DK161513B

DK161513B - Fremgangsmaade til fremstilling af n,n-dimethylaminomethylarylforbindelser

Info

Publication number: DK161513B
Application number: DK340089A
Authority: DK
Inventors: Boerge Alhede; Ole Buchardt; Finn Priess Clausen; Klaus K Mccluskey; Hans Petersen
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1989-07-10
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1991-07-15
Also published as: HUT54615A; FI903457A0; SE9002363D0; SE501162C2; DK340089D0; NO903062D0; FI102166B; NO903062L; DD296481A5; SE9002363L; HU206076B; NO170578C; HU904143D0; DE4020964A1; DK161513C; NO170578B; FI102166B1; AT398565B; DK340089A; ATA131390A

Description

DK 161513B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde, ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, til fremstilling af ranitidin og andre N,N-dime~ thylaminomethylarylforbindelser med den almene formel I 5

R

Ar^HN(CH3)a I

hvor R betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe og Ar 10 betegner en eventuelt substitueret fenylgruppe med formlen -or 15 hvor R1 betegner et hydrogenatom, chloratom eller bromatom eller en Ci-6 alkylgruppe, en eventuelt substitueret furylgruppe med formlen O'*

20 NCK

hvor R2 betegner et hydrogenatom, en Ca._e alkylgruppe, en gruppe med formlen 25 HCN02 CHaN(CH3)a eller CHaSCHaCHaNHCNHCH3, eller en eventuelt substitueret pyridylgruppe med formlen

30 I

*<1' »m-jT eiier *3-0 1 hvor R3 betegner et hydrogenatom eller en cx_6 alkylgruppe, eller salte deraf.

Forbindelser med den almene formel X er i det mindste 2

DK 161513B

delvis kendte og egnede dels som mellemprodukter til anvendelse i den farmaceutiske industri, dels som lægemidler. Et velkendt lægemiddel der hører til denne klasse forbindelser er ranitidin, der er et vigtigt middel mod ulcere (mavesår 5 og tolvfingertarmsår) og har formlen /T\ chno2

(CHaJaNCHa^O^'CHaSCHaCHaNHCNHCHa IV

10

Der kendes en række fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med den almene formel I ved omdannelse af alkoholer til dimethylaminer, se fx Houben-Weyl. Methoden 15 der organischen Chemie, XI/1 (1957), 108-235 og ibid. VI/16.

(1984) , 914-916 (Alkohole III); J. March. Adv. Orgn. Chem.

(1985) , 366, 3.ed.; Y. Tanigawa et al., Tetrahedron Letters (1975), 471; Organic Reactions 29 (1983), 1-162? E.H. White et al., JACS 87 (1965), 5261, S,-I) samt referencer deri.

20 Alle disse fremgangsmåder giver lavt udbytte, er flertrinsreaktioner med isolering af mellemprodukter, eller anvender vanskeligt tilgængelige reagenser, fordrer anvendelse af en katalysator og/eller finder sted under ekstreme betingelser som fx høj temperatur eller stærkt surt miljø.

25 Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 137.898 kendes der en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(4,-bromfe-nyl)-3-(3,,-pyridyl)-l-dimethylaminopropan med formlen

Br

3 0 I il CH

/ 3 ^^->hch2ch2n Cl C“3 35 ved omsætning af den tilsvarende alifatiske alkohol med di-methylamin. Det fremgår tydeligt af bl.a. skriftets eneste eksempel at fremgangsmåden i sig selv er kendt. Nærmere be-

DK 161513 B

3 tegnet er den kendt fra den ovennævnte artikel i Methoden der organischen Chemie. Denne kendte fremgangsmåde kan anskueliggøres ved reaktionsskemaet

5 1) ROH + p-TsCl -> R-OTS

pyridin 2) R-OTs + (CH3)aNH -> RN(CH3)a 10 hvor Ts betegner tosyl.

Udbyttet af reaktionen er ifølge skriftets eksempel 0,8 g rent produkt, dvs. ca. 25% efter kromatografisk rensning.

15 Et karakteristisk træk ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er at den kun kan udføres på en hy-droxymethylarylforbindelse eller visse hydroxymethyl-aromatiske heterocykliske forbindelser, men ikke på alifatiske forbindelser som fx RCHCHaCHaOH.

20 Fra DK patentskrift nr. 148.258 kendes forskellige

analogifremgangsmåder til fremstilling af ranitidin. Disse fremgangsmåder bruger lettilgængelige råmaterialer, men kræver en række reaktionstrin og besværlige rensningsprocesser. Ifølge US patentskrift nr. 4.497.961 kan man frem-25 stille ranitidin ved at omsætte en thiol med formlen V

( ch3 ) 2Nch2^CH2sh

30 V

med et alkyleringsmiddel med den almene formel VI

35 CHNOa

LCHaCHaNH-?NHCH3 VI

4

DK 161513B

hvor L er en fraspaltelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom. Da udbytterne, regnet ud fra thiolen V, er af størrelsesordenen 20-30%, vil totaludbyttet regnet ud fra lettilgængelige furanderivater være meget lavt.

5 US patentskrift nr. 4.440.938 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af thiolen V med en aziridin-forbindelse (ethyleniminforbindelse) med formel VIII: CH2 HCN02

\ II

10 N-C-NHCHa VIII

CHs»^ og GB patentskrift nr. 2.075.980 beskriver fremstilling af ranitidin ved omsætning af V med VIII; eller af beslægtede 15 forbindelser hvor det nitrogenatom i V og VIII, hvortil methylgrupperne er bundet, er anderledes substitueret. GB-patentet angiver høje udbytter af reaktionen, nemlig normalt over 80% i dette sidste reaktionstrin til fremstilling af ranitidin.

20 Selv om de to udgangsmaterialer angives at kunne vin des i rimeligt gode udbytter, er denne proces ikke egnet til teknisk anvendelse, idet der anvendes åziridinet VIII. Azi*v ridiner er generelt stærkt toxiske, meget reaktive substanser, der selv i lave koncentrationer virker mutagent og car-25 cinogent. Teknisk fremstilling og anvendelse af sådanne forbindelser vil være særdeles betænkelig og nødvendiggøre kostbare sikkerheds- og kontrolforanstaltninger.

En forbedret fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin er beskrevet i DK fremlæggelsesskrift nr. 153.758. Den 30 består i at man omsætter N-[2-[[[5-(hydroxymethyl)-2-fura-nyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methy1-2-nitro-1,1-ethendiamin med formlen IX

>T\\ fN0-

35 HOCHa CH2SCH2CH2NHCNHCH3 IX

5

DK 161513B

i et organisk opløsningsmiddel med dimethylamin og et (N,N-dimethylamino)-triphenylphosphoniumhalogenid med formlen X

(CeHs)3P+N(CH3)z, Hal" X

5 hvor Hal betegner brom eller chlor.

Denne kendte fremgangsmåde har imidlertid den ulempe at reagenset med formel X er dyrt at fremstille, ca. fire gange så dyrt pr. mol som det ifølge den foreliggende opfin-10 delse anvendte tetramethylformamidiniumsalt med den nedenfor viste formel III. Dette salt fremstilles ved en ettrinspro-ces i godt udbytte, og når det skal anvendes som reagens ved fremstilling af fx ranitidin fremkommer der ingen uønskelige biprodukter, idet det DMF, der dannes ved reaktionen, er det 15 samme som opløsningsmidlet (DMF).

