 1984.

15 2-cyanobenzoylchlorid (3,9 g, 0,024 mol) og 4,4-dimethyl-l,3- cyklohexandion (3,3 g, 0,024 mol) blev opløst i 75 ml methylen-chlorid. Triethylamin (5,0 ml, 0,036 mol) blev tilsat dråbevis, og den endelige opløsning blev omrørt i 1 1/2 time ved stuetemperatur. Opløsningen blev vasket med vand, 2 N HC1, 5% 2o kaliumcarbonatopløsning (5% K2C03) og mættet natriumchlorid- opløsning (saltopløsning), tørret over vandfrit magnesiumsulfat (MgS04) og inddampet under vakuum. Resten blev opløst i 20 ml acetonitril. Triethylamin (4,4 ml, 0,032 mol) og acetone-cyanohydrin (5 dråber) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt 25 i 2 timer. Efter fortynding med ether blev opløsningen vasket med 2 N HC1 og ekstraheret med 5% K2C03· Det vandige ekstrakt blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ether. Etheren blev vasket med vand og saltopløsning, tørret over „ MgSO^ og inddampet under vakuum. Resten blev renset ved silica- 30 gelkromatografi til opnåelse af 1,2 g af en viskos olie, som blev identificeret som den ønskede forbindelse ved kernemagnetisk resonans-, infrarød- og massespektroskopi.

35 2-(2'-methylthiobenzovl)-4,4,6-trimethvl-l,3-cyklohexandion DK 174911 B1 20

Eksempel 12 ch3 sch3 5 CH3_J—eO 0 1—Λ ch3J^o

Dette eksempel illustrerer produktionen af en forbindelse, 10 der er beskrevet i amerikansk patentansøgning nr. 683.898 med titlen "Certain 2-(2 '-Substituted benzoyl)-1,3-Cyclohexane-diones".

2-methylthiobenzoylchlorid (7,2 g, 0,039 mol) og 4,4,6-tri-X s methylcyklohexandion (5,0 g, 0,039 mol) blev opløst i methylen-chlorid. Triethylamin (7,0 ml, 0,050 mol) blev tilsat dråbevis, og den endelige opløsning blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen blev vasket med 2 N HC1, 5% K2C03 °9 salt_ 20 opløsning, tørret over MgSO^ og inddampet under vakuum. Resten blev opløst i 20 ml acetonitril. Triethylamin (2,5 ækvivalenter) og acetonecyanohydrin (0,4 ml) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur. Efter fortynding med ether blev opløsningen vasket med 2 N HC1 og ekstraheret 25 med 5% KgCO^ Det vandige ekstrakt blev syrnet med saltsyre og ekstraheret med ether. Etheren blev vasket med saltopløsning, tørret over MgSO^ og inddampet under vakuum. Resten blev rengjort ved findeling med ether til opnåelse af 5,0 g af en viskos olie, som blev identificeret som det ønskede produkt 30 ved kernemagnetisk resonans-, infrarød- og massespektroskopi (ms).

Eksempel 13 35 2-(4 *-brom-21-trifluormethylbenzoyl )-4,4,6-trimethyl-l,3-cyklo hexandion DK 174911 B1 21 CH3 cf3 CH* I t-π O J—* ΤΎο-ζΥ Br CH3 5

Dette eksempel illusterer fremstillingen af en forbindelse, der er beskrevet i amerikansk patentansøgning nr. 673.884 med titlen "Certain 2-(2-Alkylbenzoyl)-l,3-Cyclohexandiones", indleveret den 20. december 1984.

10 4-brom-2-trifluormethylbenzoylchlorid (4,3 g, 0,015 mol) og 4,4,6-trimethyl-l,3-cyklohexandion (2,3 g, 0,015 mol) blev opløst i 100 ml methylenchlorid. Opløsningen blev nedkølet i et isbad, og triethylamin (2,1 ml, 0,015 mol) i 10 ml methylenchlorid blev tilsat dråbevis. Isbadet blev derefter fjernet, 1 w og den endelige opløsning omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Opløsningen blev vasket med 2 N saltsyre (2 N HC1), 5% kaliumcarbonatopløsning (5% I^COj) og mættet natriumchlorid-opløsning (saltopløsning), tørret over vandfrit magnesiumsulfat 20 (MgS04) og inddampet under vakuum. Resten (5,1 g) blev opløst i 20 ml acetonitril. Triethylamin (3,5 ml, 0,025 mol) og 0,4 ml acetonecyanohydrin blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur under beskyttelse ved hjælp af et tørringsrør (calciumsulfat). Efter fortynding med ether 25 blev opløsningen vasket med 2 N HCl og ekstraheret med 5% i^COj. Det vandige ekstrakt blev syrnet med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ether. Etheren blev vasket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet under vakuum. Den resulterende olie blev renset på en silicagelsøjle (80:20: 1· hexamethyl-30 ethylacetat:eddikesyre-elueringsmiddel) til opnåelse af 1,5 g af en viskos olie, som blev identificeret ved kernemagnetisk resonans-, infrarød- og massespektroskopi.

