DK163171B - Bromhexin-retardform og fremgangsmaade til dens fremstilling - Google Patents

Description

DK 163171 B

Den foreliggende opfindelse angår bromhexin-re-tardformer bestående af med en belægning forsynede, sfæ-roide smådele eller tabletter, samt en fremgangsmåde til deres fremstilling. Disse oralt anvendelige former afgi-5 ver, da belægningen virker som en dialysemembran, det virksomme stof i mave-tarmkanalen forhalet på styret måde.

Bromhexin, N-cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-di-brombenzyl)amin, og dets hydrochlorid er stoffer, der 1 q har været værdsat i mange år. Den terapeutiske virkning af bromhexin over for sygdomme i respirationsvejen, der er forbundet med patologisk ændret sekretdannelse, er bekræftet ved enkelt- og dobbelt-blindprøve. Foruden denne virkning påvirker bromhexin også hoste i sig selv.

15 Hostefrekvensen, hostestødintegralet og lydstyrken af hosten påvirkes i positiv retning. Endvidere føler patienterne en lettelse af åndedrættet. En retardform med forlænget virkning ville derfor om natten have store fordele for patienterne, da man undgår det subterapeuti-20 ske blodspejl, der er forbundet med de ikke-retarderede bromhexin-lægemiddelformer som følge af det store indgift s interval om natten.

Foruden til de årligt stadigt tilbagevendende akutte tracheobronchitislidelser har bromhexin også vist 25 sig udmærket egnet til kronisk bronchitis, astmabronchi-tis og kronisk sinuitis, hvis helbredelse og lindring kræver lange behandlingstider. Også her betyder et mindre antal indtagninger pr.dag en lettelse for patienterne, hvilket som bekendt er af særlig betydning ved en 2o langtidsbehandling. På grund af disse åbenbare fordele ved en retardform af bromhexin har det ikke manglet p* forsøg på at realisere en sådan.

2

DK 163171 B

Det måtte imidlertid erkendes, at selv mikronise-ret bromhexin-hydrochlorid, der indførtes i tarmkanalen over en mavesaftresistent form, ikke førte til nogen nævneværdig resorption. I sådanne tilfælde er der flere 5 gange opnået resultat ved at blande det virksomme stof med en emulgator, der derefter i tarmsaften frigjorde det virksomme stof i opløseliggjort form. Heller ikke med denne form kunne der imidlertid realiseres en resorption fra tarmen.

10 I almindelighed skal et virksomt stof, med henblik på udvikling af en virksom retardform, opfylde følgende betingelser: - god, pH-uafhængig opløselighed i hele mave-tarm-kana-len, 15 - ingen ændring af resorptionshastigheden i den resorptionsdygtige del af mave-tarm-kanalen.

Det har vist sig, at bromhexin ikke opfylder nogen af nævnte betingelser: - Det er i vandigt miljø kun opløseligt i syrer, og over 20 pH 4 er stoffet praktisk talt vanduopløseligt. Dette betyder, at bromhexin kun kan opløses og dermed også resorberes i den øvre mave-tarm-kanal, mens det ved de i tarmområdet optrædende højere pH-værdier forbliver uopløseligt og ikke resorberes.

25 - Da passagetiden gennem maven og det øverste tarmområde (med tilstrækkeligt surt pH) er relativ kort (ca. 0,5-1 time), er det vanskeligt at opnå en resorption over flere timer. Endvidere kan opholdstiden i maven og i de forskellige tarmafsnit variere meget stærkt, 30 dvs. at inter- og intraindividuelle blodspejlsvingnin-ger, der er naturlige for et stof, hvis opløselighed afhænger af pH, er ekstremt store, når stofpræparatet udviser en langsom frigøring, således som det er nødvendigt for retardformer.

35 - Selv når bromhexin indføres i forskellige tarmafsnit i opløst form, aftager resorptionsgraden stærkt fra duodenum til colon.

3

DK 163171 B

Normalt indebærer det ingen vanskeligheder at tilvejebringe depotpræparater, når der er tale om godt opløselige og vidtgående pH-uafhængigt godt opløselige virksomme stoffer. Retardegenskaberne opnås for eksempel 5 ved, at 1. det virksomme stof sammen med hjælpestoffer bringes i en sådan komposition, at det kun frigøres meget langsomt, f.eks. ved indlejring i en meget langsomt opløsende matrice, eller 10 2. det virksomme stof formes sammen med hjælpestoffer Hl tabletter, pellets, osv., der derefter forsynes med en belægning, som resulterer i en langsom frigøring af det virksomme stof. Således beskriver DK fremlæggelsesskrift nr. 136 053 en fremgangsmåde til frem-15 stilling af orale præparater med forlænget virkning og i det væsentlige konstant frigivelseshastighed af det aktive middel, hvor der som hjælpestof benyttes en puffer til sikring af pH-uafhængig frigivelse af det aktive middel.

20 Det har vist sig, at der selv ved anvendelse af godt opløselige salte af bromhexin ikke kan realiseres en retardform, da den ekstreme pH-afhængighed for brom-hexinets opløselighed ikke kan overvindes af sure salte alene, trods disses pufferkarakter. Hvis for eksempel 25 bromhexin-hydrochlorid bringes i form af en matrice-de-pottablet (Eksempel 11), kan der fra denne form kun frigøres opløst bromhexin så længe, som tabletten befinder sig i mavens sure miljø. Hvis matricetabletten kommer ind i tyndtarmen, ophører praktisk talt frigøringen af 30 virksomt stof og dermed resorptionen. Tarmsaften ompufrer øjeblikkeligt de sure salte til praktisk talt uopløselig bromhexinbase. Opløseligheden af bromhexinbasen i phosphat-puffer andrager: 4

DK 163171 B

pH 4,5 0,065 % 5.0 0,015 % 6.0 0,003 % 6,5 0,001 % 5 7,0 0,0003 %

Fagmanden har derfor på grund af disse ekstremt lave opløseligheder og de nævnte in vivo-forforsøg forståeligt nok betragtet udviklingen af en fungerende depotform for udelukket, idet det måtte anses for en for-10 udsætning, at bromhexin også i tarmkanalens pH-område skulle stå til rådighed i flere timer i opløst, resorptionsdygtig form.

Det er nu overraskende lykkedes at finde en brom-hexin-retardform, der i fuld udstrækning tager hensyn til brorrt-15 hexinets særlige fysiske og biokemiske egenskaber og sikrer et længe vedvarende bromhexin-blodspej1.

Dette er opnået ved på egnet måde at anvende flere teknologier, hvis kombination har ført til et for fagmanden ikke forudseeligt positivt resultat.

20 Følgende principper er anvendt hertil: 1. Uopløseligheden af bromhexin ved højere pH i tarmkanalen overvindes ved tilsætning af surt virkende stoffer.

2. De ud fra bromhexin eller bromhexinsalt og de surt 25 virkende stoffer dannede lægemiddelformer omgives med en membran, der dels viser en speciel til bromhexin tilpasset frigøringskarakteristik, og dels også tilbageholder de normalt langt hurtigere opløsende sure stoffer tilstrækkeligt længe inden i lægemiddelformen.

30 I overensstemmelse hermed er bromhexin-retardfor- merne ifølge opfindelsen ejendommelige ved det i krav 1's kendetegnende del angivne, idet foretrukne udførelsesformer ses i underkravene hertil, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af sådanne bromhexin-35 retardformer er ejendommelig ved det i krav 12's kendetegnende del angivne.

De omhandlede retardformer kan foreligge som:

DK 163171B

5 a. sfæroide smådele bestående af bronhexin og/eller bromhexinsalte, hvilke smådele er belagt med en dif-* fusionsmembran og fortrinsvis er indfyldt i hårdgela-tinekapsler, 5 b. eller tabletter, der er vundet ved presning af sådanne som under a) beskrevne smådele, og c. tabletter, der er fremstillet ud fra bromhexin og/el-ler bromhexinsalte og sure stoffer ved granulering af blandingen og efterfølgende presning af granulatet og 10 er belagt med en diffusionsmembran.

Disse bromhexin-retardformer består fortrinsvis af en række sfæroide smådele af samme eller forskellig partikelstørrelse, der er sammensat af bromhexin og/eller bromhexinsalte og sure stoffer, f.eks. i nærings- og nydelses-1 5 midler anvendelige organiske syrer, i et forhold på mindst 2 mol syre eller surt stof til 1 mol bronhexin, eller 1 mol syre eller surt stof til 1 mol bromhexinsalt, idet andelen af syre eller surt stof også kan være væsentligt højere, f. eks. op til 75 mol, men fortrinsvis 5-25 mol, og en dif-20 fusionsmembran, der omgiver de sfæroide smådele og i det væsentlige består af syreuopløselige, tarmsaftopløselige lakker, idet belægningsdelen hensigtsmæssigt udgør 2 til 30 vægt%, fortrinsvis 3-20 vægt% beregnet på vægten af de sfæroide smådele. Forholdet bromhexin/surt stof skal 25 vælges således, at der sikres en fuldstændig frigøring af det virksomme stof i opløst form uafhængigt af pH-miljøet i mave-tarm-kanalen.

Til fremstilling af lægemiddelformerne bliver for eksempel bromhexin eller bromhexinsalte blandet med sure 30 stoffer, f.eks. de ovenfor nævnte organiske syrer, såsan citronsyre eller vinsyre, i et af de ovennævnte forhold og granuleret. Sfæroide smådele kan imidlertid også foreligge i form af større krystaller med sfæroid form (f.eks. ved anvendelse af krystalliserede bromhexinsalte), i 35 form af afrundede granulater eller i form af små perler, såkaldte pellets. Fremstillingen af sådanne former fore-

DK 163171 B

6 går ved i og for sig kendte fremgangsmåder. Der foretrækkes små perler, hvis størrelse ligger mellem 0,1 og 3 mm i diameter, fortrinsvis mellem 0,8 og 1,5 mm i diameter. Som syrer egner sig mange toxikologisk uskadelige 5 syrer, såsom fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ravsyre, ascorbinsyre eller blandinger af disse syrer, og som sure stoffer egner sig også sure salte, såsom natrium- eller kaliumbisulfat eller mononatrium- eller monokaliumsalte af vinsyre eller citronsyre. Som start-10 kerne kan også anvendes andre syrer eller surt reagerende stoffer end til den pulverblanding, der skal påføres, dvs. der kan på startkerne, der består af de ovennævnte organiske uskadelige syrer og de surt reagerende stoffer, påføres andre syrer og surt reagerende stoffer i blan-1 5 ding med bromhexin eller bromhexinsalte på den ovenfor beskrevne måde. Endvidere kan de sure komponenter i den blanding, der skal påføres kernen, bestå af flere af de ovennævnte syrer og surt reagerende stoffer.

Til startkernerne egner sig særligt sådanne sure 20 stoffer, der udviser på det nærmeste kuglerund form, f. eks. vinsyre, citronsyre, æblesyre, ravsyre, ascorbinsyre, natrium- eller kaliumbisulfat og mononatrium- eller monokaliumsalte af flerbasiske syrer og sådanne forbindelser som ravsyreanhydrid, der efter hydrolyse rea-25 gerer surt.

Ved forekomsten af sfæroide smådele, f.eks. afrundede granulatlegemer eller pellets, bliver den totale dosis af virksomt stof fordelt på mange hundrede selvstændige små retardformer. Herved sikres en statistisk 30 ensartet, vidtgående reproducerbar passage af de små, med diffusionsmembran omgivne retardformer gennem mave-tarm-kanalen.

Nævnte smådele eller pellets fremstilles som allerede nævnt ved i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks 35 ved hjælp af drageringsanlæg ifølge Merumeriza-metoden

DK 163171 B

7 ud fra syre- og bromhexinpulver ved hjælp af klæbestof-opløsninger. Fremstillingen foregår også for eksempel under anvendelse af en pelleteringstallerken eller af vådblandingsapparatur med specielle rørearme. Pellets 5 fremstilles imidlertid fortrinsvis ved anbringelse af det virksomme stof eller en suspension af virksomt stof på startkerner, der består af de allerede nævnte egnede syrer, i nærværelse af et fastgøringsmiddel. Egnede fast-gøringsmidler er klæbestofopløsninger, såsom stivelses-10 klister, sukkersirup og opløsninger af gelatine, guar-gummi, celluloseethere (f.eks. methyl-, ethyl-, hydroxy-ethyl-, hydroxypropylmethylcellulose) eller polyvinyl-pyrrolidon.

Mere detaljeret går man ved en foretrukken frem-15 stillingsmetode frem på den måde, at afrundede startkerner af vinsyre med en middeldiameter på 0,3-1 mm, fortrinsvis 0,7-0,9 mm, i en egnet kedel besprøjtes ensartet med en alkoholisk polyvinylpyrrolidonopløsning og blandes med en del af en blanding af 8 dele bromhexin, 1 20 del vinsyre og 1 del talkum, indtil småkuglerne atter ruller frit. Efter tørring gentages denne proces, indtil hele blandingen er påført. De dannede bromhexin-pellets har en størrelse på 0,8-1,0 mm og består fortrinsvis for mere end 90%'s vedkommende af virksomt stof og syre. Det 25 er imidlertid også muligt at opløse eller suspendere det virksomme stof i klæbestofopløsningen og sprøjte denne opløsning eller suspension ensartet på overfladerne af startkernerne.

Til fremstilling af de omhandlede retardtabletter 30 bliver i almindelighed først bromhexin eller bromhexin-salte blandet med de nævnte sure stoffer i de beskrevne molforhold, granuleret fugtigt eller tørt og efter sigt- 8

DK 163171 B

ning og eventuelt efter tilsætning af yderligere hjælpestoffer, såsom magnesiumstearat, presset til tabletter med en diameter på for eksempel 4 til 13 mm. De således fremstillede tabletter bliver derefter overtrukket.med en lak, 5 hvis sammensætning er beskrevet nærmere nedenfor.

Omfattende forsøg in vitro og in vivo har vist, at diffusionslakken har en væsentlig betydning. Den på re-tardformerne påsprøjtede lak må ikke opløses i den resorptionsdygtige del af mave-tarmkanalen, og belægningen 10 skal i tarmkanalen bevares, indtil alt det virksomme stof er diffunderet ud. Belægningen skal tilbageholde den i kernen foreliggende syre, indtil det deri foreliggende bromhexin er helt opløst. Hvis belægningen går for tidligt i opløsning eller bliver utæt, trænger den i stort 15 overskud foreliggende tarmsaft ind i det indre af brom-bexin-retardformen og neutraliserer den deri foreliggende syre. Herved kan, på grund af bromhexinets praktisk talt uopløselighed i tarmens pH-område, intet virksomt stof mere gå i opløsning og blive resorberet. Den i det 20 indre af retardformerne foreliggende syre, der opløses i den diffunderende væske, opløser på sin side bromhexinet og traskker dette gennem membranen. Ved forøgelse af dif-fusionsmembranens gennemtrængelighed i tarmkanalen bliver der i de dybere områder af tarmkanalen afgivet stadig 25 mere sur opløsning af virksomt stof. Herved bliver den aftagende resorptionshastighed i dybere tarmafsnit udlignet af det stigende udbud af diffunderet opløsning af virksomt stof. Denne proces kan også realiseres udmærket på andre måder: 30 Således kan først de ved fremstillingen af granu latet til diffusionstabletterne eller til fremstilling af pellets anvendte syre-startkerner besprøjtes med en opløsning af en retarderende lak (se Eksempel 5). Herved opnås, at udbuddet af syre til opløsning af bromhexinet 35 ikke udtømmes eller ved anvendelse af en tarmsaftopløselig lak stiger lidt efter lidt.

DK 163171 B

s

Det var overraskende og absolut ikke forudseeligt/ at den fra præparatet udtrædende sure bromhexinopløsning forblev resorberbar over længere tid, endskønt for eksempel selv mikroniseret bromhexin og med emulgatorer op-5 løseliggjort bromhexin, der indførtes i tarmkanalen, praktisk talt ikke viste nogen resorption.

Årsagen til denne uventede effekt kan være enten en også in vitro observerbar overmættet bromhaxin-tarm-saftopløsning, eller at bromhexinet efter diffusionen i 10 tarmsaften udfælder i på det nærmeste molekulardispers form og i denne findelte form fortsat står til rådighed for resorption.

Dialysemembranerne til bromhexin-lægemiddelformer-ne kan i det væsentlige bestå af de sædvanlige mave- og 15 tarmsaftuopløselige retardlakker, såsom ethylcellulose, acetylcellulose eller lakstoffer på acrylat- eller meth-acrylatbasis (kendt under handelsnavnene Eudragil^retard S og Eudragit^retard L). Da opløst bromhexin imidlertid umiddelbart efter at have forladt maven resorberes sær-20 ligt hurtigt i det øverste tarmafsnit, hvilket kan føre til højtgående blodspejlspidser, hvorimod resorptionshastigheden i de dybere tarmafsnit aftager tydeligt, er en sådan retardbelægning ubrugelig til tilvejebringelse af lægemiddelformer med langvarige blodspejl i forbindel-25 se med høj biotilgængelighed.

Det har nu vist sig, at disse ulemper kan undgås ved, at diffusionsmembranen opbygges af overvejende tarm· saftopløselige og mavesaftuopløselige lakker. Herved opnås, at det virksomme stof først forhales i dets frigø-30 ring og i de dybere tarmafsnit får frigøringen fremmet.

Blandt andre har en sammensætning af 50 vægt% af et methacrylsyre-methacrylsyreester-blandingspolymerisat (syretal 180-200) , kendt under handelsnavnet Eudragi^S, og 50 vægt% hydroxypropylmethylcellulosephthalat, kendt 35 under handelsnavnet HP 55 (begge såkaldte tarmsaftopløselige lakker), vist sig særligt fordelagtig. Til be-sprøjtning af lægemiddelformerne anvendes for eksempel en 10 til 15%'s opløsning af de to komponenter. Selvom

DK 163171 B

ro en sådan belægning kun består af såkaldte tarmsaftopløselige komponenter, sker der i den resorptionsdygtige del af tarmkanalen overraskende ikke nogen opløsning af belægningen. Det er af to grunde overraskende, at sådan-5 ne belægninger overhovedet er mulige og endog i dette tilfælde er særligt egnede: 1. I tysk patentskrift 24 15 490 og i tysk fremlæggelsesskrift 23 36 218 er anført, at det til opnåelse af en stabil belægning er nødvendigt med en andel på mindst 10 henholdsvis 30 og 15% af i mave- og tarmsaft uopløselige belægningsbestanddele.

2. Det kunne ikke forudses, at der selv ved en 100% tarmsaftopløselig lak overhovedet ville fremkomme en diffusion, da syre til stadighed opløses i det indre 15 af lægemiddelformen og diffunderer gennem membranen.

Som tarmsaftopløselige lakkomponenter kommer foruden de ovennævnte alle såkaldte mavesaftresistente lakker, såsom celluloseacetatphthalat, ethylcellulosephtha-lat, hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, celluloseace-20 tatsuccinat, hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophtha-lat, celluloseacetathexahydrophthalat, hydroxypropylme-thylcellulosetrimellitat eller methacrylsyre-methacryl-syreester-blandingspolymerisat (syretal 300 til 330, også betegnet Eudragi1®L), i betragtning hver for sig 25 eller i indbyrdes blandinger.

En vis del af de tarmsaftopløselige lakker kan også erstattes med lakker, der er uopløselige både i mave og tarm, uden at den optimalt virkende retardform herved forringes alt for meget i sin virkning. Som sådanne lak-30 ker egner sig lakstoffer på acrylat- eller methacrylat-basis, der er kendt under handelsnavnene Eudragi^retard S og Eudragit°retard L. I dette tilfælde kan de syre- og tarmsaftuopløselige lakkomponenter udgøre op til 50 vægti», fortrinsvis op til 30 vægt%, og i tilfælde af ethylcel-35 lulose op til 14 vægt%.

Sammenfattende gælder, at bromhexinets usædvanlige egenskaber (ekstrem stærk pH-afhængighed for opløselighed, næsten uopløseligt fra pH 4,0), kræver en specifikt

DK 163171 B

11 tilpasset dialysemembrantype, der muliggør en vis pH-af-hængig frigøringsstyring. Sammensætningen af belægningen vælges således, at den inden for pH-området op til 4,0 viser en frigøringsforhaling og derover viser en med 5 stigende pH stadigt hurtigere frigøring af virksomt stof. Lægemidlernes opholdstid og pH-værdien i maven og i de forskellige tarmafsnit er imidlertid forskellige fra person til person og også forskellig hos samme person fra det ene tidspunkt til det andet.

10 En pH-afhængighed for frigøringen medførte derfor også store forskelle i blodspejlets tidsmæssige forløb. Opdeler man imidlertid totaldosen af bromhexin i hundreder af selvstændige små retardformer, sikres en statistisk ensartet, vidtgående reproducerbar passage af den-15 ne retardform gennem mave-tarm-kanalen. Indvirkningerne af forskelle i pH-fald og mave-tarm-motilitet hos de enkelte patienter på bromhexin-blodspejlforløbet udlignes derved vidtgående. Realiseringen af princippet med en vis pH-afhængig frigøringsstyring favoriserer derfor ved 20 bromhexin anvendelsen af sfæroide smådele, såsom afrundede granulater eller pellets, frem for bikonvekse, med en dialysemembran belagte tabletter.

De omhandlede belægninger kan indeholde de sædvanlige hjælpestoffer, såsom blødgøringsmidler, befugt-25 ningsmidler og farvestoffer. Egnede er farmakologisk uskadelige blødgøringsmidler, såsom sådanne fra rækken af phthalsyre-, phosphorsyre- eller citronsyreestre og polyethylenglycoler, men der anvendes fortrinsvis glyce-roltriacetat og ricinusolie.

30 Påføringen af dialysemembranen på lægemiddelfor merne foregår ved i og for sig kendte metoder. Dette kan foregå i en hurtigt roterende kedel eller ved hvirvellagsmetoder med påsprøjtning af den lakopløsning, der danner diffusionsmembranen.

35 Dosisområdet for det virksomme stof bromhexin lig ger mellem 5 og 100 mg, fortrinsvis mellem 15 og 60 mg.

De ved de ovennævnte fremgangsmåder fortrinsvis fremstillede sfæroide smådele bliver, efter at de er forsy- -.12.

DK 163171 B

net med en diffusionsmembran, for eksempel indfyldt i hårdgelatinekapsler. Herved er det muligt at blande pellets eller smådele fra forskellige forhalingstrin og eventuelt også tilsætte ikke-forhalede smådele eller 5 pellets med indhold af virksomt stof som såkaldt startdosis. Bromhexin-retardsmådelene kan imidlertid også blandes med andre farmaceutiske hjælpestoffer og presses til tabletter.

Dette er ved smådele eller pellets med en diameter 10 under 1 mm muligt uden nævneværdig beskadigelse af diffusionsmembranen. En sådan tablet falder efter indtagning fra hinanden i løbet af nogle få sekunder og frigør, ligesom kapsler, de sf asro ide brombexin-retardsmådele (Eksempel 10).

15 Ved tilvejebringelse af de omhandlede bromhexin- præparatformer er følgende problemer overvundet: a) Det er lykkedes at tilvejebringe et princip, gennem hvilket brom:hexin i det hele taget bliver opløseligt og i sin opløselighed uafhængig af pH-værdierne i 20 mave-tarm-kanalen.

b) Der er valgt en diffusionsbelægning, der i flere timer beskytter syren mod en for tidlig afpufring fra den i stort overskud foreliggende tarmsaft. Belægningen sørger for den fuldstændige udtræden af det oplø- 25 ste bromhexin fra de omhandlede retardpellets og udligner forskellene mellem bromhexin-resorptionshastig-hederne i de enkelte afsnit i mave-tarm-kanalen ved en først forhalet og derefter stadig hurtigere frigø-ring ved den videre passage ind i de dybere afsnit af 30 tarmkanalen. Den fundne belægning bevirker derfor i stedet for en lineær frigøring af det virksomme stof en pH-afhængig frigøring. Ved en fordeling af det virksomme stof fortrinsvis på mange hundrede retard-enkeltdoser, f.eks. i form af sfæroide smådele eller 35 pellets eller afrundede granulater, nivelleres indvirkningerne af de forskellige opholdstider og den forskellige pH-værdi i mave-tarm-kanalen på blodspejlet.

DK 163171 B

13

Af Fig. 1 fremgår, hvorledes blodspejlet ved de omhandlede retardformer afviger fra en ikke-forhalet form. Som ikke-forhalet form er valgt en sur opløsning af bromhexin, og som retardform er som eksempel valgt 5 bromhexin-pellets ifølge Eksempel 7.

Kurvepunkterne er. gennemsnitsværdier, idet der hver gang er målt på 8· forsøgspersoner'. .Blodplasmakoncentrationsværdieriié for bromhexin er efter passende oparbejdning bestemt ved kapil-lar-gaschromatografi. Sammenligning af bromhexin-plasma-10 spejlforløbet efter peroral indgivelse af 30 mg bromhexin som opløsning og af pellet-retardformen viser, at der med depotpræparatet opnås en ca. 1 time forhalet start af resorptionen og en forskydning af plasmaspejlmaksimet fra ca. 0,75 time (opløsning) til efter 3 timer (depot).

15 Det mellem den 3. og den 24. time tildels tydeligt højere beliggende plasmaspejl for depotformen viser, at der over mange timer tydeligt foregår en resorption fra tarmen. Hermed er det for første gang påvist, at der trods bromhexinets praktisk talt uopløselighed i pH-området 20 for tarmkanalen kan realiseres en resorption ved hjælp af egnede forholdsregler.

Meget usædvanlig for retardformer er sammenligningen af fladerne (AUC) under plasmaspejlkurverne (x ± S x) : 25 0-12 Timer 0-24 Timer

Opløsning 71,6 ±24,4 88,1 ± 26,4

Retardform 83,1 ± 19,9 119,4 ±35,9

Bemærkelsesværdigt er det således at konstatere, 30 at den relative biotilgængelighed for depotformen er bedre end biotilgængeligheden for den opløsning af virksomt stof, der normalt anses for optimal for en resorption.

Realiseringen af et fungerende bromhexin-depot 35 kræver valg af den optimale retardform, den optimale syre, den optimale syremængde, den optimale belægningssammensætning og den optimale belægningstykkelse. Den særlige vanskelighed består i, at disse 5 parametre ikke -14

DK 163171 B

lader sig variere uafhængigt af hinanden, men påvirker hinanden indbyrdes.

Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler·, og sammenligningseksempler, mærket (s).

5

Eksempel 1 10 kg Afrundede vinsyre-startkerner med en partikelstørrelse mellem 0,6 og 0,8 mm blev i en roterende kedel befugtet ensartet med en 10%'s alkoholisk polyvi-10 nylpyrrolidonopløsning, og derefter blev en finpulveri-seret blanding af bromhexin 8 dele talkum 2 dele indstrøet, indtil de foreliggende pellets atter løb frit.

15 Efter en kort tørringsfase blev der igen sprøjtet med klæbeopløsning og derefter indført yderligere pulver.

Ialt blev der på denne måde indført 3 kg af pulverblandingen, hvortil det var nødvendigt med ca. 2,8 kg klæbeopløsning. De foreliggende broxnhexin-pellets havde en 20 størrelse på mellem 0,7 og 0,9 mm og indeholdt ca. 18% bromhexin og 75% vinsyre. Disse pellets blev tørret godt efter den sidste pulverpåføring.

Eksempel 2 25 30 kg Ikke-afrundede citronsyre-startkerner med en partikelstørrelse på fra 0,5 til 0,63 mm blev, under samme betingelser som i Eksempel 1, ved hjælp af 20 kg af en pulverblanding af 16 kg bromhexin-hydrochlorid og 4 kg vinsyre bragt til en pelletstørrelse på fra 0,8 til 30 1,12 mm.

Som startkerner (altid 10 kg) anvendtes endvidere følgende syrer og surt reagerende stoffer:

Ascorbinsyre, fumarsyre, æblesyre, ravsyre, natrium- eller kaliumbisulfat, mononatrium- eller monokalium-35 salte af nævnte flerbasiske organiske syrer.

Som syrekomponenter i den blanding, der påførtes, bestående af 8 dele bromhexin eller bromhexinsalt og 2 dele syre, anvendtes foruden vinsyre også citronsyre og T5

DK 163171 B

de ovennævnte syrer og salte. Yderligere kan også blandinger af disse stoffer anvendes som sure komponenter.

Forholdet for den til påføring på kernerne anvendte blanding af bromhexin og surt reagerende komponenter 5 kan foruden ovennævnte forhold på 8:2 også udvise følgende værdier: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8 eller 1:9.

Eksempel 3 10 I et hvirvellagsgranuleringsapparatur blev der blandet 10 kg bromhexinpulver og 22 kg fumarsyrepulver.

Ved hjælp af 25 kg af en 5%'s hydroxypropylmethylcellu-loseopløsning (methylenchlorid/isopropanol) blev der ved langsom sprøjtning fremstillet et opbygningsgranulat. Af 15 det tørrede kugleagtige granulat lå 90% mellem 0,6 og 1,0 mm. Indholdet af bromhexin var ca. 30%.

I stedet for fumarsyre kan også anvendes citronsyre, ascorbinsyre, vinsyre, æblesyre, ravsyre, mononatrium- og monokaliumsalte af nævnte flerbasiske syrer, 20 natrium- eller kaliumbisulfat.

Indholdet af bromhexin kan ved ændring af blandingens sammensætning også opvise følgende værdier: 5%, 10%, 20%, 40%, 50%.

25 Eksempel 4 15 kg Små sukkerkugler med en diameter på 0,6-0,8 mm blev i en roterende kedel befugtet ensartet med en 5%'s alkoholisk hydroxypropylcelluloseopløsning, og derefter blev en finpulveriseret blanding af 7 kg bromhex-30 incitrat, 2 kg fumarsyre og 1 kg talkum indstrøet, indtil de foreliggende pellets atter løb frit. Efter tørring og befugtning indførtes atter pulver. Til påføring af alt pulveret krævedes ca. 12 kg klæbeopløsning. Efter grundig tørring og sigtning blev de foreliggende brom-35 hexin-pellets forsynet med en 1%’s beskyttelsesfilm af hydroxypropylmethylcellulose.

16'

DK 163171B

Eksempel 5 10 kg Afrundede vinsyre-startkerner med en partikelstørrelse på 0/6-0/8 mm blev i en roterende kedel besprøjtet med en 12/5%'s alkoholisk opløsning af et meth-5 acrylsyre-methacrylsyreester-blandingspolymerisat (Eu-dragit £^) . Ialt påførtes 1,5% laktørstoffer. De belagte vinsyrepellets blev nøjagtigt som i Eksempel 1 belagt med bromhexin og talkum. Der påførtes så meget pulver, at indholdet af virksomt stof var på 12%.

10

Eksempel 6 15 kg Bromhexin-hydrochlorid, 55 kg fumarsyre og 9 kg polyvinylpyrrolidon blev blandet i 20 minutter i en kubusblander. Der blev tilsat 0,4 kg magnesiumstearat, 15 og efter kort sammenblanding blev pulveret ført over en valsekompressor, efter hvilken der var koblet et tørgra-nuleringsapparatur med sigteorgan. Der anvendtes fraktionen fra 0,63 til 1,0 mm. Finere bestanddele blev tilbageført og påny sammenpresset og itubrudt. Den frasigtede 20 fraktion blev afrundet i et hvirvellagsapparatur ved be-sprøjtning med en fortyndet talkumpasta, og derefter blev der påsprøjtet en 10%'s lakopløsning bestående af 8 dele methacrylsyre-methacrylsyreester-blandingspolyme-risat (Eudragit sS·') og 2 dele copolymerisat af acryl-25 og methacrylsyreestre (Eudragit retard i isopropa- nol/acetone 7:3. Beregnet på granulatet blev der påsprøjtet 8% lak og 1% polyethylenglycol 6000 som blødgørings-middel.

Bromhexin-^frigøring in vitro: 30 Betingelser: USP XX-paddle-metode, 100 andrejninger/minut, l.time pH 1,2 USP-mavesaft 2.- 8.time pH 5,5 phosphat-puffer.

Frigøringen gennemførtes altid under disse betingelser.

35 Resultater: 1. Time 25% Bromhexin 2. - 44% Bromhexin

DK 163171B

17 3. Time 59% Bromhexin 4. - 71% Bromhexin 5. 80% Bromhexin 6. 87% Bromhexin 5 7. 93% Bromhexin 8. 98% Bromhexin.

Eksempel 7 19 kg Bromhexin-pellets ifølge Eksempel 1 blev i 10 en hurtigt roterende drageringskedel med chikaner besprøjtet med en opløsning af:

Methacrylsyre-methacrylsyreester--blandingspolymerisat (Eudragit S^) 900 g

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 15 (HP 55) ' 900 g i 16/2 kg isopropanol/acetone 7:3. Som blødgøringsmiddel blev der tilsat 180 g triacetin.

Efter tørring blev der opnået følgende frigørings-værdier for bromhexin: 20 1. Time 12,5% 2. - 36/2% 3. - 59/6% 4. - 69,5% 5. - 79,0% 25 6. - 88,1% 7. - 94,4%

Der ses en tydelig fremskynden af frigøringen i den 2. og 3. time.

På analog måde blev der også påsprøjtet belægnin- 30 ger af følgende sammensætning på de pellets, der var fremstillet ifølge eksemplerne 1, 2 og 4: A) Copolymerisat af acryl- og methacryl- syreestre (Eudragit retard £^) 30 dele

Methacrylsyre-methacrylsyreester-

YpN

35 blandingsmerisat (Eudragit s**) 60 dele

Polyethylenglycol 6000 10 dele 18

DK 163171B

B) Celluloseacetatphthalat 30 dele

Hydroxypropylmethy1cellulo s ephthalat (HP 55) : 60 dele

Triacetin 10 dele 5 C) Ethylcellulosephthalat 70 dele

Copolymerisat af acryl- og methacryl- syreestre (Eudragit retard ) 20 dele

Triacetin 10 dele 10 D) Ethylcellulose 10 dele

Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat 80 dele

Triacetin 10 dele.

15 Eksempel 8 12 kg Bromhexin-pellets ifølge Eksempel 5 blev i en hurtigt roterende drageringskedel med chikaner besprøjtet med en opløsning af 720 g methacrylsyre-meth-acrylsyreester-blandingspolymerisat (Eudragit S«') i 20 6,48 kg isopropanol.

Der blev opnået følgende frigøringsværdier for bromhexin: 1. Time 3,2% 2. - 14,5% 25 3. - 35,1% 4. - 58,0% 5. - 74,8% 6. - 85,3% 7. - 94,1% 30 8. - 100,0%

Som følge af isoleringen af vinsyre-startkernen foreligger ved denne retardpellet først fra den tredie time en fremskynden af frigøringen. Pellets af denne art egner sig navnlig til blanding med ikke->-f or halede start-35 pellets.

'19

DK 163171 B

Eksempel 9

Granulat ifølge Eksempel 3 blev efter iblanding af 0,3% magnesiumstearat presset til 6 mm bikonvekse, 100 mg tunge tabletkerner.

5 Af disse kerner blev 5 kg i en drageringskedel be sprøjtet med en 10%'s opløsning (acetone/isopropanol) af: Copolymerisat af acryl- og methacrylsyre-estre (Eudragit retard ) 25 dele

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 10 (HP 55) ' 65 dele

Triacetin 10 dele

Der blev på kernerne påført 6,5% laktørstof og opnået følgende frigøringsværdier: 1. Time 15,5% 15 2. - 35,3% 3. - 57,8% 4. - 70,0% 5. - 78,7% 6. - 85,3% 20 7. - 89,2% 8. - 93,4%

Selvom disse frigøringsværdier er næsten identiske med værdierne for pellets ifølge Eksempel 7, viste in vivo-undersøgelse af disse retard-tabletter stærkere 25 svingende bromhexin-plasmaspejl og en i forhold til nævnte pellets ca. 25% lavere relativ biotilgængelighed.

Eksempel 10 2 kg Belagte bromhexin-pellets ifølge Eksempel 6 30 blev blandet med 1,5 kg mikrokrystallinsk cellulose, 0,4 kg majsstivelse og 0,1 kg polyvinylpyrrolidon. Efter tilsætning af 20 g magnesiumstearat blev der efterblan-det i yderligere 5 minutter. Ud fra blandingen blev der under svagt pressetryk presset tabletter. Tabletterne 35 nedbrydes i løbet af ca, 45 sekunder. Bromhexin-frigø-ringen for de enkelte retardpellets er kun uvæsentligt fremskyndet.

DK 163171 B

20

Eksempel 11 (S) 1,5 kg Bromhexin-hydrochlorid, 1,0 kg mælkesukker, 0,5 kg polyvinylpyrrolidon og 6,9 kg polyacrylsyre (handelsnavn Carbopoi^940) blev befugtet med alkohol og gra-5 nuleret gennem en sigte, maskevidde 1,5 mm. Efter tørring blev der iblandet 0,1 kg magnesiumstearat, og granulatet blev presset til 9 mm-matrice-tabletter med en vægt på 200 mg.

Der blev opnået følgende frigøringsværdier: 10 1. Time 26,2% pH 1,2 2. - 29,7% pH 5,5 3. - 30,9% pH 5,5 4. - 32,1% pH 5,5 5. - 37,3% pH 5,5.

15

Claims (12)

1. Brornhexin-retardformer bestående af med en belægning forsynede, sfæroide smådele eller tabletter, kendetegnet ved, at retardformerne er sammen-j- sat af bromhexin og/eller salte deraf og af sure stoffer eller i nærings- og nydelsesmidler anvendelige organiske syrer i et forhold på mindst 2 mol syre eller surt stof til 1 mol bromhexin eller mindst 1 mol syre eller surt stof til 1 mol bromhexinsalt, og at de sfæroide små-1q dele eller tabletterne er omgivet af 50-100 vægt% syre-uopløselige, tarmsaftopløselige lakker og 0-50 vægt% af et mave- og tarmsaftuopløseligt copolymerisat af acryl-og methacrylsyreestre eller af 86-100 vægt% syreuoplø-selige, tarmsaftopløselige lakker og 0-14 vægt% ethyl-cellulose, idet belægningsandelen udgør 2 til 30 vægt%, fortrinsvis 3-20 vægt%, beregnet på vægten af de sfæroide smådele eller tabletterne.

2. Brornhexin-retardformer ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der til 1 mol bromhexin eller bromhexinsalt foreligger op til 75 mol syre eller surt stof.

3. Brornhexin-retardformer ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den totale dosis af virksomt stof ligger mellem 5 og 100 mg bromhexin eller bromhexinsalt. 25

4. Brornhexin-retardformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at de sfæroide smådele foreligger i form af afrundede granulater eller i form af pellets og udviser en diameter på 0,1 til 3 mm.

5. Brornhexin-retardformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at de med en diffusionslak belagte tabletter udviser en diameter på 4 til 13 mm. __

6. Brornhexin-retardformer ifølge et hvilket som i 5 helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at de tarmsaftopløselige lakker består af methacrylsyre-meth- DK 163171 B acrylsyreester-blandingspolymerisater (syretal 180-200), hydroxypropylmethylcellulosephthalat, celluloseacetat-phthalat, ethylcellulosephthaiat, hydroxypropylmethyl-cellulosesuccinat, celluloseacetatsuccinat, hydroxypro-5 pylmethylcellulosehexahydrophthalat, celluloseacetathexa-hydrophthaiat, hydroxypropylmethylcellulosetrimellitat, methacrylsyre-methacrylsyreester-blandingspolymerisat (syretal 300 til 330) hver for sig eller i indbyrdes blandinger.

7. Bromhexin-retardformer ifølge krav 6, ken detegnet ved, at den tarmsaftopløselige lak består af 50 vægt% methacrylsyre-methacrylsyreester-blan-dingspolymersat (syretal 180 til 200) og af 50 vægt% hydroxypropylmethylcellulosephthalat.

8. Bromhexin-retardformer ifølge krav 1 og 4, kendetegnet ved, at de sfæroide smådele indeholder en af syre eller surt stof bestående central startkerne, der er forsynet med en tarmsaftopløselig lakkomponent, på hvilken en påføringsblanding indehol-20 dende broirihexinet eller bromhexinsaltet derefter er anbragt.

9. Bromhexin-retardformer ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4 og 6-8, kendetegnet ved, at de sfæroide smådele er indfyldt i hårdgelatinekapsler.

10. Bromhexin-retardformer ifølge et hvilket som 25 helst af kravene 1-4 og 6-8, kendetegnet ved, at de sfæroide smådele· med en diameter på op til 1,5 mm er presset til tabletter sammen med sædvanlige hjælpestoffer.

11. Bromhexin-retardformer ifølge krav 8, k e n -30detegnet ved, at der til startkernen og påføringsblandingen er anvendt forskellige surt virkende stoffer.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af en bromhexin-retardform bestående af med en belægning forsynede sfæ-35 roide smådele eller tabletter, kendetegnet ved, at de sfæroide smådele vindes ved påføring af brom-hexin og/eller bromhexinsalt sammen med syre eller surt stof på startkerner af en syre eller et surt stof eller DK 163171 B på neutrale startkerner i nærværelse af et fastgørings-middel, hvorefter en lakopløsning påsprøjtes til dannelse af belægningen,-eller at bromhexin og/eller bromhexinsalt granuleres med sure stoffer, presses til tabletter, og 5 tabletterne belægges med en lak, idet lakken i begge tilfælde består af 50-100 vægt% syreuopløselige, tarm-saftopløselige lakker og 0-50 vægt% af et mave- og tarm-saftuopløseligt copølymerisat af acryl- og methacrylsyre-estre eller af 86-100 vægt% syreuopløselige, tarmsaft-10 opløselige lakker og 0-14 vægt% ethylcellulose, og belægningsandelen udgør 2 til 30 vægt%, fortrinsvis 3 til 20 vægt%, beregnet på vægten af de sfæroide smådele eller tabletterne.