Forbindelsen med formel X fremstilles ud fra triphe-nylphosphin, der er dyrt, i henhold til reaktionsskemaet (hvor Hal er repræsenteret af Br): 20 + NH(CH3)2 (C6H5)P + Br2 “MF* (C6H5)3P Br,Br' DMF > (C6H5)P+N(CH3)2,Br" 25 Ved anvendelse af dette salt til fremstilling af fx ranitidin dannes der triphenyloxid som biprodukt, der vanskeliggør oparbejdningen væsentligt* Reaktionsskemaet for denne omsætning er med ranitin som eksempel: + 4 NH(CH^) 30 (W3P N(CH3)2,Br + R4CH2OH 2 >

R4CH2N(CH3)2 + (C6H5)3PO

hvor R·4 står for gruppen 35

DK 161513 B

6 '^0/XCH2SCH2CH2NHCNHCH3 CHNOa

Det er derfor opfindelsens formål at tilvejebringe en 5 fremgangsmåde til fremstilling af de angivne forbindelser med den almene formel I, ved hvilken man kan omdanne aryl-methanoler til de tilsvarende N,N-dimethylaminomethylderi-vater med formel I ud fra billige råmaterialer, under milde betingelser, nemlig ved svagt basisk pH-værdi, og i gode ud-10 bytter (56-88% isoleret forbindelse), en fremgangsmåde som er velegnet til fremstilling af ranitidin og de øvrige forbindelser med formel I i teknisk målestok.

Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved at man i dimethylformamid som opløs-15 ningsmiddel omsætter en hydroxymethylarylforbindelse med den almene formel

R

ArdlHOH II

20 hvor R og Ar har de ovenfor angivne betydninger, med dime-thylamin og et tetramethylformaroidiniumsalt med formlen / ^N(CH3)a \ + [ykt x-

25 . \ \ / III

\ ^ N(CH3)2 / hvor X betegner en anion som fx chlor, brom eller tosyl, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et salt deraf.

30 Ifølge opfindelsen holder man fortrinsvis reaktions temperaturen på 80-130*C, navnlig på 90-110°C. Ligeledes i-følge opfindelsen er det hensigtsmæssigt at anvende dime-thylamin i en mængde på 2 mol eller mere for hvert mol hy-droxymethylarylforbindelse II og tetramethylformamidinium-35 saltet III i en mængde på 1 mol eller mere for hvert mol hydroxymethylarylforbindelse II.

En særlig fordel ved den foreliggende fremgangsmåde

DK 161513 B

7 er at den er specifik idet eventuelt tilstedeværende mættede alifatiske alkoholer ikke vil blive substitueret.

Som salte af forbindelserne med formel I fremstilles hensigtsmæssigt de sædvanlige i lægemiddelindustrien anvend-5 te salte med uorganiske og organiske syrer, som fx hydroklo-rider, hydrobromider, fosfater, sulfater, pikrater, tosyla-ter eller benzensulfonater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er glimrende egnet til fremstilling af fx ranitidin efter reaktionsskemaet 10 yo2 W> HOCH2^<vO'>Vs'CH2SCH2CH2NHCNHCH3 + hc-n(ch3)2,ci 15 (CH3)2NHv ,_k HCN0o -> >ΓΛ H 2 DMF (CH3 )2NCH2^0-^CH2SCH2CH2NHCNHCH3 20 eller 3-(N,N-dimethylaminomethyl)-pyridin efter skemaet ^^CH2°h I f * ff(CB3>2 ΓΥ 2 3 2 25 HC-N(CH3)2,C1“ DMF f I praksis går man hensigtsmæssigt således frem at alkoholen opvarmes i en lukket beholder sammen med tetrame-thylformamidiniumsaltet, dimethylamin og dimethylformamid 30 til 80-120*C i 8-64 timer. Den dannede dimethylaminomethyla-rylforbindelse oparbejdes derefter ved destillation og/eller ved udfældning i form af et salt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses nærmere ved nogle udførelseseksempler. De viser også 35 reaktionsskemaer.

DK 161513 B

8 A. Udgangsmateriale Tetramethvlformamidiniumchlorid (CH-J-NH {j(CH3}2 (CH3)2NC0C1 + HCON(CH3)2 -——Ϊ HC-N(CH3)2,C1

DMF

120°C, 18 t 83% 10

Dimethylcarbamylchlorid (108 g, 1,00 mol) blev opløst i dimethyl formamid (-DMF; 400 ml) og opvarmet til 120°c i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur blev de dannede krystaller frafiltreret, vasket med DMF og tørret i vakuum 15 ved 110°C. Herved vandtes der 113 g (83%) tetramethylform-amidiniumchlorid som et hvidt produkt. Smp. 143-146°C.

Fremgangsmåde ifélae opfindelsen 20 Eksempel 1 N,N-Dimethvlbenzvlamin /T\-CH,0H + HC-H(CHJ,,cr _j. /~\_CH,N(GH,), 25 W 2 ; 32 DMF,(CH3)2h1 VV 2 3 2 .45 mmol 68 mmol 110°C,64 t 88%

Benzylalkohol (4,86 g, 45 mmol) og tetramethylforma-midiniumchlorid (9,3 g, 68 mmol) blev opvarmet til 110°C i 30 64 timer i en autoklav sammen med dimethylamin (9,0 g, 200 mmol) og DMF (90 ml). Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og der tilsattes vand (90 ml) og ekstraheredes med hexan (2 x 200 ml). De forenede organiske ekstrakter blev vasket med 25%s vandig natriumchloridopløsning, tørret over natriumsul-35 fat og inddampet til en olie. Olien blev destilleret ved 740 mbar. Den fraktion der destillerede ved 166-170°C blev opsamlet og viste sig at bestå af 5,34 g (88%) N,N-dimethyl-

DK 161513 B

9 benzylamin. Farveløs olie nDao 1,4998. HPLC indicerede ca.

98% renhed.

Beregnet for C»Ha.sN (MV 135,2): C 79,95 H 9,69 N 10,36

Fundet: C 80,44 H 10,06 N 10,01% 5

Eksempel 2 2-Chlor-N.N-dimethvlbenzvlamin 10 _.Cl +N(CH3)2 (CH3)2NH cl /oy_CH2OH + HC-N(CH3)2,Cl" DMF * /o\_CH2N( CH3) 2 86% 15 Denne forbindelse blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ud fra 2-chlorbenzylalkohol i 86% udbytte. Kp.

94-98°C (16 mbar). Farveløs olie nD2° 1,5240.

Beregnet for CbH^CIN (MV 169,7): C 63,71 H 7,13 N 8,26

Fundet: C 64,87 H 7,39 N 7,91% 20

Eksempel 3 N,N-Dimethvl-l-phenvlethvlamin ch3 +n(ch3 )2 <Jh3 25 {^>-CH0H + HC-N(CH3)2,cr (0>CH«<CH3,2 40 mmol 80 mmol 110°C, 64 t 64% (pikrat) 30 1-Phenylethanol (4,88 g, 40 mmol) og tetramethylform- amidiniumchlorid (10,9 g, 80 mmol) blev opvarmet til HO'C i 64 t i en autoklav sammen med dimethylamin (9,0 g, 200 mmol) og DMF (80 ml). Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, tilsat 12 N saltsyre til pH 2 og inddampet i vandstrålevakuum.

35 Remanensen blev tilsat 6 N natriumhydroxid (100 ml) og derpå j ekstraheret med hexan (2 x 200 ml). De forenede organiske ekstrakter blev tørret over natriumsulfat og derpå inddam-

DK 161513B

ίο r pet. Den resulterende remanens blev oplast i ethanol og der tilsattes pikrinsyre (7,3 g, 32 mmol) i ethanol. Det dannede produkt blev frafiltreret, vasket og tørret. Herved blev der isoleret 9,6 g (64%) N,N-dimethyl-l-phenylethylamin, pikrat.

5 Smp. 137,5-139 eC.

Beregnet for CxeHxeN^Ov (MV 378,3): C 50,79 H 4,79 N 14,81 Fundet: C 50,72 H 4,92 N 14,78%.

