[go: up one dir, main page]

DK174184B1 - Benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse - Google Patents

Benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK174184B1
DK174184B1 DK198306083A DK608383A DK174184B1 DK 174184 B1 DK174184 B1 DK 174184B1 DK 198306083 A DK198306083 A DK 198306083A DK 608383 A DK608383 A DK 608383A DK 174184 B1 DK174184 B1 DK 174184B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzothiopyrano
ethyl
amino
structural formula
indazol
Prior art date
Application number
DK198306083A
Other languages
English (en)
Other versions
DK608383D0 (da
DK608383A (da
Inventor
Leslie M Werbel
Edward F Elslager
Donald F Worth
Howard D H Showalter
Daniel F Ortwine
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK608383D0 publication Critical patent/DK608383D0/da
Publication of DK608383A publication Critical patent/DK608383A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174184B1 publication Critical patent/DK174184B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D335/16—Oxygen atoms, e.g. thioxanthones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i DK 174184 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede benzothiopyranof 4,3,2-cd]indazoler, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der omfatter forbindelserne. De angivne forbindelser har far-5 makologiske egenskaber og er anvendelige som antibakte-rika, antifungale midler og antitumormidler.
Benzothlopyranof 4,3,2-cd ] mdazolnngsystemet 1 2
10 10 N-NH
:θ6ό: 7 5 15 er kendt fra P. ullman og Otto van Glenck, Ber. 49, 2489 (1916) og fra U.S.A. patentskrift nr. 3.505.341 tilhørende Elslager, Worth og Howells. Dette US patentskrift beskriver sådanne indazoler, som i 2-stillingen er sub-2o stitueret med /R1
A-N
\R
K2' 25 hvor A er en alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, og R·^ og R2 er Cj^-04 alkyl eller sammen en alkylengruppe med 4-8 carbonatomer, af hvilke 4-6 danner en ring sammen med nitrogenatomet, i 5-stillingen er substitueret med en aldehydgruppe el-30 ler med en methyl-hydroxymethylgruppe og i 8-stillmgen har et hydrogen- eller halogenatom. Disse kendte forbindelser angives at have en antibaktenel og antiparasitisk virkning. En antitumorvirkning er ik- 35 2 DK 174184 B1 ke rapporteret. Der kendes ingen tidligere teknik, hvori dette ringsystem har en nitrogenholdig funktionalitet i 5-stillmgen, ej heller kendes nogen angivelse af 7,8,9,10-(OH eller O-alkyl).
5 Opfindelsen angår benzothiopyrano[4,3,2-cd]inda- zolforbindelser, der i fri baseform har strukturformlen 1: ij N,_R2 i° i- ji i *7 1 *5 15 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori substi-tuenterne R3, R7, R8, R9 og R10 er hydrogen, hydroxy eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, herefter benævnt lavere alkoxy, hvori R2 er ANR’R", hvori A er en 20 ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med fra 2 til 5 cabonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret, hvori R' og R" er hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret, hvori Rs er nitro, NH2, 25 ch3 —N=CH— ch3 30 NHR', NR'R2 eller NR'R1 ' ' 1, hvor R' og R2 er som ovenfor nævnt, og R"" er acyl med fra 1 til 4 carbonatomer, chloracetyl eller 35 3 DK 174184 B1 r\ -CH2CH2S>^/0 o 5
De omhandlede forbindelser danner farmaceutisk acceptable salte med både organiske og uorganiske syrer. Eksempler på passende syrer til saltdannelse er salt-, 10 svovl-, phosphor-, eddike-, citron-, oxal-, malon-, salicyl-, æble-, fumar-, succin-, ascorbin-, malein-, me-thansulfon-, isethion-, mælke-, glucon-, glucuron-, sul-famin-, benzoe-, vin-, pamoinsyre samt lignende. Saltene fremstilles ved at bringe den frie baseform i kontakt 15 med en ækvivalent mængde af den ønskede syre på konventionel vis. Den frie baseform kan regenereres ved at behandle saltformen med en base. F.eks. kan der anvendes fortyndede vandige baseopløsninger. Fortyndet vandig natriumhydroxid, kaliumcarbonat-, ammoniak- og na-20 triumhydrogencarbonatopløsnmger er passende til dette formål. De frie baseformer adskiller sig i en vis grad fra deres respektive saltformer med hensyn til visse fysiske egenskaber, såsom opløselighed i polære opløsningsmidler, men saltene er i øvrigt ækvivalente med de-25 res respektive frie baseformer til formål ifølge opfindelsen.
De omhandlede forbindelser kan eksistere i såvel ikke-solvaterede som solvaterede former inklusive hydra-tiserede former. I almindelighed er de solvaterede for-30 mer med farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, såsom vand, ethanol og lignende,ækvivalente med de ikke-solvaterede former til formål ifølge opfindelsen.
Udtrykket halogen, som det anvendes her, inkluderer fluor, chlor, brom og lod.
35 4
Ved et andet aspekt angår opfindelsen benzothio- pyrano[4,3,2-cd]indazolforbindelser med strukturformlen 2: DK 174184 B1 5 ff 1 ^
OyQ
ίο 1 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben-T5 zothiopyrano[4,3,2-cd]indazolforbindelser med strukturformlen 2b
N-N-A-NH-A'-CH
0¾ HC>2 2b samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori A har 25 den ovennævnte betydning, og A' er en ligekædet eller forgrenet alkylenkæde med 1 til 4 cabonatomer.
Opfindelsen angår i et yderligere aspekt benzo-thiopyrano[4,3,2-cd]indazolforbindelser med strukturformlen 3: 30 • — — DK 174184 B1 5 N-N-f^ o66 i NH2 3 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har 10 den ovennævnte betydning.
Som et yderligere aspekt omhandler opfindelsen benzothiopyranof4,3,2-cd]mdazolforbindelser med strukturformlen 4a.
N-N-Rj 0¾ «5 4a 20 — samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 og R5 har de ovennævnte betydninger.
Opfindelsen angår 1 en anden udførelsesform ben- zothlopyranof 4,3,2-cd1mdazolforbindelser med struktur- 25 formlen 6: " N---- οόφ NR'R, 30 6 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R* og R2 har den ovennævnte betydning.
35
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben- zothlopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser med struktur formlen 11a: 6 DK 174184 B1
N N-A—NH-A' -OH
Οόφ NR-^ 11a 10 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori A, A' , R' og R2 har de ovennævnte betydninger.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben-zothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser med struktur-formlen 16: RN-N-R-, l· w *7 16 ^2 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning og R7 og R10 er hydrogen, hy-25 droxy eller lavere alkoxy, idet mindst én blandt R7 og R10 er hydroxy eller lavere alkoxy.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben-zothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser med strukturformlen 17: 30 7 DK 174184 B1 *10 ? quo
*7 K
17 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning, og R7 og R^q er hydrogen, hydroxy eller lavere alkoxy, idet i det mindste én blandt r7 og R10 er hydroxy eller lavere alkoxy.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben- zothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser med struktur- 1 5 formlen 18:
20 ! I
R, H8R, 18 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har 25 den ovennævnte betydning, og r7 og R10 er hydrogen, hydroxy eller lavere alkoxy, idet mindst én blandt R7 °9 R10 er hydroxy eller lavere alkoxy.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben-zothiopyranof 4,3,2-cd]mdazolforbindelser med strukturformlen 19: 30 8 DK 174184 B1 *10 N-Ν-*2 όό6 5 1 1 3 OH ^ 19 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning og R5 er nitro, amino eller nhr2.
10 Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben- zothiopyrano[4,3,2-cd]indazolforbindelser med strukturformlen 24 · N-N-i^ "~οό6 i N02 24 2q samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning, og Rg er lavere alkoxy.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben-zothiopyrano[4,3,2-cd]indazolforbindelser med strukturformlen 25: 25 NH_ 30 25 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning, og Rg er lavere alkoxy.
35
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben- zothiopyranof 4,3,2-cd]indazolforbindelser med struktur formlen 26: 9 DK 174184 B1 N-K-X, TDC# NHRj 26 10 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den ovennævnte betydning, og R9 er lavere alkoxy.
Opfindelsen angår i en anden udførelsesform ben-zothiopyrano[4,3,2-cd]indazolforbindelser med struktur-,c formlen 27.
15 v— '°Όίφ *5 20 27 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 og R5 har de ovennævnte betydninger.
25 1 et andet aspekt angår opfindelsen forbindelser, der er mest foretrukne for deres farmakologiske egenskaber, idet disse forbindelser har de følgende navne: 2- [ [ 2- [ [ 2- [ 2- (diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]amino]ethanol; 30 2-[[2—[5—[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethylJamino]-2H[l]- benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl]ethyl]amino]ethanol ; og N-[2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-35 10 DK 174184 B1 [4,3,2, -cd ] indazol-5-yl ] -l, 2-ethandiamm; og far maceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår yderligere foretrukne forbin-^ delser med de følgende navne: N,N-diethyl-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cdllnda-zol-2-ethanamin; 5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2ethana-mm; 10 2-[[2-(5-nitro-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2-yl) ethyl]amino]ethanol; 5-amino-N,N-diethyl-2H[l]benzothiopvranor4,3,2-cd]mda-zol-2-ethanamm; N,N-diethyl-9-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-15 [4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; N-[2-[2-(d le thyl ammo) ethyl ] -2H[ 1 ] benzothiopyrano [4,3,2-cd]indazol-5-yl]-l,3-propandiamin; 5-ammo-N, N-dimethyl-2H[ 1 ] benzothiopyrano[ 4,3,2-cd] mda-zol-2-propanamin; 2o ii* — [2— [2— (diethylammo) ethyl ]-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-5-yl 1-N^N-dimethyl-methammidamid; 3-[2-[[2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ] indazol-5-yl ] ammo ] ethyl ] -2-oxazolidmon; N,N-dimethyl-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]m-25 dazol-2-propanamin; 2-[[2-(5-amino-2H[1Jbenzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2-yl) ethyl ] ammo ] ethanol; 2—[[2—[5—[ [2— (diethylammo)ethyl]amino]-2H[ 1 ]benzothiopy rano[ 4,3,2-cd ]lndazol-2-yl ] ethyl ] ammo ] ethanol; 30 2-[ [2-[ [2-(2-ammoethyl)-2H[ 1 ]benzothiopyrano[4,3,2-cd]-mdazol- 5-yl ] ammo ] ethyl ] ammo ] ethanol; 5-Amino-2- [ 2- (diethylammo) ethyl ] -2H[ 1 ] benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-9-ol; 2-[ 2- (diethylammo)ethyl ]-5- [ [ 2-[ (2-hydroxyethyl) amino]-35 DK 174184 B1 11 ethyl]amino]-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]lndazol-9-ol; N-[2-[3-(dimethylammo) propyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-5-yl]-l,2-ethandianun, 3-[2-[[2-[2-(diethylamino) ethyl]-9-hydroxy-2H[1]benzo-5 thiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-5-yl]amino]ethyl] -2-oxazoli-dinon; 2-[2-(Diethylamino) ethyl]—5—[[2—[2—(hydroxy)ethyl]amino ] ethyl ]amino-2H[ 1 ] benzothiopy rano[ 4,3,2-cd]mdazol-9-ol; 10 N,N-Diethyl-7-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamm, 5-Amino-N,N-diethyl-7-methoxy-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2- cd]indazol-2-ethanamin; N-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-7-methoxy-2H[1]benzothiopy-15 rano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]-l,2-ethandiamin, hydrobro-midsalt; 5- [ 2- (Ammoethyl) amino ] -2- [ 2- (diethylamino) ethyl ] -2H[ 1 ] -benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-7-ol, hydrobromidsalt; 5-Amino-2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-20 [4,3,2-cd]mdazol-7-ol; N-N-Diethyl-8-methoxy-5-mtro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ] indazol-2-ethanamm; 5-Ammo-N,N-diethyl-8-methoxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; 25 N-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-8-methoxy-2H[1]benzothiopy-rano[4,3,2-cd ]mdazol-5-yl ]-l, 2-ethandiamm, hydrobro midsalt; 5- [ 2- (Ammoethyl) ammo ] -2- [ 2- (diethylamino) ethyl ]-2H[l ] -benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-8-ol, hydrobromidsalt; 30 5-Amino-2-[2-(dlethylamino)ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-8-ol; N,N-Diethyl-10-methoxy-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd] indazol-2-ethanamm; 35 12 DK 174184 B1 5-Amino-N,N-diethyl-10-methoxy-2H[l]benzothlopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; N-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-10-methoxy-2H[1]benzothio-pyrano[ 4,3,2-cd ] indazol-5-yl]-l, 2-ethandiamm, hydro-5 bromidsalt; 5[2-(aminoethyl) amino]-2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[l]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-10-ol, hydrobromidsalt; 5-Ammo- 2- [ 2- (diethylamino) ethyl ] -2H[ 1 ] benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-10-ol; 10 N,N-Diethyl-3-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; 5-Amino-N,N-diethyl-3-methoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; N-[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-3-methoxy-2H[1]benzothiopy-15 rano[4,3,2-cdTindazol-5-yl3-1,2-ethandiamin, hydrobro midsalt; 5-[2(aminoethyl)amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H[l}-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-3-ol, hydrobromidsalt; 5-Amino-2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-20 [4,3,2-cd]indazol-3-ol; N,N-Diethyl-3,9-dimethoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd] indazol-2-ethanamm; 5-Amino-N,N-dlethyl-3,9-dimethoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; 25 N-[2-[2-(Diethylamino)ethy1]-3,9-d imethoxy-2H[1]benzo-thiopyrano[ 4,3,2-cd ] indazol-5-yl 3 -1 / 2-ethandiamm, hydrobromidsalt; 5-[2-(Aminoethyl) amino]-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2Η[ΐ]-benzothiopyran[4,3,2-cd]indazol-3,9-diol, hydrobromid-30 salt; 5-Amino-2-[2-(diethylamiho)ethyl]-2H[l]benzothiopyrano- [4,3,2-cd]indazol-3,9-diol; samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
35 DK 174184 B1 13
Visse af de omhandlede forbindelser er også anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af de foretrukne forbindelser, nærmere de forbindelser med strukturen 1, hvori Rs er N02 eller NH2 samt de forbin-^ delser, såsom de med strukturerne 7, 8, 9 og 10 beskrevet nedenfor, der indeholder beskyttende grupper.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af benzothiopyrano[4,3,2-cd ]mdazolforbindelser med strukturformlen 1 10 N-N_p i10 l! ! 7 15 i *5 hvori R2, R3, R7, Rg, Rg og R10 har de i krav l anførte betydninger, og R5 betegner nit ro, NH2, NHR' eller 2Q NR'R2, hvori R' har den i krav 1 angivne betydning, ved hvilken en eventuelt substitueret l-chlor-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on med formlen R7 N02 2q og en R2-substitueret hydrazin med formlen H2NNHR2 omsættes til dannelse af forbindelser med formlen 1, hvori Rg er nitro, hvilke forbindelser om ønsket ved reduktion omdannes til forbindelser med formlen 1, hvor Rg er NH2, 35 14 DK 174184 B1 og hvilke resulterende forbindelser, om det yderligere ønskes, omdannes til forbindelser, med formlen 1_, hvor Rg er NHR2 eller NHR', hvor R' er forskellig fra hydrogen, enten ved alkylering med en halogenalkylamin med 5 formlen XR2 eller XR' , eventuelt efter beskyttelse af følsomme grupper, eller ved monoacylering med et reaktivt derivat af et acylenngsmiddel og reduktion af det acylerede produkt, eventuelt efter beskyttelse af følsomme grupper, og hvilke forbindelser, hvori R5 er NHR2, 10 såfremt det yderligere ønskes, omdannes til forbindelser, hvori Rg er -nr2 R' 15 ved acylenng og reduktion, og om ønsket fjernelse af de beskyttende grupper ved hydrolyse eller reduktion, og isolering af produktet i fn base- eller syreadditions-2Q saltform, hvori X er chlor eller brom, og R2, R3, R',
Rg, R7, Rq, Rg og R10 har de i krav l angivne betydninger, idet R' dog er forskellig fra hydrogen.
Opfindelsen angår i en anden foretrukken udførelsesform en fremgangsmåde til fremstilling af benzothio-25 PYrano[4,3,2-cdΊmdazolforbindelser med strukturformlen *10 H,— nCu 30 * ΊΓ ved at man omsætter en forbindelse med strukturformlen 35 15 DK 174184 B1
r,a n—N-R
** l^a 1^ *7 Kh2 hvori R3, R7, Rq, R9 og R10 er hydrogen, hydroxyl, lave-1Q re alkoxy eller benzyloxy eller p-halogen- eller p-meth-oxysubstitueret benzyloxy med 3-(3-halogenethyl)-2-oxa-zolidinon til opnåelse af en oxazolidinonforbindelse med strukturformlen 15 „ ft.0 »-£-¾ ivw"’
Bj "5 20 som defineret ovenfor, hvori R5 er en N-[2-{2-oxo-3-oxa-zolidinyl)ethyl]ammogruppe, og underkaster den sidstnævnte forbindelse alkalisk hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med strukturformlen 25 fco π!ψ'
30 R; NH(CH2) ^H(CH2)2CH
om nødvendigt fjerner eventuelle benzyloxygrupper ved hydrogenolyse og isolerer produktet i fri base- eller syreadditionssaltform. Opfindelsen forudser også den ud-35 16 DK 174184 B1 førelsesform, hvori en eller flere blandt Rj, R7, Rg, Rg og R10 er benzyloxy eller alkoxy, hvori benzyloxy- og alkoxygrupperne fjernes ved hydrolyse eller behandling med bortribromid.
5 Omsætningen af en l-halo-4-mtro-9H-thioxanthen- 9-one [såsom beskrevet af S. Archer og C. M. Suter, J.
Am. Chem. Soc., 74, 4296 (1952)] med R2-substitueret hydrazin med strukturformlen H2NNHR2, hvori R2, Rg, R7,
Rg, Rg og R10 har de ovennævnte betydninger,udføres i jg almindelighed i et opløsningsmiddel ved temperaturer mellem ca. 25 til ca. 140°C. Et passende opløsningsmiddel er xylen, pyndm eller DMP.
De fornødne hydraziner fremstilles ved omsætning af hydrazin med et passende alkylhalogenid XR2, hvori R2 15 har den ovennævnte betydning [j. Med. Chem., 7, 403 (1964)] eller andre kendte fremgangsmåder som beskrevet nedenfor.
Forbindelser med strukturen 3: 2° = ,10 II I ^ R, 25 3 fås ved at reducere en forbindelse med strukturformlen 2: 30 17 DK 174184 B1 p N-N-R, *7 2 hvori R2, r3' r7' r8' r9 °9 R10 har de ovennævnte betydninger. Reduktionen udføres med passende midler, fortrinsvis ved hydrogenering ved stuetemperatur under anvendelse af palladium/trækul-katalysator i et opløsningsmiddel, såsom methanol eller eddikesyre, idet eddi-kesyre foretrækkes.
Forbindelser med strukturen 4 *10 N-R2
P8 I I
«7 NHRj 4 25 fås ved at omsætte en forbindelse med strukturformlen 3 viLlX.·.
„jp^-9 30 *7 iK2 3 med en halogenalkylamin med formlen XR2, hvori R2, R3,
Ry, Rø, R9 og R10 har de ovennævnte betydninger og X er 35 18 DK 174184 B1 halogen. Såfremt R2 inkluderer en følsom gruppe, beskyttes denne passende inden omsætningen med en beskyttende gruppe. Omsætningen udføres i fravær af opløsningsmiddel eller i et passende ikke reaktivt opløsningsmiddel, så-5 som CHCl3 eller DMF. I fravær af opløsningsmiddel kan reaktionstemperaturen være ca. 150°C. Med opløsningsmiddel anvendes tilbagesvalingstemperatur f.eks. fra ca. 60 til ca. 150°C. Baser såsom Et^N eller K2CO3 kan anvendes som syrebindende midler, men er ikke nødvendige.