35

Eksempel 14 2-(41-chlorbenzoyl)-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandion DK 174911 B1 22

Dette eksempel illustrerer udførelsen af fremgangsmaden ved 5 anvendelse af hydrogencyanid (fremstillet ved omsætning af natriumcyanid med svovlsyre) som cyanidkilde.

5,5-dimethylcyklohexan-l,3-dion (7,01 g, 0,05 mol) acetonitril (80 ml) og triethylamin (21 ml, 0,15 mol) blev blandet i en 10 kolbe og placeret under nitrogenatmosfære. En opløsning af 4-chlorbenzoylchlorid (6,4 ml, 0,05 mol) i acetonitril (20 ml) blev tilsat i løbet af 15 minutter under omrøring og kølet i et vandbad med den omgivende temperatur. I en separat reaktionskolbe, som lige under væskeoverfladen var sluttet til 15 et gastilgangsrør, blev i løbet af 10 minutter en opløsning af svovlsyre (0,25 g, 0,0025 mol) i vand (10 ml) sat til en opløsning af natriumcyanid (0,25 g, 0,005 mol) i vand (30 ml) ved 85°C under omrøring, mens nitrogen langsomt strømmede gennem den anden reaktor og ind i den første reaktor. Den 20 o første reaktor blev derefter opvarmet og omrørt ved 40 C i omkring 2 timer, hvorefter reaktionen var færdig.

Reaktionsblandingen blev fortyndet med 60 ml vand og langsomt syrnet med 40 ml 6 N HC1 under udfældning af produktet. Efter

b O

omrøring i omkring 5 minutter blev det faste produkt opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret for at give 11,85 g (85,0% af det teoretiske udbytte) off-white faste stoffer: smeltepunkt 134-134,5°C.

30

Eksempel 15 2- (4 '-chlorbenzoyl)-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandion 35 Dette eksempel illustrerer udførelsen af fremgangsmåden under anvendelse af tri-lavnre-alkylsilylcyanid som cyanidkilde.

DK 174911 B1 23 5,5-dimethylcyklohexan-l,3-dion {7,01 g, 0,05 mol), acetonitril (80 ml) og triethylamin (21 ml, 0,15 mol) blev forenet i en kolbe og placeret under nitrogenatmosfære. En opløsning af 4-chlorbenzoylchlorid (6,4 ml, 0,05 mol) i acetonitril (20 ml) blev tilsat i løbet af 15 minutter under omrøring og køling 5 i et vandbad med den omgivende temperatur. Trimethylsilyl-cyanid (0,33 ml, 2,55 mmol) blev tilsat, og reaktionsblandingen blev opvarmet og omrørt ved 40°C i 3 timer, hvorefter reaktionen var færdig., 10

Reaktionsblandingen blev fortyndet med 160 ml vand og syrnet med 40 ml 6 N saltsyreopløsning under udfældning af produktet. Efter omrøring i omkring 10 minutter blev produktet opsamlet ved filtrering og blev vasket med vand og tørret til opnåelse ig af 13,2 g (95,0% af det teoretiske udbytte) off-white faste stoffer: smeltepunkt 135-134,5°C.

Eksempel 16 20 2—(2'-cyanobenzoyl)-l,3-cyklohexandion

Dette eksempel illustrerer udførelsen af den anden udførelsesform for fremgangsmåden under anvendelse af en støkiometrisk mængde af cyankalium og en kroneether.

25

Der blev i en kolbe placeret 1,2 g (0,005 mol) af enolesteren, som var fremstillet ved omsætning af 1,3-cyklohexandion med 2-cyanobenzoylchlorid, kaliumcyanid (0,3 g, 0,005 mol), 18-kro-ne-6 (0,1 g, 0,0005 mol) og 10 ml acetonitril. Blandingen 30 blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, derefter hældt i 300 ml vand. pH-værdien blev forsigtigt indstillet til omkring 6 med koncentreret saltsyre. Derefter blev opløsningen ekstraheret med 200 ml ethylacetat. Dette blev igen ekstraheret med 300 ml mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat. Bicar-35 bonatekstrakten blev syrnet (til et pH på omkring 3) med koncen treret saltsyre og ekstraheret med 200 ml ethylacetat. Den resulterende opløsning blev tørret over natriumsulfat og strip- DK 174911 B1 24 pet til opnåelse af 0,7 g (58% af det teoretiske udbytte) af det ønskede produkt, en orangebrun olie. Strukturen blev bekræftet ved infrarød-, kernemagnetisk resonans- og masse-spektroskopi.

5

Eksempel 17 2-(4'-chlorbenzoyl)-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandion

Dette eksempel illustrerer udførelsen af fremgangsmåden ved anvendelse af et metalcarbonat som base.