Eksempel 4 10 ---------- 3-(N,N-DimethvlaminomethvlΪ-pyridin ^,ch2oh +H(ch3)2 ^^.CH2N( 0)3)2 [ l] + HC-N(CH) cT--—[ I] J z DMF,(CHJ9NH 15 30 mmol 60 mmol 110°C,64 t 88% (dipikrat) 3-(Hydroxymethyl)-pyridin (3,27 h, 30 mmol) og tetra-methylformamidiniumchlorid (8,2 g, 60 mol) blev opvarmet til 20 110“C i 64 t i en autoklav sammen med dimethylamin (6,8 g, 150 mmol) og DMF (60 ml). Reaktionsblandingen blev derpå afkølet, tilsat 12 N saltsyre til pH 2 og inddampet i vandst rå levakuum. Remanensen blev tilsat 6 N natriumhydroxid (100 ml) og derpå ekstraheret med t-butylmethylether (2 x 25 200 ml). De forenede organiske ekstrakter blev vasket med en 20% vandig natriumchloridopløsning og derpå inddampet til 5 g olie. Olien blev opløst i ethanol og tilsat pikrinsyre (13,7 g, 60 mmol) i ethanol. Det dannede produkt blev filtreret fra, vasket og tørret. Herved blev isoleret 15,6 g 30 (88%) 3-(N,N-dimethylaminomethyl)-pyridin,dipikrat. Smp.

188,5-1928 C.

Beregnet for CaoHxsNsOxa (MV 594,4):C 40,41 H 3,05 N 18,85 Fundet: C 40,36 H 3,11 N 18,78%.

Eksempel 5

DK 161513 B

11 2-(N.N-Dimethvlaminomethvl) -pvridin

5 _ (CHJ.NH

Γ jl + HC“N(CH,)9/C1 -\ I Il

WtlAcH,OH DMF ViN-^CH2NiCH3)2 74% (dipikrat) 10 blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 2 ud fra 2-(hydroxymethyl)-pyridin i 74% udbytte. Dipikratet smeltede ved 166-168°C.

Eksempel 6 15 ---------- 2.5-Bis-(N.N-dimethvlaminomethvl)-furan /€X N( CH2) 2 (CH3)2NH /^k 20 (CH3)2NCH2 ch20H + HC-N(CH3)2,C1 (αΐ3,2?ΚΒ2 CB2N(CH3)2 40 nmol 80 imol 90°C,20t ?,3% (dipikrat) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 5-(Dimethylaminomethyl)-furfurylalkohol (6,20 g, 40 2 mmol) og tetramethylformamidiniumchlorid (10,9 g, 80 mmol) 3 blev opvarmet til 90“C i 20 t i en autoklav sammen med di- 4 methylamin (9,0 g, 200 mmol) og DMF (80 ml). Reaktionsblan 5 dingen blev derpå afkølet, og der tilsattes 12 N saltsyre 6 til pH 2 og inddampedes i vandstrålevakuum. Til remanensen 7 blev der sat 8 N natriumhydroxid (100 ml) og derpå ekstrahe- 8 redes der med t-butylmethylether (2 x 150 ml). De forenede 9 organiske ekstrakter blev vasket med 20% vandig natriumchlo- 10 ridopløsning, tørret over natriumsulfat og derpå inddampet.

11

Den resulterende remanens blev opløst i ethanol og der tilsattes pikrinsyre (16 g, 70 mmol) i ethanol. Det dannede produkt blev frafiltreret, vasket og tørret. Herved blev der r

DK 161513 B

12 isoleret 18*6 g (73%) 2,5-bis-(N,N-dimethylaminomethyl)-fu- ran,dipikrat. Smp. 199-201,5°C.

Beregnet for CaaHa^NaOis (MV 640,4): C 41,26 H 3,77 N 17,50 5 Fundet: C 41,14 H 3,75 N 17,43%. j

Eksempel 7 N-[2-[ [ [5-[ (Dimethylamino) -metyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-10 ethvl1-N1-methvl-2-nitro-l.1-ethendiamin-HCl tranitidin-HCl) HCjNO, +N(CH3)2 _ hoch2^<o>^ch2sch2ch2nhcnhch3 + hc-n(ch3)2,ci 20 mmol 60 mmol (CH3)2NH _' HCNO, -—-» /T\ II 2 DMF (CH3 ) 2NCH2^0>-CH2SCH2CH2NHCNHCH3 90°C, 16 t 56% 20 (HCl-salt) N-[2-[[[5-(Hydroxymethyl)-2-furanyl]-methyl]-thio]-ethyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin (5,74 g, 20 mmol) og tetramethylformamidiniumchlorid (8,2 g, 60 mmol) blev op-25 varmet i 16 timer til 90*C i en autoklav sammen med dime-thylamin (6 g, 130 mmol) og DMF (60 ml). Derefter blev reaktionsblandingen inddampet i vandstrålevakuum og remanensen opløst i en blanding af 20% vandigt natriumchlorid (60 ml) og 1-butanol-toluen (1:1? 90 ml). Efter indstilling af pH 30 til 3,5 med 4 N saltsyre blev faserne adskilt. Vandfasen . blev reguleret til pH 9,5 med 11 N natriumhydroxid og ekstraheret med 1-butanol-toluen (1:1; 2 x 90 ml).

De forenede organiske ekstrakter blev inddampet i vandstrålevakuum og opløst i 2-propanol. Denne opløsning 35 blev filtreret langsomt gennem et lag kiselgel (20 g). Filterlaget blev skyllet efter med 2-propanol. Filtratet blev inddampet til ca. 50 ml og der tilsattes 8 N saltsyre til pH

DK 161513B

13 4,5. Det dannede bundfald blev frafiltreret ved 10°C og vasket med 2-propanol. Tørring gav 3,9 g (56%) ranitidin-HCl som et beigefarvet produkt med smp. 135-137“C.

Beregnet for Ca.3H23iN4o3S,HCl (MV 350,9): 5 C 44,50 H 6,61 N 15,97

Fundet: C 44,35 H 6,63 N 15,81%.

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af N,N-dimethylamino-methyl-arylforbindelser med den almene formel 5 ? ArCHN(CH3)2 I eller salte deraf, i hvilken formel R betegner et hydrogena-10 tom eller en methylgruppe og Ar betegner en eventuelt substitueret fenylgruppe med formlen -cr 15 hvor Rx betegner et hydrogenatom, chloratom eller bromatom eller en Cx-e alkylgruppe, en eventuelt substitueret furylgruppe med formlen 20 /—v Q 25 hvor R2 betegner et hydrogenatom, en Cx-« alkylgruppe eller en gruppe med formlen HjjNO* CHaN(CH3)2 eller CH2SCH2CH2NHCNHCH3, 30 eller en eventuelt substitueret pyridylgruppe med formlen 35 r3-CX ' r3_^T eiier r3O DK 161513 B 15 hvor R3 betegner et hydrogenatom eller en Ci_e alkylgruppe, kendetegnet ved at man i dimethylformamid som opløsningsmiddel omsætter en hydroxymethylarylforbindelse med den almene formel 5 R ArCHOH II hvor R og Ar har de ovenfor angivne betydninger, med dime-10 thylamin og et tetramethylformidiniumsalt med formlen / ^N(CH3)2 \ + (hc^ ) X- III \ N (CH3) 2 / 15 hvor X betegner chlor, brom eller tosyl, hvorpå den dannede forbindelse om ønsket omdannes til et salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved at reaktionstemperaturen holdes på 80-130eC, fortrinsvis 90-110°C.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at dimethylamin anvendes i en mængde på 2 mol eller mere for hvert mol hydroxymethylarylforbindelse II og 25 tetramethylformamidiniumsaltet III i en mængde på 1 mol eller mere for hvert mol hydroxymethylarylforbindelse li. j