10 Forbindelser med strukturen 4 *10 *-*-*2
15 *8 I I
R7 ,tm2 4 fås også ved at omsætte en forbindelse med strukturform-20 len 3 R. _ N-N-R, R, >«j 2 med det passende substituerede aldehyd eller acetal, 30 keton eller ketal ved tilbagesvalingstemperatur, f.eks. fra ca. 65 til ca. 140°C, og reducere den resulterende Schiff-base med et passende reduktionsmiddel såsom NaBH4 eller NaBH^CN, hvori R2, R3, R7, R8/ Rg og Rl0 har de ovennævnte betydninger.
35 19 DK 174184 B1
Forbindelser med strukturen 6 - ?10 -f*’*2 _ X JL X R-, ^XXju
Lj NR'Rj 10 i fås ved at reducere en en forbindelse med strukturformlen 5 fco g-[-¾
R_ N
^ / \ „ c R. C-R-, -> - u i
O
20 hvori R2, R3, R7, RQ/ Rg og R10 har de ovennævnte betydninger, og R^ er hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med 1 til 3 carbonatomer, eventuelt hydro-xylsubstitueret. Der anvendes et passende reduktionsmiddel, fortrinsvis 1 et ethensk opløsningsmiddel såsom 25 ether, dioxan, THF eller ethylenglycoldimethylether.
Typisk anvendes LiAlH4, men andre reduktionsmidler, f.eks. aluminiumderivater såsom AlH3 kan anvendes.
Forbindelser med strukturen S
30 «10 N-Ν-Κ2 20 DK 174184 B1
**7 N
/ \ h C-Ri - 2 |l 1 x o 10 fås ved at monoacylere en forbindelse med strukturformlen 4
15 *10 N
'ώ^φτ' L “a 20 7 4 med et reaktivt derivat af et acylenngsmiddel med formlen RnCOOH såsom syrehalogenider, -anhydnder og lignen- 25 de, hvori R2/ R3, R7, Rq, R9 / R^ø °9 R1 ^ar ovenn®vn_ te betydninger. Såfremt Rj^ inkluderer en følsom gruppe, såsom en hydroxygruppe, beskyttes denne passende inden acylenngen med en beskyttende gruppe, såsom en benzyl- gruppe. Omsætningen kan udføres på en vilkårlig passende 30 vis, for eksempel ved at omsætte forbindelserne 1 et opløsningsmiddel, såsom pyndin ved en passende temperatur f.eks. ved fra ca. 25 til ca. 115°C.
Til fremstilling af udgangsmaterialer diazoteres en 2-aminobenzoesyre, f.eks. et 2-amino-3,6-dimethoxy-35 21 DK 174184 B1 benzoesyre-mellemprodukt 12 fremstillet efter kendte metoder [p. K. Banner}ee og D.M Chaudhury, J. Indian chem. Soc., 86. 257 (1959)], med natriumnitrit, behandles med kaliumsaltet af ethylxanthinsyre og hydrolyseres 5 med HC1 til opnåelse af forbindelse 13. Omsætning med 2,4-dichlornitrobenzen giver forbindelse 14, der ringsluttes i en tnfluoreddikesyre/tnfluoreddikesyreanhy-dndblanding til opnåelse af mellemprodukt 15. Alternativt kan forbindelse 14 chloreres med thionylchlorid 10 og ringsluttes med A1C13 i nitrobenzen ved 70°C til opnåelse af mellemprodukt 15a. Alternativt gennemføres fremstilling af udgangsmateriale 15, hvor R7 og R10 er alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyloxy eller p-halogen- eller p-methoxybenzyloxy som følger 2,5-di-15 hydroxybenzoesyre enten alkyleres eller benzyleres med et passende alkyl- eller benzylhalogenid, nitreres og reduceres under anvendelse af kendte fremgangsmåder til opnåelse af 2-anuno-3,6-[(dialkoxy,dibenzyloxy eller di(p-halogen- eller p-methoxy)-benzyloxy]benzoesyre.
20 Dette mellemprodukt omsættes derefter, som beskrevet ovenfor for mellemprodukt 12, til fremstilling af udgangsmateriale 15, hvor R7 og R10 er alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, benzyloxy eller p-halogen- eller p-methoxybenzyloxy. Reaktionerne er belyst som følger: 25 22 DK 174184 B1
Cl 5 cCHi OCKi ςι-ώ OCH, Cl <3C-<X' 0¾1 CCh- 2 CCH3 H3CO ^2 12 13 ii 10 aCC^—> 15a eller 15b 2 vicl3 - - ” «, ”3$ 0 -* ØL -s—► nh2 511 och3 och3 20 12a 13a och3 Cl 25 f^K) H°2C>^^i I- S0C12 yLsJO 17Iici3^ ^eller^ OCH3 NO2 14a 30 23 DK 174184 B1 OH O Cl éCø 5 OCH3 N02 \ ^R2
15a \ *10 η I
> rfYY^
HjCO O Cl / o ί6ι Pt n°2 10 / il h3c6 nc2 15b
Alternativt omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med strukturformlen 16, at en 15 forbindelse med formlen 13a omsættes med 2,6-dichlor-3-nitrobenzoesyre til fremstilling af forbindelse 14a, der efterfølgende ringsluttes til fremstilling af mellemprodukterne 15a eller 15b. Udgangsmaterialet 2,6-dichlor-3-nitrobenzoesyre fremstilles efter Lehmstadt·s og Schra-20 der's metode, Ber. 70b: 1526 (1937).
En gruppe Rg, hvor Rg er alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer og også kan være benzyloxy eller p-halogen-eller p-methoxysubstitueret benzyloxy, kan omdannes til en OH-gruppe ved hydrolyse med syre såsom 48% HBr for
2 S
forbindelser, hvori Rg er alkoxy, eller ved hydrogeno- lyse for forbindelser, hvori Rg er benzyloxy.
Rensning af forbindelser eller produkter opnået efter de omhandlede fremgangsmåder gennemføres på en vilkårlig passende vis, fortrinsvis ved søjlechromato-30 grafi eller krystallisation.
Opfindelsen angår i dens præparataspekt et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med strukturformlen 1 samt farmaceutisk acceptable salte deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
35 24 DK 174184 B1 I et andet aspekt angår opfindelsen et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med strukturformlen 2 samt farmaceutisk acceptable salte deraf i kombination med en farmaceutisk acceptable bærer.
5 I et andet aspekt angår opfindelsen et farmaceu tisk præparat omfattende en forbindelse med strukturformlen 4a samt farmaceutisk acceptable salte deraf i kombination med en farmaceutisk acceptable bærer.
I et andet farmaceutisk aspekt angår opfindelsen 10 et farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med strukturformlen 6 samt farmaceutisk acceptable salte deraf i kombination med en farmaceutisk acceptable bæ rer.
De omhandlede benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-15 forbindelser ligger i farve fra beige til orange. De er krystallinske faste stoffer, som er stabile under normale atmosfæriske betingelser. Forbindelserne har typisk smeltepunkter i området fra ca. 100 til ca. 250°C.
Forbindelserne er anvendelige som farmakologiske 20 midler til behandling af bakterielle og fungale infektioner hos varmblodede dyr. Aktiviteten for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen etableredes ved de nedenfor beskrevne prøveforsøg.
Udover deres anvendelighed som antibaktenelle-25 og antifungale midler viser de omhandlede forbindelser overraskende en in vitro og in vivo antitumorvirkning.
Farmakologiske forsøg
In vitro *° Der er udført celleundersøgelser på in vitro pro- lifererende human colon adenocarcinoma (HCA) til bestemmelse af antitumorvirkning. Ved denne prøve trypsinise-res HCT-8 celler (HCA cellelinie modtaget fra Yale 35 25 DK 174184 B1
University) ved anvendelse af trypsin-EDTA. En enkelt cellesuspension opnås ved at føre cellerne gennem en 26 gauge nål med en 20 cm3’s sprøjte. En cellesuspension fremstilles ved anvendelse af RPMI 1640 + 10% FCS + 50 5pg/ml gentamicinsulfat med en cellekoncentration på ca.
30.000 celler/ml. Cellesuspensionen anbringes i Linbro 24-brønds plader, idet der anbringes 1 ml/brønd. Pladerne inkuberes i ca 48 timer ved 37°C i en 5% C02 atmosfære. På dette tidspunkt tilsættes prøveforbindelser i den passende koncentration. Fem μΐ af 200 pg/ml stam-opløsningen sættes til hver brønd ved en primær prøve.
Τι μΐ af den passende fortynding sættes til hver brønd til en titreringsprøve. Pladerne geninkuberes i yderligere 60 til 65 timer ved 37°C i en 5% C02 atmosfære.
15 Cellerne lyses ved anvendelse af en blanding af katio-nisk overfladeaktivt middel, iseddikesyre og natnum-chlond. 2 ml af den lysede cellesuspension fra hver brønd sættes til 8 ml fortyndingsmiddel. Kernetallet bestemmes ved anvendelse af en Coulter counter (ZBI 2° model), og der beregnes en procentvis vækst for hver koncentration af aktivt stof. Ud fra dette fastlægges en ID5q (molær koncentration forbindelse, der resulterer i 50% væksthæmning).
Ved en anden prøve anvendes LI210 celler, en mu-25 seleukemicellelime, dyrket 1 RPMI 1640 suppleret med 5% fetalt kalveserum og gentamicin (50 pg/ml). Fortyndinger af det aktive stof fremstilles 1 et passende opløsningsmiddel og 20 μΐ af hver fortynding sættes til 24 brønds Linbro vævsdyrkningsplader efterfulgt af til- 30 sætning af 2,0 ml cellesuspension indeholdende 3 x 104 celler pr. ml. Opløsningsmiddel- og medlumkontroller inkluderes ved hver prøve. Efter mkubenng ved 37°C 1 3 dage 1 5% C02 fjernes indholdet 1 hver brønd og cellerne tælles 1 en ZBI Coulter counter. Den procentvise 35 26 DK 174184 B1 vækst beregnes i forhold til kontrollerne, og det aktive stofs aktiviteteniveauer udtrykkes som IDjq i mol pr. liter.
En yderligere prøve er in vitro antibaktenel/-5 antifungal (ABF) prøven. Forbindelser prøves for anti-mikrobiel virkning i en agarpladediffusionsassay, en standard mikrobiologisk teknik til afprøvning af antibiotika. Efter inkubering af hver kultur med en prøveforbindelse bestemmes en hæmningszone. Zonediameteren ^(mm) for aktive forbindelser ligger fra et minimum på 13,5 mm til så højt som 60 mm, idet en større diameter afspejler højere aktivitet. Af bekvemmelighedshensyn er værdier anført for to gram-negative bakterier (Aerobacter aerogenes 0126 og Escherichia coli 04863), to gram-po-^sitive bakterier (Bacillus subtilis 04555 og Streptococcus faecalis 05045 ved anvendelse af AM-09 medium) og en mycelsvamp (Penicillium avellaneum M2988).
In vivo: 20 En anden prøve er in vivo lymfocytisk leukemi P388 prøven. De anvendte dyr er enten hankøns eller hunkøns CD2F1 mus. Der er seks eller syv dyr pr. prøvegruppe. Tumortransplanteringen sker ved intraperitoneal injektion af fortyndet ascitisk væske indeholdende cel-25 ler af lymfocytisk leukemi P388. Prøveforbindelserne indgives mtrapentonealt en gang om dagen i fem på hinanden følgende dage med forskellige doser følgende tumorpodning. Dyrene vejes og overlevende registreres på en regelmæssig basis i 30 dage. En forbindelse angives 30 som "toxisk", såfremt alle dyr ved en given dosis dør inden fire dage efter den første injektion af aktivt stof. Der beregnes et forhold for overlevelsestiden mellem behandlet (T)/kontrol (C) dyr. Et kriterium for ef- 35 27 DK 174184 B1 fektivitet er et T/C-forhold x 100 større end eller lig med 125. Jfr. Cancer Chemotherapy Reports, 3. del, 2? 1 (1972) for en udtømmende diskusion af forsøgsmetoden.
5 De udførte farmakologiske forsøg gav resultater, der er anført i tabellerne I og II for repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.
10 28 DK 174184 B1 o o
rH
X _ o co cn n· o vjDinm hoco<r cnni/ico ninoH py Γ'ίονο^τΓ' o^ri/i θ'ιιη·*τσιιηΝ'<·θΓΗ<Χι'~ο,τ*ί'
r* f i ' I rH i—I t I -v CM '—( i—i rH rH rH i—I rH i—I rH CM rH rH rH rH
ri E-< >
C
r| .— u οοϋ^ 229°° ooo oomoomnocoffloin λ mmC o o o m in ooo oinMOinrMrHonNOvf ^ ^ τ/ 7s» S s V s W K «*. »*, W «. <K *> ΉΜ Π O U1 O LO ΙΛ Of OJ O 1/1 ιΛ ΐΛοίνΟιηοίνΟΓΟΟ^ΓΟΟΟ* O DhQÉ lOCNKNHH LO 04 CN 04 r—1 (Μ H O CO VO lO ^
id rH '—** rH
+j O <d n
Ό (O O
Ό >
Q> C H
rH H ^ -—s S.CT, S r-. co r- r~ r- r~ r- cd
S'? C'"' i I i I I i i I
C ϋ| H OOO o o O o o
P I O Ή r—t Ή Ή »"I rH r—C rH
η ™ 7 o° * * * x x X X X
-P en <t-3 o rH o m o co co d *· O ^ ^ k ·> s «»
HHi X <N rH CO CN <* rH LO rH
tn o 0 c o id u <d v +> rH 1*1 H r.
η α >g Q) O — ri n C ao r- r- r^o oo r~ r~
Vi C Η o I I I I I ! I I
<u<u m 2 2 2 2 2 2 2 2
4-> Λ O Q rHrHrH rH rH rH rH rH
_, -¾ ^ ^ XXX XX X X X
Η Π3 Η CN
XX *—· h vd ro o tp o in φ 4J ft1 LOrHOJ rH rH 04 rH C*
XX C I
id (d * éh <u o oj <n *h <n lo m ,v fcfrt q mOrHOf'OC'* qJ tJ*
1 g ; 7 7 7 7 7 7.^ T
VjJhCU o o oo co n* m 04 in o 0 0) £ in o o om cn <u co σι
g 3 CO rH rH CN rH CN CN Ό <N
β -P , H rj o o o
Η H CN 5C CN
P B 33 · 33 io
C Λ to to CN <N
n}3 CN W .-h w CQ - o o O <0 O - <0 tn O O O in cn _n· ·ίο in z N· tj< · Z 33
^ ^ Z, Z Z · Z ifiri Z z r-H σ. CN
X Ό 4) O CN TrH mej VO 00CJ CN - in - g «Ή CN CNU CN XX rH rHX 33 o
Hiv X 33 33 33 X inCN X X id rr · em 0 3 S ?i' 3 tT" 5 S*
SfC ** uuuo^o U .
χ' ~ <7 Γ v°
„ g" B *<N CN ON
^ π I 8 5 6 s S I s
33 O
04 04 OJ 04 CN O 04 04 J1 jn jn 3° ?T S 2n
XXXXXU CN X
CN . CN CN CN CN CN K CN
cjouuog 0 y Z , Z z Z Z X z z
CN CN CN CN CN z CN CN
δ δ δ δ δ af δ δ cncncncncnU cn cn «* e s e δ s jf δ δ 29 DK 174184 B1 i
H
> a S i ^ <n ro ro ro tn . q in n· o ιο c-* o in o
Ji, (0 Ή <H Ή Ή I-I
l-l fO <"-» — O q in in 4-1 Jri <D ro H to ro ro o rH o _« (0 — — — — — — — — 10 ri H-l 10 •P O . _i o· o· - m om in p rr
(0 N yj ^ r-H i-H H rHH ^ H
'O l0 Ό <U G
Η Ή .
lol li „ ~ _ 3 ^ ^ 3 I 01 n ro ro o rH o o o oo UH CM g rj —' — — — — — — — in j ί! 'ί ° ό vø in oo oo n*
C - H 03H ^ HrHrHH rH rH
iO o· ,
*-* O
ET1 O c O c δ <0 X ri r-s ^ ^ (UP — rH rH rH in I—1>1 Π ^ t-N * *« ·* * ^-s
η α u o G G G G 8 S S G
0) o Φ Η N 4J · TTOløOCOlø |— o
PCQJW rH rH rH rH rH
Tj <D <D g 1β -P Λ (0 U) Λί 1—* ri
•P «0 rH Ό I
Η Λ *—* <D O
£ ri Xl C U ^ ~ — pCNOOW^^^ G. G. Λ
Cl N to <U ro ro ro ro © o o ro ri Ur. C —' — — — — — — — Q) Eu · flj 0QCD1 ° ° «J °3 IS 8 °
J3 I 0) < ^ rH rH rH
/3 U U
ti O 0) g 3 SS o ti o
_j JJ CM W CM
JJ j® tfi W K °CM
iO 3 θ'* tn <3 ^ tn jn CP 8 o °m „ t n n· <no m z o· n· · z tu h rH S5 2 Z · Z uvh Z z rH cn
S M ni O CN η-rH r- roo 10 coo CM
m3 C f'J <N CMO CM KM H rHS EC
0)- E SC EC X S X intM EC S is n· ri I U σ» σι ι—ι cm cg · r- r* - cm S* S uH u- u~ u" u tT uH? u *" # -S ff f v°
df* δ ZCM CM CM
i i#i si8 * i « ϊ I δ
EC
CM CM CM CM CM S Sm CM
3° 3° 3^ 3° 3° ?T 6. 3n
X X X X X U CM X
CM CM CM CM CM CM ffi CM
ouuycjæ y u ZZZZXBC § z*- ΓΜ CM CM CM CM g N fvj δδδδδχΓ'δ δ
CM CM CN CM CM 0 CM CM
ρΓ δ δ δ δ δ g* δ δ 30 DK 174184 B1 Λ U * i i g s S 4it »ti iil S P o σι w r-mr^vi-toincoiat^omroo co ' > OO Η O ^ Λ Π Cl Γ"Γ·'®ν«ΗΓ'·®«ΟΐΛιΛ''ϊ,Ι ΪΛ
^ ^ N M HH Η ri NNHNHHHHHH H
μ > o , c
^ J1 H *» Q
® »Cr ininri ooinn οοιηοηοοοαιη o *3 rA οοΉ^έ “i<NH O i/I N Η ίΛΟΝΟΗΟιηίήΓ'Γ' ΙΛ «Ν S S & rjsøM ugOn «ν^φππηηοο r* •c ια ft, Q £ ^ ™ M ^ ·“* ^ *0 V« o c ------
Η Ή «3 ·—. O
0>O > r-
C «I H V
«ΞΛ >? ° T V T ?
il . - £ rH O O O O
Tim 5 H rH r-t *H
4J Π ri w
C * O X X XX
«1 -«r r> tn 0 _ _ ·_ I q ιΛ «ο "T r~
?S Λ« <N ^ v H O
o c u « s V u ri >, ......... ....——-
Hft o · « o u *σ wi N *J CO d)
**81 ** *° 7 7 7® "S
ΐ ** Λ _ ^ rH O O O O 3-1 3Α(η C tri rH H i“< lu tjgn ^ S * XX 0
Si S1 SS ^ °. ^ n & c I IN O} fN Λ Γ» y· Η*Λ η = - .« =5-- » 31 ϊ J° « η K SjS 2 egs ά 7 7 ? t* * c 5 é? ^ ® S3 g £ ft 23 w S § * Scn° is gP »V.C W«5,SN 10 *3 «Jj tt ^ S H Sn? z**m ^
Hw V o n tn · s H *_ * >o o ™ " I I > Ό, 2rH Τ^Π ΰο H« |«n| Zrnrj 3 § aTS ΐ-ί^ρΓ y δ sTg «£η ?1ηΤ J5S tT? « J35 u"? υ ’ υ · > δ ^ I4 ^ov " g. a· f Cz>° i
Irr r8 : ill I js d ? I i f f I I I δ~ t! I 5 B B_s s i 31 DK 174184 B1 o
'—i X
n r x Min<i HM«
ir V 'j'mhNinN
^ ^ r-l «Η r“l nH r-| rH
n > *2 P H *—
C{ tn tf O O O O O O
(a r-t co -ri M O O O O O O
•U O 00 M\ ' ‘ ' ' ' ' in »g zz z: J o o o m o tn
rSiri CP 2 » ommcNincN
Ό «2 Λ Q 6 «η 0 c «Η -ri «— 0 ΕΠΌ > C U| ri S I > — «w n £ r- •H - C'-' i ii n ri o C - o
Ifl ^ Π ΙΛ v *— I Q * t n 0 < i4 Ή oca ~ m x Μ (U n
·—I
rlQ. O
<D O U
-ri N 4J
HG H
J 41 Φ > s ±! JJ J3 'r' r>
Si — C _ ‘o
+1 Orl Ή O >H
h <5 ·— m
fiSsi OP X
Zi -P <N H t-3 ^ C » w -
iH (tj r\ Ή i—I
. O »J
qj -Ό X i a> h go u j £3°, -¾ 10 -U * >6 I4J -H 8* Λ 1 -h -p £ oj P η 01 8
C -Q
<0 P
- cn
S) Zj co O
d CN CN
in — I o 53
Ml p -jr ^ . ε in C !3 _»
'$* S
• o3* ,Τ g"
CN
5° Θ s4
tcM
δ <N jc'1 « 0 32 DK 174184 B1 π >3 ?! <n <n o <0 V — w — CU « o I o o «Λ w « *rt O η λ — ^ <W M 5 o f> Ή <*» 4t « — “ w — KJ 1-1 t£ w u o . ^ «> i o Γ- «η
<9 N </) _| .H rH
Ό 19____ Ό Φ c ri ri (0 ·—> I—I I — —· cnOl g ^ «η ιλ col \*j ' S « si co ° ® ri C2 HJ (N g P w - 4J n ,4 S -h CO I ΙΛ i3l2 C » (Q i-t -* ^ *4 ri <9 "Ί· · T .....
