DK162472B - Laegemiddelform til afgivelse af et terapeutisk middel i periodontallommen og dens omgivelser - Google Patents
Laegemiddelform til afgivelse af et terapeutisk middel i periodontallommen og dens omgivelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK162472B DK162472B DK477184A DK477184A DK162472B DK 162472 B DK162472 B DK 162472B DK 477184 A DK477184 A DK 477184A DK 477184 A DK477184 A DK 477184A DK 162472 B DK162472 B DK 162472B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- periodontal
- agents
- pharmaceutical form
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 65
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 36
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 claims description 23
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 20
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 20
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 20
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 20
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 10
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 2
- 229940090898 Desensitizer Drugs 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- -1 iodine, sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 2
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 208000036169 Actinobacillus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000020795 Actinobacillus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- 208000032139 Halitosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004287 bisbiguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000001446 dark-field microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009751 slip forming Methods 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K6/00—Preparations for dentistry
- A61K6/30—Compositions for temporarily or permanently fixing teeth or palates, e.g. primers for dental adhesives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C19/00—Dental auxiliary appliances
- A61C19/06—Implements for therapeutic treatment
- A61C19/063—Medicament applicators for teeth or gums, e.g. treatment with fluorides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
i
DK 162472 B
Den foreliggende opfindelse angår en lægemiddelform til afgivelse af et terapeutisk middel i munden, specielt til behandling af periodontale lidelser.
Periodontallidelse er en tilstand forårsaget af en pa-5 togen mikrobiel økologi etableret i gingival sulcus, som bliver dybere og senere en periodontallomme. Denne mikrobielle økologi, der er lokaliseret dybt inde i periodontallommen, afviger i høj grad fra den, der findes i de yderlige orale omgivelser, idet den er mere anaerob, 10 har et større antal Gramnegative organismer og har en større andel motile arter.
Flere faktorer vanskeliggør diffusionen af medicinske stoffer, når de påføres det overfladeperiodontale væv. Anatomisk er gummevævet nært tilpasset til tandhalsen, 15 hvilket mekanisk begrænser diffusionsvejen. Desuden går en væske, der kaldes gingivalspaltevæske, med den omtrentlige sammensætning som plasma, gennem det periodontale område og dannes kontinuerligt af det sygdomsramte periodontale væv med en hastighed på 10 - 100 mikroliter 20 pr. time. Denne væske, der strømmer ud fra den sygdoms-ramte lomme foring, danner en udadgående strøm, der yderligere besværliggør indtrængningen af medikamenter fra overfladisk påførte lægemiddelafgivelsessystemer. Disse forhold er tilstrækkeligt effektive til at isolere lom-25 meomgivelserne i den grad, at spyt ikke trænger ind, og topisk påførte lægemidler har i høj grad vist sig ueffektive ved behandlingen af fastslået periodontitis.
Skønt mundskyllemidler kan være effektive til reduktion af overfladegingivitis resulterende fra dårlig mund-30 hygiejne, strækker den effektive aktionsradius for disse midler sig ikke til periodontallommen. Indføring af antibakterielle midler på opløsningsform i periodontallommen er tilsvarende ueffektive på grund af den hur-
DK 162472 B
2 tige clearance af sådanne stoffer, således at varigheden af kontakt på virkningsstedet er minimal.
Konventionel terapi til peridontallidelse, som først formuleret af Pierre Fauchard i 1746 i hans bog med 5 titlen "The Surgeon Dentist, a Treatise on Teeth," involverer mekanisk fjernelse af bakterieplaque og samlinger fra periodontallommen med periodiske mellemrum.
Dette kan omfatte periodontalkirurgi til opnåelse af adgang og til at rekonstiturere beskadiget væv. Disse 10 procedurer kræver en høj grad af teknisk ekspertise fra udøverens side, er kostbare og resulterer ofte i smerte, kraftig blødning og almindeligt ubehag for patienten. Da disse procedurer i bedste fald kun giver en temporær reduktion i bakteriepopulationen, må de 15 gentages med regelmæssige mellemrum for at være effektive.
Som diskuteret af Lindhe et al. i "Healing Following Surgical/Non-Surgical Treatment of Periodontal Disease" i Journal of Clinical Periodontology, bind 9, side 115 - 128, kan behovet for gentagelse for optimale resultater 20 være så hyppigt som en gang hver anden uge.
Metoder til administrering af lægemidler til periodontal terapi har derfor i høj grad drejet sig om overfladisk anvendelse. F.eks. kan der være tale om længe virkende kapsler eller tabletter, der holdes i munden, (se US 25 patentskrift nr. 3 911 099), kindimplantationer til frigørelse af lægemidler i spyttet (se US patentskrift nr. 4 020 558), topisk påførte geler (se US patentskrift nr. 3 679 369), topisk påførte lægemiddelholdige bandager (se US patentskrift nr. 3 339 546), en lægemiddelholdig 30 hærdbar plastmasse (se US patentskrift nr. 3 964 164), en periodontaldressing indeholdende lægemiddel (se US patentskrift nr. 3 219 327), en topisk dressing sammensat af en findelt partikelformig bærer og suspenderede medicinske stoffer (se US patentskrift nr. 3 698 392),
DK 162472 B
3 en bandage til at dække fugtige slimhindeoverflader (se US patentskrift nr. 3 339 546), et mikroindkapslet væskedråbepræparat til topisk påføring på gummerne af hunde og andre dyr (se US patentskrift nr. 4 329 333), 5 og skumfilmorganer indeholdende medikation (se US patent-skrift nr. 3 844 286). Desuden er der blevet beskrevet adskillige fibrøse former for overflademedikation, herunder imprægnerede eller lægemiddelafgivende former for dentalfloss (se US patentskrifterne nr. 3 417 179, 10 2 667 443, 2 748 781, 3 942 539), faste absorberbare fibre af polyglycolsyre med medikamenter inkorporeret deri (se US patentskrift nr. 3 991 766) og hule cellulo-seacetatfibre (se US patentskrift nr. 4 175 326).