5f5-dimethylcyklohexan-l,3-dion (3,50 g, 0,0250 mol), kalium-carbonat (10 g), kaliumcyanid (0,2 g) og dimethyl formamid 15 (40 ml) blev blandet i en kolbe og placeret under en nitrogen atmosfære. p-chlorbenzoylchlorid (3,5 ml, 0,025 mol) blev tilsat dråbevis. Blandingen blev omrørt ved 40°C i 3 timer og ved 70°C i 2 timer.

20 Reaktionsblandingen blev fortyndet med methylenchlorid og syrnet med 3 N saltsyreopløsning. Den organiske fase blev vasket med vand og ekstraheret med 2,5 N natriumhydroxidopløsning. Det basiske ekstrakt blev syrnet med 3 N saltsyreopløsning. Det udfældede produkt blev opsamlet ved filtrering, 25 vasket med vand og tørret til opnåelse af 5,46 g (78,0% af det teoretiske udbytte) af rå-produkt. Analyse af produktet ved HPLC (high performance liquid chromatography) viste 63 vægt% 2-(4'-chlorbenzoyl)-5,5-dimethyl-l,3-cyklohexandion. p-chlorbenzoesyre var den eneste væsentlige urenhed.

30 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en acyleret cyklisk diketonforbindelse med 5 delformlen / -C o \ I CH-C-R / -C 10 ^ o ved omlejring af den tilsvarende enolester med delfomlen O

15 I OCR / -c w CH / -C % 20 o i hvilke delformler R er en vilkårlig alifatisk eller aromatisk gruppe, fortrinsvis valgt blandt alkyl-, alkenyl-, aryl- (såsom phenyl eller substitueret phenyl) og phenylal-kylgrupper (såsom eventuelt substitueret benzyl eller phenethyl), kendetegnet ved, at omlejringen gennemføres i nærværelse af enten (a) op til 50 mol%, baseret på enoleste-25 ren, af en cyanidkilde og 1-4 mol af en moderat pr. mol af enolesteren eller (b) en i forhold til enolesteren støkiometrisk mængde kaliumcyanid eller lithiumcya-nid og en katalytisk mængde af en cyklisk kroneether eller en acyklisk, dermed analog ether. 30 DK 174911 B1

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omlejringen foretages i nærværelse af op til 50 mol%, baseret på enolesteren, af en cyanidkilde, som er et alkali· metalcyanid, zinkcyanid, et cyanohydrin af en methylalkylketon, som har fra 1 til 4 carbonatomer i alkylgruppen, benzaldehydcyanohydrin, et cyanohydrin af et C2-C5 ali- 5 fatisk aldehyd, et tri(lavere alkyl)silylcyanid eller hydrogencyanid og 1-4 mol af en moderat base pr. mol af enolesteren.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at cyanidkilden er hydrogencyanid. 10

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at cyanidkilden er natriumcyanid.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at at cyanidkilden er kaliumcy-15 anid.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at cyanidkilden er acetone-cyanohydrin.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at cyanidkilden anvendes i en mængde fra omkring 1 til omkring 10 mol% i forhold til enolesteren. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den moderate base er en tertiær amin, et alkalimetalcarbonat eller et alkalimetalphosphat. DK 174911 B1

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 2-8, kendetegnet ved, at den moderate base er en trialkylamin.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den moderate base er tri-ethylamin.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den acylerede cykliske dike-tonforbindelse er et derivat af en cyklohexandion.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den acylerede cykliske dike-tonforbindelse er et substitueret benzoylderivat af en 1,3-cyklohexandion.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den acylerede cykliske dike-tonforbindelse har formlen hvori R), R2, R3, R», R5 og R* uafhængigt af hinanden er hydrogen eller CrC6-alkyl, eller hvori O II Ri, R2 eller R3 er en gruppe ReOC-, i hvilken gruppe Ra er C|-C4-alkyI eller phenyl, der eventuelt er substitueret med fra 2 til 5 methylgrup-per; DK 174911 B1 eller hvori Rj og R2 eller R3 og R4 tilsammen er C3-C6-alkylen; R7 er halogen, cyano, CrC4-alkyI, Ci-C4-halogenalkyl, RkS(0)n, hvori Rk er CrC4-alkyl, og n er 0,1 eller 2, CrC4-alkoxy eller nitro, Rj, R9 og Rjo uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Cj-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, trifluonnethoxy, cyano, nitro, CrC4-halogenalkyl, CrC4-atkylthio, phenoxy eller substitueret phenoxy, hvor substituenten er halogen eller halogenmethyl eller begge dele, RfcS(0)n, hvori n er 0, 1 eller 2; og R* er CrC4-alkyl, CrC4-halogenalkyl, phenyl eller benzyl, O II RcCNH-, hvori Re er CrC4-alkyl, -NR^R*, hvori R<j og Rj uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C,-C4-alkyI, RfC(O)-, hvori Rr er hydrogen, CrC4-alkyl, CrC4-halogenalkyl eller CrC4-alkoxy; S02NRgRh, hvor Rg og Rh uafhængigt af hinanden er hydrogen eller CrC4-alkyl; eller R8 og R$ tilsammen danner en ringstruktur med to tilstødende carbonatomer i phenylringen, som de er knyttet til. 4