«— o tn o c _ °§ S, - - Λ Ί 5 ft s s 5 s .η α w o SS®·'0 1 * !2 2 S a> s E _ % Λ <9 ________________________________ 3 Ji <—· Ή ΪΖΪ 'Si ^ “1 Λ Λ åis1 SS« s s d d
Cl N <9 4) ^ 1,5 7Γ . ,5* in i »» <* m
Π £ & J iL * * H iH
ϋ I V «C
3 hi u t* o w o g 3 O _Γ* δϋ Sn af wS *,0 S *J g !0 cT* o o -T o, _ *J « Η n. 8 H un . J" S z «**
C JQ Q_C? -K12 a ri Zin * «> Q
eg rj a"_J 2hu R« J3? af4®, ~ *2 S ri 0 _ri s s a si ,h "K s s>ri g _ri s s σι ih * hq hq 3? I ί* «Ρί ^u · g »n *··ν · " _, - ·— -.........
S« g J* §N
> 3* B, A
I 3· f L>° ^ I 5, i Ji δ s δ j* I i i i 2 5, §u *, > e o § ^ k" s* sn 8 Q C S 6 ^ ^ i i ί i 1 3. i %. 3,
I 5 5 6_5 S
33 DK 174184 B1 i i—l
iH
<U E > 3 <0 <U • C I
& to u
O I
Ή Vt (0 O o IU r-k <u p o to (0 N Ή tø
Ό <0 * Ή I
Ό rH
<u c r>I Ή 10 «—·
Cf»O <-* c ul 7* t
3 1 E H IWN \ P
H « tn Λ P ro E 3
C - W W
to "d" Ή » Ή I
— «Η tn O * O C O (0 ζ <U P g .
H >i ;* Η Oi w Γ*
o) O O
Η N O , PC ® —? 0) 0) P · ti SU i «
tn X — S
ti Si -S
,0 ti -I Ό ·
ci c P
5JL o tu w M N to 0)
E 3 3 P P P Η P
p W to O
C Λ ™ ‘T* * g
<UP r} j ZC30 O
J4 Ό g 1 jH·
in w g K H
" i a sy E ^ O cf* ? 0) % Pm
W <N
(N
§ i
CM
δ 1 δ af* δ «Ν fN g « u 34 DK 174184 B1
o vJ
o Λ .
* O LO <JL 04 Η Γ>- σ. Γ'Φΐ/Ι'ίΟηι/ΙΟΜΠΟΟ σι τΓ 04 04 Λ,. LO OI LO 00 04 OL 04 I (O Π U) CM UJ Π !N Ol Η O ΙώίΛ'ίΠ
^ Η H rHrHf—ΙιΗιΗ ΗΗΗΗΗΗΗΗίΝΓ'ΐΗ HH Η H
H ΪΗ i n > ;
<2 u 5 ,J
<u tn tr« cd Η o -η ii om o o o o o ooooomo»oomo4 ooinoi 4JO ® U) V| mol O O O O O OICIOCloMHOUIN-4 ΙΟιΠΝΗ
frt ΙΟ λ ^ I k* ·“ * *t *fc ^ ^ k. *. t V
J2 2 v S 21 oi lo o o o o o moiomoiLommoivoco mol vom
ΌΙ0 OuQE r-t O O LO O m t <N H Ifl N H 04 H 04H
Ό —' 04 r—I H
0 C
rH Ή id o CPO > C CM H 3 1 > —
HH 04 S
Ή ·> S'— O- LO O' ["O- CO CO O'
4-1 m Η II I II I II
C. *. <-> O O O O O O O O
cd-<r cnmrHrH H --1 rH h hh
“IQ X X X IXX X XX
01 0 *£ μ-3 nr o oo co o oo 04 o- coco v - 2p ** k ·* k s *» * ^cg* 04 H 04 ro ro <T> oooo
H >1 H Bi O
<U 0 P
Η N -P Vi C Ή -v ^IMI > S
s££ cw ? τ ί ^ tv 4J Cd Η Ή O O O O O O O o Η n i—· LO r-H r—l 1—I ·—i f-l rH r—i
0 —4 I O O
ϋ!ρόι rH v3 XX I I X X X XX
C I 04 O O OH LO TJ σ\ «Η (0 rn ** ·» ·>**. > k k
0)l4 CO (N H ft ^ <N <N
1 11 cP « « s o I = I *< £ Él . Ό Ό 040 O TT 04 3-P- icOTTooro « n - .p H g- ro tt σι O lo 04 04 hu E o* lo σι λ οι λ οι li Β, tn Ν Ν Η _! c Λ Η Vi a
is οο ι» a s ί °N
Η ί* 3s “οΙ*3μ0Ν °ττ ? T 8 W 3 •X Ό d cΛΗΜΗ οοχζω ω mm ^ tn— J! tt-tt- tt tt tt η -tt m zzoi
Hl β Z H Z Η Z Z T U z Z ro σι .
PiriM 00 · O · 01040 ro TT Τ'- OI 04 H
S * o „r< ri ri --f „h · οι h 04 x x y S ‘ £ I y o X X H X , X X cn OI s Ιί n w o- x oo X m m o h m η h ot m H 04 H 04 Η HX 04 H 04 O O · υ·ο· υυ·υυ o - i* $5 U ^ £ 04 J" sT s" efg" s” af1 Hr 1-¾.
É * -- B I
04 s "~cn 04 04 04 04 X r-- r-s r— -o U m lo m
ro ·— XXX
SZ 04 04 04 JP o· cn y οι o oi y z O Sz z z z zz 04 OI 04 04 04 04 CN OI 04 S5 øø 000 øø , 04 04 0104 040404 0404 «"ØS øøøøø øø 35 DK 174184 B1 i
rH
_j »"*** 7 - in <1) £ - r-, , >3 o m m m m m «jd)'-·'— ^ ^ w .‘S t" o o I I m· o oi λ O n >« n α> Λ ^ _ r-. ~
tøirjr-lm cn rH rH CO
«7? tS w ~ -" v ~ ~ w 1, S · H o m ol I m m o i
"J " W iH CM rH rH rH
Ό «> Ό O c Η iH Λ 2, cTi ή i 01101 C rH ' ' ^ ** * Λ C Ol v u m Ή min rt I ,J X K .n, ·* f«i * ·*
5Λ |-g S G S b S S
n to +j η h · iH m o r- I I oo o mi
C ** ta iH ^ *-* rH CM rH
flj -rr .
tr> O c o c o «β X H _ _ „ ® H ^ h m iH in »H 5h Q ^ *» * rH Ou J-ι η O m o om m 0)0« — — — " “
Tj Ei ti ri om ml I σ» o o i
VcCOW rH rH rH iH
+j ω. S ε m 4-1 Λ (0
Ui r—i H
H (0 rH Ό I
« Λ —1 Φ O r^ r-, ^ r. ^ Λ
PhsI ch rH m rH H m m ϋ-ΡΓΗ oo>w * _* _r * *> ~
ciNfljaiSS S SS S
Ή <0 λ C
<u Cn · <D m· o co t ir- <n mi
rH Ό £Q rtj O'! rH rH rH rH rH rH
js 1 <D < S M u h o o
3 S rH & Q
SU o o i a af af1 wcm^°cm S, ? . " 8 w 3 C Λ w H 03 H O O te s to w m m - RJ 3 .ja* r· ,¾1 * 'S' *r *# rH m g æ <m
oT" rH i ZcmZcmo Um Κμ· cm ni rH
5-0 ® i x-’dsf'a ,-ίΆ af x" =£=£8 5T g ,SSSa HB« S B S o^u"” gmo υ·υ* u u o u u 4} * Pu re I·»" r, £ U cm y ^ <N fN fN aTrlS Η^δ o!" g g g g gig" ΓΝ g w aT ^ ^T1 ^ > Si aT aT 3;^
ffi 3 CM CM CM
; O ^M CM CM O CM o CM U
i s" l| I I s" il· C? S δ" δ"δ s" s" δ" sV ' DK 174184 B1 o 36 o »—( X P* CO CO in n .. oo oo σ> oo
OU rH rH N H
> , > ; o c i «« U h Φ cn rn in flrl to -Η ϊ; ΙΛΙΠιΛΟΙ
+J 0 OO 10 \| N N N lO
<0N m o tTS r| «Η ri
Ό n} Cm Q E
Ό -r
<U C
r-H Ή (O'— o COO >
C ul H
3 1 > ~
ΉΝ S
Ή - C — 7 7 ^
JJ η -H _ o O O
C % O rH ri rH
«5 'τ m in
— I Q XXX
O' O rtj ^ o m o C u λ. * i
(OK rH n rH
Q) U rH >, ri 0j 0 C) O U ri N -U U C ri rr <u φ > s in -P -Q “ CO OO oo
S X r, C III
ti .2 ti, ^ £ s S S
O^rJoQ XXX
i" .p CN Η μ| CIM ^ H. °i
I—I (0 r* '"j CN I— CN
. <u J
ti 'V E i <u lo u Vi Eh o <u o ε s o . 3 4J · I4J ri Dt •H 4J E 4J W ω ζ "9 ti rj ri « 5 as y y ** w · w ffi «H _ ti £ Ό ti O W l/l inw 2 ^ w m
ri I £ z 2 Z
g sti sti aT1
ri Η M
• u o o
CN
oT g~lf€
CN
in m X EC co CN CN x
u y G
<N CN CN
^ ØS 2m
CN cn EC
s δ s DK 174184 B1 I 37 *—{ r“4
Φ E
0) III
• c cu m s å «« * s «til * 5 Ti *w w
Λ 2 * -Η III
5 Λ w Ή
Ό flJ Ό V C
Sv/Pil ^ 1 D'O C ri
C “I <4J
O · iji Λ IWM g -¾ •’J - w w
ti n *H *f< III
g ' «η η) «· .
tJ> o c O c o
« * -H
<U H rH
pH >i Q
rH CU tlU
Φ O Q) III
-Η N 4J ·
+»SI *=H
4J fO <—I Ό I
k jQ , φ O fi-HKl C k ci 4-) (n o t) u
Cl N <B <U II.
rH 10—. c «II
0) fu · Q) -Ό M < O' i} I (U < B k ih
CH o O
BO
3 HJ ri Η H
*i -r* ΪΟΟ -rl 4-1 ^35® 11 in tn d ro r* n CM > · £ *2 O t n in (0 O _ rj Tf in
·. (Π . JS Z Z
®H H I « £
S3 i 1 aT* tEf*sC
i η Y E o
,H I S-i Η Η N
E in o υ U V
1 0) * Ph « d ί
^ , sf§K
s d m m —
K ® ro N NI
ί y y 5 tN IN ^ro 6 δ 'd
<N d JC
βΓ 6 B S
38 DK 174184 B1
o I
*—1 I oo ή co m en <n 'i V 1 Π (N Η (N O Ί1 m
H ri Η Η Μ H i—I
^ : c ί
r| O O O in O O O
(fl (y, * OOl/lNOKl O
OO -ri .Xj! w '
m in \ OinMWin« O
n O CP in 04 rH 04 H in O- O *~ Z, o vo
I 5 ^ r- r- II
U O P y I l O O
O N r- ti, O O rH i—I
4-1 C h rH rH
Φ ^ _ XX
«5X5-2 XX
JJ r— p in cs m UH 040 -
rQ — < M - 04 rH
Xl CJ tT in Λ Λ
0) 04 EC
Cij) 4 vo vd r- vo
C Ό Ί-* VO V0 VO I I I I
DøTjCTll I o o o o
ih μ > s O O O rH rH rH rH
H Q) rH rH rH
HJ 3 G XX XX
G -P -rH o x x x <0 r| m 04 in *rr vo +> o Q o n r- - > - -
blVl H ^ - - *. 04 rH VO rH
0X304 rHrHr-ΠΛΛ ,
o) 0) M ^ „ o a! ™ in ή* ’S
rH ^ P σν α) n vr ro HH I P ol ? T3 04 n 7 - $S2* Λ oo n ovn o r- Λ HH Q, g® 00 04 -Q· Ol «5 M - g HjH 010404 04 tn <d ov y <B ™ , o r!
HJ - <U rH Jbi 04 U
a; 00 rH U H x s «3-0 ? ? Λμι id ω wowm - n to H-flSrH wTtT1 Η O 0 — 0 4J η Ό 0) O O g O X O O· X 'i' T- i c S o· ^ _r- -vr οι η· in u z n z 5 1 i g Z Z X Z -Z Z m oiQ -vr Φ ή ^ (N< n o o 04 rH ® oi W 04
0> ·—· 0 04 04 u 04 «οι η X s η X
-¾¾¾ X X Η X Ih X x ** o tn o inin OrH^ovfiovnv 01 Q 04
tj jj I 01040 HK Η N (M U · U
3ΪΛ U U · O · O U ? ε p - 3 h" ES ni o 2 3° ^ ^ ^
C Λ O ' I rH 0 S X S
«5 G G « -O O O O
w uj «3 1 -p t r r t »τΡ »p
S1! ^ „Τ' S o ό ό ό S S
-¾ Ό OH rH rH rH O O
(li 'w' Μ I ·. K v K II
hjo r- r- r- σ\ c\
Em h Φ -X ^ K 04 h-> af* O—g 04 01 04 ^04 04 04 oj Eg g αίΡ s S § § B 04 i e B s
04 S O
04 04 04 04 04 DC CSJ 04
• - ‘ > · 1 - · -—* Q h EC
in in η n m S Π o x x x x a nn "oi
.04 04 04 04 04 X X
O O O Bu □ y
B Z Z Z nr §L Z
704 04 Ol 04 Zoj TN 04 « δ θ δ δ B 6 δ
Oh 04 04 04 Ol fM Ol 04 e s s s ?) .8 s i 3 - ~ 39 DK 174184 B1 ω ε d £2
> D
<0 ¢) o o • C pl< m
LO
IC fO O
O ^ w 0) «ο cn m
»W W rH <H
I · M O W f-i
O n «Ρ C O
iC Λ ~ ,
4J f«, ^ I
« η ε h Ό" \+l -— f> K | D· Λ ro n O in ED “ Ή I V) W _ _
IC *H · Ή O O
ty» OJ 33 i-t C Ό
DO O
‘W H C
^ O O
P 3 Λ H
C 4J - f< ic h o cr c· -p j-ι o £2 Γ2 tr>« o O Λ Jj · _ D O U O o +j o ω g <C <0
111 Η I *H
4J O O Ό I _ ~ U H fl Q) O ^ £2 O U ·* q Pi 12 m o <r, ^ o o w _ - +> -o· N <0 0) o
λ; OOrS c OM
<N 2 “Q ft, · o <, gf'S nKt? η u cn 0 rH-W··«^ O S M 33 C) 4J CO-O1 33 H ^ rn Γ*
2 S 1 5 W W Λ W o to U1 - ro W
iC 13-7--1 xr "tt Q „o· cncm no o O
Eh O ·-> O O S O 33 O O · /.-^33 ^
« Ό Ό T o· c" xr cm ·*τ in j. 2 η Z
10 0¾ ® 5C Z '2 2,S cm O -r
u u 1 ε CM **· Γ0 O O CM rH gj IN W CM
S ti J, u cm cm u cm «cm n 33 a n 33 OOCM« 33 S H 33 iJ 33 33·Μ· 0 33 *0 E 3 ' f~ o i ·> ct\ m in ro * cm CJ cm 3S1 u~iT? oH?ir JT U · υ
H +J
P w·-· „ Λ1 C Λ O K ™
15 2 S V ^n CM CM CM
o ή p 0 fi Π a a a ^no^fi - o Sos 1/1-(11 K · -P T T T T ro n liSV I B i Λ Λ Λ § § Ο **33 κ Τ ·· ^ ^ ΤΤ Κ ν -Ρ I c- r~~ rv.r.r' ο» ό aT* CM CM (Μ CM Ημ-§ 0s a'1 S S S S 8¾ s s * i 6 a w
^CM ^CM CM CM CM StT1 °CM <\J
-P ~Ρ w ^tn § R S
S S EC w ^ r»j ,fM CS <N <M rsj te to u u υ u g g 5, 3«, S, I, Μ δ S δ S g g g E bbbss^.sb DK 174184 B1
AO
o o o oo r» r* in <h cn ro r-- r~~ r- ΓΝ <N Ή rH i—i o in o oo j/ι tj> o <n om m oo h i * >. >· * ** ro tn \ o <x> m γν <n
(¾ g gi O CM H .H
§ 7777 °P
>h O > o o o o o
O N S Ή ι-H rHi-1 rH
^ £ 5 o X X XX X
-Q ro m o oo ro σ> n· 4-J I Q s *. ·» s **
(ΰΗ <3 IH C4 CM C4 CM
^ κι *
<1) <M rH I
rt —. _
cm α> P
C Ό # 7Γ 3 <D h oor'-r» cn
> 1111 ® ri O OOO O
1Λ 4J p SS rH —· <—I Ή £ £ ti x xx x S ni η o o o 4J rH in cm o rH m ^ Γρ (fl CN Q «· *» *> -ΟΛ rH tN £M m
P M
CM O in
rH N— U
rH rH I O 0) 0) O (£,
Λ H rH jT
Hl ' I W *H fj rH
* «> &j ? s " i ^
5 Ή W · W · CO
JQ fN. q ro m tN w ro
•H * N H O O O O O
-S 1 * Ζ X g* z' 5 I C π rH (NI ro CTl o
Hr, 3 H ro tN ro CM CM
0) i—> 0 KaCKK £C
* Ό Ό ΓΑ m <J\ O· CN nT
lain rn rH (N (N cn
^ ^ UUUO U
0 0) <N 9 jp §3« T to 8 aP g ti Zw οΓ δ g ^ § £
U W“ V T _ T
£·§§ * Λ δ Λ αΓ-Η 2 /3\ 5L <°\ ( /=° S gf Γ /=°
Ε ^ § > |ν F
« CM 4J CP (M g <Ν g ί § { I ( ΓΝ (Ν CN ΓΜ γη 3η 3° 10 3° "m X χ οι X æ ΓΝ ΓΝ ΓΝ ΓΝ Τν
ο u y U
ζ ζ ζ ζ, ζ, «" ef sN δ" ί s aP tN Χν μ γν ο S δ δ δ 41 DK 174184 B1 i r-t r-t <U g > 3 . , , ,
<0 Q) ' 1 i I
• C
04 ttj
(O
υ
<D
10 I i i I
m tn 1 1 11 • Ή tn t—i
rS
r-t I
i ε h n o
O N g· -Q I I I I
tu c ε 3 1 1 ii Φ ui in
<0 ja tH · -H
+J i—· cq ·—i
Kj r-t
'—1 O
æ i c
0 CM O
Η I Λί -rt IS} ^ '-'r-t
<U O
CO l-t O I I I I
^3 Q) 0)
S-rH tD 0) W
f5 -w s ε f* C -U nj «(OH Ή
£ -u Ό I
ri tri tn tu o 01 c n 3 o tu tn cm <u t n N q o H w C| I ||
Hrl I pK · <D
<U O O (Q < O' Ληη < .
