DK163732B - N-oe2-oeoe5-(aminomethyl)-2-fyranylaamethylthioaa-ethylaa-2-nitro-1,1-ethen-diaminderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler - Google Patents

Description

DK 163732 B

Opfindelsen angår N-[2-[[5-(aminomethyl)~2-fu-ranyl]-methyl-thio]-ethyl]-2-nitro-l,1-ethen-diamin-de-rivater med den almene formel I

5 -il /no2

RU i I] CH

^ 0/X CH2-SCH2CH2-NH-C-NHR3 (I) *2 .

10 hvori Rj betegner en C6-C1Q-tricycloalkylgruppe/ R2 betegner hydrogen eller en -Cg-alkylgruppe, og R3 betegner hydrogen, en Cl-C12 -alkylgruppe, en C3-Cg-cy-15 cloalkylgruppe, en C3-Cg-alkenylgruppe, en C3-Cg-alky-nylgruppe eller en C1-C4-alkoxy-C1-C12-alkylgruppe og salte deraf.

Der kendes forbindelser med den almene formel 20

N - X

«

Het - (CH2)m - Z - (CH2)n-NH-C - NHR'-l 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 hvori R1betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe 3 med 1-4 carbonatomer og Het betegner en nitrogenhol- 4 dig 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, Z betegner 5 et svovl- eller oxygenatom eller en NH- eller methylen- 6 gruppe, m og n betegner 0 eller et helt tal fra 1 til 7 4, og summen af m og n er 2, 3 eller 4, X betegner en 8

C0R'3-, CSR'3-, S02R4- eller -N=CHRg-gruppe eller når Z

9 betegner en methylengruppe, en nitrogruppe, R'3 betegner 10 en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en 11 eventuelt substitueret alkylgruppe eller en trifluor-methyl-eller aminogruppe, og R4 og R5 betegner en even-

DK 163732B

2 tuelt substitueret alkylgruppe, samt salte deraf, (se tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.344.833).

Endvidere kendes fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.734.070 aminoalkylfuranderivater med den 5 almene formel

R'i r—, Y

B’2-^ 10 samt salte og N-oxider deraf, i hvilken formel R' og R'2 kan være ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, lavere alkenyl, aralkyl eller lavere alkyl, der kan være afbrudt af en et 15 oxygenatom eller en gruppe -N-, ^4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 hvori R4 står for hydrogen eller lavere alkyl, og hvori 2 R'j og R’2 sammen med hydrogenatomet, hvortil de er 3 knyttet, kan danne en heterocyclisk ring, der som hete- 4 roatom kan indeholde 0 og/eller -N-, 5 R4 6 7 R’3 betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl el 8

ler alkoxyalkyl, X står for -CH2- eller 0 eller S, Y

9 står for =S, =0, =NR5 eller =CHRg, Alk betegner en li- 10 gekædet eller forgrenet alkylenkæde med 1-6 carbon- 11 atomer, R5 betegner H, nitro, cyano, lavere alkyl, 12 aryl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl, Rg betegner ni 13 tro, arylsulfonyl eller alkylsulfonyl, m betegner et 14 helt tal fra 2 til 4 og n har værdien 1 eller 2, eller, 15 når X betegner svovl eller -CH2-, har n en af værdierne 16 0,1 eller 2.

For disse kendte forbindelser er angivet en an-

DK 163732 B

3 tihistaminvirkning af den art, som er karakteristisk for de såkaldte H2~blokkere: de forhindrer sekretion af mavesaft, når en sådan sekretion stimuleres via hist-amin-H2~receptorer. Disse kendte forbindelser har dog 5 kun en relativ svag og navnlig kortvarig virkning.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er pharmakolo-gisk virksomme. For eksempel hæmmer de mavesaftsekretionen, specielt sekretionen af mavesyre og har en kraftig antihistaminvirkning af H2-blokker-typen. De 10 har navnlig en langvarig virkning. Endvidere virker de specifikt ulcushelende eller ulcushæmmende. Herudover har de en specifik mavespasmolytisk virkning.

Det er således ved opfindelsen tilsigtet at tilvejebringe forbindelser med gunstige pharmakologiske 15 egenskaber, som kan anvendes som lægemidler.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har en overraskende stærkere og mere langvarig virkning end de kendte forbindelser.

De i formlen I forekommende alkyl-, alkenyl-, 20 alkynyl- og alkoxygrupper kan være ligekædede eller forgrenede.

Såfremt R3 betegner en C3-C6-cycloalkylgruppe, drejer det sig om cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl eller cyclohexyl.

25 Eksempler på alkenyl- og alkynylgruppen er: al- lylgruppen, prop-l-en-3-yl-gruppen, but-l-en-4-yl-grup-pen, but-2-en-4-yl-gruppen, pent-l-en-5-yl-gruppen, og prop-l-inyl-gruppen.

Specielt har alkenyl- og alkinylgrupperne 3 el-30 ler 4 C-atomer.

Hvis R2 er en Cj-Cg-alkylgruppe, har en sådan alkylgruppe fortrinsvis 1-4 carbonatomer.

Hvis R3 er en C1-C12-alkylgruppe, kan dette f, eks. være methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, heptyl, 35 octyl, decyl, dodecyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl og isoamyl. Eksempler på C1-C4-alkoxygruppen er:

DK 163732B

4

Methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy.

Et eksempel på C6-C10 -tricycloalkylgruppen er tricyclohexylgruppen, som f.eks. tricyclo(2.2.1.0.2,6)-hept-3-yl-gruppen med følgende struktur 5 7 4 10 6 2 eller tricyclodecylgruppen (f.eks. tricyclo(3.3. l. l. -3 *7)dec-l-yl-gruppen; tricyclo(3.3.1.I.3*7)dec-2-yl- gruppen): 5 8 ribr'· 20

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I7 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2 anførte.

25 Vedrørende fremgangsmåde a);

Fremgangsmåden gennemføres f.eks. i et opløsningsmiddel ved temperaturer mellem -20 og +200°C, fortrinsvis ved 10-150°C. Eventuelt kan der også tilsæt-30 tes basiske stoffer (f.eks. alkalicarbonater). Ved flygtige aminer må man arbejde i et lukket system, eventuelt under tryk (f.eks. på op til 100 bar).

Som opløsningsmiddel kan anvendes molære opløsningsmidler såsom vand eller alkoholer (methanol, etha-35 nol, n-propanol, iso-propanol eller butanol) ligekædede ethere, såsom dimethylether, diethylether eller glycol- 5

DK 163732 B

dimethylether, eller cycliske ethere såsom tetrahydro-furan eller dioxan, lavere ketoner såsom acetone, endvidere dipolære aprotiske opløsningsmidler såsom di-methylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, 5 hexamethylphosphorsyretriamid eller sulfolan, endvidere acetonitril eller aromatiske opløsningsmidler, såsom benzen, toluen eller xylen samt også et overskud af aminen.

Der kan også anvendes blandinger af de nævnte 10 opløsningsmidler, f.eks. toluen-vand-blandinger eller xylen-vand-blandinger.

Ved fremgangsmåden foretrækkes som udgangsforbindelse II en sådan, hvori Y betegner et svovlatom.

De af udgangsstofferne til denne fremgangsmåde, 15 som ikke er kendte, kan f.eks. fremstilles analogt med de fremgangsmåder, der beskrives i de tyske offentliggørelsesskrifter 23 44 833, 27 34 070, 22 11 454 og 23 44 779.

Udgangsmaterialer med formlen II, hvori Y beteg-20 ner et oxygenatom og T betegner gruppen -NHR3, kan f. eks. fremstilles analogt med Chemische Ber. 100, side 2604-2615 (1967), specielt side 2607 og 2609. På lignende måde kan også opnås de udgangsforbindelser med formlen II, hvori Y betegner oxygen og T betegner den 25 anden amindel med en furanrest, idet man f.eks. omsætter forbindelser (C2H50)2C=CH-N02 med en amin med formlen R1R2N-CH2-Het-CH2-S-CH2-CH2-NH2 (Het = furan.)

Udgangsforbindelser med formlen II, hvori T betegner gruppen 30 35

DK 163732 B

6

V fi O

5 > ^N-CH2 ch2-s-ch2-ch2-nh- a2 10 kan f.eks. fremstilles på følgende måde:

En aminoforbindelse med formlen R1R2NH (i form af et salt, f.eks. et hydrochlorid) omsættes med 2-fu-rylmethanol i et opløsningsmiddel (lavere alkohol såsom methanol, ethanol, alifatisk ether såsom dimethylether, 15 diethylether, aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen) under tilstedeværelse af formaldehyd eller en formaldehyddonor (paraformaldehyd, trioxan) ved 0-120°C, fortrinsvis 30-80°C, hvorved man får hydroxy-methyl-mellemtrinnet med følgende formel 20 R1R2N-CH2-Het-CH2-OH. 1 denne formel betegner Het en furanrest, som er bundet til substituenten i henholdsvis 2- og 5-stil- 25 lingen.

(Se J. Am. Chem. Soc. 69 (1947), side 464, og J. Chem. Soc. (1958), side 4728).

Dette mellemtrin kan imidlertid også fremstilles under anvendelse af en bis-amin med formlen (R1R2N)2CH2 30 analogt med europæisk patentansøgning nr. 36.716. Ud fra forbindelsen R1R2N-CH2-Het-CH2OH kan den tilsvarende mercaptoforbindelse R1R2N-CH2-Het-CH2SH fremstilles efter den fremgangsmåde, som er anført i tysk offentliggørelsesskrift nr. 31 00 364, side 6 og 7.

35 Hvis R2 i det ovenfor anførte mellemtrin beteg ner hydrogen, kan gruppen R2, med en af de anførte be-

DK 163732 B

7 tydninger, bortset fra hydrogen, indføres ved sædvanlig alkylering, f.eks. ved omsætning med en forbindelse R2Hal, hvori Hal er chlor, brom eller iod.

Analogt kan der også fremstilles et som ovenfor 5 anført mellemprodukt, hvori betegner hydrogen (R2 kan have de anførte betydninger, herunder også hydrogen) . I dette tilfælde må så gruppen R-j_ (med den herfor anførte betydning) nødvendigvis indføres ved sædvanlig alkylering, f.eks. ved omsætning med en forbin-10 delse RjHal, hvori Hal betegner chlor, brom eller iod, og R-l har den anførte betydning.

Alkyleringsreaktionen foretages eventuelt under tilsætning af sædvanlige syrebindende midler såsom alkalihydroxider, alkalicarbonater eller alkalihydrider 15 ved temperaturer mellem 0 og 150°C i inerte opløsningsmidler såsom dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller aromatiske carbonhydrider (såsom benzen, toluen) eller acetone.

Alkyleringen kan også gennemføres under tilste-20 deværelse af tetraalkylammoniumsalte (specielt haloge-niderne) i forbindelse med alkalihydroxider ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis 20-80°C i et aprotisk opløsningsmiddel eller også i chloroform eller methylenchlorid. Som aprotisk opløsningsmiddel kommer 25 f.eks. følgende i betragtning: tertiære amider (dimethyl formamid, N-methyl-pyrrolidon, hexamethylphosphor-syretriamid), dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethoxy-ethan, acetone og tetrahydrofuran.

Eventuelt kan man ved alkyleringen også gå såle-30 des frem, at man først ud fra den forbindelse, som skal alkyleres, fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsætter den i et inert opløsningsmiddel såsom dioxan, dimethylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetal, alkalihydrid eller alkaliamid (specielt natrium 35 eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellem 0 og 150°C og derpå tilsætter det alkylerende middel.

DK 163732 B

8

Ud fra det ovenfor anførte hydroxymethyl- eller mercaptomethyl-mellemtrin kan aminerne med formlen R1R2N-CH2-Het-CH2S-(CH2)2-NI*2 fremstilles efter tysk offentliggørelsesskrift 27 34 070, side 25-33.

5 Sådanne udgangsaminer kan også fremstilles f.

eks. ved omsætning af forbindelser med formlen R1R2N-CH2“Het-CH2-Q, 10 hvori Q betegner en hydroxyl- eller en methoxygruppe eller et halogenatom, og Het har den ovenfor anførte betydning, med en ω-aminomercaptan med formlen HS-(CH2)2_NH2 15 under de betingelser, der er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift 24 06 166 (side 8-9), britisk patentskrift 1 338 169 samt tysk offentliggørelsesskrift 27 34 070, side 223-27. Når Q betegner et halogenatom, 20 kan denne reaktion foretages i stærkt alkalisk medium, f.eks. under tilstedeværelse af natriummethoxid, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, tertiære aminer (tri-ethylamin) eller stærkt basiske ionbyttere. Eventuelt kan det være nødvendigt at beskytte aminogruppen i ω-25 aminomercaptan-udgangsforbindelsen, f.eks. ved overfø relse i en phthalimidgruppe, som senere atter fraspaltes ved sur hydrolyse eller hydrazinolyse. Eventuelt kan omsætningen også finde sted i surt medium, f.eks. under tilstedeværelse af en hydrogenhalogenidsyre såsom 30 48%'s vandig hydrogenbromidsyre eller en hydrogenhalo genidsyre under tilstedeværelse af iseddike, eller i iseddike (tilbagesvaling), såfremt Q betegner en hydroxy lgruppe.

Når Q betegner en methoxygruppe, forløber omsæt-35 ningen også under tilstedeværelse af 48%'s hydrogenbromidsyre.

DK 163732 B

9

Endvidere kan udgangsaminer med formlen R1R2H-CH2Het-CH2-S-(CH2)2NH2 ^s fra anfør^e hydroxy-methyl-mellemtrin R1R2N-CH2-Het-CH2-OH efter, eller analogt med den i tysk offentliggørelsesskrift 5 31 07 628, side 43-45, anførte metode. Til fremstil ling af hydroxymethylmellemtrinnet kan der endvidere henvises til f. eks. angivelserne i tysk offentliggørelsesskrift nr. 31 07 628, side 44, 3. afsnit.

I aminerne med formlen R2R2N-CH2-Het-CH2-S-10 (CH2)2-NH2 indføres derpå gruppen -C(=CH-N02)-S-alkyl (f. eks. ved omsætning med (CH3S)2C=CHN02, analogt med Chem. Ber. bind 52 (1919), side 542 eller bind 100 (1967), side 591). Endvidere er denne fremstillingsmåde blandt andet beskrevet i tysk offentliggørelses-15 skrift 27 34 070 (se specielt side 21 og 22) eller kan gennemføres analogt dermed.

Udgangsaminerne R-^NH er kendte, og de kan f. eks. fremstilles som, eller analogt med det i det følgende beskrevne: 20 På analog måde kan f.eks. tricyclo(3..1.1.3*7)- dec-(2)-yl-cyanid såvel som tricyclo(2.2.1.0.2*6)hept3-yl-cyanid reduceres til de tilsvarende aminer.

Tricyclo-(2.2.1.02,ei)hept-3-yl-cyanxd kan f.eks. fås ud fra 2-chlor-norborn-5-en på følgende måde: 25 1 mol, 24,3g, med iodaktiveret magnesium dækkes med tør ether, og der tildryppes langsomt en opløsning af 1 mol, 128,5g, 2-chlor-norborn-5-en i 400 ml tør ether, således at reaktionen forløber under svag kogning. (Tildrypningsvarighed ca. 3 timer. Derpå omrøres 30 i yderligere 1 time ved kogetemperatur. Efter afkøling af reaktionsblandingen sættes denne til et stort overskud af fast C02 i ca. 300 ml tør ether under stadig omrøring (meget kraftig reaktion). Efter at reaktionen er ophørt, sætter man det findelte reaktionsprodukt til 35 en blanding af meget is og 100 g koncentreret H2S04 (98%'s) og ekstraherer med ether. Til rensning af den

DK 163732 B

10 opnåede tricyclo(2.2.1.0.2-6)hept-3-yl-carboxylsyre oparbejdes alkalisk/surt. De organiske faser tørres over NA2S04 og koncentreres derpå i vakuum og fraktioneres:

Kp(io) = 130-135°C. Stoffet krystalliserer: Smp. 46-5 47°C. Udbytte: 67% af det teoretiske. Rf-værdi: 0,294 ved 23°C (Løbemiddel: Chloroform/methanol 25 : 1; farvningsreagens: lod; adsorptionsmiddel: silicagel; påført mængde: 250γ).

En homogen blanding af 32,7g, 0,237 mol, tri-10 cyclo(2.2.1.02’6)-hept-3-yl-carbonsyre, 21,3g, 0,355 mol, urinstof og 46g, 0,474 mol, amidosvovlsyre i en rundbundet kolbe med opadgående Liebig-køler og to køleceller (kølet med acetone-tøris) opvarmes hurtigt til 250-270°C med et metalbad. Der fremkommer kortvarigt 15 en smelte, der derpå skummer op og størkner efter 10-20 minutter (kraftige nedbrydningsdampe). Derpå destilleres slutproduktet under vakuum, fremkaldt med vandluft-pumpe i en halv time (kp ca. 80-130°C).

Det opnåede råprodukt opløses i ether og toluen, 20 tørres over Na2S04, inddampes på rotationsfordamper og fraktioneres i vakuum fremkaldt med vandluftpumpe.

Kp^10j : 80-83°C (forløb) 84-86°C (hovedfraktion) 25 Udbytte : ca. 85% af det teoretiske.

Ud fra aminer med formlen NR1H2 kan aminerne NRj_R2H f.eks. fås ved i en amin med formlen NR1H2 at indføre gruppen R2 (hvor R2 har de tidligere anførte 30 betydninger) ved sædvanlig alkylering. Denne alkyle-ring kan f.eks. ske ved omsætning med forbindelser HalR2, hvor Hal betegner chlor, brom eller iod, og R2 betegner en C^-Cg-alkylgruppe. Omvendt kan en amin med formlen NR1R2H eksempelvis også fås ved omsætning af en 35 amin NR2H2 med en forbindelse R1Hal (R-j_ har den anførte betydning, og Hal er chlor, brom eller iod).

DK 163732 B

11

En sådan alkyleringsreaktion kan f.eks. gennemføres som allerede beskrevet i nærværende beskrivelse.

Ikke-kendte udgangsstoffer med formlen II, hvori T betegner gruppen -NHR3, kan f.eks. fremstilles ved 5 omsætning af en forbindelse II, hvori T er en alkyl-thiogruppe, med en amin NH2R3 anal°9t med tysk offentliggørelsesskrift 27 34 070, side 58, sidste afsnit til side 59, første afsnit.

10 Vedrørende fremgangsmåde b):

Fremgangsmåden gennemføres f.eks. i et opløsnings- eller dispergeringsmiddel ved en temperatur mellem 20 og 180°C, fortrinsvis 40-120°C. Som opløsnings-15 eller dispergeringsmiddel kommer f.eks. følgende i betragtning: Aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, chlorbenzen, mesitylen, toluen eller xylen, mættede, cycliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, dipolære aprotiske opløsningsmidler, såsom methylform-20 amid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon eller dime-thylsulfoxid, eller vand samt blandinger deraf.

Såfremt Z eller U betegner en forestret hydroxy-gruppe, er der tale om en reaktionsdygtig ester. En reaktionsdygtig ester er i denne forbindelse f.eks. en 25 sådan med en stærk organiske eller uorganisk syre, først og fremmest en hydrogenhalogenidsyre, som f.eks. hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid, eller en sulfonsyre, såsom en aryl- eller alkylsulfon-syre, specielt en lavere alkylsulfonsyre som f.eks.

30 p-toluensulfonsyre. Arylsulfonsyren kan f.eks. være phenyl- eller naphthylsulfonsyre, der eventuelt kan være substitueret med lavere alkyl.

Sædvanligvis gennemføres fremgangsmåden under tilstedeværelse af basiske kondensationsmidler såsom 35 alkalihydroxider, stærkt basiske ionbyttere, alkalial-koholater såsom kalium-tert.-butylat eller tertiære

DK 163732 B

12 aminer (trialkylamin, f.eks. triethylamin). Det er f. eks. også muligt ud fra den anvendte mercaptoforbindel-se i flydende ammoniak først ved hjælp af alkalihydri-der at fremstille et alkalisalt, og derpå omsætte dette 5 med den anden reaktionskomponent. Såfremt Z eller U betegner en fri hydroxygruppe eller en mercaptogruppe, er det fordelagtigt at gennemføre omsætningen i stærkt sur milieu f.eks. under tilstedeværelse af mineralsyre (48%'s HBr, 6N-HC1 eller iseddikesyre), idet de nævnte 10 midler også samtidig kan tjene som opløsnings- eller dispergeringsmiddel. Omsætningen kan f.eks. også udføres i et tofaset system (f.eks. under anvendelse af chloroform og vand) under tilstedeværelse af en faseovergangskatalysator (som f.eks. et quaternært ammoni-15 umsalt såsom benzyltriethylammoniumchlorid) og en base (f.eks. natriumhydroxid).

Udgangsforbindelserme med formlen IV kan f.eks. fås ved omsætning af forbindelser med formlen 20 N02 /

CH

» R3NH - C - S - alkyl 25 hvori alkyl betegner en lavere alkylgruppe, med en forbindelse H2N-CH2-CH2-Z, hvori Z enten er en mercaptogruppe eller eventuelt en med en stærk organisk eller uorganisk syre forestret hydroxygruppe. Denne omsæt-30 ning sker f.eks. i opløsningsmidler såsom lavere alifatiske C-L-Cg-alkoholer, syreamider (dimethylacetamid, dimethylformamid) eller aromatiske carbonhydrider (toluen, xylen), eventuelt blandet med vand, ved temperaturer mellem 0-150°C, fortrinsvis 10-120°C. Såfremt Z 35 betegner en mercaptogruppe, anbefales det at beskytte denne med en sædvanlig sulfhydrylbeskyttelsesgruppe,

DK 163732 B

13 der kan fraspaltes ved sur eller basisk behandling.

Som sulfhydrylbeskyttelsesgruppe kommer f.eks. de samme beskyttelsesgrupper i betragtning, som anvendes til beskyttelse af aminogrupper, f.eks. carbobenzoxygruppen, 5 carbobenzthiogruppen, trifluoracetylgruppen, tert.-bu-tyloxycarbonylgruppen og lignende. Endvidere kommer f. eks. følgende S-specifikke sulfhydryl-beskyttelsesgrup-per i betragtning; 2-nitro-l-phenylethyl, benzamidome- thyl. acetamidomethyl, S-ethylmercapto, tert.-butyloxy-10 carbonylsulfenyl eller benzyloxycarbonylsulfenyl.

Efter afslutning af reaktionen fjernes denne beskyttelsesgruppe atter. Fraspaltningen sker på kendt måde f.eks. i vandige, vandige-alkoholiske medier eller i blandinger af acetone og vand og/eller alkoholer el-15 ler i rene alkoholer under tilstedeværelse af alkali såsom kaliumhydroxid,m natriummethylat, kaliumcarbonat eller tertiære aminer eller sekundære eller primære aminer, idet disse stoffer fortrinsvis er til stede i ækvivalente mængder. Fraspaltningen kan også ske i 20 lavmolekylære alkoholer under tilsætning af små mængder stærke syrer (saltsyre, svovlsyre, toluensulfonsyre, hydrogenbromid/-iseddike). Temperaturen på fraspaltningen af acylgruppen ligger almindeligvis mellem 0 og 150°C. Forsåvidt angår benzamidomethylgruppen eller 25 acetamidomethylgruppen kan fraspaltningen f.eks. også ske med en vandig kviksølv (II)-saltopløsning ved stuetemperatur .

Den videre omsætning af udgangsstofferne med formlen IV til forbindelserne, som fremstilles efter 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også ske uden isolering af forbindelserne, idet den fra den ovenstående omsætning stammende reaktionsblanding simpelt hen omsættes direkte med en forbindelse med formlen V.

Forbindelser med formlen 35

DK 163732B

14 no2 /

CH

5 II

RgNH-C-S-alkyl kan f.eks. fås ved omsætning af en forbindelse (alkyl- S)2-C=CH-N02 (alkyl = lavere alkyl) med en amin NH2R3 10 analogt med den forskrift, der gives i tysk offentliggørelsesskrift nr. 27 34 070, side 58, sidste afsnit til side 59, første afsnit.

Fremstillingen af udgangsstoffer med formlen v, hvori U betegner en mercapto- eller hydroxygruppe, er 15 anført under fremgangsmåde a).

Udgangsstoffer med formlen V, hvori U er en for-estret hydroxygruppe, kan f.eks. fås ud fra de tilsvarende hydroxyforbindelser ved omsætning med sædvanlige halogeneringsmidler (f.eks. thionylchlorid, koncentre-20 ret HCl) eller tilsvarende syreanhydrider (f.eks. eddi-kesyreanhydrid) på sædvanlig måde. (Se i denne forbindelse også tysk fremlæggelsesskrift 27 34 070, side 24, første afsnit, side 37, første afsnit og side 64, første afsnit). På samme måde kan man også fremstille ud-25 gangsstoffer med formlen IV, hvori Z betegner en for-estret hydroxygruppe, ud fra de tilsvarende forbindelser, hvori Z betegner en hydroxygruppe.

Vedrørende fremgangsmåde c) 30

Det drejer sig her om en alkylering, som sker på i sig selv kendt måde. Som alkyleringsmiddel kommer f. eks. følgende i betragtning: Ester med formlen R'Hal,

ArS020R' eller S02(0R')2, hvor Hal betegner et halogen-35 atom, specielt chlor, brom eller iod) og Ar betegner en aromatisk gruppe som f.eks. en eventuelt med en eller

DK 163732 B

15 flere lavere alkylgrupper substitueret phenyl- eller naphthylgruppe, og R' betegner en alkylgruppe med 1-6 eller 1-12 C-atomer, en C3-C6-alkenylgruppe, en C3-Cg-alkynylgruppe, en C6-C10_^ricycloalky-l-gruPPe' eller en 5 C3-C67cycloalkylgruppe. Eksempler er p-toluen-sulfon-syre-Cj-Cg-alkylester, Cj^-Cg-dialkylsulfat, C^-Cg-al-kylhalogenid, C3-C6-alkenylhalogenid, C3-Cg-alkynylha-logenid, C3-C6-cycloalkylhalogenid. Alkyleringsreaktionen foretages eventuelt under tilsætning af sædvanlige 10 syrebindende midler såsom alkalihydroxider, alkalicar-bonater eller alkalihydrider ved temperaturer mellem 0 og 150°C i inerte opløsningsmidler såsom dioxan, di-methylformamid, dimethylsulfoxyd, aromatiske carbonhy-drider (såsom benzen eller toluen) eller acetone. Hvis 15 f.eks. R3 betegner en C3-Cg-alkylgruppe, kan alkylerin-gen foretages i to trin, idet man f.eks. først indfører denne alkylgruppe og derpå til cycloalkylgruppen Rj eller omvendt. Alkyleringen kan også foretages under tilstedeværelse af tetraalkyl-ammoniumsalte (specielt 20 halogeniderne) i kombination med alkalihydroxider ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis 20-80°C i et aprotisk opløsningsmiddel eller i chloroform eller methylenchlorid. Som aprotisk opløsningsmiddel kommer f.eks. følgende i betragtning: tertiære amider (dime-25 thylformamid, N-methyl-pyrrolidon, hexamethylphosphor- syretriamid), dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethoxy-ethan, acetone og tetrahydrofuran. Fortrinsvis egner sidstnævnte metode sig til alkylering af en -C0NH2-gruppe.

30 Eventuelt kan man ved alkyleringen også gå såle des frem, at man først ud fra den forbindelse, der skal alkyleres, fremstiller en alkaliforbindelse, idet man omsætter den i et inert opløsningsmiddel, såsom dioxan, dimethylformamid, benzen eller toluen, med et alkalime-35 tal, alkalihydrid eller alkaliamid (specielt natrium eller natriumforbindelser) ved temperaturer mellem 0 og

DK 163732B

16 150°C og derpå tilsætter det alkylerende middel.

I stedet for de anførte alkyleringsmidler kan der også anvendes andre i kemien sædvanlige kemiske ækvivalente midler (se f.eks. også L.F. og Mary Fieser: 5 "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons,

Inc. New York, 1967, bind 1, side 1303-4 og bind 2, side 471) .

Udgangsstofferne for denne fremgangsmåde kan fremstilles efter fremgangsmåde a) under anvendelse af 10 sådanne forstadier, i hvilke enten symbolerne R-^ R2 og R3 betegner hydrogen, eller i hvilke et af symbolerne R-^ eller R2 og/eller R3 betegner hydrogen.

Vedrørende fremgangsmåde d) 15

Ved denne fremgangsmåde drejer det sig om en Mannich-reaktion, og der anvendes derfor de sædvanlige og kendte betingelser. Fortrinsvis udføres fremgangsmåden f.eks. under sure betingelser (f.eks. i eddikesy-20 re) eller i et aprotisk opløsningsmiddel (f.eks. di-chlormethan, dimethylformamid, dimethylacetamid, dime-thylsulfoxid, sulfolan) under tilstedeværelse af en syre (f.eks. eddikesyre, HC1). Omsætningen kan dog også ske i fravær af syre, i hvilke tilfælde man som opløs-25 ningsmiddel f.eks. anvender aromatiske carbonhydrider (benzen, toluen, xylen) eller alifatiske halogencarbon-hydrider (såsom dichlormethan, 1,2-dichlor-ethan).

Fremgangsmåden gennemføres f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 25°C, eventuelt under afkøling. Ud-30 gangsstoffet (R1R2N)2CH2 kan f.eks. fås ved omsætning af et mol formaldehyd (f.eks. i vandig opløsning) med 2 mol af en amin R^R2NH ved 0-15°C.

Alt afhængigt af fremgangsmådebetingelserne og udgangsstofferne fås slutprodukterne med formlen I i 35 fri form eller i form af deres salte. Saltene af slutprodukterne kan på i og for sig kendt måde atter over-

DK 163732 B

17 føres i baserne, f.eks. med alkali eller ionbyttere.

Ud fra baserne kan man ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer, specielt sådanne der er egnede til dannelse af terapeutisk anvendelige salte, frem-5 stille salte. Som sådanne syrer kan f.eks. nævnes hy-drogenhalogenidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, perchlorsyre, organiske mono-, di- eller tricarb-oxylsyrer af den alifatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske række såvel som sulfonsyre.

10 Eksempler herpå er myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxy-maleinsyre eller pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminosalicylsyre, embonsyre, methansulfonsy-15 re, ethansulfonsyre, hydroxyethansulfonsyre, ethylen-sulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre eller sulfanilsyre eller 8-chlor-theophyllin.

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden 20 fremstilles ved fremgangsmåder, hvor de i udgangsforbindelserne værende aminogrupper, som ikke deltager i reaktionen, indeholder kendte og sædvanlige beskyttelsesgrupper. Det drejer sig her specielt om grupper, som ved hydrolyse eller hydrogenolyse let kan fra-25 spaltes og eventuelt allerede fraspaltes under reaktionen. Såfremt sådanne beskyttelsesgrupper ikke fraspaltes ved fremgangsmåden, sker der en fraspaltning efter reaktionen. Hyppigt indeholder udgangsforbindelserne allerede sådanne beskyttelsesgrupper fra deres frem-30 stilling.

Ved disse beskyttelsesgrupper drejer det sig om f.eks. om let solvolytisk fraspaltelige acylgrupper eller hydrogenolytisk fraspaltelige grupper. De solvolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper fraspaltes f.

35 eks. ved forsæbning med fortyndede syrer eller med basiske stoffer (potaske, soda, vandige alkaliopløsnin-

DK 163732 B

18 ger, alkoholiske alkaliopløsninger, vandig NH3) ved temperaturer mellem 10 og 150°C, specielt 20-100°C. Hydrogenolytisk fraspaltelige grupper såsom ct-arylal-kylgrupper (benzylgruppen) eller aryloxycarbonylgrupper 5 (carbobenzoxygrup-pen) fraspaltes hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrering under tilstedeværelse af sædvanlige hydreringskatalysatorer, specielt palladium-katalysatorer, platinoxid eller Raney-nikkel, i et opløsnings-eller suspensionsmiddel, eventuelt under forhøjet 10 tryk ved temperaturer mellen 20 og 100°C, specielt 40-80°C. Som opløsningsmiddel - henholdsvis suspensionsmiddel - kommer f.eks. følgende i betragtning: Vand, lavere alifatiske alkoholer, cycliske ethere såsom dio-xan eller tetrahydrofuran, alifatiske ethere, dimethyl-15 formamid etc. samt blandinger af disse midler.

Som beskyttelsesgrupper, der kan fraspaltes hydrogenolytisk kommer f.eks. følgende i betragtning: Benzylgruppen, a-phenylethylgruppen, i benzenkernen substituerede benzylgrupper (p-brom- eller p-nitroben-2 0 zylgruppe), carbobenzoxygruppen og carbobenzthiogrup- pen. Eksempler på hydrolytisk fraspaltelige grupper er trifluoracetyl, phthalyl, trityl, p-toluensulfonyl og lignende samt lavere alkaloyl, såsom acetyl, formyl, tert.butyloxycarbonyl og lignende.

25 Specielt kommer de ved peptidsyntese sædvanlige beskyttelsesgrupper og de ved denne sædvanlige fra-spaltningsmetoder i betragtning. Blandt andet skal der i denne forbindelse henvises til Jesse P. Greenstein og Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, 30 John Wiley and Sons, Inc. bind 2, f.eks. side 883 ff.

Også carbalkoxygruppen (f.eks. lavmolekylær) kommer i betragtning.

Såfremt der i udgangsstofferne endvidere foreligger hydroxygrupper, mercaptogrupper og/eller primære 35 aminogrupper, kan disse ligeledes være beskyttet med de ovennævnte samt længere foran nævnte beskyttelsesgrup-

DK 163732 B

19 per, idet fraspaltningen foregår på lignende måde.

De forbindelser med formel I, som indeholder asymmetriske carbonatomer, og i reglen fremkommer som racemater, kan på i sig selv kendt måde, f.eks. ved 5 hjælp af en optisk aktiv syre eller ved kromatografisk racematadskillelse (se f.eks. Angewandte Chemie 92/1 (1980) side 14) opspaltes i de optisk aktive isomere.

Det er imidlertid også muligt fra starten at anvende et optisk aktivt udgangsmateriale, hvorved der som slut-10 produkt fås en tilsvarende optisk aktiv eller diaste-reomer form.

Opfindelsen angår således også D- og L-formen, såvel som også DL-blandingen i det tilfælde, hvor der i en forbindelse med formel I forekommer et asymmetrisk 15 C-atom, og i det tilfælde, hvor der foreligger to eller flere asymmetriske C-atomer, ligeledes de tilsvarende diastereomere former.

Opfindelsen angår alle diastereoisomere og optiske enantiomere af forbindelser med formel i.

20

Farmakologiske eller farmaceutiske angivelser

Forbindelserne ifølge opfindelsen er egnet til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger og præpa-25 rater. De farmaceutiske sammensætninger eller lægemidler indeholder som aktivt stof en eller flere af forbindelserne ifølge opfindelsen, eventuelt i blanding med andre farmakologisk eller farmaceutisk virksomme stoffer. Opfindelsen angår også anvendelsen af en for-30 bindelse med den almene formel I til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme i maven og/eller tolvfingertarmen. Fremstillingen af lægemidlet sker på kendt måde, idet der kan anvendes de kendte og sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, såvel som andre 35 sædvanlige bære- og fortyndingsmidler.

Som sådanne bære- og fortyndingsmidler kommer f.

DK 163732 B

20 eks. sådanne i betragtning, som i følgende litteratursteder er anbefalet som hjælpestoffer i farmacien, den kosmetiske industri og i tilgrænsende områder: Ullmanns Encyklopådie der technischen Chemie bind 4 (1953), side 5 1 til 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 52 (1963), side 918 og følgende., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fiir Pharmazie und angrenzende Gebiete;

Pharm. Ind., hæfte 2, 1961, side 72 og følgende; Dr.

H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, 10 Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i Wiirttemberg 1971.

Eksempler herpå er gelatine, naturlige sukkerar-ter såsom rørsukker eller mælkesukker, lecithin, pektin, stivelse (f.eks. majsstivelse) alginsyre, tylose, 15 talkum, lycopodium, kiselsyre (f.eks. kolloidalt), cellulose, cellulosederivater (f.eks. celluloseether, hvori cellulose-hydroxygrupperne er delvis forethret med lavere mættede alifatiske alkoholer og/eller lavere mættede alifatiske oxyalkoholer, f.eks. methyloxypro-20 pylcellulose), stearater, magnesium- og calciumsalte af fedtsyrer med 12-22 C-atomer, specielt de mættede (f. eks. stearater), emulgatorer, olier og fedt, specielt vegetabilsk (f.eks. jordnøddeolie, risinusolie, olivenolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie, hvedekim-25 olie, solsikkeolie, kabeljau-leverolie, mono-, di- og triglycerider af mættede fedtsyrer ^12^24^2 til c18h36°2 °9 blandinger deraf), farmaceutisk tålelige mono- eller polyvalente alkoholer og polyglycoler, såsom polyethylenglycol såvel som derivater deraf, estere 30 af alifatiske mættede eller umættede fedtsyrer (2 til 22 C-atomer, specielt 10 til 18 C-atomer) med monovalente alifatiske alkoholer (1 til 20 C-atomer) eller polyvalente alkoholer, såsom glycoler, glycerol, di-ethylenglycol, pentaerythrit, sorbit, mannit osv., som 35 eventuelt også kan være forethrede, benzylbenzoat, di-oxolan, glycerinformal, tetrahydrofurfuralalkohol, po-

DK 163732 B

21 lyglycolether med Cj-C-^-alkoholer, dimethylacetamid, lactamid, lactat, ethylcarbonat, silicone (specielt di-methylpolysiloxaner med middelviskositet), magnesium-carbonat og lignende.

5 Til fremstilling af opløsninger kommer f.eks.

vand og fysiologisk tålelige organiske opløsningsmidler i betragning, såsom ethanol, 1,2-propylenglycol, poly-glycoler og deres derivater, dimethylsulfoxid, fedtalkoholer, triglycerid, partialestere af glycerin, paraf-10 finer og lignende.

Ved fremstilling af præparaterne kan anvendes kendte og sædvanlige opløsningsformidlere eller emulgatorer. Som opløsningsformidlere og emulgatorer kommer f.eks. følgende i betragtning: Polyvinylpyrro-15 lidon, sorbitanfedtsyreestere såsom sorbitantrioleat, lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethyleret sorbi-tanmonooleat, polyoxyethyleret fedt, polyoxyethylere-de oleotriglycerider, linoliserede oleotriglycerider, polyethylenoxid-kondensationsprodukter af fedtalkoho-20 ler, alkylphenoler eller fedtsyrer eller l-methyl-3- (2)hydroxyethyl)-imidazolidon-(2). Polyoxyethyleret betegner her, at de pågældende stoffer indeholder po~ lyoxyethylenkæder, hvis polymerisationsgrad i almindelighed andrager mellem 2 og 40 og specielt ligger 25 mellem 10 og 20.

Sådanne polyoxyethylerede stoffer kan f.eks. fås ved omsætning af hydroxylgruppeholdige forbindelser (specielt mono- eller diglycerider af umættede forbindelser, f.eks. sådanne som indeholder oliesyre-30 rester) med ethylenoxid (f.eks. 40 mol ethylenoxid pr. mol glycerid).

Eksempler på oleotriglycerider er olivenolie, jordnøddeolie, rhisinusolie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie (se også Dr. Η. P. Fiedler "Lexikon der 35 Hilfsstoffe fQr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende

Gebiete 1971, side 191 til 195).

DK 163732 B

22

Derudover er det muligt at tilsætte konserveringsmidler, stabilisatorer, stødpudedannende midler såsom calciumhydrogenphosphat, kolloidt aluminiumhydroxid, smagskorrigens, antioxidanter og kompleksdan-5 nere (f.eks. ethylendiaminotetraeddikesyre) og lig nende. Eventuelt stabiliseres det aktive stofs molekyle med fysiologisk tålelige syrer eller stødpudedannende stoffer til et pH-område mellem ca. 3 og 7.

I almindelighed foretrækkes en så vidt muligt neutral 10 til svagt sur (indtil pH 5) pH-værdi.

Som antioxidanter kommer f.eks. natriummetabi-sulfit, ascorbinsyre, gallussyre, gallussyre-alkyl-ester, butylhydroxyanisol, nordihydroguajaretsyre, tocopherol såvel som tocopherol + synergister (stoffer 15 som binder tungmetaller til kompleksdannelse som f.eks. lecithin, ascorbinsyre, phosphorsyre) til anvendelse. Tilsætning af synergister forøger den antioxigene virkning af tocopherol i væsentlig grad.

Som konserveringsmiddel kommer f.eks. sorbin-20 syre, p-hydroxybenzoesyre (f.eks. lavere alkylester, benzoesyre, natriumbenzoat, trichlorisobutylalkohol, phenol, kresol, benzethoniumchlorid og formalinderivater i betragtning.

Den farmaceutiske og galeniske oparbejdning af 25 forbindelserne ifølge opfindelsen sker efter sædvan lige standardmetoder. F.eks. blandes et eller flere aktive stoffer og hjælpe- eller bærestoffer ved omrøring eller homogenisering (f.eks. ved hjælp af sædvanlige blandeapparater), idet der sædvanligvis ar-30 bendes ved temperaturer mellem 20 og 80°C, fortrinsvis mellem 20 og 50°C specielt ved stuetemperatur. løvrigt henvises til følgende standardværk: Sucker, Ruchs,

Speiser: Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag,

Stuttgart, 1978.

35 Administreringen af det aktive stof eller læ gemiddel kan ske på hud eller slimhinder eller i le-

DK 163732 B

23 gemets indre, f.eks. oralt, enteralt, pulmonalt, rek-talt, nasalt, vaginalt, lingualt, intravenøst, intra-arterielt, intrakardialt, intramuskulært, intraperi-tonealt, intracutant eller subcutant.

5 Specielt er også tilsætning af andre, som læ gemidler aktive stoffer mulig eller fordelagtig.

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser f. eks. en god mavesyresekretionshæmmende virkning og antiulcer virkning, såvel som en specifik mave-spas- 10 molytisk virkning.

Den mavesyresekretionshæmmende virkning kan f.eks. konstateres ved hjælp af følgende forsøgsty-per: 15 a) Pentagastrin- eller histamin-stimulering af mave lumenperfunderede rotter efter M.N. Gosh og H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. _13 (1958), side 54-61, samt Rosenoer og Schild, The assay of urogastrone, J. Physiol, 162 (1962), side 20 155. Metoden blev ændret således, at der før indledningen af stimuleringen ikke skete en opsprætning af rottens mave til fjernelse af næringsrester, men kun blev foretaget en gennemskylning med varm 0,9%'s kogesaltopløsning.

25 Prøvestofferne blev administreret intravenøst eller intraduedenalt.

b) Histaminstimulering af voksne kroniske fistelkatte (afledt fra Makowitz: Experimental Sur gery, 3. udgave, 1954, side 200 ff., Forlag: 30 Williams and Wilkins Company). Administrering af prøvestofferne sker intravenøst eller in-tragastralt.

c) Shay-rotter (pylorusligation efter Shay, II, et al: Gastroenterology 5, 43-61, 1945). Ad- 35 ministrering af prøvestofferne sker peroralt.

d) Pentagastrin- eller histaminstimulering af

DK 163732B

24

Heidenhain-pouch-fistulerede hunde (Journal of Surgical Research 1_ (1967), side 383 ff; Hei-denhain, R.: Pfluger1 s Archiv ges. Physiol.

18, 169 (1878)). Administrering af prøvestof-5 terne sker intraveenøst eller intragastralt.

Antiulcusvirkning kan f.eks. påvises ved kunstigt fremkaldt ulcus hos rotter. Rotteulcus kan f. eks. fremkaldes ved anvendelse af en kombination af 10 kuldestress og det antiflogistiske middel "Indometa-cin”. Forsøgsmetoden er en afledning af Levine, R.

J.; Peptic Ulcer, udgivet af C. J. Pfeiffer, Munks-gaard, København, side 92-97 (1971) og Jahn, Adrian: Arzneimittel Forschung (Drug Research) bind 19 15 (1969), side 36-52, idet der benyttes følgende afvi gelser: Efter administrering af "Indometacin" holdes dyrene i 3 timer i immobiliseringsbur i køleskab ved 4-5°C. Endvidere indgives stofferne, der skal prøves, peroralt en time før administrering af idometacin.

20 Den mavespasmolytiske virkning kan f. eks. ske ved bestemmelse af carbachol-spasmus af rottemaver, afledt fra metoden, der beskrives af Zwage Makers., J.M.A., V.Claasen: Arzneimittel-Forschung (Drug Re search) ^0, 1517, 1980. Administreringen af stoffer-25 ne, der skal prøves, sker intraduodenalt. Ved denne prøve er den mavespasmolytiske virkning af f.eks. forbindelsen, som fremstilles ved nedenstående eksempel 1, 3,8 gange kraftigere end den tilsvarende virkning af "Ranitidin".

30 F.eks. konstateres der ved pentagastrin-stimu- lering af mavelumenperfunderede rotter ved en intravenøs dosis på 0,088 mg/kg af rottens vægt en 50%'s hæmning af mavesyresekretion. Denne mavesyre-sekretionhæmmende virkning er af samme størrelsesor-35 den som virkningen af det kendte lægemiddel "Ranitidin" .

DK 163732 B

25

Den mindste, endnu virksomme dosis ved det sidstnævnte dyreforsøg er f.eks.: 0,05 mg/kg intravenøst (ved pentagastrin-5 . stimulering af mavelumenperfunderede rotter).

Som almen dosisområde for den mavesyresekre-tionshæmmende virkning ved dyreforsøg (mavelumenperfunderede rotter) kommer f.eks. følgende på tale: 10 1 - 100 mg/kg oralt, specielt 1-20 mg/kg; 0,05 - 20 mg/kg intravenøst, specielt 0,05 - 5 mg/kg.

15 Nedenfor gengives forsøgsresultater opnået ved sammenligning af den i nedenstående Eksempel 1 fremstillede forbindelse, betegnet D 16 637, med handelsproduktet Ranitidin. Ranitidin er den forbindelse, som fremstilles ifølge Eksempel 15 i det ovenfor nævnte ty-20 ske offentliggørelsesskrift nr. 27 34 070 og er den forbindelse fra dette offentliggørelsesskrift, som i strukturmæssig henseende ligger nærmest ved forbindelserne med formlen I. Ranitidin er iøvrigt et af de vigtigste og mest anvendte lægemidler til hæmning af 25 mavesaftsekretion.

Følgende resultater blev opnået: 1) Antisekretionsvirkning ved Gosh- og Schild-rot-teprøven efter pentagastrinstimulering (ID = inhiberen-de dosis).

30 D 16637 ID50:0,Q88 mg/kg i.v. ID50:0,95 mg/kg i.d.

Ranitidin ID50:0,23 mg/kg i.v. ID50:0,69 mg/kg i.d.

2) Antisekretionsvirkning ved Gosh- og Schild-rot-35 teprøven efter histaminstimulering

DK 163732B

26 D 16637 1050:0,043 mg/kg i.v. ID50:1,79 mg/kg i.d.

Ranitidin ID50:0,064 mg/kg i.v. ID50:2,61 mg/kg i.d.

3) Antisekretionsvirkning ved Gosh- og Schild-rotte-5 prøven efter carbacholstimulering D 16637 ID50:0,75 mg/kg i.v. ID50:5,86 mg/kg i.d. Ranitidin ID50:ikke dosisafhængig ID50:ikke dosisafh.

10 4) Antisekretionsvirkning hos kronisk fistelrotte ef ter intragastral forbehandling og pentagastrinstimule-ring.

D 16637 ID50:2,59 mg/kg i.g. 2 timer 15 Ranitidin ID50:1,56 mg/kg i.g. 2 timer.

5) Antisekretionsvirkning hos kronisk fistelrotte efter intragastral forbehandling og histaminstimulering 20 D 16637 ID50:2,65 mg/kg i.g. 2 timer

Ranitidin ID50:1,45 mg/kg i.g. 2 timer 6) Antisekretionsvirkning hos kronisk fistelrotte efter intragastral forbehandling og carbacholstimulering 25 D 16637 ID50:2,14 mg/kg i.g. 2 timer

Ranitidin ID50:3,09 mg/kg i.g. 2 timer 7) Antisekretionsvirkning hos Shay-rotte efter per-30 oral administrering D 16637 ID50:10,2 mg/kg i.g.

Ranitidin ID50:19,1 mg/kg i.g.

35

DK 163732B

27 8) Antisekretionsvirkning ved vågen Heidenhain-pouch fistelhund efter pentagastrinstimulering, intragastral applikation 5 D 16637 ID50:0,97 mg/kg i.g. 1 time.

Ranitidin ID50:0,29 mg/kg i.g. 1 time 9) Antisekretionsvirkning ved vågen Heidenhain-pouch-fistelhund efter pentagastrinstimulering, intravenøs 10 applikation D 16637 ID50:0,4 mg/kg i.v. 1 time

Ranitidin ID50:0,25 mg/kg i.v. 1 time 15 10) Antisekretionsvirkning ved vågen Heiden-pouch- fistelhund efter histaminstimulering, intragastral applikation D 16637 ID50:0,38 mg/kg i.g. 2 timer 20 Ranitidin ID50:0,21 mg/kg i.g. 2 timer.

Antiulcus virkning 1) i ved kuldestres-indometacin-immobilisationsulcus 25 D 16637 ID50:12.6 mg/kg i.g.

Ranitidin ID50:17,5 mg/kg i.g.

2) ved vandstres-ulcus D 16637 ID50:108,6 mg/kg i.g.

30 Ranitidin ID50:126,8 mg/kg i.g.

Undersøgelser med isolerede organer 1) Spasmolyse hos isoleret marsvine-ileum: 35 D 16637 har ved en koncentration på op til 2 x io-5 g/ml ingen antihistaminvirkning (Hl) og ingen muskulo- 28

DK 163732 B

trop spasmolytisk virkning.

2) Isoleret marsvine-forkammer (H2-receptorbloka-de): pA2-værdien andrager for Ranitidin 7,26, medens den for D 16637 er 7,56. Titeren andrager 1,96.

5 Dl6637 er ved denne vurdering en H2-blokker med en effekt, der er ca. dobbelt så stor som effekten af Ranitidin.

3) Undersøgelser vedrørende carbacholspasmer hos 10 rottemaver: ID50 Ranitidin:22,44 mg/kg i.d.

ID50 D16637 : 5,94 i.d.

D 16637 har således en 3,8 gange stærkere spas-15 molytisk virkning på maven end Ranitidin.

20 25 1 35

DK 163732 B

29

Bivirkninqsfarmakoloqi

Test_Dosis mq/kq_Virkning 5 Gastrointestinal Ikke kon- motilitet 5, 10, 50 p.o. stateret

Kredsløbsvirkning Hd 3 i.v. "

Elektrosmerte- 10 prøve 100,200,400 p.o. "

Haffner-prøve 100 - 400 p.o. "

Eddikesyre-Whriting 100,200,400 p.o. "

Carregeenin-ødem 100 - 400 p.o. "

Hexabarbitalsøvn 100, 200 p.o. " 15 Roterende stav 300 p.o. "

Motilitet 150 p.o. "

Mavetømnings- hastighed 5, 10, 50 p.o. "

Alkoholsøvn 300 p.o. " 20 Antiandrogen virkning 250 mg/kg/d p.o. "

Spytsekretion 1, 5, 10 s.c.

0,9%; 33,4%; 32,6%

Toksikologi (akut toksicitet) 25 Mus, hanner; LD50 i.v.:60,2 mg/kg; LD50 p.o.:987 mg/kg Rotter, hanner: LD50 i.v.:58 mg/kg; LD50 p.o.:950 mg/kg

Af ovenstående forsøgsresultater fremgår blandt andet, at | 30 a) D 16637 f. eks. er overlegen i forhold til

Ranitidin med en faktor på 2,6 ved forsøgene med pentagastrinstimulerende mavelumenperfunderede rotter efter intravenøs administrering, og at 35 b) D 16637 ved de carbocholstimulerede mavelumen- perfunderede rotter ved i.v. og i.d. administre-

DK 163732 B

30 ring er overlegen i forhold til Ranitidin.

Ranitidin er ved denne prøve svagt virkende og ikke dosisafhængig, hvilket er ensbetydende med, at Ranitidin ikke har tydelig affinitet til de 5 carbacholstimulerede receptorer. D 16637 adskil ler sig således fra Ranitidin og andre H2-bloke-rende midler ved at have denne yderligere og terapeutisk anvendelige virknjingskomponent, jvf. ovenstående forsøg nr. 3).

10 c) Ved carbacholstimuleret spasma hos rottemaver er D 16637 tydeligt og overraskende overlegent i forhold til Ranitidin med en faktor på 3,8 Også denne mavespasmolytiske virkningskomponent 15 adskiller D 16637 tydeligt fra Ranitidin og an dre H2-blokerende midler.

D 16637 har således ikke alene en tydelig H2-receptor-blokerende, mavesekretionshæmmende og antiulcus-20 virkning, men har i modsætning til andre H2-blokerende midler en overraskende yderligere mavespasmolytisk (an-ticarcachol-) virkningskomponent, som kan være terapeutisk fordelagtig.

25 Indikationer for forbindelserne ifølge opfin delsen er f.eks. følgende: akut eller kronisk gastritis, nervøst irriteret mave, hyperaciditet af mavesaften, ulcus ventri-30 culi et duodeni.

De farmaceutiske præparater indeholder i almindelighed mellem 1 og 2000 mg, fortrinsvis 2-300 mg af en eller flere aktive komponenter ifølge opfindelsen.

35 Administreringen kan f.eks. ske i form af ta bletter, kapsler, piller, dragées, småstave, salver,

DK 163732 B

31 geleer, cremer, puddere, forstøvningspudder, aerosoler eller i flydende form. Som flydende anvendelsesformer kan f.eks. anvendes olieagtige eller alkoholiske eller vandige opløsninger såvel som suspensioner og emulsio-5 ner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, som indeholder mellem 5 og 100 mg eller opløsninger, som indeholder mellem 0,1 og 20% aktivt stof.

Enkeltdosis for de aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan f.eks. andrage: 10 a) ved oral lægemiddel former mellem 2 og 2000 mg, fortrinsvis 2-200 mg; b) ved parenterale lægemiddelformer (f. eks. intravenøse, intramuskulære) mellem 2 og 2000 mg, fortrinsvis 5-50 mg; 15 c) ved lægemiddelformer til rektal administre ring mellem 2 og 2000 mg, fortrinsvis 10-200 mg.

(Doserne er beregnet på den frie base.)

Der kan f.eks. tre gange dagligt indtages 1-3 20 tabletter med et indhold på 1-400 ml aktivt stof eller f.eks. ved intravenøs injektion 1 til 3 gange dagligt en ampul med 1-2 ml indhold med 1-200 mg stof. ved oral administrering er den minimale daglige dosis f. eks. 10 mg; den maksimale daglige dosis ved oral admi-25 nistrering skal ikke overstige 2000 mg.

Den akutte toksicitet for forbindelserne ifølge opfindelsen på mus (udtrykt som LD 50 mg/kg; metode: Probitanalyse efter Cavalli-Sforza: Biometrie, Gustav

Fischer-Verlag, Stuttgart, 1974) andrager f.eks. ved 30 oral administrering mere end 100 mg/kg. For visse forbindelsers vedkommende ligger LD 50-værdien over 800 mg/kg.

Lægemidlet kan anvendes i humanmedicinen alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stof-35 fer.

DK 163732 B

N—[2—[ [5-(Tricyclo(2.2.1.O2,6)hept-3-ylamino-methyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-Ν'-methyl-2-nitro-l, l- 5 ethen-diamin__ 32

Eksempel l no2 /

CH

10 / 1 Ϊ · « [/)— nh-ch2/ \ / \ch2-s-ch2ch2-nh-c-nhch3

lAI

Til en suspension af 37,2 g N-[2-[ [5-(Tricyclo-15 (2.2.1.O2,6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methyl- thio]-ethyl]-l-(methylthio)-2-nitro-ethenamin i l liter ethanol sættes under omrøring og iskøling 50 ml methyl-amin, og der omrøres i 4 timer ved 0°C, indtil en klar opløsning er fremkommet. Derpå inddampes i vakuum ved 20 stuetemperatur, og den tilbageværende remanens tørres i højvakuum ved 40°C. Udbytte 38,5 g.

Rf: 0,26 (Løbemiddel: Chloroform/methanol/kon- centreret ammonianvand 90:10:1).

25 Hydrochlorid

Til en ved 45°C fremstillet opløsning af 38,5 g base i 280 ml ethanol sættes under iskøling og omrøring 23,2 ml 4,36 N etherisk saltsyre. Der henstilles til 30 afslutning af udfældningen natten over ved 0°C. Derpå suges fra, eftervaskes med forkølet ethanol og tørres i vakuum. Omkrystallisation foretages fra en opløsningsmiddelblanding af ethanol og methanol (3:2).

Udbytte: 31,1 g, smp. 174°C.

35

DK 163732 B

33

Fremstilling af udgangsforbindelsen a) 5-(Tricyclo(2.2.1.O2,6)hept-3-yl-aminomethyl)- (2-furanyl)-methanol_ 5

Til en under nitrogentilførsel til ca. 40 °C opvarmet opløsning af 96g tricyclo(2.2.l.02’6)-hept-3-ylamin-hydrochlorid (Chemische Berichte 98, side 109 (1965) og 64,7g (2-furanyl)-metha-10 nol i 580 ml ethanol sættes 30g paraformaldehyd og der opvarmes i 3 timer til 70°C. Til fuldstændiggørelse af reaktionen tilsættes yderligere 10,2g paraformaldehyd, og der opvarmes i yderligere 4 timer til 70°C. Derpå inddampes i 15 vakuum, remanensen tørres i vakuum ved 40°C til fjernelse af enhver mængde opløsningsmiddel, opløses derpå i 450 ml vand, og opløsningens pH-værdi indstilles til 6-7, hvorpå den til fuldstændig fjernelse af overskydende furanyl-20 methanol ekstraheres tre gange med ether. Den vandige fases pH-værdi indstilles til 10-11 med 32%'s natriumhydroxidopløsning og ekstraheres fire gange med n-butanol. Butanolekstrakterne tørres med vandfri natriumsulfat, filtreres og 25 inddampes i vakuum. Remanensen renses i ethano- lisk opløsning med aktivt kul og silicagel og inddampes i vakuum, og det således opnåede produkt tørres ved 40°C. Udbytte 94,5 g.

Rf·: 0,47 (Løbemiddel: Chloroform/methanol/kon- 30 centreret ammoniakvand 90:10:1).

b) 2-[ [5-(Tricyclo(2.2.1.02,^)hept-3-yl-amino-me- thyl)-2-furanyl1-methylthio1ethanamin_ 35 Til en under iskøling fremstillet opløsning af 94,59g 5-(Tricyclo(2.2.1.02*6)hept-3-yl-aminio)-

DK 163732B

34 methyl)-(2-furanyl)-methanol i ca. 200 ml koncentreret saltsyre sættes ved 0-5°C under omrøring dråbevis en opløsning af 49g cysteamin-hydrochlorid i 220 ml koncentreret saltsyre.

5 Man omrører i 1,5 timer i isbad, neutraliserer derpå under iskøling med natriumcarbonat og indstiller alkalisk med 32%'s natriumhydroxidopløsning. Den vandige alkaliske opløsning ekstrahe-res fire gange, hver gang med 150 ml n-bitanol, 10 og de sammenblandede butanoludtræk tørres med vandfri natriumsulfat. Filtrering og inddamp-ning af filtratet giver en olieagtig remanens, der renses surt-alkalisk og til slut behandles i ethanolisk opløsning med aktivt kul og silica-15 gel/ hvorved den ønskede forbindelse fås i ren form.

Udbytte: 72g, Rf: 0,43 (Løbemiddel: Chloroform/ methanol/koncentreret ammoniakvand 85:15:1).

20 c) N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.02,6)hept-3-yl-amino- methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-l-(methyl-thio)-2-nitro-ethenamin_

Til en opløsning af 50g 2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.0-25 2 *6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methyl- thio]-ethanamin i en liter isopropanol sættes under omrøring 38,6g l-nitro-2,2-bis-(methylmer-capto)-ethylen, og opløsningen opvarmes 3,5 timer til 70°C. Den under reaktionen dannede 30 methylmercaptan ledes i en nitrogenstrøm i en vandig natriumhypochloritopløsning. Reaktions opløsningen inddampes derpå i vakuum, og remanensen tørres intensivt ved 30 °C i høj vakuum og renses i ethanolisk opløsning over aktivkul og 35 silicagel. Opløsningen filtreres, inddampes at ter i vakuum, og den tilbageværende remanens om- 35

DK 163732 B

krystalliseres fra isopropanol. Frasugning af det krystallinske bundfald, vaskning med iskølet· isopropanol og tørring ved 40°C giver en forbindelse, som ved tyndlagskromatografi fremtræder 5 som en enkelt forbindelse.

(Løbemiddel: Chloroform/methanol/koncentreret ammoniak 90:10:1).

Udbytte: 47,4g. Smp. 94°C.

10 Eksempel 2 N—[2—[[5-Tricyclo(2.2.1.O2'®)hept-3-yl-amino-methyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N'-(n-octyl)-2-nitro-l,1- ethen-diamin_ 15 (Formel som i Eksempel 1 med den afvigelse, at R3 betegner gruppen -(CH2)7-CH3.)

Til en suspension af 4g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.-20 1.02 *6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]- ethyl-1-(methylthio)-2-nitro-ethenamin i 50 ml ethanol sættes en opløsning af 2,58g n-octylamin i 8 ml ethanol. Reaktionsopløsningen opvarmes i 8,5 timer under nitrogentilførsel til 60°C, hvorpå den inddampes i va-25 kuum, og den tilbageværende remanens renses over kiselsyre (løbemiddel: chloroform/methanol 9:1). Den ønskede, ved tyndlagskromatografi som én forbindelse optrædende forbindelse krystalliserer efter henstand i flere timer ved 0°C, og krystallerne tørres ved 40°C i høj-30 vakuum (løbemiddel: chloroform/methanol 9:1).

Udbytte: 2,2g, smp. 70-71°C.

35 N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.O2,6)hept-3-yl-amino-methyl)-2- furanyl]-methylthio]-ethyl]-N'allyl-2-nitro-l,1-ethen- 5 diamin_ 36

Eksempel 3

DK 163732 B

(Formel som i Eksempel med den afvigelse, at R3 betegner gruppen -CH2-CH=CH2)♦ 10 Til en opløsning af 4g N-[2-[ [5-Tricyclo(2.2.- 1.02 * 6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-l-(methylthio)-2-nitro-ethenamin i 50 ml ethanol sættes under omrøring en opløsning af 1,14 g allylamin i 5 ml ethanol. Reaktionsopløsningen opvarmes i 9 ti-15 mer under nitrogentilførsel til 50-60°C, inddampes derpå ved 40°C i vakuum, inddampes yderligere flere gange med ethanol, og den opnåede remanens renses til slut i ethanolisk opløsning med aktivt kul og silicagel. Filtrering og inddampning af opløsningen i vakuum giver en 20 remanens, som efter rivning med ether krystalliserer.

Der filtreres og eftervaskes med ether. Forbindelsen påtræder som en enkelt forbindelse ved tyndlagskromatografi . (Løbemiddel: Chloroform/methanol 9:1).

Udbytte 2,9g, Smp. 74°C.

25

Eksempel 4 N-[2-[ [5-(Tricyclo(2.2.1.O2,6)hept-3-yl-mino-methyl)- 2-furanyl ] -methylthio ] -ethyl ] -N1 prop-l-ynyl-2-nitro-30 1,l-ethen-diamin_ (Formel som i Eksempel 1 med den afvigelse, at R3 betegner gruppen -CH2-C=CH).

35 Til en opløsning af 5g N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2,- 1.02·6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]- 37

DK 163732 B

ethyl]-l-(methylthio-2-nitro-ethenamin i 60 ml methanol sættes l,39g 3-aminoprop-l-yn, og under omrøring og nitrogentilførsel opvarmes i 2-3 timer til 40°C. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum, renses i ethano- 5 lisk opløsning med aktivt kul og filtreres. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og der efterinddampes flere gange med ethanol. Den tilbageværende remanens krystalliseres ved 0°C, og krystallisatet omkrystalliseres fra en lille mængde ethanol.

10 Udbytte: 3,2g, smp. 110°C.

Eksempel 5 N-[2-[[5-(Tricyclo(2.2.1.O2*6)hept-3-yl-amino-methyl)- 15 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]—N'-(2-methoxy-ethyl)-2- nitro-l,l-ethen-diamin_ (Formel som i Eksempel 1 med den afvigelse, at Rg betegner gruppen -CH2-CH2-OCH3).

20

Til en suspension af 4g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.-1.O2·6)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-l-Methylthio)-2-nitro-ethenamin i 50 ml ethanol sættes en opløsning af l,5lg 2-methoxyethylamin i 5 ml

25 ethanol. Man opvarmer reaktionsblandingen til 60°C i 5 timer under nitrogenatmosfære, inddamper derpå i vakuum og afdamper flere gange med ethanol og renser remanensen over silicagel. (Løbemiddel: Chloroform/methanol 9:1) . I

30 Udbytte: 4,9 g, Rf: 0,46 (Løbemiddel:Chloroform/ methanol 9:1).

35 38

Eksempel 6 N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.02 *6)hept-3-yl-amino-methyl)-2- furanyl]-methylthio]-ethyl]-N'-cyclo-propyl-2-nitro-1, 5 1-ethen-diamin_

DK 163732 B

(Formel som i Eksempel 1 med den afvigelse, at R3 betegner en cyclopropyjLgruppe).

10 En opløsning af 3,07g N-[2-[[5-Tricyclo(2.2.1.- 0 2 *6)hept-3-yl-amino-methyl-2-furanylj-methylthio]-ethyl]-l-(methylthio)-2-nitro-ethenamin i 30 ml ethanol sættes en opløsning af 0,443g cyclopropylamin i 5 ml ethanol. Man opvarmer reaktionsopløsningen til 40°C 15 under nitrogentilførsel i 4,5 timer og tilsætter derpå yderligere en opløsning af 0,22g cyclopropylamin i 3 ml ethanol og opvarmer i yderligere 8 timer til 40°C.

Man inddamper opløsningen i vakuum, efterinddamper den flere gange med ethanol, renser i ethanolisk opløsning 20 med aktivt kul, filtrerer og inddamper atter i vakuum.

Man renser den tilbageværende remanens over en silica-gelsøjle (Løbemiddel: Chloroform/methanol 9:1). Forbindelsen fremtræder som en enkeltforbindelse ved tyndlagskromatografi .

25 Udbytte: l,8g, Rf: 0,34 (løbemiddel:Chloroform/ methanol 9:1).

Eksempel 7 30 N-[2-[[5-N-Tricyclo(2.2.1.02 *6)hept-3-yl-N-methyl-ami- no-methyl)-2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin_ (Formel som i Eksempel 1 med den afvigelse, 35 at R2 betegner en methylgruppe).

DK 163732B

39

Til en opløsning af 6,24g N-[2-[[5-(N-Tricyclo- (2.2.1.02 *6)hept-3-yl-N-methyl-amino-methyl)-2-fura-nyl]-methylthio]-ethyl]-1-(methylthio)-2-nitroethenamin i 100 ml ethanol sættes 10 ml methylamin. Der omrøres 5 il time ved 0°C/ og man lader langsomt reaktionsopløsningens temperatur stige til 20°C og inddamper derpå ved 40°C i vakuum. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel (Løbemiddel: chloroform/methanol, koncentreret ammoniakvand 92:7:1). Den ved rivning med 10 ether krystalliserende forbindelse tørres ved 40°C i høj vakuum.

Udbytte: 4,9g, Rf: 0,32 (Løbemiddel:Chloroform/ methanol/koncentreret ammoniakvand 90:10:1).

15 Eksempel 8 N-[2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.I3,7)dec-l-yl-amino-methyl)- 2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin_ 20 (Formel som i Eksempel 1 med den afvigelse, at R-l betegner en tricyclodecylgruppe.

Til en til 0°C afkølet opløsning af 5g N-[2-25 [[5-Tricyclo(3.3.1.1.3 *7)dec-l-yl-amino-methyl)-2-fura- nyl]-methylthio]-ethyl]-1-(methylthio)-2-nitro-ethen-amin i 70 ml absolut ethanol sættes 3,5 mml methylamin, og reaktionsopløsningen omrøres 2 timer ved 0°C. Man tilsætter nu yderligere 5 ml methylamin og omrører i 30 yderligere 5 timer ved 0°C. Reaktionsopløsningen inddampes derpå i vakuum, efterinddampes flere gange med ethanol og renses ved søjlekromatografi (løbemiddel: chloroform/methanol/koncentreret ammoniakvand 90:10:1).

Man opnår forbindelsen i krystallinsk form, og ved 35 tyndlagskromatografi fremtræder den som en enkelt forbindelse (løbemiddel: chloroform/methanol/koncentreret 40

DK 163732 B

ammoniakvand 90:10:1).

Udbytte: 3,8g, smp. 55-57°C.

Fremstilling af udqanqsforbindelser: 5 a) 5-[(Tricyclo(3.3.1.13,7)dec-l-yl-amino)methyl]- 2-furany1-methanol Η _

10 \ II II

n-ch2/ \ / \ch2oh ø 15 Til en under nitrogentilførsel til ca. 40°C op varmet opløsning af 3Og 1-amino-adamantan-hydrochlorid og 15,7g 2-furanyl-methanol i 140 ml absolut ethanol sættes 7,2g paraformaldehyd, og der opvarmes i 15 timer til 70°C (man tilsætter allerede efter 5 timers forløb 20 til fuldstændiggørelse af reaktionen 2,4g paraformaldehyd og efter 9 timer 7,8g 2-furanyl-methanol). Efter 15 timers forløb inddampes i vakuum, og den tilbageblivende remanens opløses i 100 ml vand og indstilles til pH 2 med 2 N saltsyre. Den saltsure, vandige fase eks-25 traheres tre gange med ether, den vandige opløsning al-kaliseres med natriumhydroxidopløsning til pH 10 og ekstraheres fire gange med n-butanol. Butanoludtrækket tørres med vanfri natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen renses i ethanolisk opløsning med 30 aktivt kul og silicagel, filtreres, inddampes i vakuum og tørres ved 40°C.

Udbytte: 21g, Rf: 0,52 (Løbemiddel: chloroform/ methanol/koncentreret ammoniakvand 90:10:1).

35

DK 163732 B

41 b) 2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.13,7)dec-l-yl-aminomethyl) -2-furanyl]-methylthio1-ethanamin_

Til en under iskøling fremstillet opløsning af 5 17,7g 5-[(Tricyclo(3.3.I.I.3,7)dec-l-yl-aminomethyl)-2 -furanyl]-methanol i 44 ml koncentreret saltsyre sættes ved 0-5°C under omrøring dråbevis en opløsning af 7,8g cysteamin-hydrochlorid i 11 ml koncentreret saltsyre.

Man omrører i 2 timer ved 0°C, neutraliserer under is-10 køling med natriumcarbonat og indstiller derpå opløsningen til pH 14 med 32%'s natriumhydroxidopløsning.

Den vandige alkaliske opløsning ekstraheres fire gange med butanol, de forenede butanoludtræk tørres med vandfri natriumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum.

15 Den tilbageværende remanens renses i ethanolisk opløsning med aktivt kul og silicagel, og på denne måde fås den ønskede forbindelse i en form, som ved kromatografi fremtræder som en enkelt forbindelse.

Udbytte: 18,5g, Rf: 0,45 (Løbemiddel: chloro- 20 form/metanol/koncentreret ammoniakvand 85:15:1).

c) N-[2-[[5-(Tricyclo(3.3.1.13*7)dec-l-yl-amino methyl) -2-furanyl]-methylthio]-ethyl]-l-(methyl-thio)-2-nitro-ethenamin_ 25

Til en opløsning af 17,5g 2-[ [5-(Tricyclo- (3.3.1.1 3·7)-dec-l-yl-amino-methyl)-2-furanyl]methyl- thio]-ethanamin i 140 ml isopropanol sættes under omrøring 9g l-nitro-2,2-bis-methyl-mercapto-ethen, og op-30 løsningen opvarmes under nitrogentilførsel i 3,5 timer til 70°C. Den under reaktionen dannede methylmercaptan ledes i en nitrogenstrøm til en vandig natriumhypochlo-ritopløsning. Reaktionsopløsningen inddampes derpå i vakuum, remanensen tørres intensivt i højvakuum ved 35 30°C og renses i ethanolisk opløsning over aktivt kul og silicagel. Opløsningen filtreres, inddampes atter i 42

DK 163732B

vakuum, og den tilbageværende remanens omkrystalliseres fra isopropanol.

Udbytte: 16g, smp.92°C.

5 Eksempler på farmaceutiske præparater

Kapsler 12 kg af forbindelsen fremstillet ifølge Eksempel l (som hydrochlorid) granuleres i et spraygranule- 10 ringsapparat med fluidiseret leje med en opløsning på 0,25 kg gelatine i 2,25 kg vand på kendt måde. Efter tilblandling af 0,8 kg majsstivelse, 0,1 kg magnesium-stearat og 0,05 kg højdispers siliciumdioxid fyldes blandingen i portioner på hver 330 mg i hårde gelatine- 15 kapsler af størrelsen 0. Hver kapsel indeholder 300 g aktivt stof i form af hydrochloridet.

Inj ektionsopløsninq 20 54,8g af en forbindelse ifølge Eksempel 1 (som hydrochlorid) og 10,285g natriumchlorid opløses i den anførte rækkefølge i 1,5 1 vand til injektionsformål. Opløsningen tilsættes vand til injektionsformål til et volumen på 2 liter, og efter blandingen foretages ste- 25 rilfiltrering gennem et membranfilter med passende poreåbninger. Derpå påfyldes opløsningen under aseptiske betingelser på sterile ampuller, hver med 2 ml. En ampul indeholder 54,8g af det aktive stof i form af hydrochloridet.

30 35

Claims (3)

1. N-[2-[[5-(aminomethyl)-2-furanyl]-methyl-thio]-ethyl]-2-nitro-l,l-ethen-diamin-derivater med den 5 almene formel I - N02 Rx I I CH ">N-CH2 ^0' OH2-SCH2CH2-NH-C-NHR3 (I) 10 r2X hvori Rj betegner en Cg-C10-tricycloalkylgruppe, R2 betegner hydrogen eller en Ci-Cg-alkylgruppe, og R3 15 betegner hydrogen, en C-i-C-^-alkylgruppe, en C3-Cg-cyc-loalkylgruppe, en C3-C6-alkenylgruppe, en C3-C6-alky-nylgruppe eller en C1-C4-alkoxy-C1-C12-alkylgruppe og salte deraf.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbin-20 delse med den almene formel I som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formelen II 25 /N02 CH T - C - Y - Alkyl (II) 1 35 hvori Y betegner et svovlatom eller et oxygenatom, og alkyl betegner en mættet Ci-Cg-alkylgruppe, med en forbindelse med formlen III DK 163732 B Η - V (III) idet T og V i formlerne II og III er forskellige og 5 hver betegner enten gruppen Si\ JL >N-CH2 ^ch2sch2ch2-nh- *2 10 eller gruppen -NHRg, hvor R-^, R2 og Rg har den ovenfor anførte betydning, eller 15 b) omsætter en forbindelse med formlen IV /N02 CH (IV) Z-(CH2)2-NH-(!-NHR3 20 med en forbindelse med formlen V Ri 25 ";N-CH2 ^CT CH2U (V) R2 hvori R·^ R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, 30 og Z og U er forskellige og hver betegner enten en mercaptogruppe eller en hydroxygruppe, som kan være forestret med en stærk organisk eller uorganisk syre, eller 35 c) i en forbindelse med formlen VI DK 163732 B _ .no9 II ^

5 HRN-CH2 ^cr ^CH2-S-CH2-NH-C-NHR3 (VI) hvori R betegner hydrogen eller gruppen R^l eller gruppen R2 indfører gruppen Rj og/eller R2/ hvor grupperne 10 Rx og R2 har den tidligere anførte betydning bortset fra hydrogen for R2, og/elier i en forbindelse med formlen VI, hvori R3 betegner hydrogen, indfører en gruppe som svarer til definitionen for R3, som tidligere anført, med undtagelse af hydrogen, eller 15 d) i en forbindelse med formlen VII -i /N°2 20. j CH (VII) ^^CH2-S-CH2-NH-C-NHR3 ved omsætning med en bis-amin med formlen 25 (R1R2N)2CH2 (VIII) eller med en amin R1R2NH under tilstedeværelse af formaldehyd eller |et formaldehydafgivende stof indfører 30 gruppen R1R2NCH2-, idet symbolerne Rj, R2 og R3 har den tidligere anførte betydning, og eventuelt overfører den opnåede forbindelse i et salt.

3. Anvendelse af en forbindelse med den almene 35 formel I som defineret i krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af sygdomme i maven og/eller tolvfingertarmen.