Systemisk antibiotikumterapi til periodontalinfektion 15 har også været anvendt. I dette tilfælde tilsigtes det at eliminere eller undertrykke væksten af specifikke patogene arter. Systemisk administrering af antibiotika starter med valg af det antibiotikum, der har det passende antibakterielle spektrum. Således kan man f.eks.
20 administrere penicillin for at eliminere Grampositive anaerobe infektioner, metranidazol til at eliminere Gramnegative anaerobe infektioner og tetracyclin til at eliminere actinobacillus-infektioner. Hvis det er effektivt, elimineres specifikke organismer, der er 25 følsomme over for de forholdsvis lave koncentrationer af antibiotikum, der opnås ved denne terapimetode (ca.
2-10 yug/ml) selektivt. På grund af de lave koncentrationer af antibiotikum, der opnås ved systemisk administrering, og den forholdsvis høje bakterieresistens, 30 der er forbundet med periodontale patogener, har den kliniske succes af denne terapimåde været ringe, hvilket diskuteres af Genco i "Antibiotics in the Treatment of Human Periodontal Diseases," i J. Periodontology, bind, 52, side 545 - 558 (1981).
DK 162472B
4
Det ses således, at ingen af de hidtil omhandlede procedurer har ført til et acceptabelt system til afgivelse af optimalt effektive mængder antibakterielle stoffer til stedet for den periodontale lidelsesaktivitet. Desuden 5 vil det ses, at afgivelsen af optimale koncentrationer af et lægemiddel til lidelsesstederne i den periodontale lomme ikke er blevet opnået.
Den foreliggende opfindelse angår derfor en lægemiddel-form til afgivelse af et terapeutisk middel i perio-10 dont a liommen og dens omgivelser, og som er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne.
Ved den terapeutiske behandling anbringes lægemiddelformen til afgivelse af et terapeutisk middel i periodon-tallommen på en sådan måde, at de sygdomsangrebne lom-15 meområder kommer i intim kontakt dermed. Det aktive middel afgives således på sygdomsstedet, hvilket eliminerer den usikkerhed, der følger med de lange diffusionsveje, der er forbundet med overfladebehandling eller systemisk behandling. En periodontalpakke eller 20 andet mekanisk tilbageholdelsessystem holder lægemiddelformen i den optimale stilling i det ønskede tidsrum.
Ved at beregne frigørelsesegenskaber for lægemiddelformen til opnåelse af afgivelse over et længere tidsrum af størrelsesordenen dage til måneder opnås en kontakt-25 varighed og lægemiddelkoncentration, som resulterer i fuldstændig inhibering af al bakterievækst i perio-dontallommen. Efter fjernelse af lægemiddelformen til afgivelse af det terapeutiske middel og det mekaniske holdeorgan vil periodontallommen, der nu er fri for 30 mikroorganismer, repopuleres for en stor dels vedkommende med organismer fra det omliggende oralområde, hvilken mikrobiel population består af organismer med lav potentiel patogenicitet i periodontalområdet. Som følge af den ændrede mikrobielle population ses kliniske tegn
DK 162472 B
5 på heling, herunder mindskelse af rødhed, nedsat blødning, reduktion af halitosis, eliminering af suppuration, fjernelse af smerte og regenerering af tabt bindevævs-bærer for tanden. Udformningen og anvendelsen af systemer, 5 som udnytter dette terapeutiske princip, repræsenterer en ny tilnærmelse til behandlingen af periodontallidelse med fordelene i form af længere varig effektivitet og mindre smerte ved anvendelse end konventionelle terapeutiske procedurer.
10 På tegningen viser fig. 1 en lægemiddelform (1) til afgivelse af et terapeutisk middel udformet til at ligge helt inde i perio-dontallommen mellem gummen og tanden. Det holdes på plads med et mekanisk lukke, ved elastisk tilbageholdelse, 15 ved iboende klæbeegenskaber for plastmaterialet eller med et egnet klæbemiddel. Dette afgivelsessystem er i kontakt med spyt (2), hvortil noget af det terapeutiske middel kan diffundere.
Fig. 2 viser en form for terapi, ved hvilken en inert 20 konformdressing (3) ligger over afgivelsessystemet (1) for at holde dette på plads og begrænse diffusionstab af det terapeutiske middel over i spyttet.