<0 P ·> Ih γ-i fi ,-ι
fcHOmtU U r-j W r-J R
•u -ή ^ y * y s X® o . o3 Po ™
«-Ν w · tn cA
Λ t- rt ro Μ (N cn _ro
tH -Ό r-t O O O O O
fi 2 z° z* 2° z10 G I Ή p ZtN Zro Ζσι Zcn
ftJ —- W ΓΟ <N ro (M <N
<U «— O X„ * S3 {Π K
rn L· in σι -o· <N rr
I m Μ tN , Η rM <M CM
i. 2 i UOUU o O S <M o n rn to g ε 3 · oT k aaS5 ? 3 4-> ro I u o Q O σι
+> Ή - J-· Q TIT
HU^c Κ X σι σι σι •Ρ t n *—* m „
Ci ο g
ro 3 C CM
-tn to cq o tu h n O < \ m cv ί c C>° a«s °r S’ jh jf I £ 1 5 i g
(Μ «Μ CM CM fM
31 - ·« .JO to tn ""ϊη tc se æ aa, te
<N ,{N CM CM TM
y O O U
2 Z, Z Z 2 s s" c f s s: er ef 5" er er 42 DK 174184 B1 Når de anvendes som antibiotika og antifungale midler kan de omhandlede forbindelser fremstilles og indgives på en lang række topiske orale og parenterale ^ dosisformer. Det vil være klart for fagmænd, at de følgende dosisformer som den aktive komponent kan indeholde en eller flere forbindelser med formlen 1, et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt salt af en vilkårlig af disse forbindelser eller en blanding af sådanne for-bindeiser og/eller salte
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra de forbindelser, der angives ved opfindelsen, kan inerte farmaceutisk acceptable bærere enten være faste eller flydende. Præparater i fast form inkluderer pulve- 1 re, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, ca-chetter og suppositorier. En fast bærer kan være et eller flere stoffer, der også kan virke som fortyndingsmidler, smagsmidler, solubilisenngsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tabletspræng- 20 nmgsmidler, den kan også være et indkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stof, der er blandet sammen med den findelte aktive forbindelser. I tabletten blandes den aktive forbindelse med bæreren med de nødvendige bindeegenskaber i passende andele og kom- 25 pakteres i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% aktiv ingrediens. Passende faste bærere er mag-nesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatin, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, en lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende. Udtrykket "præparat" har til hensigt at inkludere formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærer, der giver en kapsel, hvori den aktive komponent (med 43 DK 174184 B1 eller uden andre bærere), er omgivet af bærer, der således er tilknyttet denne. Tilsvarende inkluderes cachetter. Tabletter, pulvere, cachetter og kapsler kan 5 anvendes som faste doseringsformer egnede til oral indgift.
Præparater i flydende form inkluderer opløsninger, suspensioner og emulsioner. Som et eksempel kan nævnes vand- eller vand/propylenglycolopløsmnger til pa-10 renteral infektion Flydende præparater kan også formuleres i opløsning i vandig polyethylenglycolopløsnmg. Vandige opløsninger passende til oral anvendelse kan fremstilles ved *å't opløse den aktive komponent i vand og.....
tilsætte passende farvestoffer, smagsstoffer, stabili-T5 seringsmidler og fortykkelsesmidler efter ønske. Vandige suspensioner, der passer til oral anvendelse kan fremstilles ved at dispergere den findelte aktive komponent i vand med viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, methylcellulose, natnum- 20 carboxymethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
Topiske præparater inkluderer puddere, cremer, lotioner, geler og spraypræparater. Disse forskellige topiske præparater kan formuleres efter velkendte proce-2 5 durer. Se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, kapitel 43, 14. udgave, 1970, Mack Publishing Co.,
Easton, Pennsylvania 18042, USA.
Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis i en-hedsdosisform. I en sådan form er præparatet opdelt i enhedsdosis indeholdende passende mængder af den aktive komponent. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, idet emballagen indeholder diskrete mængder af præparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i glasampuller eller ampuller. Enhedsdosisformer kan og- 44 DK 174184 B1 så være en kapsel, cachet eller en tablet i sig selv, eller den kan være et passende antal af en vilkårlig af disse emballerede former.
5 Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosis af et præparat kan varieres eller justeres fra 50 mg til 500 mg alt efter den særlige anvendelse og den aktive ingrediens' styrke.
Ved terapeutisk anvendelse som antibiotiske og ^ antifungale midler indgives forbindelserne, der anvendes ved den omhandlede farmaceutiske fremgangsmåde med en begyndelsesdosis på ca. 0,1 mg til ca. 50 mg pr. kg. Et dosisområde på ca. 0,5 mg til ca. 10 mg pr. kg foretrækkes. Doseringen kan imidlertid varieres afhængigt af pa-15 tientens krav, alvorligheden af den lidelse, der behandles, og den anvendte forbindelse. Fastlæggelse af den passende dosis for en særlig situation ligger indenfor fagmandens område. Generelt påbegyndes behandling med mindre dosis, der er mindre end forbindelsens optimale 20 dosis. Derefter forøges doseringen med små trin, indtil den under omstændighederne optimale virkning opnås. Af bekvemmelighed kan den daglige dosis om ønsket opdeles og indgives i portioner i dagens forløb.
De aktive forbindelser kan også indgives parente-25 ralt eller mtrapentonealt. Opløsninger af den aktive forbindelse som en fri base eller et farmaceutisk acceptabelt salt kan fremstilles i vand passende blandet med et overfladeaktivt middel såsom hydroxypropylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerol, flydende polyethylenglycoler samt blandinger deraf og i olier.
Under almindelige opbevarings- og anvendelsesbetingelser indeholder disse præparater et konserveringsmiddel for at forebygge vækst af mikroorganismer.
De farmaceutiske former, der er egnede til injek- tionsbrug inkluderer sterile vandige opløsninger eller 35 45 DK 174184 B1 dispersioner og sterile pulvere til extemporan fremstilling af sterile in]ektionsopløsninger eller -dispersioner. I alle tilfælde skal formen være steril og 5 flydende i den grad, at let sprøjtelighed foreligger.
Den skal være stabil under fremstillings- og opbevaringsbetingelserne og må beskyttes imod den forurenende virkning fra mikroorganismer såsom bakterier og svampe.
Bæreren kan være et opløsningsmiddel eller disperge-^ ringsmedium, der f eks. indeholder vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglycol og flydende polyethy-lenglycol) og lignende, Ν,Ν-dimethylacetamid, passende blandinger deraf samt vegetabilske olier. Den korrekte fluiditet kan f.eks. opretholdes ved anvendelse af et ^ overtræk såsom lecithin ved vedligeholdelse af den fornødne partikelstørrelse i tilfældet med en dispersion og ved anvendelse af overfladeaktive midler. Forebyggelsen af mikroorganismers virkning kan opnås med forskellige antibaktenelle og antifungale midler, f.eks. parabener, 20 chlorbutanol, phenol, sorbinsyre, thimerosal og lignende. I mange tilfælde vil det være at foretrække at inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkerarter eller na-tnumchlorid. Forlænget absorption af injektionspræparaterne kan opnås ved i præparaterne at anvende midler, der forsinker absorption, f.eks. aluminiummonostea-rat og gelatine.
Sterile injektionsopløsninger fremstilles ved at inkorporere den aktive forbindelse i den fornødne mængde i det pågældende opløsningsmiddel med forskellige af de andre ovenfor angivne ingredienser efter behov, efterfulgt af sterilisation ved filtrering. Generelt fremstilles dispersioner ved at inkorporere den på forskellig vis steriliserede aktive ingrediens i et sterilt bæremiddel, der indeholder det grundlæggende disperge- 46 DK 174184 B1 ringsmedium og de andre blandt de ovenfor angivne fornødne ingredienser. I tilfældet med sterile pulvere til fremstilling af sterile in]ektionsopløsninger er de fo-5 retrukne fremstillingsmåder vakuumtørring og frysetørring, hvilket giver et pulver af den aktive ingrediens plus en vilkårlig yderligere ønsket ingrediens ud fra en forinden steril filtreret opløsning deraf.
Som anvendt her inkluderer "farmaceutisk accep-10 tabel bærer" alle vilkårlige opløsningsmidler, dispersionsmedier, overtræk, antibaktenelle og antifungale midler, isotoniske og absorptionsforsinkelsesmidler og lignende. Anvendelsen af sådanne medier og midler til farmaceutisk aktive stoffer er velkendt indenfor tek-15nikken. Bortset fra, at et vilkårligt konventionelt medium eller middel kan være uforeneligt med den aktive ingrediens, forudses dens anvendelse i de terapeutiske præparater. Supplerende aktive ingredienser kan også inkorporeres i præparaterne.
20
Det er særligt fordelagtigt at formulere parente- rale præparater i enhedsdosisform til lettelse af md- givning og dosermgsensartethed. Enhedsdosisform som det anvendes her henviser til fysisk diskrete enheder, der er passende som unitære doseringer til de pattedyr, der 25 skal behandles, idet hver enhed indeholder en given mængde af aktivt materiale, der er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning i forening med den fornødne farmaceutiske bærer. Specifikationen for den nye enhedsdosisform ifølge opfindelsen angives ved 30 og er direkte afhængig af (a) det aktive materiales egne egenskaber og den særlige terapeutiske virkning, der skal opnås, og (b) den begrænsning, der er iboende i teknikken at compoundere et sådant aktivt materiale til behandling af sygdom hos levende organismer med en 47 DK 174184 B1 sygelig tilstand, i hvilken legemets helbred er hæmmet som beskrevet detaljeret senere.
Den principale aktive ingrediens compounderes til 5 bekvem og effektiv indgivning i effektive mængder med en passende farmaceutisk acceptabel bærer i enhedsdosis-form, som angivet ovenfor. En enhedsdosisform kan f.eks. indeholde den principale aktive forbindelse i mængder liggende fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, idet fra ca. 0,5 10 til ca. 250 mg foretrækkes. Udtrykt i andele foreligger den aktive forbindelse i almindelighed i fra ca 0,1 til ca. 500 mg/ml bæremiddel. I tilfælde af præparater, der indeholder supplerende aktive ingredienser fastlægges doseringerne under hensyntagen til den almindelige dosis ^ og administreringsmåden for disse ingredienser. De daglige parenterale doseringer for pattedyr, der skal behandles, ligger fra 0,1 mg/kg til 100 mg/kg. Det foretrukne daglige dosisområde er 0,3 mg/kg til 10 mg/lkg.
Opfindelsen illustreres af de følgende eksempler.
20
Eksempel 1 N,N-Diethyl-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]- indazol-2-ethanamin.
25
En blanding af 70,0 g (0,24 mol) l-chlor-4-nitro- 9H-thioxanthen-9-on [J_j_ Am. Chem. Soc., 74; 4296 (1952)], 39,4 g (0,30 mol) 2(diethylammoethyl)hydrazin
Med· Chem., 7; 493 (1964)], 41,5 g (0,30 mol) K2C03, og 1000 ml xylen opvarmedes under tilbagesvalmg i 1,5 30 time, filtreredes til fjernelse af uorganisk materiale og henstilledes til afkøling til stuetemperatur. Det udfældede stof, der akkumulerede sig,filtreredes og tørredes i vakuum til opnåelse af 65,7 g produkt, smp: 150 - 152°C.
35 DK 174184 B1 48
Eksempel 2 5-Nitro-2H[1]benzothiopyranof 4,3,2-cd]indazoI-2-ethan-5 amin.
En opløsning af 26,1 g (0,35 mol) 2-(aminoethyl)-hydrazin [engelsk patentskrift nr. 880.332] i 1,4 liter DMF ved 25eC behandledes portionsvis med 81,7 g (0,28 mol) l-chlor-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on over et tidsrum på 4,5 time. Det udfældede stof, der akkumulerede sig, opsamledes, vaskedes med MeOH og optoges i 2,5 liter kogende H20. Det uopløselige materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet henstilledes til afkøling til stuetemperatur og behandledes med 100 ml 2 N NH40H til 15 fremstilling af 39,3 g orange fast stof, smp. 199-203°C.
Eksempel 3 2-[[2-(5-Nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl)ethyl]ammo]ethanol, hydrochloridsalt.
20 En suspension af 42,3 g (0,4 mol) l-chlor-4-ηι- tro-9H-thioxanthen-9-on i 350 ml pyndin behandledes dråbevis med 20,7 g (0,17 mol) 2-[(hydrazinoethyl)ami-no]ethanol på et tidsrum af 5 minutter, idet temperaturen holdtes under 30°C. Blandingen omrørtes natten 25 over ved 25°C og det udfældede stof opsamledes. Filtratet behandledes med et overskud af ι-PrOH mættet med gasformig HCl for at udfælde en anden produktportion.
De to portioner samledes og omkrystalliseredes i DMSO til opnåelse af 31,1 g produkt, smp. 293-295°C sønderde-30 ling.
Andre 5-nitro-2(substituerede)-2H[i]benzothio-pyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstillet som i eksemplerne 1 til 3 er som følger: N,N-dimethyl-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd ] mda-35 49 DK 174184 B1 zol-2-ethanamin, smp. 184-189°C methansulfonsyresalt, smp. 266°C sønderdeling.
N,N-dimethyl-5-mtro-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]inda-zol-2-propanamin, smp. 132-135°C, hydrochlondsalt, smp.
CJ
309eC sønderdeling.
2-[ (Hydrazinoethyl )ammo]ethanol kan fremstilles ved omsætning af hydrazin med N-(2-hydroxyethyl)azindin i et vandigt medium ved tilbagesvalingstemperatur. Det isoleres efter standardmetoder som en klar væske med et kp.
10 ved 120eC ved 0,035 mmHg.
Eksempel 4 5-Amino-N,N-diethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mda-15 zol-2-ethanamin.
En blanding af 54,0 g (0,15 mol N,N-diethyl-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethan-amin, 1,0 g 20% Pd/C og 600 ml HOAc hydrogeneredes i en Parr ryster ved 25°C og et begyndelsestryk på 50,0 psi.
20
Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til et lille rumfang, behandledes med l liter H20, gjordes basisk (pH 6,5) med 50% vandig NaOH og eks-traheredes 3 gange med CHCl3. Ekstrakterne samledes, tørredes (MgS04) og koncentreredes til tørhed 1 vakuum. Krystallisation af resten 1 CH3CH gav 40,0 g produkt, smp, 100-102'C.
Andre 5-amino-2-(substituerede)-2H[l]benzothio-pyrano[4,3,2-cdlmdazoler fremstillet på tilsvarende vis er som følger: 2- [ [ 2- (5-ammo-2H[l ]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2-yl) ethyl ] amino] ethanol, hydrochlondsalt, smp. større end 285°C sønderdeling.
5-amino-N,N-dimethyl-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]inda-35 DK 174184 B1 50 zol-2-ethanamin/ smp. 131-134°C, hydrochlondsalt, smp.
273°C sønderdeling.
5-amino-N,N-dimethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mda-zol-2-propanamin, hydrochloridsalt, smp. 264°C sønder-5 deling.
5-amino-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethan-amm, smp. l3i-140eC, hydrochlondsalt, smp. større end 300°C.
N-[2-{5-ammo-2H[ 1 ]benzothiopyranof 4,3,2-cd]indazol-2-yl)ethyljacetamid, smp. 213-216°C, hydrochlondsalt, smp. 287°C sønderdeling.
Eksempel 5 15 5-[[2-(Diethylamino)ethyl]amino]-N,N-diethyl-2H[1]benzo-thiopyrano[ 4,3,2-cd ]indazol-2-ethanamm, hydrochlond.
En blanding af 3,0 g (0,0089 mol) 5-amino-N,N-di-ethyl-2H[ 1 ]benzothiopyrano[ 4,3,2-cd]mdazol-2-ethan-amin, 3,5 g (0,013 mol) 2-(diethylamino)-ethylbromid, 20 hydrobromid, og 4,6 g (0,034 mol) K2C03 i 120 ml toluen opvarmedes under tilbagesvaling i 8 timer, henstilledes til afkøling til stuetemperatur natten over og filtrere- des. Det faste stof tntureredes i kogende CH3CN, filtreredes til fjernelse af uopløselige uorganiske stoffer 25 og koncentreredes til tørhed 1 vakuum. Resten opløstes i acetone og behandledes med et overskud af lPrOH mættet med gasformig CH1. Det udfældede stof, der akkumulerede sig, opsamledes og omkrystalliseredes i CHj/EtOH-blan- ding til opnåelse af 2,4 g produkt, smp. 234-236°C.
30 35 DK 174184 B1 51
Eksempel 6 N-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-5-yl]-l,2-ethandiamin, hydrobromid- 5 salt.
En opløsning af 5,0 g (0,015 mol) 5-amino-N,N-di-ethyl-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd ]indazol-2-ethanamm og 9,2 g (0,045 mol) 2-bromethylaminhydrochlond i 50 ml EtOH opvarmedes under tilbagesvaling i 4 dage og hen-^ stilledes til afkøling til stuetemperatur. Det faste stof opsamledes og omkrystalliseredes i MeOH til opnåelse af 2,6 g produkt, smp. 263°C sønderdeling.
Eksempel 7 15 N-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-2H[1Jbenzothiopyrano-[4,3,2-cd 1 indazol-5-yl ]acetamid, hydrochlondsalt.
En opløsning af 3,0 g (0,0089 mol) 5-amino-N,N-diethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethan- 20 amin i 30 ml pyndin behandledes dråbevis med 0,9 g (0,011 mol) af acetylchlond, omrørtes ved 25°C i 30 minutter og filtreredes. Det faste stof omkrystalliseredes i EtOH til opnåelse af 2,6 g produkt, smp. 208-211eC.
Den frie fase, smp. 151-154°C kan fremstilles ved 25 at opløse det ovennævnte produkt i en minimal mængde varm EtOH efterfulgt af behandling natten over IN NaOH.
Eksempel 8 30 N-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2 -cdlindazol-5-vllchloracetamid.
En blanding af 10,2 g (0,030 mol) 5-amino-N,N-di-ethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2-ethanamin 35 DK 174184 B1 52 og 8,3 ml (0,060 mol) Et3N i 90 ml CHC13 behandledes dråbevis med en opløsning af 3,6 ml (0,045 mol) chlor-acetylchlond 1 20 ml CHCI3 1 10 minutter. Reaktions-blandingen omrørtes ved stuetemperatur 1 3 timer, be-5 handledes med yderligere 1,2 ml (0,015 mol) chloracetyl-chlond 1 50 ml CHCl3 og koncentreredes til tørhed 1 vakuum. Resten tntureredes 3 gange med kold MeOH til opnåelse af 8,3 g produkt, smp. 204-205°C sønderdeling.
^ ^ Eksempel 9 N' -[2-[2-(Diethylamino)ethy1]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd~)indazol-5-yl ]-N,N-dimethyl-methanimidamid.
En opløsning af 3,0 g (0,089 mol) 5-amino-N,N-di- 15 ethyl-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin 1 100 ml DMF behandledes med 1,3 g (0,011 mol) N,N-di-methylformamid, dimethylacetal. Reaktionsblandingen opvarmedes ved 90eC 1 18 timer, behandledes med yderligere 0,6 g (0,0052 mol) Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylacetal, 2(5 omrørtes ved 90°C 1 yderligere 18 timer og hældtes over 1 1 liter Η20. Det faste stof, der akkumulerede sig, opsamledes og omkrystalliseredes 1 cyclohexan til opnåelse af 2,8 g produkt, smp. 108-109°C.
25 Eksempel 10 3-[2-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-2h[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazolidinon.
En blanding af 5,8 g (0,017 mol) 5-ammo-N,N-di-ethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamln og 5,1 g (0,034 mol) 3-(2-chlorethyl)-2-oxazolidmon omrørtes ved 150°C 1 2 timer, opløstes 1 100 ml CHCl3 og vaskedes to gange med 2N NaOH. Opløsningen tørredes 35 DK 174184 B1 S3 (MgS04) og koncentreredes i vakuum til tørhed. Resten flash chromatograferedes på siliciumoxidgel under elue-ring med CHCl3/MeOH (4/1) blanding. De passende fraktioner samledes og koncentreredes til tørhed i vakuum.
5 Resten behandledes med 20 ml acetone og den resulterende suspension behandledes med 150 ml Et20. Det resulterende udfældede stof opsamledes og tørredes til opnåelse af 4,9 g produkt, smp. 90-94°C.
10 Eksempel 11 N,N-Diethyl-5-[[2-(dimethylamino) ethyl]amino]-2H(1]-ben-zothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
En blanding af 5,0 g (0,015 mol) 5-amino-N,N-di-15 ethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethan-amin, 2,4 g (0,015 mol) 2,2-diethoxy-N,N-dimethylethan-amm og 0,001 g p-toluensul fonsyre i 100 ml 2-propanol opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer, henstilledes til afkøling til stuetemperatur og behandledes portions-20 vis med 1,0 g (0,026 mol) NaBH4 over et tidsrum på 2 timer. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 16 timer og hældtes ovéf^i 1 liter H20. Det dannede bundfald opsamledes, vaskedes med HzO, tørredes og omkrystallisere-des til opnåelse af produktet.
25 Et eksempel på en anden 5-(monoalkyleret eller acyleret)-2-(substitueret)benzothiopyrano[4,3,2-cd]lndazol fremstillet som i eksemplerne 5-11 er som følger: N-[2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-30 [4,3,2-cd]mdazol-5-yl]-l, 3-propandiamin, hydrochlond-salt, smp. 222°C sønderdeling.
35 DK 174184 B1 54
Eksempel 12 (mellemprodukt) N-[2-(Acetyloxy) ethyl]-N-[2-(5-nitro-2H[l]benzothiopyra-no[4,3 , 2-cd ] mdazol-2-yl) ethyl lace tamid.
5 En blanding af 1,0 g (0,0025 mol) 2-[[2-(5-nitro- 2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2-yl)ethyl]amino]-ethanol og 0,5 g (0,0053 mol) natriumacetat i 50 ml Ac20 omrørtes ved 25°C i 24 timer og hældtes over i 500 ml H20. Det udfældede stof, der akkumulerede sig mdsamle-^ des og tørredes til opnåelse af 1,0 g produkt, smp. 113-116°C.
Eksempel 13 (mellemprodukt) 15 5-Nitro-N-[2-(phenylmethoxy) ethyl]-N-(phenylmethyl) -2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin, hydrochlond.
Fremgangsmåde å: 20 En blanding af 5,0 g (0,017 mol) i-chlor-4-nitro- 9H-thioxanthen-9-on, 6,0 g (0,020 mol) 2-[n-[2-(phenylmethoxy) ethyl]-N-(phenylmethyl)aminoethyl]hydrazm, 5 ml triethylamin og 100 ml DMF omrørtes ved 25°C i l time derefter ved 80°C i 15 minutter. Blandingen hældtes over 25 i vand og opløsningen ekstraheredes med dichlormethan.
Det tørrede dichlormethanlag chromatograferedes på sili-ciumoxidgel under eluering med først dichlormethan dereter 9:1 dichlormethan-methanol til opnåelse af produktet som en olie. Olien opløstes i 20 ml dichlorme-30 than, og behandledes med 2-propanol:ether mættet med gasformig HCl. Det faste stof opsamledes og tørredes i vakuum til opnåelse af 6,6 g produkt, smp. 210-214°C.
N- (2-Hydrazmoethyl) -N- [ 2- (phenylmethoxy) ethyl ] - benzenmethanamin fremstilles som følger: En opløsning af 35 55 DK 174184 B1 10,0 g (0,033 g) N-(2-chlorethyl)-N-[2-{phenylmethoxy)-ethyl]benzenmethanamin [Nador, Kovatsits, og Gyermek,
Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 2, 153 (1952)], 52,7 g (1,65 mol) vandfri hydrazin og 210 ml aboslut ethanol omrørtes 5 ved 25°C i 18 timer. Blandingen hældtes over i koldt vand, og opløsnigen ekstraheredes med ether (3 x 250 ml). De samlede etherlag tørre es (Na2S04) og koncentreredes ved under 35°C til opnåelse af 7,2 g produkt som en ustabil olie.
10
Fremgangsmåde B·
En blanding af 1,0 g (0,00025 mol) 2-[[2-(5-ni-tro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl) ethyl]-amino]ethanol i 50 ml DMF ved 25eC behandledes med en 15 suspension af 0,12 g (0,005 mol) NaH i 20 ml DMF, omrørtes ved 25°C i 15 minutter og behandledes med 0,9 g (0,0053 mol) benzylbromid. Blandingen omrørtes ved 60°C i 2 timer og hældtes over i 300 ml H20. Oparbejdning som ved fremgangsmåde A gav produktet.
20
Eksempel 14 (mellemprodukt) 3-[2-(5-nitro-2h[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl) ethyl]-2-oxazolidinon.
25 En blanding af 1,0 g (0,0025 mol) 2-[[2-(5-nitro- 2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl) ethyl]amino]-ethanol, 10,0 g (0,045 mol) diphenylcarbonat, 0,3 g (0,0036 mol) NaOAc og 10,0 g phenol opvarmedes ved 110°C i 16 timer, henstilledes til afkøling til stuetemperatur og tritureredes 2 gange i en lille mængde acetone. Det uopløselige materiale omkrystalliseredes til opnåelse af produktet.
Et eksempel på en anden 5-nitro-2-(substitueret 2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol, hvor 2-substi-35 “ DK 174184 B1 56 tuenten indeholder en eller flere reaktive grupper såsom NH, NH2 eller OH fremstillet som beskrevet 1 eksemplerne 12-14 for at beskytte disse funktionelle grupper er som følger: 5 N— £2—(5-nitro-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol-2-yl)ethyl]acetamid, smp. 259°C sønderdeling.
Disse denvatiserede forbindelser reduceres for deres del til 5-aminoforbindelserne som beskrevet 1 eksempel 4 ovenfor undtagen, når der anvendes en benzyl-10 gruppe som den beskyttende gruppe. I dette tilfælde udføres reduktionerne 1 MeOH, THF eller MeOH/THF-blandInger ved anvendelse af Raney-nikkel som katalysator.
Eksempel 15 15 2- [ [2-[5-[ [2- (diethylammo) ethyl ]amino]-2H[ljbenzothio-pyrano[4,3,2-cd)indazol-2-yl]ethylTamino1ethanol, hydro-chloridsalt.
En blanding af 3,3 g (0,008 mol) N-[2-(acetyl-20 oxy) ethyl]-N-[2—(5-amino-2H[1]benzothiopyrano- [4,3,2-cd]mdazol-2-yl)ethylJacetamid, 3,2 g (0,012 mol) 2-(diethylammo)ethylbromid, hydrobromid og 2,5 g (0,018 mol) K2C03 1 250 ml toluen opvarmedes under tilbagesva-ling i 4 timer, henstilledes til afkøling til stuetempe-25 ratur natten over og filtreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum til tørhed og resten flash chromatografere-des på 200 g siliciumoxidgel under eluering med CH2Cl2/MeOH (6/1) blanding. De relevante fraktioner samledes og koncentreredes til tørhed 1 vakuum til opnåelse 30 af N-[2(acetyloxy)ethyl]-N-[2-[5-[(2-diethylamino)- ethyl]-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl]-ethyl]acetamid som en olie. Dette materiale behandledes med 150 ml 2N HCl, opvarmedes under tilbagesvaling 1 1 35 57 DK 174184 B1 time og henstilledes til afkøling til stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen gjordes basisk med 50% vandig NaOH og det udfældede stof, der dannedes, opsamledes, tørredes i vakuum og opløstes i 200 ml acetone.
5 Opløsningen behandledes dråbevis med i-PrOH mættet med gasformig HCl, indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof opsamledes og tørredes i vakuum til opnåelse af 0,75 g produkt, smp. 208-212°C.
10 Eksempel 16 2-[[2-[[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]ammo]ethanol, hydro-chloridsalt.
15 En blanding af 2,2 g (0,0049 mol) 3-[2-[[2— [2- (diethylamino) ethyl] -2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd ]-mdazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazolidinon, 20 ml 2N koh i MeOH, 10 ml H20 og 10 ml THF opvarmedes under tilbagesvaling under en N9-atmosfære i 14 timer og hældtes over 20 i 250 ml H20. Blandingen ekstraheredes 3 gange med CH2C12 og CH2cl2-ekstrakterne samledes, tørredes (MgS04) og koncentreredes til tørhed i vakuum. Resten opløstes i 125 ml i-PrOH og behandledes dråbevis med iPrOH mættet med gasformig HCl, indtil udfældningen var fuldstændig.
25
Det faste stof opsamledes og tntureredes i en kogende EtOH/i-PrOH (1/1) blanding til opnåelse af 2,1 g produkt, smp. 202-2l0°C.
30 DK 174184 B1 58
Eksempel 17 2-[ E 2— [ 5—[[2-(Diethylamino) ethyl]amino]-2H[1jbenzothio-pyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl]ethyl]ammo]ethanol, hydro-chloridsalt.
En blanding af 5,0 g (0,0082 mol) 5-[[2-diethyl-amino) ethyl ] ammo ] -N- [ 2- (phenylmethoxy) ethyl ] -N- (phe-nylmethyl)-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamm, 0,2 g 20% Pd/C og 100 ml HOAc hydrogeneredes i en Parr ryster ved 25 °C og et begyndelses tryk på 50 psi. Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til et lille rumfang, behandledes med 300 ml H20, gjordes basisk med 50% vandig NaOH og ekstraheredes 3 gange med CHC13. Ekstrakterne samledes, tørredes (MgS04) og koncentreredes i vakuum til tørhed. Resten opløstes i en miminal mængde acetone og behandledes med 1- PrOH mættet med gasformig HCl, indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof indsamledes og omkrystalli-seredes til opnåelse af produktet, smp. 208-212°C.
Eksempel 18 2— [ [2—[5—[[2—[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl]amino] -2H[1]-25 benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazol-2-yl]ethyl]ammo]etha- nol, hydrochloridsalt.
En blanding af 5,1 g (0,012 mol) N-[2-(acetyl-oxy) ethyl]-N-[2-(5-amino-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd ]-indazol-2-yl)ethyl]acetamid, hydrochlorid og 11,6 g 30 (0,077 mol) 3- (β-chlorethyl)-2-oxazolidmon omrørtes ved 150°C i 2 timer, opløstes i 20 ml af en CH2Cl2/MeOH (20/1) blanding og flash chromatograferedes på silici-umoxidgel under eluermg med en CH2Cl2/MeOH (20/1) blanding. De relevante fraktioner samledes og koncentre- 35 DK 174184 B1 59 redes til tørhed i vakuum. Resten behandledes med 20 ml 2N KOH i MeOH, 10 ml H20 og 10 ml THF, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling under en N2-atmosfære i 16 timer. Blandingen behandledes med 100 ml H20 og 100 ml CH2Cl2 og lagene adskiltes. Den vandige fase ekstrahe-redes 2 gange med CH2C12, og CH2Cl2-ekstrakterne samledes, tørredes (MgS04) og koncentreredes til tørhed i vakuum. Resten opløstes i 50 ml EtOH og behandledes med et overskud af ι-PrOH mættet med gasformig HCl. Det ud- 10 fældede stof opsamledes og omkrystalliseredes i MeOH til opnåelse af 0,6 g produkt, smp 222-225eC.
Andre 5-(substituerede ammo)-2-(substituerede) 2H[ljbenzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler, hvor 2-substi-1C tuenten indeholder reaktive grupper såsom NH, NH? eller OH, der er blevet beskyttet, fremstillet på samme måde som i eksemplerne 15-18 er som følger: 3—[2—[ [2-[2—t (2-hydroxyethyl)ammo]ethyl-2H[ 1 ]benzothio-pyrano[4,3,2-cd ] indazol-5-yl ]ammo]ethyl]-2-oxozolidi-2Q non, hydrochlondsalt, smp. 180-182eC.
N-[2-[5-[[2-(2-oxo-3-oxazolidinyljethyl]amino]-2H[l]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl]ethyl]acetamid, smp. 145-147°c.
2-[[2-[[2-(2-aminoethyl)-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-25 cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]amino]ethanol, hydrochlond-salt, smp. 264°C sønderdeling.
Eksempel 19 30 N-[2- (Diethylamino) ethyl]-N-[ 2-[2- (diethylammoethyl ]-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]acetamid.
En opløsning af 5,0 g (0,011 mol) 5— [ [ (2—di— ethylammo) ethyl ] ammo]-N,N-diethyl-2H[ 1 ]benzothiopyra-no[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin i 100 ml pyndin behand- 35 DK 174184 B1 60 ledes med 1,2 g (0,015 mol) acetylchlorid,opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer og haeldtes over i 1 liter H20. Det udfældede stof, der dannedes, opsamledes, tør-redes og omkrystalliseredes til opnåelse af produktet.
Andre 5-(monosubstituerede amino)-2-(substituerede )-2H[l]benzothiopyrano[ 4,3,2-cd jmdazoler acyleres ved Ng på tilsvarende vis.
1 Eksempel 20 5-[ [N1 -[ 2- (Diethylamino) ethyl ]-N-ethyl]ammo ]-N,N-di-ethyl-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethan-amin.
15 25 ml 1M opløsning af LiA1H4 (0,025 mol) i THF
ved 25°C behandledes dråbevis med en opløsning af 5,0 g (0,01 mol) N-[2-(diethylamino) ethyl]-N-[2-[2-(diethylamino ) ethyl]-2H[1]benzopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]-acetamid i 25 ml THP over et tidsrum på 30 minutter.
2q Blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer, henstilledes til afkøling til stuetemperatur og behandledes dråbevis med H20, indtil overskuddet af LiAlH4 var nedbrudt. Blandingen behandledes med 10 g MgS04i omrør-tes i 30 minutter og filtreredes. Det uopløselige materiale vaskedes med THF 3 gange, og filtraterne samledes og koncentreredes i vakuum til tørhed. Resten krystalliseredes og tørredes til opnåelse af produktet.
Andre 5-(dialkylamino)-2-(substituerede)-2H[l]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles ud fra de 3ø tilsvarende acylerede mellemprodukter på tilsvarende vis.
35 DK 174184 B1 61
Eksempel 21 N,N-Diethyl-7,10-dimethoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
En blanding af 16,2 g (0,046 mol) l-chlor-5,8-dimethoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on og 9,1 g (0,069 mol) 2-(diethylammoethyl)hydrazin i 400 ml DMF omrørtes ved 25eC i 6 timer. Det udfældede stof, der akkumulere-des, indsamledes og tørredes til opnåelse af 14,8 g produkt, smp. 188-190°C.
l-Chlor-5,8-dimethoxy-4-mtro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles som følger. En opløsning af 9,5 g (0,048 mol) 2-ammo-3,6-dimethoxybenzoesyre [P.K. Bannerjee og D.N. Chaudhury, J. Indian Chem. Soc. 86 (4), 257 15 (1959)], 4,6 ml (0,11 mol) 50% vandig NaOH, 60 ml H20 og 3,3 g (0,048 mol) NaN02 sattes langsomt til en blanding af 15 ml koncentreret HC1 og 20 g isstykker, der forinden var blevet afkølet i et salt-isbad til -5°C. God 2Q omrøring opretholdtes under tilsætningen, og temperaturen holdtes under 5°C. Efter tilsætningen var afsluttet, omrørtes blandingen til 0°C i 1 time, gjordes neutral (pH 5,5) med kaliumacetat og sattes, mens den var kold, i en tynd strøm til en 80°C opløsning af 22,2 g (0,15 25 mol) kaliumethylxanthat i 75 ml H20 under N2* Der forekom rigelig N2-udvikling (skumning) under tilsætningen og varme tilførtes efter behov for at holde temperaturen ved 7S-80°C. Reaktionsblandingen afkøledes under N2 til 20eC og gjordes sur (pH 3) med koncentreret HCl. Det 30 olieagtige materiale, der udskiltes, ekstraheredes over i CH2C12 (2 gange), idet luftkontakt holdtes på et minimum. Ekstrakterne samledes, tørredes under N2 (MgS04) og koncentreredes på et dampbad til en brun olie ved anvendelse af en N2-strøm. Den rå 2,5-dimethoxy-6-thio- 35 DK 174184 B1 62 benzoesyre opløstes umiddelbart i 40 ml varm vandfri EtOH og sattes til en forud blandet 25°C blanding af 9,2 g (0,048 mol) 2,4-dichlornitrobenzen i natriumethoxid 5 [2,2 g (0,096 gramatom) natriumkugler opløst i 90 ml vandfri EtOH]. Den resulterende suspension opvarmedes under tilbagesvaling i 16 timer, koncentreredes til tørhed i vakuum og optoges i 250 ml ether og 250 ml H20.
Lagene separeredes og det vandige lag ekstraheredes to gange med ether for at fjerne organiske opløselige urenheder og gjordes sur (pH 1) med koncentreret HCl. Det dannede faste stof opsamledes, tørredes og omkrystalli-seredes i EtOH til opnåelse af en første produktportion. Modervæsken koncentreredes til tørhed i vakuum og resten ^ udkrystalliseredes i CHgCN til opnåelse af en anden produktportion Modervæsken koncentreredes til tørhed i vakuum og resten flash chromatograferedes på 500 g sili-ciumoxidgel under eluenng med CH2Cl2/MeoH (15/1). De relevante fraktioner samledes og koncentreredes til tør-2q hed i vakuum og krystallisation af resten i acetonitnl gav en tredie produktportion. Alle portioner samledes til opnåelse af 7,8 g 2-[ (5-chlor-2-nitrophenyl)thio]-3,6-dimethoxybenzoesyre, smp. 218-220°C.
En blanding af 19,7 g (0,05 3 mol) af den oven-25 nævnte benzoesyre, 600 ml tnfluoreddikesyre og 300 ml trlfluoreddikesyreanhydnd omrørtes ved 50°C i 4 timer, behandledes med yderligere 70 ml tnfluoreddikesyreanhy-drid og omrørtes ved 50"c i 20 timer. Reaktionsblandin-gen hældtes over i 9 liter H20 og det udfældede stof, 3q der akkumulerede sig, indsamledes og tørredes til opnåelse af 16,4 g l-chlor-5,8-dimethoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on, smp. 222-228eC.
Andre 10-hydroxy-7-methoxy-, l0-methoxy-7-hydro-xy-, og 7,10-dimethoxy-5-nitro-2-(substituerede)-2H[l]- 35 DK 174184 B1 63 benzothiopycano[4,3,2^cd]mdazoler kan fremstilles som i eksemplerne 1-3 samt 21. En sådan forbindelse er 2-[2-(diethylamino)ethyl]-7-methoxy-5-nitro-2H[l]benzo-thiopyrano[4,3,2-cdlmdåzol-10-ol, hydrochloridsalt, smp. 267-270°C. Den sidstnævnte forbindelse fremstilles ud fra l-chlor-5-methoxy-8-hydroxy-4-mtro-9H-thioxan-then-9-on, der for sin del fremstilles som følger: En suspension af 5,8 g (0,016 mol) 2-[(5-chlor-2-nitrophe-nyl)thio]-3,6-dimethoxybenzoesyre, 50 ml toluen og 3,8 g (0,032 mol) thionylchlond opvarmedes under tilbagesva-ling i 2 timer, koncentreredes til tørhed i vakuum og opløstes i 50 ml nitrobenzen. Opløsningen behandledes portionsvis med 3,6 g (0,026 mol) A1C13 ,idet tempera- -turen holdtes under 35°C under tilsætningen. Blandingen omrørtes 1 2 timer ved 70°C, afkøledes 1 et køleskab natten over og hældtes over 1 400 ml iskold H20. Blandingen ekstraheredes 1 4 timer med 0Η2012 og ekstrakternes samledes, tørredes (MgS04) og koncentreredes i vakuum til tørhed. Resten tritureredes successivt 1 petro- 20 leumsether og varm MeOH og omkrystalliseredes i DMF til opnåelse af 1,2 g produkt, 272-273°C.
Eksempel 22 5-Amlno-N,N-dlethyl-7,10-dimethoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
3,1 g N,N-Diethyl-7,io-dimethoxy-5-nitro-2H[l]-benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-2-ethanamin hydrogene- 3Q redes, og produktet isoleredes som beskrevet 1 eksempel 4 til opnåelse af 2,3 g, smp. 134-139°C.
Andre 5-amino-7,10-(dimethoxy, hydroxymethoxy og dihydroxy)-2-(substituerede)-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cdlindazoler kan fremstilles ud fra de pågældende 35 64 DK 174184 B1 7 og/eller 10-methoxy-2-(substituerede)-5-mtro-2H[lJ-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler som i eksempel 4. En sådan forbindelser er 5-ammo-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-7,10-diol, hydro-chloridsalt, smp. 229-233°C.
Eksempel 23 3-[2-[[2-[2-(diethylamino) ethyl]-7,10-dimethoxy-2H[1]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-ylJamino Jethyl]-2-oxazolidinon.
En blanding af 2,2 g (0,0055 mol) 5-amino-N,N-diethyl-7,10-dimethoxy-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cdJ-15 indazol-2-ethanamin og 1,6 g (0,011 mol) 3-(p-chlor-ethyl)-2-oxazolidmon behandledes på den måde, der er beskrevet i eksempel 10 til opnåelse af 1,6 g af titelforbindelsen, smp større end 250°C sønderdeling.
Andre 7,10-dimethoxy-5-(alkylammo eller acylami-2Q no) -2- (substituerede) -2H[ 1 ] benzothiopy rano [ 4,3,2-cd] m-dazoler fremstilles som i eksemplerne 5-11, bortset fra de forbindelser, der indeholder sidekæder med reaktive grupper såsom NH, NH2 eller OH. I sådanne tilfælde skal de reaktive grupper først beskyttes, som beskrevet i ek-25 semplerne 12-14.
Disse denvatiserede forbindelser reduceres for deres del til 5-ammoforbindelserne som beskrevet i eksempel 4, bortset fra når der anvendes benzylgrupper som beskyttelsesgrupper. I dette tilfælde udføres reduk-tionerne i MeOH, THF eller MeOH/THF-blandmger ved anvendelse af Raney-nikkel som katalysator. 5-Aminofor-bindelserne derivatiseres derefter som i eksemplerne 5, 7, 8, 9, 10 og 15 til opnåelse af 7,10-dimethoxy-5-(mo-noalkylerede eller acylerede)-2-( substituerede)-2H[l]-35 benzothiopyrano[4,3,2-cdJindazoler.
DK 174184 B1 65 7,iO-Dimethoxy-5-(monoalkylamino eller acylami- no)-2-(substituerede))-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2cd]ln- dazoler kan acyleres ved N5 som 1 eksempel 18 og acylde- nvaterne reduceres ved anvendelse af LiAlH* som 1 ek-5 4 sempel 20 til opnåelse af 7,10-dimethoxy-5-(disubstitu-erede amino)-2-( substituerede)-2H[1]benzothiopyrano[4,3, 2-cd]indazoler.
Eksempel 24 10 -- 2—[[2—t[2 — [2—(Diethylamino) ethyl]-7,10-dimethoxy-2H[1 ] -benzothiopyrano[4,3#2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]amino] ethanol.
En blanding af 5,9 g (0,012 mol 3-[2-[[2J[2-(di-ethylamino)ethyl]-7,l0-dimethoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ]mdazol- 5-yl]ammo]ethyl]-2-oxazolidinon, 70 ml 2N KOH 1 MeOH, 50 ml THF og 35 ml H20 behandledes, og produktet isoleredes som beskrevet 1 eksempel 16 med den 2Q følgende undtagelse: Efter koncentrering af CHCl3-eks-trakterne 1 vakuum til tørhed, krystalliseredes resten 1 CH3CN til opnåelse af 1,9 g produkt, smp. 119-123°C.
Andre 7,10-dimethoxy-2,5-(disubstituerede)-2H[1 ] -benzothiopyranof 4,3,2-cd]indazoler fremstilles som 1 ek-25 semplerne 15-18.
Eksempel 25 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)ami-3Q no]ethyl]amino]-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazol- 7,10-diol, hydrobromidsalt.
En suspension af 1,9 g (0,0039 mol 2-[[2-[[2—[2— (diethylamino)-ethyl 3-7.lO-dimethoxy-2H[13benzothiopy-rano[4,3,2-cd]- indazol-5-yl3amino3ethyl]amino]ethanol i 35 DK 174184 B1 66 100 ml ethy- lendichlorid behandledes via sprøjte med 4 4.5 ml (12 g) 0,047 mol) bortnbromid, omrørtes ved 25°C i 2 dage, behandledes med yderligere 2,0 ml (5,2 g, 0,021 mol) bortribromid og opvarmedes ved 50°C i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til 5°C, behandledes dråbevis med 100 ml MeOH og inddampedes til 50 ml under anvendelse af en luftstrøm. Det udfældede stof opsamledes og omkrystalliseredes i MeOH til opnåelse af 2,0 g produkt i to portioner, smp. 243-245°C.
Andre 2,5-(disubstituerede)- 2H[l]benzothiopyra-no[4,3,2-cd]indazol-7,10-dioler fremstilles ud fra de tilsvarende 7,10-dimethoxyprecursorer som i eksempel 25.
En sådan forbindelse er 2-[2-(diethylammo)ethyl]-5-ni-15 tro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-7,10-diol, hydrobromidsalt, smp. 283°C sønderdeling.
Eksempel 26 20 N,N-Diethyl-9-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd 1 mdazol-2-ethanamin.
En blanding af 1,2 g (0,0091 mol) 2-(diethyl-aminoethyl)hydrazin, 2,0 g (0,0069 mol) l-chlor-7-me-thoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on og 0,97 g (0,0069 mol) pulveriseret K2C03 i 30 ml xylen opvarmedes ved 70°C i
1.5 time, afkøledes i et isbad og filtreredes. Det faste stof tntureredes i H20 og tørredes til opnåelse af 1,4 g produkt, smp. 154-156“c. Produktet toges op i 30 ml kogende EtOH, behandledes med 4,0 ml (0,004 mol) IN
30 methansulfonsyre i EtOH og afkøledes. Det resulterende udfældede stof indsamledes og tørredes til opnåelse af 1,8 g produkt som methansulfonsyresaltet, smp. 240-244°C.
Opløsning af 1,0 g af produktet i EtOH efterfulgt 35 af behandling med et overskud af ι-PrOH mættet med gas- * DK 174184 B1 67 formig HC1 gav 0,8 g produkt som hydrochloridsaltet, smp. 275°C sønderdeling.
l-chlor-7-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles som følger: 5
Metode A.
En opløsning af 27,6 g (0,16 mol) 2-amino-5-me-thoxybenzoesyre [n.B. Chapman, G.M. Gibson og P.G. Mann, J. Chem. Soc. 890 (1947)], 16,0 ml (0,38 mol) 50% vandig 10 NaOH, 220 ml H20 og 11,4 g (0,16 mol) NaN02 sattes langsomt til en blanding af 50 ml koncentreret HCl og 65 g isstumper, der forinden var afkølet i et salt-isbad til -5°C. God omrøring opretholdtes under tilsætningen, og , temperaturen holdtes under 5°C. Da tilsætningen var afsluttet omrørtes blandingen ved 0°C i 1 time, neutrali-seredes (pH 5,1) med kaliumacetat og sattes, mens den var kold, i en tynd strøm til en 80°C opløsning af 76,9 g (0,48 mol) kaliumethylxanthat i 275 ml H20 under N2.
Under tilsætningen forekom livlig N2-udviklmg (skumning) og varme tilførtes efter behov for at holde temperaturen ved 75-80eC. Reaktionsblandingen afkøledes under N2 til 20°C og gjordes sur (pH 3) med koncentreret HCl. Blandingen behandledes med 200 ml CH2C12, rystedes og filtreredes for at fjerne et uopløseligt fast stof.
Lagene separeredes, og den vandige fase ekstraheredes med en anden 200 ml's portion CH2Cl2, idet luftkontakt holdtes på et minimum. Ekstrakterne samledes, tørrede under N2 (MgS04) og koncentreredes i vakuum til tørhed.
30 Den rå 5-methoxy-2-thiobenzoesyre opløstes umid delbart i 140 ml varm vandfri EtOH og sattes til en forud blandet 25°C blanding af 31,7 g (0,16 mol) 2,4-dichlornitrobenzen i natnumethoxid [7,6 g (0,33 gramatom) natriumkugler opløst i 330 ml vandfri EtOH]. Den 35 DK 174184 B1 68 resulterende suspension opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time, koncentreredes til tørhed i vakuum og optoges i 400 ml ether og 1 liter H20. Lagene separeredes, og det vandige lag ekstraheredes to gange med ether for at fjerne organiske opløselige urenheder og gjordes sur (pH 1) med koncentreret HC1. Det dannede faste stof indsamledes, tørredes og omkrystalliseredes i EtOH til opnåelse af i to portioner, 19,8 g 2-[(5-chlor-2-nitrophenyl)-thio]-5-methoxybenzoesyre, smp. 184-186°C.
En blanding af 17,6 g (0,058 mol) af den ovennævnte benzoesyre, 90 ml toluen og 4,6 ml (0,064 mol) thionylchlond opvarmedes under tilbagesvaling i 2 timer, koncentreredes til tørhed i vakuum og opløstes i 140 ml nitrobenzen. Opløsningen behandledes portionsvis med 7,7 g (0,058 mol) A1C13, idet temperaturen holdtes under 35°C under tilsætningen. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 20 timer og hældtes over i 800 ml iskold h20. Blandingen omrørtes i 1 time og H20 dekantere-des fra den tjæreagtige rest. Massen vaskedes med H20 og tritureredes i kogende MeOH til opnåelse af 8,2 g produkt, smp. 235-238°C. Andre l-chlor4-nitro-9H-thioxan-then-9-oner indeholdende en alkoxy- eller benzyloxysub-stituent i 5-, 6-, 7- eller 8-positionerne kan fremstil-les på tilsvarende vis udgående fra passende substituerede benzoesyrer.
Metode B.
En isafkølet suspension af 3,0 g (0,125 mol) ^ oliefn natnumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran behandledes portionsvis over 10 minutter med 12,2 g (0,052 mol) 2,6-dichlor-3-nitrobenzoesyre [Lehmstedt og Schrader,
Ber. 70B; 1526 (1937)]. Efter omrøring i 10 minutter behandledes suspensionen dråbevis med 7,0 g (0,05 mol) 35 69 DK 174184 B1 4-methoxybenzenthiol [C.M. Suter og H.L. Hansen, J. Am.
Chem. Soc., 54; 4100 (1934)] i 50 ml tetrahydrofuran.
Efter omrøring i 30 minutter ved 0°C fjernedes kølebadet, og blandingén holdtes ved 25°C i 12 timer. Blandingen gjordes sur med 150 ml 10% vandig HC1, behandledes derefter med 200 ml ethylacetat. Det organiske lag separeredes, og den vandige fase ekstraheredes med 100 ml ethylacetat. De samlede organiske faser tørredes (MgS04), og koncentreredes til et gult fast stof, der 10 * rensedes ved flash chromatografi på siliciumoxidgel under eluenng med dichlormethan methanol (8:1) til opnåelse af 11,9 g 6-chlor-2-[(4-methoxyphenyl)thio]-3-ni-trobenzoesyre, smp. 154-l57eC efterfulgt af krystallisation i toluen.
En blanding af 10,2 g (0,03 mol) af den ovennævnte benzoesyre, 360 ml tnfluoreddikesyre og 180 ml trifluoreddikesyreanhydnd omrørtes ved stuetempeatur i 12 timer. Opløsningen koncentreredes, og det resterende faste stof tritureredes i methanol til opnåelse af 9,2 g 20 0 produkt, smp. 234-237 C. Andre l-chlor-4-nitro-9H-thio-xanthen-9-oner indeholdende en alkoxy- eller benzyloxy-substituent i 5-, 6-, 7- eller 8-stillmgerne kan fremstilles på tilsvarende vis udgående fra passende substituerede benzenthioler.
25
Eksempel 27 N,N-Diethyl-5-mtro-9-phenylmethoxy-2H[l]benzothiopyra- no-[ 4,3,2-cd ] indazol-2-ethanamm.
30 —
En blanding af 1,2 g (0,0091 mol) 2-(diethylami-noethyl)hydrazin, 2,7 g (0,0069 mol) l-chlor-4-nitro-7-phenylmethoxy-9H-thioxanthen-9-on og 0,97 g (0,0069 mol) pulveriseret K2C03 i 30 ml xylen omsattes og 2,0 g af produktet isoleredes som beskrevet i eksempel 26. - DK 174184 B1 70
Andre 9-(methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen-eller p-methoxysubstituerede phenylmethoxy)-5-nitro-2-(substituerede)-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazoler fremstilles som 1 eksemplerne 1-3, 21, 26 og 27.
Eksempel 28 5-Amino-N,N-diethyl-9-methoxy-2H[l]benzothiopyrano- [4,3,2-cd1indazol-2-ethanamin.
10 — r .
3,0 g N,N-diethyl-9-methoxy-5-nitro-2H[lJbenzo- thiopyrano-[4,3,2-cd ]indazol-2-ethanamm hydrogeneredes, og produktet isoleredes som beskrevet i eksempel 4 til opnåelse af 1,8 g produkt, smp. 152-153°C.
Andre 5-amino-9-methoxy-2-(substituerede)-2H[l]-15 .
benzothiopyranof4,3,2-cd]mdazoler fremstilles ud fra de passende 9-methoxy-2-(substituerede)-5-nitro-2H[l]benzo-thiopyrano[4,3,2-cd]mdazoler som i eksempel 4.
Eksempel 29 20 -c- 5-Ammo-N,N-diethyl-9-phenylmethoxy-2H[l]benzothiopyra-no[4,3,2-cd]indazole-2-ethanamin.
En blanding af 0,47 g (0,001 mol) N,N-diethyl-5-nitro-9-phenylmethoxy-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]-indazol-2-ethanamin, 0,5 g Raney-mkkel og 100 ml MeOH hydrogeneredes i en Parr ryster ved 25°C og et begyndelsestryk på 50,0 psi. Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes til tørhed. Krystallisation af resten ud fra et passende opløsningsmiddel gav produktet.
Andre 5-amino-9-{phenyl eller substitueret phenyl )-methoxy-2-(substituerede)-2H[ 1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazoler fremstilles ud fra de passende 5-nitro-9-phenylmethoxy-2-(substituerede)-2H[l]benzo- 35 DK 174184 B1 71 thiopyrano[4,3,2-cd]indazoler som i eksempel 29.
Eksempel 30 5 3-[2-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-9-methoxy-2H[1]benzo-thiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazo-lidmon.
En blanding af 16,0 g (0,04 3 mol) 5-amino-N,N-diethyl-9-methoxy-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd ] mdazol-^ 2-ethanamin, og 32,0 g (0,21 mol) 3-(P-chlorethyl)-2-oxazolidionon omsattes, og produktet isoleredes til opnåelse af 15,2 g, smp. 135-138°C. Omsætningen var som beskrevet i eksempel 10 med den følgende undtagelse: Omsætningen gennemførtes ved 100°C i 13 timer i stedet 1^for ved 150°C i 2 timer.
Produktet opløstes i en minimal mængde varm EtOH og behandledes med ι-PrOH mættet med gasformig HCl indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof opsamledes og omkrystalliseredes i EtOH til opnåelse af 201,1 g produkt som hydrochlondsalt, smp. 212°C sønderdeling.
Andre 7-, 8-, 9-, 10-(methoxy, phenylmethoxy, p-halogen- eller p-methoxysubstituerede phenylmethoxy)-5-(monoalkylerede eller acylerede)-2-(substituerede) 25 2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cdlindazoler fremstilles som i eksemplerne 5-11 med undtagelse af de forbindelser, der indeholder sidekæder med reaktive grupper såsom NH, NH2 eller OH. I sådanne tilfælde skal de reaktive grupper først beskyttes som beskrevet i eksemplerne 3012-14.
Disse derivatiserede forbindelser reduceres for deres del til 5-ammoforbindelserne som beskrevet i eksempel 4, bortset fra når der anvendes benzylgruppe(r) 35 DK 174184 B1 72 som den/de beskyttende gruppe(r). I dette tilfælde udføres reduktionerne i MeOH, THP eller MeOH/THF-blandin-ger under anvendelse af Raney-nikkel som katalysator. 5-Aminoforbmdelserne denvatiseres derefter som i ek-5 semplerne 5, 7, 8, 9, 10 og 15 til opnåelse af 7-, 8-, 9-, l0-(methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen- eller p-methoxysubstituerede phenylmethoxy)-5-{monoalkylerede eller acylerede)-2-(substituerede)-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazoler.
10 7-,8-,9-, 10-(Methoxy, phenylmethoxy eller p- halogen- eller p-methoxysubstituerede phenylmethoxy)-5-(monoalkylerede eller acylerede)-2-( substituerede)-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler kan acyleres ved Ns som i eksempel 19, og acyldenvaterne reduceres 15 ved anvendelse LiAlH4 som i eksempel 20 til opnåelse af 7-, 8-, 9-, 10-(methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen-eller p-methoxysubstituerede phenylmethoxy)-5-(disub-stltuerede amino)-2-(substituerede)-2H[l]benzothiopyra-no[4,3,2-cd1indazoler.
20
Eksempel 31 [[2-[[2-[2-(Diethylamino)ethyl]-9-methoxy-2H[1]benzo- thiopy rano [4,3,2-cd ] indazol-5-yl J ammo ] ethyl ] amino ] - 25 ethanol.
En blanding af 8,0 g (0,017 mol) 3-[2— [ [2— [2— (diethylammo) ethyl]-9-methoxy-2H[l] benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazolidinon, 70 ml 2N KOH i MeOH, 35 ml THF og 35 ml H20 behandledes, og produktet isoleredes som beskrevet i eksempel 24 til opnåelse af 6,4 g produkt, smp. 111-115°C.
35 73
Eksempel 32 DK 174184 B1 5-Amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ]indazol-9-ol.
5 En blanding af 2,0 g (0,0054 mol) 5-amino-N,N-di- ethyl-9-methoxy-2H[1]benzothlopyrano[4,3,2-cd] indazol-2-ethanamm, og 40 ml 48% HBr opvarmedes ved 130°C under en inert atmosfære (N2) i 3 timer, henstilledes til afkøling til stuetemperatur og hældtes over i 200 ml H20.
10 Blandingen gjordes stærkt basisk med 50% vandig NaOH. Derefter ^usteredes pH til 8,5 med 2N HCl, og den dannede gummi tntureredes successivt med CH2C12, Et20 og H20 og omkrystalliseredes i EtOH til opnåelse af 1,2 g produkt, smp. 224-232eC.
15 Produktet (1,2 g) opløstes i en minimal mængde varm EtOH og behandledes med ι-PrOH mættet med gasformig HCl indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof opsamledes og omkrystalliseredes i EtOH til opnåelse af
1,2 g af produktet som hydrochlondsaltet, smp. 179°C
20 sønderdeling.
Andre 2,5-(disubstituerede) -2h[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-9-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 9-methoxyprecursorer som i eksempel 32.
2^ Eksempel 33 2-[2-(Diethylamino) ethyl]—5—[[2—[(2-hyd roxyethyl) amino]--ethyl]amino]-2H[ 1 ]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-9-ol, hydrochlondsalt.
30 En blanding af 5,0 g (0,0094 mol) 2-[[2-[[2-[2- (diethylamino) ethyl ]-9-phenylmethoxy-2H[ljbenzothiopy-r ano [4,3,2 -cd ]mdazol-5-yl] amino ] ethyl ] amino ] ethanol, 0,2 g 20% Pd/C og 100 ml HOAc hydrogeneredes i en Parr 4 35 DK 174184 B1 74 ryster ved 25 °C og et begyndelses tryk på 50 psi. Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til et lille rumfang, behandledes med 300 ml H20 og pH justeredes til 6,5 med 50% vandig NaOH. Blandingen eks-^ traheredes 3 gange med CHC13, og ekstrakterne samledes, tørredes (MgS04) og koncentreredes i vakuum til tørhed.
Resten opløstes i en minimal mængde EtOH og behandledes med i-PrOH, indtil udfældning var afsluttet. Det faste stof indsamledes og omkrystalliseredes til opnåelse af ^ produktet.
Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-7-,8-,9- eller 10-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 7-, 8-, 9- eller 10-(phenyl og substitueret phenyl)-methoxyprecursorer som i eksempel 1 5 33 .
Eksempel 34 3- [ 2- [ [ 2- [ 2- (Diethylammo)ethyl]-9-hydroxy-2H[ 1 ]benzo- 20 thiopyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazoli-dinon.
En blanding af 3,5 g (0,0075 mol) 3-[2—[[2—[2— (diethylammo) ethyl ]-9-methoxy-2H[ 1]benzothiopyrano- [4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazolidinon og 15 2 5 ml en molær opløsning af bortnbromid i dichlormethan opvarmedes under tilbagesvaling i 15 minutter. Suspensionen afkøledes og hældtes over i mættet vandig na-triumhydrogencarbonat. Den vandige blanding ekstrahere-des med en blanding af dichlormethan:methanol (4:1). Den organiske fase vaskedes med saltopløsning, tørredes (Na2S04) og inddampedes til en rest, der tntureredes med 2-propanol til opnåelse af 2,6 g produkt.
0,5 g af produktet opløstes i en minimal mængde varm EtOH og behandledes med i-PrOH mættet med HCl, ind- 35 DK 174184 B1 75 til udfældning var afsluttet. Det faste stof indsamledes og tørredes ved 65°C til opnåelse af 0,7 g produkt som hydrochlondsaltet, smp. 223-226°C (sønderdeling).
Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[l]benzothiopyra-5 no[4,3,2-cd]mdazol-9-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 9-methoxyprecursorer som i eksempel 34.
Eksempel 35 10 2-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[[2-[ (2-hydroxyethyl]ammo-ethyl]amino-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-9-ol♦
En opløsning af 2,0 g (0,0043 mol) 3-[2-[[2-[2-(diethylamino)ethyl]-9-hydroxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd j mdazol-5-yl ] amino ] ethyl ]-2-oxazolidmon og 15 100 ml 2N KOH i MeOH opvarmedes under tilbagesvaling i 18 timer og isoleredes som beskrevet i eksempel 16 til opnåelse af råproduktet Chromatografi på siliciumoxid-gel under eluering med 3:1 ethylacetat:MeOH gav 0,9 g rent produkt. Saltdannelse som beskrevet i eksempel 34 20 gav o,9 g af produktet som hydrochlondsaltet, smp.
224-234°C (sønderdeling).
Eksempel 36 25 N,N-Diethyl-7-methoxy-5-nitro-2H[1jbenzothiopyrano-[4,3,2-cd ] indazol-2-ethanamm.
Omsætning af en blanding af 1,8 g (0,0137 mol) 2-(diethylammoethyl) hydrazin, 3,0 g (0,0093 mol) 1-chlor-5-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on i 80 ml DMF 30 som beskrevet i eksempel 21 gav 2,7 g produkt.
l-Chlor-5-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles ud fra 2-methoxybenzenthiol [l. Gottermann,
Ber. 32; 1136 (1899)] som i eksempel 26.
35 76 DK 174184 B1
Andre 7-(methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen-eller p-methoxysubstituerede phenylmethoxy)-5-nitro-2-(substituerede)-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles som i eksempel 1-3, 21, 26 og 36.
5
Eksempel 37 5-Amino-N,Ndiethyl-7-methoxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
10 Hydrogenering af N,N-Diethyl-7-methoxy-5-nitro- 2h[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazole-2-ethanamin som beskrevet i eksempel 4 gav produktet.
Andre 5-ammo-7-methoxy-2- (substituerede) -2H[ 1 ] -ben2othiopyrano[4,3,2-cd]lndazoler fremstilles ud fra 15 de pågældende 7-methoxy-2-(substituerede)-5-nitro-2H[l]benzothiopyranof4,3,2-cd]indazoler som i eksempel 4.
Eksempel 38 20 N- [ 2- [ 2- (Diethylammo) ethyl ] -7-methoxy-2H[ 1 ] benzothio-pyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]-1,2-ethandiamin, hydro- bromidsalt.
Omsætning af en opløsning af 3,5 g (0,0095 mol) 2 ^ 5- ammo-N, N-d lethy 1-7 -methoxy- 2H[ 1 ] benzothiopyrano- [4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin og 5,8 g (0,0283 mol) 2-bromethylaminhydrobromid 1 30 ml EtOH som beskrevet 1 eksempel 6 gav 1,6 g produkt.
30 77
Eksempel 39 DK 174184 B1 5- [ 2- (Aminoethyl) ammo] -2- [2- (diethylamino) ethyl ] -2H [ 1 ] -benzothiopyranof 4,3,2-cd]lndazol-7-ol, hydrobromidsalt.
5 Omsætning af en suspension af 2,3 g (0,0047 mol) N-[2-[2-(diethylamino)ethyl]-7-methoxy-2H[1]benzothio-pyrano[4,3,2-cd]lndazol-5-yl]-1,2-ethandlamin, hydrobromldsalt og overskud af bortnbromid i ethylendichlo-rid som beskrevet i eksempel 25 gav 2,4 g produkt.
10 Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[l]benzothiopyrano- [4,3,2-cd]indazol-7-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 7-methoxyprecursorer som 1 eksempel 25.
Eksempel 40 15 5-Amino-2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-7-ol.
Omsætning af 5-amino-N,N-diethyl-7-methoxy-2H[l]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin med 48% HBr 20 som beskrevet 1 eksempel 32 gav produktet.
Andre 5-amino-2-(substituerede)-2H[l]benzothiopy-rano[4,3,2-cd]mdazol-7-oler fremstilles ud fra de passende 5-amino-7-methoxy-2-(substituerede)-2H[l]benzo-thiopyranof4,3,2-cd]indazoler som 1 eksempel 32.
25
Eksempel 41 N-N-Diethyl-8-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
30 Omsætning af en blanding af 2,2 g (0,0169 mol) 2-(diethylaminoethyl)hydrazin, 3,7 g (0,0115 mol) 1-chlor-6-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on 1 100 ml DMP som beskrevet 1 eksempel 21 gav 3,4 g produkt.
35 78 DK 174184 B1 l-Chlor-6-methoxy-4-mtro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles ud fra 3-methoxybenzenthiol [l. Szathmary,
Ber. 43; 2485 {1910)] som i eksempel 26.
Andre 8-{methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen- 5 eller p-methoxy-substituerede phenylmethoxy)-5-nitro-2-(substituerede)-2H[1]benzothiopyrano(4,3,2-cd J mdazoler fremstilles som i eksemplerne 1-3, 21, 26 og 41.
Eksempel 42 10 5-Ammo-N,N-diethyl-8-methoxy-2Hf l] benzothiopy rano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
Hydrogenering af N-N-diethyl-8-methoxy-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin som 15beskrevet 1 eksempel 4 gav produktet.
Andre 5-amino-8-methoxy-2-(substituerede)-2H[l]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazoler fremstilles ud fra de passende 8-methoxy-2-(substituerede)-5-nitro-2H[lJben-zothiopyrano[4,3,2-cd]mdazoler som 1 eksempel 4.
20
Eksempel 43 N-[2-[2-(Diethylamino) ethyl]-8-methoxy-2H[l]benzothio-pyrano[4,3,2-cd]mdazol-5-y 1 ]-l,2-ethandiamin, hydro- bromidsalt.
25 Omsjetnmg af en opløsning af 4,5 g (0,0122 mol) 5-ammo-N,N-diethyl-8-methoxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3, 2-cd]mdazol-2-ethanamm og 7,5 g (0,0366 mol) 2-brom-ethylamm, hydrobromid 1 40 ml EtOH som beskrevet 1 eksempel 6 gav 2,4 g produkt.
30 79
Eksempel 44 DK 174184 B1 5-[2-(Ammoethyl) ammo ]-2-[ 2-(diethy lamino) ethyl ] -2H[ 1 ] -benzothiopyranof 4,3,2-cd]indazol-8-ol, hydrobromidsalt.
5 Omsætning af en suspension af 5,0 g (0,0102 mol) N- [ 2- [ 2- (d lethylammo) ethyl ] - 7 -methoxy-2H[ 1 ] benzothio-py-rano[4,3,2-cd]mdazol-5-yl J-l, 2-ethandiamln, hydrobromidsalt og overskud af bortnbromid i ethylendichlo-rid som beskrevet i eksempel 25 gav 4,8 g produkt.
10 Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[l]benzothiopyra- no[4,3,2-cd]indazol-8-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 8-methoxyprecursorer som i eksempel 25.
Eksempel 45 15 5-Amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-8-ol.
Omsætning af 5-amino-N,N-diethyl-8-methoxy-2H[ll-benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamm med 48% 20HBr som beskrevet i eksempel 32 gav produktet.
Andre 5-amino-2-(substituerede)-2H[l]benzothlo-pyrano[4,3,2-cd]indazol-8-oler fremstilles ud fra de passende 5-ammo-8-methoxy-2-(substituerede)-2H[l]ben-zothiopyranof 4,3,2-cd]mdazoler som i eksempel 32.
25
Eksempel 46 N,N-Diethyl-10-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ] mdazol-2-ethanamln.
30 Omsætning af en blanding af 2,5 g (0,0192 mol) 2-(diethylammoethyl)hydrazm, 4,2 g (0,0131 mol) l-chlor-8-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on i 110 ml DMP som beskrevet i eksempel 21 gav 2,7 g af produktet.
35 DK 174184 B1 80 l-Chlor-8-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles som i eksempel 26.
Andre I0-(methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen-eller p-methoxy-substituerede phenylmethoxy)-5-nitro-2-5 (substituerede)-2H[ 1 ]benzothiopyrano[ 4,3,2-cd 1indazoler fremstilles som i eksemplerne 1-3, 21, 26 og 46.
Eksempel 47 10 5-Amino-N,N-diethyl-lO-methoxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ] mdazol-2-ethanamin.
Hydrogenering af N,N-diethyl-10-methoxy-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-2-ethanamin som beskrevet i eksempel 4 gav produktet.
Andre 5-amino-10-methoxy-2-(substituerede)- 2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles ud fra de passende 10-methoxy-2-(substituerede)-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler som i eksempel 4.
20
Eksempel 48 N- [ 2- [ 2- (Diethylammo) ethyl ] -10-methoxy-2H[ 1 ] benzothio-pyrano[4,3,2-cd]indazol-5-yl]-l,2-ethandiamin, hydro- 25 bromidsalt.
Omsætning af en opløsning af 3,2 g (0,0087 mol) 5-amino-N,N-diethyl-lO-methoxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd1indazol-2-ethanamin og 5,3 g (0,0259 mol) 2-bromethylamm, hydrobromid i 27 ml EtOH som beskrevet 30 i eksempel 6 gav 1,3 g produkt.
35 81
Eksempel 49 DK 174184 B1 5[2-(Aminoethyl) amino]-2-[2-diethylamino) ethyl]-2H[1]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-10-ol, hydrobromidsalt.
5 Omsætning af en suspension af 1,7 g (0,0035 mol) N-[2-[2-(diethylammo) ethyl]-10-methoxy-2H[1]benzothio-pyrano[ 4,3,2-cd]indazol-5-yl ]-1,2-ethandiamm, hydrobromidsalt og et overskud af bortnbromid i ethylendichlo-rid som beskrevet i eksempel 25 gav 1,9 g produkt.
10 Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[l]benzothiopyrano- [4,3,2-cdjindazol-10-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 10-methoxyprecursorer som 1 eksempel 25.
Eksempel 50 15 5-Ammo-2- [ 2- (diethylammo) ethyl ]-2H[ 1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-10-ol.
Omsætning af 5-amino-N,N-diethyl-10-methoxy-2H-[11benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-2-ethanamin med 48% 20 HBr som beskrevet 1 eksempel 32 gav produktet.
Andre 5-amino-2-(substituerede)-2H[l]benzothio- pyrano[4,3,2-cd]indazol-10-oler fremstilles ud fra de passende 5-amino-10-methoxy-2-(substituerede)-2H(1]bén- zothlopyranof4,3,2-cd1mdazoler som 1 eksempel 32.
25
Eksempel 51 N,N-Diethyl-3-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ] indazol-2-ethanamm.
*0 Omsætning af en blanding af 4,5 g (0,0343 mol) 2-(diethylammoethyl)hydrazin, 7,5 g (0,0233 mol) l-chlor-2-methoxy-4-mtro-9H-thioxanthen-9-on 1 200 ml DMF som beskrevet i eksempel 21 gav 7,6 g produkt.
35 DK 174184 B1 82 l-Chlor-2-methoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles ud fra 2-thiobenzoesyre og 2,4-dichlor-5-mtroanisol [C. Bloomfield, A,K. Manglik, R.B. Mootie, K. Schofield og G.D. Tokin, J. Chem. Soc. Perkin Trans. XI, 75 5 (1983)] som i eksempel 26.
Andre 3-methoxy, phenylmethoxy eller p-halogen-eller p-methoxy-substituerede phenylmethoxy}-5-nitro-2-(substituerede)-2h[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles som i eksemplerne 1-3, 21, 26 og 51.
10
Eksempel 52 5-Amino-N,N-diethyl-3-methoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ] mdazol-2-ethanamin
Hydrogenering af N,N-diethyl-3-methoxy-5-nitro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]mdazol-2-ethanamin som beskrevet 1 eksempel 4 gav produktet.
And re 5-amino-3-methoxy-2-(substituerede)-2H[1]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles ud fra de 20 passende 3-methoxy-2-(substituerede)-5-nitro-2H[l]ben-zothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler som 1 eksempel 4.
Eksempel 53 25 N- [2-[2-(Diethylamino) ethyl]-3-methoxy-2H[1]benzothio-py-rano[4,3,2-cd]mdazol-5-yl]-1,2-ethandiamin, hydro-bromidsalt.
Omsætning af en opløsning af 7,0 g (0,0019 mol) 5-amino-N,N-diethyl-3-methoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4, 30 3,2-cd ] indazol-2-ethanamm og 11,6 g (0,0566 mol) 2- bromethylamin, hydrobromid 1 60 ml Et OH som beskrevet i eksempel 6 gav 3,1 g produkt.
35 83
Eksempel 54 DK 174184 B1 5- [ 2 (Ammoethyl) amino ]-2- [ 2- (dlethylamino) ethyl] -2H[ 1 ] -benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-3-ol, hydrobromid- 5 salt.
Omsætning af en suspension af 4,2 g (0,0085 mol) af N-[2-[2-(diethylamino)ethyl-3-methoxy-2H[1Jbenzothio-pyrano[4,3,2-cd]mdazol-5-yl]-l,2-ethandiamin, hydrobro-midsalt og et overskud af bortnbromid i ethylendichlo-10 rid som beskrevet i eksempel 25 gav 3,9 g produkt.
Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-3-oler fremstilles ud fra de tilsvarende 3-methoxyprecursorer som i eksempel 25.
15 Eksempel 55 5-Amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-2H[1Jbenzothiopyrano-[4,3,2-cd1indazol-3-ol.
Omsætning af 5-ammo-N,N-diethyl-3-methoxy-2H[l3-20 benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin med 48% HBr som beskrevet i eksempel 32 gav produktet.
Andre 5-amino-2-(substituerede)-2H[ 1]benzothiopy-ranof 4,3,2-cd]indazol-3-oler fremstilles ud fra de passende 5-ammo-3-methoxy-2- (substituerede )-2H[l]benzo-25 thiopyranof4,3,2-cd]mdazoler som i eksempel 32.
Eksempel 56 N,N-Diethyl-3,9-dimethoxy-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano-30 [4,3,2-cd Ίindazol-2-ethanamin.
Omsætning af en blanding af 1,8 g (0,0137 mol) 2-(diethylaminoethyl)hydrazln, 3,1 g (0,0093 mol) l-chlor-2,7-dimethoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on i 80 ml DMF som beskrevet i eksempel 21 gav 2,4 g produkt.
35 DK 174184 B1 84 l-Chlor-2,7-dimethoxy-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on fremstilles ud fra 5-methoxy-2-thiobenzoesyre og 2,4-dichlor-5-mtroanisol som i eksempel 26.
Andre 3/9-di-(methoxy, phenylmethoxy, p-halogen-5 eller 9-methoxy-substituerede phenylmethoxy)-5-nitro-2-(substituerede)-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles som i eksemplerne 1-3, 21, 26 og 56.
Eksempel 57 10 5-Amino-N,N-diethyl-3,9-dimethoxy-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin.
Hydrogenering af N,N-diethyl-3,9-dimethoxy-5-ni-tro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin 15 som beskrevet 1 eksempel 4 gav produktet.
Andre 5-amino-3,9-dimethoxy-2-(substituerede)- 2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler fremstilles ud fra de passende -3,9-dimethoxy-2-{substituerede)-5-ni-tro-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler som i ek-20 sempel 4.
Eksempel 58 N- [ 2- [ 2- (Diethylammo) ethyl ] - 3,9-dimethoxy-2H[ 1 ]benzo-25 thiopyrano[ 4,3,2-cd ]mdazol-5-yl]-l, 2-ethandiamm, hydrobromidsalt.
Omsætning af en blanding af 3,6 g (0,0095 mol) 5-amino-N,N-diethyl-3,9-dimethoxy-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin og 5,8 g (0,0283 mol) 30 2-bromethylamin, hydrobromid 1 30 ml EtOH som beskrevet i eksempel 6 gav 1,8 g produkt.
35 85
Eksempel 59 DK 174184 B1 5- [ 2- (Ammoethyl) ammo ] -2- [ 2- (diethylamino) ethyl ] -2H[ 1 ] -benzothiopyran[4,3,2-cd]indazol-3,9-diol, hydrobromid-5 salt.
Omsætning af en suspension af 2,4 g (0,0047 mol) N-[2-[2-(diethylamino) ethyl-3,9-dimethoxy-2H[1]benzo-thiopyrano[ 4,3,2-cd]indazol-5-yl]-l, 2-ethandiamm, hy- drobromidsalt og et overskud af bortnbromid i ethylen-10 dichlond som beskrevet i eksempel 25 gav 2,2 g produkt.
Andre 2,5-(disubstituerede)-2H[1]benzothiopyra- no[4,3,2-cd1mdazol-3,9-dioler fremstilles ud fra de tilsvarende 3,9-dimethoxyprecursorer som i eksempel 25.
15 Eksempel 60 5-Amino-2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cdΊindazol-3,9-diol.
Omsætning af 5-amino-N,N-diethyl-3,9-dimethoxy-20 2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin med 48% HBr som beskrevet i eksempel 32 gav produktet.
Andre 5-anuno-2-(substituerede)-2H[l]benzothio- pyrano[4,3,2-cd]indazol-3,9-dioler fremstilles ud fra de passende 5-amino-3,9-dimethoxy-2-(substituerede)-2H[1]-benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazoler som i eksempel 32.
Eksempel 61
Fremstilling af intravenøse præparater.
30 En opløsning af 14,7 g 2-[[2-[s-[[2-[(2-hydroxy- ethyl) amino ] ethyl ] ammo ] - 2H [ 1 ] benzothiopy rano [4,3,2-cd ] -Indazol-2-yl]ethyl]amino]ethanol (fra eksempel 18) som dihydrochloridsaltet fremstilles i l liter vand til 35 86 DK 174184 B1 infektion ved stuetemperatur under omrøring. Opløsningens stenlfiltreres over i 500 5 ml ampuller, der hver indeholder 2 ml opløsning indeholdende 25 mg aktivt stof 5 i baseform og forsegles under nitrogen.
Alternativt kan vandet efter stenlfiltrenng over i ampuller fjernes ved lyofilisering, og ampullerne forsegles derefter aseptisk til opnåelse af et pulver, der genopløses inden injektion.
10

Claims (30)

  1. 87 DK 174184 B1 PAT EN T K R A V
  2. 1. Benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazolforbmdelser, 5 kendetegnet ved# at de i fri baseform har strukturformlen 1 s fxo il- E8jyOy Ry ^5 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori substi-15 tuenterne R3, R7, Rg, Rg og R10 er hydrogen, hydroxy eller alkoxy med fra l til 4 carbonatomer, hvori R2 er ANR'R", hvori A er en ligekædet eller forgrenet alkylen-kæde med fra 2 til 5 carbonatomer, eventuelt hydroxyl-substitueret, hvori R' og R" er hydrogen eller ligekædet 20 eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret, og hvori Rg er nitro, NH2, /CH3 25 —N=CH—N xch3 NHR', NR'R2 eller NR,R,,,,/ hvor R· og R2 er som ovenfor nævnt, og R"" er acyl med fra 1 til 4 carbonato-30 mer, chloracetyl eller DK 174184 B1 88 r\ -CHjCH^^O 0 5
  3. 2. Benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de i fri baseform har strukturformlen 2: 10 jj |”r2 Οόφ , V02 15 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 er ANR'R", hvori A er en ligekædet eller forgrenet alkylen-kæde med fra 2 til 5 cabonatomer, eventuelt hydroxylsub-stitueret, hvori R' og R" er hydrogen eller ligekædet 20 eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret.
  4. 3. Benzothiopyrano[ 4,3,2-cd1mdazolforbindelser Ifølge krav l, kendetegnet ved, at de i fri baseform har strukturformlen 4a: 25 .... N-N-R- οόφ
  5. 30 R5 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 er ANR'R", hvori A er en ligekædet eller forgrenet alkylen-kæde med fra 2 til 5 cabonatomer, eventuelt hydroxylsub- 35 DK 174184 B1 89 stitueret, hvori R’ og R" er hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret, og hvori R5 har den i krav 1 anførte betydning.
  6. 4. Forbindelse ifølge krav 3, kendeteg net ved, at R2 er diethylammoethyl og R5 er NHCH2CH2NHCH2CH2OH.
  7. 5. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R2 er CH2CH2NHCH2CH2OH, og R5 er
  8. 10 NHCH2CH2NHCH2CH20H.
  9. 6. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R2 er diethylammoethyl, og R5 er amino-ethylamino.
  10. 7. Benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser 15 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de 1 fri baseform har strukturformlen 6. \*-n-h2 » 000 1 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 er 25 ANR'R", hvori A er en ligekædet eller forgrenet alkylen-kæde med fra 2 til 5 cabonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret, hvori R* og R" er hydrogen eller ligekædet eller forgrenet alkyl med fra l til 4 carbonatomer, eventuelt hydroxylsubstitueret. 3q 8. Benzothlopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de 1 fri baseform har strukturformlen 16' 35 DK 174184 B1 90 R,r N-*»-R, 006' r7 S02 16 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har 10 den i krav 1 angivne betydning og R7 og R10 er hydrogen, hydroxy eller lavere alkoxy, idet mindst én blandt R? og RlO er hydroxy eller lavere alkoxy.
  11. 9. Benzothiopyrano[4,3,2-cd ]indazolforbindelser ifølge krav i, kendetegnet ved, at de i fri 15 baseform har strukturformlen 17 20 p_ / te 17 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har den i krav i angivne betydning, og R7 og R10 er hydro-25 gen, hydroxy eller lavere alkoxy, idet i det mindste én blandt R? og R1q er hydroxy eller lavere alkoxy.
  12. 10. Benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforblndelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at de i fri baseform har strukturformlen 18: 30 35 DK 174184 B1 91 R rt N*-
  13. 1. I Orø 5 1*1 R? NHR2 18 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R2 har 10 den i krav 1 angivne betydning, og R7 og R10 er hydrogen, hydroxy eller lavere alkoxy, idet mindst én blandt R7 og R10 er hydroxy eller lavere alkoxy.
  14. 11. Benzothiopyrano[4,3,2-cd1indazolforbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de i fri ]5 baseform har strukturformlen 24 n-n-r2
  15. 20 NO, 24 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori Rg er hydroxy eller alkoxy med fra l til 4 carbonatomer, og R2 25 har den i krav l angivne betydning.
  16. 12. Benzothiopyrano[4,3,2-cd}indazolforbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de i fri baseform har strukturformlen 25· 30 92 DK 174184 B1 H—n-r, r9 p Ouo 5 s hh2 25 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori Rg er jo hydroxy eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, og R2 har den i krav 1 angivne betydning.
  17. 13. Benzothiopyrano[4,3,2-cd]mdazolforbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de i fri baseform har strukturformlen 26: 15 N-N-R, t 20 samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori Rg er hydroxy eller alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, og r2 har den i krav 1 angivne betydning.
  18. 14. Forbindelser ifølge krav l, kendeteg net ved, at de har navnene: 2-[[2-[[2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]amino]ethanol, 2- [ [ 2- [ 5- [ [ 2- [ (2-hydroxy ethyl) ammo ] ethyl ] amino]-2H[ 1 ] -30 benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-yl]ethyl]amino]ethanol; N-[2-[2-(diethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2,-cd]indazol-5-yl]-l,2-ethandlamin; N,N-diethyl-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]mda-35 DK 174184 B1 93 zol-2-ethanamin; 5-nitro-2H[l]benzothiopyrano[ 4,3,2-cdΊindazol-2-ethana-min; 2- [ [2-(5-mtro-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazol-2-5 yl) ethyl ]ammo] ethanol, 5-ammo-N, N-diethyl-2H[ 1 ]benzothiopyrano[ 4,3,2-cd ] mda-zol-2-ethananun; N,N-diethyl-9-methoxy-5-mtro-2H[l]benzothiopyrano-[4,3,2-cd ]indazol-2-ethanamm;
  19. 10 N-[2-[2-(diethylanuno)ethyl]-2H[1]benzothiopyranof 4,3,2-cd]indazol-5-yl]-l,3-propandianun; 5-amino-N,N-d methyl-2H[ 1 ]benzothiopy rano[ 4,3,2-cd ] mda-zol-2-propanatnin; N,-[2-[2-(dlethylamino) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-15 [4,3,2-cd ] indazol-S-yl ] -N, N-dimethylmethammidamid ; 3- [2-[[2-[2-{diethylanuno)ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-5-yl]amino]ethyl]-2-oxazolidinon; N,N-dimethyl-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano[4,3,2-cd]in-dazol-2-propanamin; 20 2-[[2-(5 -ammo-2H[ 1 ] benzothiopy rano [4,3,2-cd ] indazol-2- yl) ethyl]anuno]ethanol; 2-[ [ 2- [ [ 2- (2-ammoethyl) -2H[ 1 ] benzothiopy rano [ 4,3,2-cd ] -indazol-5-yl]amino]ethyl]amino]ethanol; 5-amino-2-[2-(diethylanuno) ethyl]-2H[1]benzothiopyrano-25 [4,3,2-cd]lndazol-9-ol; 2- [2-(diethylanuno) ethyl]-5-[[2-[(2-hydroxyethyl)amino]-ethyl ]ammo]-2H[ 1 ]benzothiopyrano[ 4,3,2-cd ]indazol-9-ol; 3- [2-[[2-[2-(diethylanuno) ethyl]-9-hydroxy-2H[1]benzo-thiopyrano[ 4,3,2-cd ] indazol-5-yl] ammo] ethyl ]-2-oxazoli- 30 dinon; 2- [ 2- (Die thyl ammo) ethyl ] - 5- [ [ 2- [ 2- (hyd roxy) ethyl ] amino] ethyl ] ammo-2H[ 1 ] benzothiopy rano[ 4,3,2-cd ] indazol-9-ol; 35 DK 174184 B1 94 N,N-diethyl-7-methoxy-5-nitro-2H[1]benzothiopyrano-[4,3,2-cd]indazol-2-ethanamin; 5-amino-N,N-diethyl“7-methoxy-2H[l]benzothiopyrano[4,3,2-cd 1indazol-2-ethanamm.
  20. 15. Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiopy- rano[4,3,2-cd]indazolforbindelser ifølge krav i med strukturformlen l *10 I-N“R2 *7 *5 15 hvori R2, R3, R?, Rø, Rg og R10 har de 1 krav 1 anførte betydninger, og R5 betegner nit ro, NH2, NHR1 eller NR'R2, hvor R' har den 1 krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at en eventuelt substitueret 20 l-chlor-4-nitro-9H-thioxanthen-9-on med formlen
  21. 25 I R7 no2 og en R2-substitueret hydrazin med formlen H2NNHR2 omsættes til dannelse af en forbindelse med formlen 1, 30 hvori er nitro, hvilke forbindelser om ønsket ved reduktion omdannes til forbindelser med formlen 1_, hvor Rg er NH2, og hvilke resulterende forbindelser, om det yderligere ønskes, omdannes til forbindelser, 35 DK 174184 B1 95 med formlen hvor Rg er NHR2 eller NHR', hvor R* er forskellig fra hydrogen, enten ved alkylermg med en halogenalkylamin med formlen XR2 eller XR', eventuelt efter beskyttelse af følsomme grupper, eller ved 5 monoacylenng med et reaktivt derivat af et acylerings-middel og reduktion af det acylerede produkt, eventuelt efter beskyttelse af følsomme grupper, og hvilke forbindelser, hvori Rg er NHR2, såfremt det yderligere ønskes, omdannes til forbindelser, hvori Rg er
  22. 10 -NR9 R' ved acylermg og reduktion, og om ønsket fjernelse af de beskyttende grupper ved hydrolyse eller reduktion, og isolering af produktet i fri base- eller syreadditions-saltform, hvori X er chlor eller brom, og R2, R3, R* , Rg, R7/ Rg, r9 °9 R10 ^ar 1 ^rav 1 angivne betydninger, idet R· dog er forskellig fra hydrogen.
  23. 16. Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiopy- ranof4,3,2-cd]mdazolforbindelser ifølge krav l, der 1 den fri baseform har strukturformlen ?10 N-N-R.
  24. 1. I ;Ouør3 R8 j S^| Ry NH(CH2)2NH(CK2)2OH 30 hvori R2, R3, r7, Rq, Rg og R10 har de 1 krav 1 angivne betydninger, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med strukturformlen 35 96 DK 174184 B1 5 *10 ij-|"R2 r. I li I t> :66cr »» l I
  25. 10 R; hvori R3, R7, RQ/ Rg og R10 er hydrogen, hydroxyl, lavere alkoxy, benzyloxy eller p-halogen- eller p-methoxy-substitueret benzyloxy med 3-(p-halogenethyl)-2-oxa-zolidmon til opnåelse af en oxazolidinon med strukturformlen R,n N-JT-R„ r8 i I R, n5 hvori R5 er en N-[2-(2-oxo-3-oxa2olidinyl)ethyl]amino-
  26. 2 S gruppe, og underkaster den sidstnævnte forbindelse alkalisk hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med strukturformlen Rjo N-N-R2 R8 I ( R? NK(Ch,):NH <CH?>,0H om nødvendigt fgerner eventuelle benzyloxygrupper ved hydrogenolyse, og isolerer produktet i fri base- eller syreadditionssaltform. 35 97 DK 174184 B1 ,, 17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kende tegnet ved, at en eller flere blandt R3, R7, R0, Rg og R10 er benzyloxy eller alkoxy, hvori benzyloxy-og alkoxygrupperne faernes ved hydrolyse eller behand-5 Ung med bortnbromid.
  27. 18. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse med strukturformlen 1 ifølge krav l i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
  28. 19. Præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse med strukturformlen 2 ifølge krav 2 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
  29. 20. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 15 ved, at det omfatter en forbindelse med strukturformlen 4a ifølge krav 3 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
  30. 21. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse med strukturformlen 20. ifølge krav 7 i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
DK198306083A 1983-01-06 1983-12-30 Benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse DK174184B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45616283A 1983-01-06 1983-01-06
US45616283 1983-01-06
US55940283A 1983-12-12 1983-12-12
US55940283 1983-12-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK608383D0 DK608383D0 (da) 1983-12-30
DK608383A DK608383A (da) 1984-07-07
DK174184B1 true DK174184B1 (da) 2002-08-19

Family

ID=27038136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198306083A DK174184B1 (da) 1983-01-06 1983-12-30 Benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0114002B1 (da)
JP (2) JPH0692415B2 (da)
CA (1) CA1206153A (da)
DE (1) DE3369994D1 (da)
DK (1) DK174184B1 (da)
ES (4) ES528713A0 (da)
GR (1) GR79496B (da)
HK (1) HK103089A (da)
IE (1) IE56749B1 (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1251450A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 David B. Capps Benzopyrano¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
CA1251451A (en) * 1984-06-29 1989-03-21 Ellen M. Berman Benzoseleno¬4,3,2-cd|indazole compositions and methods for their production and use
US4806654A (en) * 1987-03-23 1989-02-21 Warner-Lambert Company Processes for the preparation of benzo(chalcogeno)(4,3,2-cd)indazoles and intermediates thereof
JPH06500333A (ja) * 1990-01-09 1994-01-13 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物性のピラゾリン類、ピラゾリジン類およびヒドラジン類
US5569667A (en) * 1995-01-19 1996-10-29 Warner-Lambert Company Treatment of prostate cancer
NZ303528A (en) * 1995-02-27 1998-08-26 Sanofi Winthrop Inc Benzothiopyran[4,3,2-cd]indazole derivatives and medicaments
AU713107B2 (en) * 1995-07-06 1999-11-25 University Of Vermont, The New pyrido-thiopyranoindazoles with antitumor activity
RU2281169C1 (ru) 2004-12-06 2006-08-10 Закрытое акционерное общество "Научно-производственный внедренческий центр "Уральский научно-исследовательский и проектный институт обогащения и механической обработки полезных ископаемых - Техника" (ЗАО НПВЦ "Уралмеханобр - Техника") Флотационная колонная пневматическая машина
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3505341A (en) * 1967-12-22 1970-04-07 Parke Davis & Co 2h(1)benzothiopyrano(4,3,2-cd) indazole compounds
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604229A1 (es) 1986-01-16
ES8604230A1 (es) 1986-01-16
EP0114002A3 (en) 1984-11-14
HK103089A (en) 1990-01-05
EP0114002A2 (en) 1984-07-25
DE3369994D1 (en) 1987-04-09
JPH06279385A (ja) 1994-10-04
DK608383D0 (da) 1983-12-30
DK608383A (da) 1984-07-07
ES543807A0 (es) 1986-01-16
CA1206153A (en) 1986-06-17
IE56749B1 (en) 1991-12-04
IE833056L (en) 1984-07-06
ES543808A0 (es) 1986-01-16
ES530851A0 (es) 1985-05-16
ES8600303A1 (es) 1985-10-01
JPS59134794A (ja) 1984-08-02
ES528713A0 (es) 1985-10-01
ES8505371A1 (es) 1985-05-16
JPH0751554B2 (ja) 1995-06-05
JPH0692415B2 (ja) 1994-11-16
EP0114002B1 (en) 1987-03-04
GR79496B (da) 1984-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174184B1 (da) Benzothiopyrano[4,3,2-cd]indazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt præparater indeholdende disse
AU4127400A (en) Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one
CZ99797A3 (en) Purine and guanine compounds as pnp inhibitors
NO170929B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazolforbindelser
US4013665A (en) Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines
RU2138495C1 (ru) Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью
EP0138302B1 (en) Pyrazolo(3,4,5-kl)acridine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and processes for their production
AU601004B2 (en) Triazine derivatives
PT87160B (pt) Processo para a preparacao de 3h-1,2,3-triazolo{4,5-d}pirimidinas
EP0252682A2 (en) Tetrazines
TW593307B (en) Sulfonamide-substituted benzopyran derivatives, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
US4604390A (en) Antibacterial benzo(chalcogeno)[4,3,2-cd]indazoles
US4582851A (en) Anti-bacterial 1,4-aminoalkylamino-9H-thioxanthen-9-one derivatives, compositions, and method of use therefor
CA1234117A (en) 7-anilinoisoquinoline-5,8-quinolines
EP0981528A1 (en) Regioisomeric benzothiopyranopyridines having antitumor activity
AU713107B2 (en) New pyrido-thiopyranoindazoles with antitumor activity
DK159108B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner
US4621086A (en) Method of treating leukemia with pyrazolo[3,4,5-kl]acridines
US5935969A (en) Pyrido-thiopyrandoinazoles with antitumor activity
EP0112419B1 (en) Pharmacologically active naphthotriazole derivatives
US4588730A (en) Pyrazolo[3,4,5-k1]acridine compositions and methods for their use as antimicrobials
US4769383A (en) Dioxonaphthotriazoles having antiallergic activity
DK162098B (da) Benzopyrano(4,3,2-cd)indazolforbindelser, udgangsforbindelser til brug ved fremstilling heraf og farmaceutiske midler indeholdende saadanne forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired