DK163031B - Anvendelse af 2,6-bis-diethanol-amino-4,8-dipiperidinopyrimidooe5,4-daapyrimidin til fremstilling af et laegemiddel, der virker foroegende paa blodets indhold af lipoproteiner med stor massefylde - Google Patents

Description

DK 163031 B

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af 2,6-bis-diethanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin i et lægemiddel der virker forøgende på blodets indhold af lipoproteiner med stor massefylde.

5 Det er kendt, at forbindelsen 2,6-bis-diethanol- amino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (generisk navn: Dipyridamol) under handelsnavnet Persantin anvendes terapeutisk til behandling af koronar hjerteinsufficiens og til forebyggelse af thrombose, især dog 10 ved reinfarkt profylakse (se Cirkulation bind 62 III, 449-461 (1980)). Ved disse indikationer anbefales en enkeltdosis på 25 til 75 mg, eventuelt indtil 8 x dagligt. Derudover har flere kombinationer med denne forbindelse, f.eks. med acetylsalicylsyre, clofibrat, dig-15 oxin, toliprolol-hydrochlorid, phenobarbital og oxazepam, vundet indpas i terapien. Disse kombinationer indeholder ligeledes pr. enkeltdosis 25 til 75 mg 2f6-bis-di-ethanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[4,5-d]pyrimidin.

Desuden er det kendt fra litteraturen, at dipyridamol og-20 så sænker totalcholesterolspejlet (se Arztliche Forschung XIII, 196-200 (1959).

Det har nu overraskende vist sig, at 2,6-bis-di-ethanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og dennes fysiologisk acceptable syreadditionssalte med 25 uorganiske eller organiske syrer, hensigtsmæssigt dog hydrochlorid, også har en gunstig indflydelse på blodets lipoproteinprofil. Dvs., at indholdet af atheroprotek-tive lipoproteiner med stor massefylde (HDL) forøges, og at indholdet af de atherogene β-lipoproteiner (VLDL og 30 LDL) formindskes. Dette medfører en sænkning af kvotienten LDL/HDL, det såkaldte atherogenindex.

Dette er så meget mere overraskende, da det er kendt, at de 8-blokerende midler, der anvendes til samme indikation, har en ugunstig indflydelse på forholdet mel-35 lem indholdet af atherogene lipoproteiner med lav massefylde (LDL) og atheroprotektive proteiner med høj masse-

DK 163031 B

2 fylde (HDD, dvs. sænker indholdet af HDL og Øger indholdet af lipoproteiner med meget lav massefylde (VLDL) og af serumtriglycerider, hvorved den atherogene risiko forøges, (se Brit. Med. Journal 284, 1145-1148 (1982)).

5 Opfindelsen angår anvendelse af 2,6-bis-dietha- nolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido [ 5,4-d ]pyrimidin eller dennes fysiologisk acceptable syreadditionssalte med organiske eller uorganiske syrer til fremstilling af et lægemiddel, der virker forøgende på blodets indhold af jQ lipoproteiner med stor massefylde.

Lægemidlet fremstillet ved anvendelsen af 2,6-bis-diethanolamino-4,8-dipiper idino-pyrimido[ 5,4-d] -pyrimidin ifølge opfindelsen er derfor især egnet til behandling og profylakse af artherosclerose.

15 Den hidtil ukendte indikation for 2,6-bis-di- ethanolamino-4,8-dipiperidino-pyrimido[ 5,4-d]pyrimidin blev klinisk afprøvet som følger: 57 patienter (27 kvinder + 30 mænd) i alderen mellem 40 og 80 år (middelværdi: 61,4 år) fik hver 100 2Q mg dipyridamol 3 x dagligt (ved hvert af de tre hovedmåltider) i 5 måneder. Den daglige dosis måtte for 17 patienters vedkommende reduceres til 250 mg, da der forekom sekundær hovedpine på grund af den karudvidende effekt eller på grund af patientens specielle sensibili-25 tet. Blodets lipoproteinfraktioner (VLDL og LDL) og HDL blev bestemt ved ph o s pho rwo 1 f r am-Mg -metoden.

Ved udnyttelsen af undersøgelsesresultaterne blev lipoproteinværdierne bestemt hos hver patient inden behandlingen med dipyridamol og efter 2 og 4 måneders 2Q behandling. Til vurdering af måleresultaterne blev der anvendt en varians analyse for afhængige stikprøver.

DK 163031 B

3

De fundne værdier gives i de følgende tabeller: HDL-Fraktion:

Middélværdi Differens X absolut i % 5____ Før Behandling 42,1 efter 2 måneder 46,9 + 4,8 + 11,0 efter 4 måneder 50,0 +7,9 + 19,0 10 VLDL og LDL-fraktion:

Middél værdi Differens X absolut i % 15 _______ Før Behandling 230,9 efter 2 måneder 198,9 - 32,0 +13,9 efter 4 måneder 194,8 - 36,1 + 15,6 20

De i tabellerne anførte forskelle er statistisk signifikante (p < 5%) .

Det fremgår af de ovenstående tabeller, at blo- 25 dets indhold af de atheroprotektive HDL under behandlingen med dipyridamol blev forøget med indtil 19%, medens indholdet af de atherogene β-lipoproteiner (VLDL og LDL) blev sænket med indtil 15,6%.

Det er endvidere kendt, at dipyridamol praktisk 30 talt ikke er toksisk. Således viser kroniske toksicitetsundersøgelser hverken sygelige forandringer i adfærd eller ved dissektion hos rotter efter tre måneders daglig fodring med 100 mg/kg og hunde efter seks måneders daglig fodring med 20 mg/kg.

35 Den til opnåelse af virkningen ifølge opfindelsen nødvendige dosis udgør for voksne hensigtsmæssigt 50 til 150 mg, fortrinsvis dog 80 til 100 mg, 3-4 gange dagligt.

DK 163031 B

4

Dagsdosen ligger altså hensigtsmæssigt mellem 150 og 600 mg, fortrinsvis dog mellem 225 og 400 mg. I den forbindelse kan det virksomme stof sammen med en eller flere inerte sædvanlige bærerstoffer oparbejdes til de sædvan-5 lige galeniske præparater og til depotformer af disse, såsom tabletter, dragéer, kapsler eller pulvere.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler: 10 Eksempel 1

Dragéer med 75 mg 2,6-Bis-diethanolamino-4,8-dipiperi-dino-pyr imido [ 5,4-d]pyrimidin.

Virksomt stof (1) 7,5 kg 15 Lactose (2) 4,2 kg

Majsstivelse (3) 2,4 kg

Polyvinylpyrrolidon (4) 0,7 kg

Magnesiumstearat (5) 0,2 kg 15,0 kg 20 Fremstilling.

Stofferne (1), (2), (3) og (4) blandes tørt og fugtes derefter med vand. Granulatet føres gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og tørres ved 45eC.

Efter gentagen sigtning gennem den samme sigte føjer man 25 (5) hertil, blander og komprimerer til dragéekærner med en diameter på 8,0 mm og en vægt på 150 mg.

Kærnen drageres til en vægt på 200 mg ved hjælp af 5 kg dragéer suspens ion, der består af sukker, talkum, gummiarabicum og titandioxid· Til slut poleres dragéer-30 ne med polyethylenglycol 6000 og carnaubavoks.

Eksempel 2

Filmtabletter med 80 mg 2,6-Bis-diethanolamino-4,8-dipi-peridino-pyr imido[ 5,4-d ] pyrimidin.

DK 163031B

5

Virksomt stof 8,0 kg

Vinsyre 6,0 kg

Mikrokrystallinsk cellulose 4,5 kg

Majsstivelse 0,7 kg 5 Magnesiumstearat 0,3 kg 19,5 kg

Fremstilling.

Virksomt stof blandes med vinsyre og granuleres 10 fugtigt. Det tørrede granulat blandes med resten af hjælpestofferne. Granulatet komprimeres til runde, bikonvekse kærner med en diameter på 8 mm. Kærnen forsynes i en dragéringskedel med et hydroxypropylmethylcellu-loseovertræk for at skjule smagen.

15

Eksempel 3

Depotkapsler med 100 mg 2,6-Bis-diethanolamino-4,8-dipi-per idino-pyr imido [ 5,4-d ] pyrimidin.

I et fluidbedgranuleringsapparat blandes 15 kg 20 virksomt stof med 11 kg ravsyrepulver. Et basisgranulat bestående af kugleformede partikler fremstilles ved hjælp af 30 kg af en 5 %' s hydroxypropylmethylcellulose-opløsning under langsom oversprøjtning. Sigtefraktionen mellem 0,6 og 1,0 mm overtrækkes i en dragéringskedel 25 med en opløsning af methacrylsyre-methacrylsyreester-blandingspolymerisat i isopropanol, indtil der er sprøjtet 7% retardlak (på basis af granulatet) på. Efter bestemmelse af indholdet fyldes den til 100 mg dipyridamol « svarende mængde granulat i hårde gelatinekapsler.

30

Eksempel 4

Depotkapsler med 100 mg 2,6Bis-diethanolamino-4,8-dipi-peridino-pyrimido[ 5,4-d] pyrimidin.

20 kg vinsyrekrystaller med en partikelstørrelse 35 på 0,7 til 0,8 mm påføres i en dragéringskedel hver gang efter fugtning med en polyvinylpyrrolidonopløsning en pulverbi ånding af virksomt stof og talkum i små portio-

Claims (4)

10 PATENTKRAV

1. Anvendelse af 2,6-Bis-diethanolamino-4,8-di-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin eller dennes fysiologisk acceptable syreadditionssalte med organiske eller uorganiske syrer til fremstilling af et lægemiddel, der 15 virker forøgende på blodets indhold af lipoproteiner med stor massefylde.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydrochloridet anvendes som syreadditionssalt.

3. Anvendelse ifølge krav 1 og 2, kende- t egnet ved, at enhedsdosen i lægemidlet udgør 50-150 mg.

4. Anvendelse ifølge krav 1 og 2, kendete g n e t ved, at enhedsdosen i lægemidlet udgør 25 80-100 mg.