Fig. 3 viser en alternativ form for mekanisk retention, i hvilken et elastisk bånd af bioforeneligt materiale 25 (4) tjener til at lukke lommeåbningen og mekanisk tilbage holde afgivelsessystemet.
Fig. 4 viser en alternativ form, hvor et ringformet elastisk system til afgivelse af et terapeutisk middel med en diffusionsbegrænsende ydre overflade er udformet, 30 så det ligger helt eller delvis i en hul periodontallomme eller sulcus.
DK 162472B
6
Da fordelingsvolumenet er begrænset til det totale volumen af den gingivale spaltevæske, der dannes i perio-dontallommen, udvikles der forholdsvis høje koncentrationer af terapeutisk middel i lommen ved hjælp af sy-5 sternet med lille reservoirkapacitet for det terapeutiske middel. Den lille smule terapeutisk middel, der kræves under disse betingelser, typisk nogle få milligram, reducerer i høj grad virkningen af det terapeutiske middel andre steder i legemet, hvorved man i høj grad 10 nedsætter muligheden for systemiske bivirkninger. Ved at etablere lokale koncentrationer af et antibakterielt middel i tilstrækkelig mængde til at inhibere vækst af alle bakterier i lommen minimeres udviklingen af lægemiddelresistente stammer. Muligheden for at fremme 15 udviklingen af lægemiddelresistente patogener minimeres yderligere af den relativt korte varighed, der kræves til opnåelse af den ønskede virkning, typisk af størrelsesordenen 3-10 dage. Ved denne procedure er terapeutiske afgivelsessystemer indeholdende nogle få mil-20 ligram terapeutisk middel i stand til at give større virkninger end forventet med samme lægemiddel anvendt i meget større doser ved andre administreringsveje.
Dette princip resulterer i en uventet høj effektivitets-grad for den forholdsvis lille mængde anvendt lægemiddel.
25 Anvendelsen af en periodontaldressing eller et andet mekanisk tilbageholdelses- og/eller -diffusionsbegrænsende organ forbedrer yderligere den terapeutiske effektivitet. Dette har den primære funktion at holde afgivelsesorganet i en optimal stilling, så det virker efter 30 hensigten. En anden funktion er at reducere diffusion af terapeutisk middel og dermed reducere tab af midlet i spyttet. Restriktionen af diffusionen af det terapeutiske middel over i spyttet reducerer yderligere mulige bivirkninger, som tænkeligt kunne forekomme i mundhu-35 len eller i mave-tarmkanalen.
DK 162472 B
7
De lokale afgivelsessystemer, der er nyttige i den foreliggende opfindelse, omfatter terapeutiske midler i en matrix af bioforeneligt semipermeabelt polymert materiale. Ved passende valg af det polymere materiale 5 og det terapeutiske middel kan der opnås blandinger, hvorfra det terapeutiske middel vil diffundere med en kontrolleret hastighed i udvalgte tidsrum.
En lang række semipermeable biokompatible naturlige eller syntetiske polymere, såsom kollagen, cellulosepoly-10 mere, glycolsyrepolymere, methacrylatpolymere, ethylen/vi-nylacetat-polymere, ethylen/vinylalkohol-copolymere og polycaprolacton, kan udgøre det polymere stof til organet til lokal afgivelse. Disse materialer kan fremstilles i en række forskellige former, herunder plader, 15 strimler, film, bånd eller fibre og kan have forskellige konsistenser, herunder være faste stoffer, geler, plast, granulære aggregater, mikrokuglepræparater og svampede former, der kan tilpasses eller indføres i den perio-dontale lomme.
20 Ved fabrikationen af lokale afgivelsesorganer kan visse inerte stoffer selvsagt inkorporeres for at modificere afgivelsesegenskaberne eller tjene som bærere for det aktive middel, herunder opløsningsmidler, suspenderings-midler, overfladeaktive midler, viskositetskontrollerende 25 midler, kompleksdannende midler, antioxidanter, antibak-terielle stoffer og andre farmaceutisk acceptable materialer, som kan anvendes til at solubilisere eller stabilisere materialerne i den polymere matrix og kontrollere gennemtrængningshastigheden eller virkningen 30 af materialerne efter gennemtrængning.
En lang række forskellige terapeutiske midler kan anvendes i forbindelse med opfindelsen. Nogle terapeutiske midler, som er egnede til afgivelse ved hjælp
DK 162472 B
8 af lægemiddelformen og potentielt af værdi til perio-dontalterapi, omfatter antibakterielle stoffer, såsom iod, sulfonamider, mercurialer, bisbiguanider eller phenoler; antibiotika, såsom tetracyclin, neomycin, 5 kannamycin, metranidazol eller canamycin; antiinflam- matoriske lægemidler, såsom indomethacin, eugenol eller hydrocortison; immunundertrykkende eller -stimulerende midler, såsom methotrexat eller levamasol; dentin-de-sensibiliserende midler, såsom strontiumchlorid eller 10 natriumfluorid; lugtmaskerende midler, såsom pebermynteolie eller chlorophyl; immunreagenser, såsom immunoglobulin eller antigener; lokalanæstetiske midler, såsom lidocain eller benzocain; næringsstoffer, såsom aminosyrer, essentielle fedtstoffer og vitamin C; anti-15 oxidanter, såsom a-tocopherol og butyleret hydroxytoluen; lipopolysaccharid-kompleksdannende midler, såsom polymyxin; eller peroxider, såsom urinstofperoxider. Ved visse former for terapi vil det forstås, at kombinationer af disse midler i samme lægemiddelform kan være nyttige 20 for at opnå en optimal virkning. Således kan et antibak-terielt og et antiinflammatorisk middel f.eks. kombineres i en enkelt lægemiddelform til opnåelse af kombineret effektivitet.
Midlet til mekanisk opretholdelse af afgivelsessyste-25 met (i det følgende kaldt opretholdelsessystemet) tjener almindeligvis ikke blot generelt til at holde afgivelsesorganet for det terapeutiske middel på plads, men også til at forhindre eller nedsætte diffusion af det terapeutiske middel ud i periodontallommen. Det kan 30 have en lang række forskellige former; f.eks. være en inert periodontaldressing, et elastisk bånd af et egnet biokompatibelt materiale, et elastisk ark, en klæbefilm eller -gel, eller et metallisk eller polymert dække.
Det kan være bionedbrydeligt, hvilket tillader udvask-35 ning af afgivelsesorganet for det terapeutiske middel
DK 162472 B
9 fra periodontallommen ved gingivalvæskestrømning, hvorved man afslutter terapien. Desuden kan det i sig selv udgøre en afgivelsesfunktion for et terapeutisk middel, som f.eks. kan tjene til nedsættelse af bakterielle 5 eller fungale akkumulationer, nedsætte lokalinflammation eller maskere mundlugt. Opretholdelsessystemet kan fast gøres på stedet ved hjælp af egnede midler, herunder selvadhæsion, smeltning, cementering, krympning, etc.
Opretholdelsessystemet kan være iboende afgivelsesorganet 10 for det terapeutiske middel, f.eks. hvor afgivelsesorganet i sig selv har klæbende egenskaber eller har en spændstighed, som bevirker, at det holdes tilbage i den perio-dontale lomme, når det først er blevet indsat i lommen i komprimeret form.
15 Eksperimentel bestemmelse af koncentrationen af tetra- cyclin nødvendig for at undertrykke væksten af alle dyrkelige periodontale mikroorganismer:
Prøver indeholdende periodontale organismer taget fra dybe periodontale lommer på 5 patienter blev overført 20 til 10 ml forud reduceret Ringer's opløsning, disper-geret ved 10 sekunders lydoscillation ved en amplitude på 10 pm, og fortyndinger på 1:20, 1:100 og 1:1000 blev fremstillet. 1/10 millimeter af hver fortynding blev udstrøget på trypticase-sojaagar indeholdende 5¾ fåreblod 25 og 0,3 yug/ml menadion i petriskåle. Identiske plader blev fremstillet indeholdende 1, 8, 32 og 64 pg/ml te-tracyclin-hydrochlorid. Podede plader blev inkuberet ved 35 °C i en anaerob atmosfære med 80¾ nitrogen, 10¾ hydrogen og 10¾ carbondioxid i 5 - 7 dage. Plader fra 30 opløsninger, der viste adskilt kolonivækst, blev samlet til tælling til bestemmelse af de totale kolonidannende enheder på primært medium og hvert dermed forbundet tetracyclin-holdigt medium. Den procentvise mikroor-
DK 162472 B
10 ganismevækst blev beregnet ved hver koncentration. Værdier på 21,2 %, 3,6 %, 0,08 % og 0 % blev fundet på plader indeholdende 1, 8, 32 og 64 jug/ml tetracyclin.
Disse iagttagelser indikerer, at der ikke vokser nogle 5 dyrkbare periodontale organismer ved tetracyclinkon-centrationer på 64 pg/ml, hvilket giver den primære parameter for et afgivelsessystem eller en lægemiddel-form til lokal lægemiddelafgivelse til periodontalterapi, som undertrykker væksten af alle dyrkelige periodontale 10 mikroorganismer under fortsat udsættelse af organismerne for tetracyclin.
Fremstilling af en lægemiddelform indeholdende tetracyclin som det terapeutiske middel:
Kammeret i et Tinius Olsen Extrusion Plastometer med 15 en indsat dyse blev forvarmet til ca. 180 °C, en temperatur under den temperatur, ved hvilken tetraeyclin-hy-drochlorid dekomponerer. Det blev tilført en blanding af 25 vægt-% tetracyclin-hydrochlorid i ethylen/viny1-acetat-copolymer (45% vinylacetat, smelteindex 7,5 g/10 20 min.), og en ekstrusionsramme med vægte tilknyttet blev indsat i kammeret for at komprimere blandingen, mens der indtrådte ligevægt. Efter ligevægtsindstilling blev der tilføjet yderligere vægte til rammen for at tvinge det smeltede materiale gennem dysen. Når materialet 25 var ekstruderet, blev det afkølet til dannelse af fibre, som blev samlet i løse vindinger. Således fremstillede fibre havde en diameter på ca. 0,5 mm, indeholdt ca.
300 yug tetracyclin-hydrochlorid pr. cm og var elastiske og let klæbrige.
30 In vitro frigørelse af tetracyclin-hydrochlorid fra ethylen/vinylacetat-copolymerfibre:
Triplicatprøver af ethylen/vinylacetat-copolymerfibre
DK 162472 B
11 indeholdende ca. 300 μς tetracyclin-hydrochlorid pr. cm blev neddykket i separate kolber indeholdende 25 eller 50 ml aliquoter af deioniseret vand, beholderne blev lukket, og blandingerne blev rystet forsigtigt 5 ved 37 °C på et rystende vandbad. 3 ml aliquoter af væsken blev periodisk udtaget og prøvet for indhold af tetracyclin-hydrochlorid ved måling af absorptions-spidsen ved 276 nm på et Perkin-Elmer 575 spektrofoto-meter. En 3 ml aliquot af deioniseret vand blev sat 10 til væsken for hver beholder afprøvet for at erstatte det fjernede volumen. Den mængde tetracyclin, der var frigjort, blev bestemt ved en afbildning under anvendelse af Beer's lov afledt fra absorbansen af kendte koncentrationer af tetracyclin-hydrochlorid. Sådanne prøver 15 viste, at de afprøvede fibre havde ikke-lineære afgivelsesegenskaber, idet afgivelsen blev forsinket 9 dage under forsøgsbetingelserne. Den tilsyneladende perme-abilitetskonstant bestemt ved hjælp af Fick's lov for diffusion som anvendt på cylindrisk geometri var 7,1 -12 20 x 10 g/cm x s. Tilnærmelsen til lægemiddelfrigørelseshastigheden under den første dag var 100 ^ug/cm og over dag 2 til 9 ca. 25 yug/cm/dag.
Prøve for tetracyclin i qinqivalvæske
Prøver af gingivalvæske udtaget ved intracreviculær 25 prøvetagningsteknik under anvendelse af strimler af filtrerpapir (Harco periopaper). Det relative volumen af prøverne målt ved ændringen i dielektrisk konstant for filtrerpapiret (Harco Periotron), og volumnet blev beregnet ud fra et standardrespons opnået fra serum.
30 Mængden af tetracyclin på filtrerpapirsprøven blev bestemt ved sammenligning af diameteren for inhibering af vækst af Bacillus cereus forårsaget af anbringelse af filterpapiret på en podet plade med inhiberingszo-nen for standarder anbragt på samme måde. Prøveplader
DK 162472 B
12 blev fremstillet ved at pode 10 ml Todd Hewitt væske med B. cereus og inkubere natten over ved 37 °C. Muel-ler-Hinton medium med 1,5 % agar blev autoklaveret og afkølet til 0 °C. Mediet blev podet ved tilsætning af 5 2 ml podemedium til hver 100 ml afkølet medium-agar.
Prøveplader blev fremstillet ved at pipettere 7 ml af det podede medium over i petriskåle af plast med en diameter på 100 mm. Prøven blev udført ved at anbringe filtrerpapirstrimler med enten ukendt stof eller 10 standarder på den størknede overflade af prøvepladerne og inkubering ved 37 °C natten over.
Tetracyclin-standarder i koncentrationer på 500, 200, 100, 50, 25 og 12,5 ^ug/ml blev fremstillet ud fra en 1 mg/ml stamopløsning ved fortynding med pH 7 phosphat 15 med 3,5¾ bovin serumalbumin. En 0,5 ^ul aliquot af hver standard blev påført identiske filtrerpapirprøver under anvendelse af en 1 yul sprøjte. Diameteren af inhibe-ringszonen for tredobbelte eller firedobbelte standarder blev målt i det nærmeste antal mm. En standardrespons-20 funktion blev afledt ved beregning af den lineære mindste kvadraters pasning af tilvækstdiameteren ved inhibering som funktion af den fjerde rod af mængden af anvendt tetracyclin. Analyse af varians af regression af de mindste kvadraters tilpasningsfunktion for N=66 stan-25 dardprøver indikerede, at den gav en tilfredsstillende tilpasning til data. Korrelationsforholdet for den lineære regressionskomponent var 0,951, hvilket indikerede, at den tilpassede funktion forklarede 95¾ af den iagtagne variation, afvigelse fra linearitet og fejl 30 udgjorde mindre end 5¾ af variationen. Den gennemsnitlige standardafvigelse for flere standarder var 0,59 mm uden nogen systematisk afhængighed af den anvendte mængde tetracyclin. Den fjerdeordenspolynomiale opløsning af mindste kvadraters tilpasningsfunktion blev anvendt 35 til beregning af mængden af tetracyclin i gingivalvæske-
DK 162472 B
13 prøverne fra den målte zonediameter. Denne prøve gav et måleligt respons for prøver indeholdende mellem 6 og 250 ng tetracyclin, hvilket muliggjorde bestemmelse af koncentrationer på 6 - 2500 ^ug/ml fra prøvevolumen 5 på 0,1 - 1,0 ^ul. Koncentrationer blev beregnet ved at dele mængden i ng som bestemt ved bioprøve med volumnet som bestemt med gingivalvæskemeteret.
Periodontalbehandlinq; eksempel 1 Når en forholdsvis lille (5 mm) periodontallomme blev 10 pakket med ethylen/vinylacetat-copolymer indeholdende ca. 300 ^ug tetracyclin-hydrochlorid pr. cm, idet der ikke blev anvendt noget dække, opnåedes en begyndelses-koncentration for tetracyclin som målt ved mikrobiologisk prøve af gingivalvæskeprøver på 650 yug/ml med 15 en koncentrationshalveringstid på 13 timer. I dette tilfælde var den behandlede periodontale lomme til at begynde med populeret med ca. 10” spirochæter pr. standardiseret mikrobiologisk prøve, den blødte spontant og var karakteriseret ved pusdannelse. Efter fiberanbrin-20 gelse i 10 dage var spirochæt-komponenten ikke længere detekterbar ved mørkefeltsmikroskopi. I løbet af 1 måned var den periodontale lomme helet, hvilket efterlod et fysiologisk 3 mm sulcus. Alle tegn på sygdom forsvandt, og stedet forblev klinisk sundt under efterfølgende 25 undersøgelse i det følgende år. Disse iagttagelser indikerede, at som følge af anbringelsen af systemet til afgivelse af terapeutisk middel i periodontallommen opnåedes en langvarig klinisk ændring med en permanent ændring af den mikrobielle økologi i området.
30 Periodontalbehandlinq; eksempel 2 Lægemiddelformen til afgivelse af et terapeutisk middel ifølge eksempel 1 blev anbragt i en suppurant, dyb (8 mm)
DK 162472 B
14 periodontallomme ved at tvinge fiberen ned i lommen på en sådan måde, at den uregelmæssige lommegeometri blev fuldstændig fyldt. Dette område blev derpå overlagt med en dressing fremstillet af zinkoxid og eugenol.
5 Dette dressingmateriale, der almindeligvis anvendes som en intraoral bandage af tandlæger og lignende, var blandet som en kombination af væske og pulver, som hærder hurtigt i munden til dannelse af en inert masse, som i form svarer til de uregelmæssige grænser på tandhalsen 10 og ved siden af gummevævet. Ved at gøre således blev den tetracyclinholdige lægemiddelform, som allerede var tvunget dybt ned i lommen, holdt i nær tilknytning til stedet for sygdommen i ialt 10 dage. Ved tidspunktet for fjernelse af den periodontale dressing og den un-15 derliggende lægemiddelform til afgivelse af terapeutisk middel var koncentrationen af tetracyclin i gingivalvæsken ca. 1000 jjg/ml (0,1?ό)> hvilket indikerede, at højere koncentrationer af lægemidlet blev holdt i det terapeutiske tidsrum, når lægemiddelformen dækkedes med 20 en periodontaldressing.
På tidspunktet for fjernelse synes det periodontale væv mindre betændt. En måned senere blev lommedybden målt til 4 mm, hvilket repræsenterede en større forbedring i bindevævstilknytning til tanden. I løbet af de 25 resterende 6 måneders observation fortsatte stedet med at synes klinisk sundt.
Periodontalbehandlinq; eksempel 5
En periodontallomme i hver af 6 patienter blev behandlet som beskrevet i eksempel 2. Mikrobiologiske ændrin-30 ger forbundet med behandlingen blev bedømt ved bestemmelse af de Gram-farvende egenskaber for 50 tilfældigt valgte isolater afledt fra blodagar primære isolationsplader inkuberet i anaerobt miljø. Før behandling var 56%
DK 162472 B
15 af de isolerede organismer Gram-positive; 1 måned senere var 71 % Gram-positive. Disse iagttagelser indikerer, at der forekom en større biologisk ændring som følge af den lokale antibakterielle terapi, der blev foretaget 5 i den forudgående måned. Den betydningsfulde ændring i den procentvise sammensætning indikerer, at terapien har resulteret i en økologisk ændring.
Det vil forstås, at beskrivelsen og de heri anførte specielle eksempler forklarer opfindelsen nærmere, idet 10 de angiver foretrukne udførelsesformer for opfindelsen, men at der kan foretages adskillige ændringer og modifikationer inden for opfindelsens ramme, hvilket vil være indlysende for fagmanden på området.
Claims (4)
1. Lægemiddelform til afgivelse af et terapeutisk middel i periodontallommen og dens omgivelser, kendetegnet ved, at den består af (a) et terapeutisk middel og 5 (b) et bioforeneligt polymert materiale, der indehol der det terapeutiske middel og er semipermeabelt for dette og således valgt og udformet, at kombinationen af det terapeutiske middel og det polymere materiale er formbart og fleksibelt til tilpasning 10 til det sted, der skal behandles, og at det polymere materiale er en polymer valgt blandt kollagen, cellulosepolymere, glycolsyrepolymere, poly-methacrylater, ethylen/vinylacetat-copolymere, ethy-len/vinylalkohol-copolymere og polycaprolacton. 15
2. Lægemiddelform ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det terapeutisk middel er valgt blandt antibakterielle stoffer, antibiotika, antiinflammatoriske midler, immunundertrykkende midler, immunstimulerende midler, dentin-desensibiliserende stoffer, lugtmaskerende 20 midler, immunreagenser, anæstetika, næringsstoffer, antioxidanter, lipopolysaccharidkompleksdannende midler og peroxider.
3. Lægemiddelform ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det terapeutiske middel er tetra- 25 cyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, og det polymere materiale er en ethylen/vinylace-tat-copolymer.
4. Lægemiddelform ifølge et vilkårligt af de foregående DK 162472 B krav, kendetegnet ved, at den er en fiber med en diameter på 0,1 - 1 mm indeholdende 10 - 50 vægt-?o terapeutisk middel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53982383A | 1983-10-07 | 1983-10-07 | |
| US53982383 | 1983-10-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK477184D0 DK477184D0 (da) | 1984-10-05 |
| DK477184A DK477184A (da) | 1985-04-08 |
| DK162472B true DK162472B (da) | 1991-11-04 |
| DK162472C DK162472C (da) | 1992-05-11 |
Family
ID=24152807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK477184A DK162472C (da) | 1983-10-07 | 1984-10-05 | Laegemiddelform til afgivelse af et terapeutisk middel i periodontallommen og dens omgivelser |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0140766B1 (da) |
| JP (1) | JPS6099245A (da) |
| AU (1) | AU570506B2 (da) |
| CA (1) | CA1252730A (da) |
| DE (1) | DE3484416D1 (da) |
| DK (1) | DK162472C (da) |
| ES (1) | ES8608848A1 (da) |
| GR (1) | GR80494B (da) |
| IE (1) | IE58040B1 (da) |
| IL (1) | IL73115A (da) |
| MX (1) | MX165797B (da) |
| PT (1) | PT79319B (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0223245A3 (en) * | 1985-11-21 | 1989-05-10 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Curable compositions for dental drugs having sustained release property |
| FR2591892B1 (fr) * | 1985-12-23 | 1988-09-16 | Pf Medicament | Association collagene/principe actifantiseptique et/ou anti-inflammatoire a titre de composition, son procede de preparation et son utilisation pour la fabrication d'une composition pharmaceutique |
| JPH0759496B2 (ja) * | 1986-03-25 | 1995-06-28 | ロ−ト製薬株式会社 | 歯周病治療剤 |
| IL78826A (en) * | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
| JPS62298521A (ja) * | 1986-06-18 | 1987-12-25 | Advance Co Ltd | 抗歯周症物 |
| US4846165A (en) * | 1986-11-26 | 1989-07-11 | Dentsply Research & Development Corp. | Wound dressing membrane |
| US5188821A (en) * | 1987-01-30 | 1993-02-23 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition mouthwash or liquid dentifrice |
| US5156835A (en) * | 1987-01-30 | 1992-10-20 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition |
| US5180578A (en) * | 1987-01-30 | 1993-01-19 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque anticalculus oral composition |
| US5178851A (en) * | 1987-01-30 | 1993-01-12 | Colgate-Palmolive Company | Antiplaque antibacterial oral composition |
| US5192531A (en) * | 1988-12-29 | 1993-03-09 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition |
| US5192530A (en) * | 1987-01-30 | 1993-03-09 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial antiplaque oral composition |
| US4978391A (en) * | 1987-11-13 | 1990-12-18 | Dentsply Management Corp. | Intraoral medicament delivery and procedure |
| US5160737A (en) * | 1988-05-03 | 1992-11-03 | Perio Products Ltd. | Liquid polymer composition, and method of use |
| US5438076A (en) * | 1988-05-03 | 1995-08-01 | Perio Products, Ltd. | Liquid polymer composition, and method of use |
| SE8801719D0 (sv) * | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Dan W Ericson | Antibakteriella tandfyllnads- och cementeringsmaterial |
| US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5198220A (en) * | 1989-11-17 | 1993-03-30 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5084267A (en) * | 1989-11-17 | 1992-01-28 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| USRE37950E1 (en) | 1990-04-24 | 2002-12-31 | Atrix Laboratories | Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same |
| GB2260493B (en) * | 1991-10-01 | 1996-03-13 | June Barbara Wilkinson | Device to administer actives over extended periods |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| KR950007907B1 (ko) * | 1992-09-01 | 1995-07-21 | 동국제약 주식회사 | 치주질환 치료용 막형 국소약물송달제제 |
| US5242910A (en) * | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| DE4342842A1 (de) * | 1992-12-11 | 1994-07-21 | Colgate Palmolive Co | Polymeres, bio-erodierbares Abgabesystem für die periodontale Tasche |
| GB2280850B (en) * | 1993-07-28 | 1997-07-30 | Johnson & Johnson Medical | Absorbable composite materials for use in the treatment of periodontal disease |
| US5447725A (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-05 | The Procter & Gamble Company | Methods for aiding periodontal tissue regeneration |
| US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
| US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US6712610B2 (en) | 1999-04-02 | 2004-03-30 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Characterization of an antibiotic impregnated delivery system as an intracanal medicament in endodontic therapy and method |
| CA2370784C (en) * | 1999-04-02 | 2010-10-05 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Endodontic fibers and methods of use therefor |
| DE29908415U1 (de) * | 1999-05-18 | 1999-07-22 | Carl, Wolfgang, Dr.med.dent., 66386 St Ingbert | Mittel zur Behandlung lokaler parodontaler Infektionen |
| US8226598B2 (en) | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
| IT201900018752A1 (it) | 2019-10-14 | 2021-04-14 | Alessandro Tosetti | Composizione a base di olii essenziali ad uso odontoiatrico per il trattamento della periodontite e della mucosite perimplantare |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2713162A1 (de) * | 1977-03-25 | 1978-10-05 | Merck Patent Gmbh | Muffe fuer zur knochenstabilisierung dienende chirurgische naegel und deren verwendung |
| US4175326A (en) * | 1977-10-26 | 1979-11-27 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Hollow-fiber devices for and a method of the treament and diagnosis of oral diseases |
| IL59063A (en) * | 1979-01-11 | 1983-12-30 | Key Pharma | Polymeric diffusion matrix for release of pharmaceutical dosage |
| DE2920500A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-11-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
| FR2486392A1 (fr) * | 1980-07-10 | 1982-01-15 | Marcy Jean | Perfectionnements apportes aux pates destinees a etre appliquees sur les muqueuses et notamment aux pates a usage stomatologique |
| JPS5758615A (en) * | 1980-09-26 | 1982-04-08 | Nippon Soda Co Ltd | Film agnent and its preparation |
-
1984
- 1984-09-27 GR GR80494A patent/GR80494B/el unknown
- 1984-09-30 IL IL73115A patent/IL73115A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 MX MX202905A patent/MX165797B/es unknown
- 1984-10-03 AU AU33790/84A patent/AU570506B2/en not_active Ceased
- 1984-10-04 PT PT79319A patent/PT79319B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-04 EP EP84401985A patent/EP0140766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-04 ES ES536513A patent/ES8608848A1/es not_active Expired
- 1984-10-04 DE DE8484401985T patent/DE3484416D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-05 IE IE254584A patent/IE58040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 CA CA000464800A patent/CA1252730A/en not_active Expired
- 1984-10-05 DK DK477184A patent/DK162472C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-10-05 JP JP59209619A patent/JPS6099245A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK477184D0 (da) | 1984-10-05 |
| JPS6099245A (ja) | 1985-06-03 |
| GR80494B (en) | 1985-02-04 |
| PT79319B (en) | 1986-09-08 |
| EP0140766A3 (en) | 1987-07-15 |
| DK162472C (da) | 1992-05-11 |
| PT79319A (en) | 1984-11-01 |
| DE3484416D1 (de) | 1991-05-16 |
| IE842545L (en) | 1985-04-07 |
| AU570506B2 (en) | 1988-03-17 |
| IE58040B1 (en) | 1993-06-16 |
| AU3379084A (en) | 1985-04-18 |
| DK477184A (da) | 1985-04-08 |
| ES536513A0 (es) | 1986-09-01 |
| IL73115A (en) | 1989-10-31 |
| EP0140766A2 (en) | 1985-05-08 |
| ES8608848A1 (es) | 1986-09-01 |
| IL73115A0 (en) | 1984-12-31 |
| JPH0564B2 (da) | 1993-01-05 |
| MX165797B (es) | 1992-12-03 |
| EP0140766B1 (en) | 1991-04-10 |
| CA1252730A (en) | 1989-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162472B (da) | Laegemiddelform til afgivelse af et terapeutisk middel i periodontallommen og dens omgivelser | |
| US4892736A (en) | Intra-pocket drug delivery devices for treatment of periodontal diseases | |
| US4764377A (en) | Intra-pocket drug delivery devices for treatment of periodontal diseases | |
| DK174915B1 (da) | Afgivelsessystem til lokal indgivelse af et terapeutisk middel til rodhindelommen | |
| US4650665A (en) | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition | |
| EP0569797B1 (en) | Intraoral device for slow medicament release | |
| US5614223A (en) | Intraoral medicament-releasing device | |
| US5013553A (en) | Drug delivery devices | |
| Minabe et al. | Subgingival administration of tetracycline on a collagen film | |
| KR0156917B1 (ko) | 치근막 질환 치료용 서방성 조성물 | |
| KR20010022825A (ko) | 치주 질환 치료용 국부 전달 금속 이온의 용도 | |
| US5230895A (en) | Sustained released delivery system for use in the periodontal pocket | |
| CA1319108C (en) | Drug delivery devices | |
| JPS61225137A (ja) | 活性剤の解放が制御された活性剤と可吸収性マトリックスからなる組成物 | |
| JPH01501621A (ja) | 徐放性医薬組成物 | |
| EP1392364B1 (en) | Liquid polymer composition for prevention and treatment of the oral cavity diseases | |
| Agarwal et al. | Development and characterization of tetracycline-poly (lactide/glycolide) films for the treatment of periodontitis | |
| Ismail et al. | A self-disinfecting irreversible hydrocolloid impression material mixed with povidone iodine powder | |
| RU2158124C1 (ru) | Состав для фиксации съемных протезов | |
| Markman et al. | Slow release of tetracycline hydrochloride from a cellulose membrane used in guided tissue regeneration | |
| US20250303006A1 (en) | Biocompatible antiseptic composition containing 9-hydroxycalabaxanthone and/or related xanthones | |
| Hagh et al. | Histological evaluation of wound healing effect of topical phenytoin on rat hard palate mucosa | |
| Victor | Periodontal film for the treatment of periodontal disease | |
| RU2258546C1 (ru) | Способ подавления патогенной микрофлоры | |
| RU2830655C1 (ru) | Способ лечения пародонтита и периимплантита |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |