DK161361B

DK161361B - Medicinsk genstand af polyvinylchlorid, isaer blodpose

Info

Publication number: DK161361B
Application number: DK045885A
Authority: DK
Inventors: Yoshinori Ohachi
Original assignee: Terumo Corp
Priority date: 1984-02-02
Filing date: 1985-02-01
Publication date: 1991-07-01
Also published as: EP0152835A2; JPH0136384B2; US4657542A; DK45885A; EP0152835A3; EP0152835B1; CA1261522A; GB2155021A; DK161361C; DK45885D0; JPS6133661A; GB8502787D0; DE3569670D1; GB2155021B; BE901633A

Description

i

DK 161561B

Opfindelsen angår en medicinsk genstand af den i krav 1's indledning angivne art. Genstanden afgiver kun uendelig små mængder plastificeringsmiddel og udmærker sig ved permeabilitet over for gasarter.

5

Blod er velkendt som et selvbeskyttende system. Ved kontakt med en afgrænsning, der ikke er blodkarrets indre væg, bevirker blodets adhæsion og aggregation af blodpladerne og geldannelse af blodplasma, nemlig dannelse af 10 fibrin-tværbindinger, på den fremmede afgrænsning. I den almindelige blodpose aggregerer blodplader ved den afgrænsning, der udgøres af blodposens plastmateriale, således at blodpladernes evne til at aggregere falder i løbet af 6 timer efter blodets indsamling til omkring 15 henholdsvis ca. 60% og i løbet af 24 timer til ca. 40% af det oprindelige niveau, der fandtes på det tidspunkt, hvor blodet blev udtaget. For at kunne gøre effektivt brug af de eksisterende blodpladepræparater er det blevet stadig mere ønskeligt at udvikle plastopbevaringsbeholde-20 re, der er i stand til at opbevare blodet gennem længere tid, idet plastopbevaringsbeholdere, der betegnes som blodadapterbare, eller andre lignende medicinske genstande har vundet stadig større udbredelse. For øjeblikket er sådanne plastbeholdere eller andre plastmedicinske gen-25 stande, der er fremstillet af fleksibel vinylchloridpoly-merer, anvendt i udstrakt grad, fordi de er lette at fremstille, de er fleksible, de er gennemsigtige, de er vanddamppermeable, og de er resistente over for varme.

Disse genstande af fleksibel vinylchloridpolymer indehol-30 der di-2-ethylhexylphthalat (i det efterfølgende betegnet DOP) og andre phthalsyreestere i forholdet 30 til 60 vægtdele som plastificeringsmidler. Det er velkendt, at fordi phthalsyreestere har en stor vandringsevne, afgives disse phthalsyreestere i blodopbevaringsbeholdere frem-35 stillet af disse fleksible vinylchloridpolymerer fra beholderens vægge og blander sig i blodplasmaet. Det er blevet angivet, at dersom phthalsyreester udskilles i 2

DK 161361B

blodplasma indeholdende koncentrerede blodplader, bevirker den en nedgang i blodpladernes aggregationsevne [Journal of Japan Blood Transfusion Study Society, 28, ' 282 (1982)]. Den fleksible vinylchloridpolymer, der inde-5 holder en vilkårlig af de tidligere nævnte phthalsyre- type plastificeringsmidler, er ikke i besiddelse af til- j strækkelig permeabilitet over for gasarter, og det tidsrum, gennem hvilket blodposen fremstillet af denne polymer udviser blodpladekonserverende egenskaber, er sædvan-

. I

10 ligvis så kort som 6 timer (ifølge Service Standard of Red Cross Blood Center, the Japan Red Cross Society). Det er velkendt, at blodposer giver større evne til at konservere blodlegemerne og blodpladerne, dersom posen er kraftigt permeabel over for gasarter [(1) "Platelet 15 Concentrations Stored at 22 0C Need Oxygen"; Jonas Wallvik, Olof Åkerblom; Vox. Sang. 45, 303-311 (1983), (2) "On Effects of Permeability og Container to Gas j

Manifested on Partial Pressure of Gas and Function of ! i

Preserved Blood", Uehira et al., først offentliggjort ved | 20 det 31. General Meeting of Japan Blood Transfusion Study j

Society, P 101 (1983)]. Dersom mængden af plastifice- ! ringsmiddel, som f.eks. det tilstedeværende DOP, forøges, forbedres blodposens permeabilitet over for gasarter, i og dens mekaniske styrke forringes. Dersom mængden af 25 plastificeringsmiddel øges, stiger udskillelsen af i plastificeringsmiddel i blodplasma, og som følge heraf j forringes konserveringen af blodpladerne i udstrakt grad.

For at forøge muligheden for at konservere blodpladerne 30 har man foreslået tilsætning af tri-2-ethylhexyltrimelli- tat (TOTM) til den fleksible vinylchloridpolymer som , plastificeringsmiddel (US-patentskrift nr. 4 280 497). j TOTM lider imidlertid af den ulempe, at den er meget dårlig med hensyn til plastificeringsevne og med hensyn til 35 gasgennemtrængeligheden, og herudover er den særdeles kostbar.

DK 161361B

3

Ved fremstillingen af blodposer ud fra en plastfolie, f.eks. hvor tykkelsen af folien er i størrelsesområdet 300 til 400 um, er det vanskeligt at opnå de almindelige accepterede absolut nødvendige grænser med hensyn til 5 reduktion af vandgennemtrængelighed, gennemtrængeligheden over for gasarter, der muliggør lang konservering af blodlegemer og blodplader, Permeabilitetskoefficienten 2 bør ikke være mindre end 0,025 ml*mm/m dag*Pa (30 °C), 2 fortrinsvis ikke mindre end 0,030 ml*mm/m *dag*Pa (30 °C) 10 for carbondioxidgas.

Imidlertid er der også blevet brugt plastificeringsmidler af polyestertypen som plastificeringsmidler af den ikke-vandrende type. Det er imidlertid velkendt, at da disse 15 plastificeringsmidler af polyestertypen sædvanligvis fremstilles i overvejende grad af fede estere, er de ikke så gode som phthalsyreestere, der har phenylgrupper som skelettet, med hensyn til modstandsdygtighed over for vand og modstandsdygtighed over for hydrolyse. Yderligere 20 har disse plastificeringsmidler sædvanligvis høj molekyl vægt og udviser derfor lav permeabilitet over for gasar ter.

Som et materiale for blodposer, der udviser forholdsvis 25 god permeabilitet over for gasarter, er omtalt et polymerpræparat bestående af en blanding af 10-40 vægt-% polypropylen og 40-85 vægt-% af en termoplastisk-elastomer (japansk patentansøgning offentliggjort SH0 55(1980)-60464). Polyolefintypepolymererne er i besiddelse af dår-30 ligere vedhæftningsevne og kan derfor ikke så let samles med højfrekvenssvejseapparater under den efterfølgende fremstilling og gør, at der ikke er frit valg med hensyn til den ønskede støbemetode. De er desuden helt uden den fleksibilitet, der findes i forbindelse med fleksible 35 polyvinylchloridpolymerer.

4

DK 161361 B

Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe en medicinsk genstand, der kun udskiller meget lidt plastificeringsmiddel, og som har gode plasti- i ficeringsegenskaber og en høj permeabilitet over for gas-5 arter.

i !

Det opnås ved hjælp af den medicinske genstand ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

10

Den anvendte phthalsyreester har fortrinsvis 9-12 carbon-atomer i hver ligekædet alkylgruppe. Di-n-decylphthalat foretrækkes. En særlig fordelagtig medicinsk genstand ifølge opfindelsen har pr. 100 vægtdele af vinylchlorid-15 polymer, 40 til 70 vægtdele af di-n-alkylesteren af phthalsyre og 5 til 10 vægtdele epoxyforbindelse og 0,05 til 5 vægtdele metalsæbe. Epoxyforbindelsen er fortrinsvis epoxideret vegetabilsk olie, og metalsæben er en cal-cium-zink-metalsæbe. Den omhandlede medicinske genstand 20 er fortrinsvis en blodpose. Genstanden har fortrinsvis en 2 permeabilitetskoefficient på 0,025 ml*mm/m 'dag'Pa (30 °C) eller derover med hensyn til carbondioxidgas, helst 2 over 0,03 ml’mm/m 'dag'Pa.

25 Som vinylchloridpolymer til fremstilling af genstanden ifølge opfindelsen kan anvendes ikke alene en homopolymer af vinylchlorid, men også polyvinylidenchlorid eller en co-polymer af ikke mindre end 70 vægt-%, fortrinsvis ikke mindre end 85 vægt-% vinylchlorid med en anden monomer, 30 der kan copolymeriseres hermed. Den gennemsnitlige poly-meriseringsgrad for den polymere af vinylchloridtypen ligger i området 700 til 3000, fortrinsvis 1000 til 2400.

Eksempler på den comonomere til vinylchlorid er vinyli-denchlorid, ethylen, propylen, vinylacetat, vinylbromid, 35 vinylfluorid, styren, vinyltoluen, vinylpyridin, acryl-syre, alkylacrylater (som f.eks. methylacrylat, ethyl-acrylat, isopropylacrylat, n-butylacrylat og 1-ethyl-

DK 161361 B

5 hexylacrylat), methacry1syre, alkylmethacrylater (som f.eks. methylmethacrylat, ethylmethacrylat og 2-ethyl-hexylmethacrylat), acrylonitril og methacrylonitril. Vinylchloridpolymeren kan i sig selv indeholde 5 styren/acrylonitril-copolymer eller styren/methacrylo-nitril-copolymer.

Di-n-alkylesteren af phthalsyre anvendes i en mængde på 10 til 80 vægtdele, fortrinsvis 40 til 70 vægtdele og 10 foretrukkent 50 til 60 vægtdele baseret på 100 vægtdele polymer af vinylchloridtypen. I den i krav 1 angivne almene formel har m og n hver især en værdi på 8 til 14, fortrinsvis 9 til 12 og mest foretrukkent 10, og (m + n)/2 har en værdi på 9 til 14. Dersom antallet af carbon-15 atomer ikke er mere end 7, udskiller den fremstillede medicinske genstand plastificeringsmiddel i stor mængde.

Dersom antallet af carbonatomer er større end 15, er alkylesteren i besiddelse af utilstrækkelig plastifice-rende evne og må indarbejdes i en for stor mængde til at 20 tildele tilstrækkelig fleksibilitet til den polymere.

Alkylester anvendt i for stor mængde er uheldig med hensyn til forenelighed med vinylchloridpolymeren og forøger permeabiliteten over for damp. Det har overraskende vist sig, at de nævnte alkylgrupper, dersom de har en 25 forgrenet udformning, ikke er i stand til at give tilstrækkelig permeabilitet over for gas til den polymere, og at permeabi li teten over for gas kun er stor, dersom alkylgruppen forefindes i form af en lige kæde.

30 Eksempler på di-n-alkylesteren af phthalsyre er di-n- nonylphthalat, di-n-decylphthalat, di-n-undecylphthalat, di-n-dodecylphthalat, di-n-tridecylphthalat, n-octyl-n-decylphthalat, n-decyl-n-tridecylphthalat og blandinger heraf. Ud over nævnte di-n-alkylester af phthalsyre kan 35 den omhandlede polymere indeholde visse andre plastifice-ringsmidler i en mængde, der ikke går uden for den ramme, hvor den tilsigtede hensigt med opfindelsen ødelægges.

6

DK 161361 B

Eksempler på stabilisatorer er mindst én epoxyforbindelse som f.eks. en epoxideret vegetabilsk olie, som epoxideret sojabønneolie og epoxideret linsefrøolie, og cyclohexen- j oxidderivater, som f.eks. di-2-ethylhexyl-epoxyhexahydro-5 phthalat, vinylcyclohexendioxid, 3,4-epoxy-6-methyl- j cyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexancarbonat og dicyclopentadiendioxid, og mindst én metalsæbe valgt blandt sæben af calcium, zink, barium, magnesium og tin, og stearinsyre, laurinsyre, ricinolsyre, naphthensyre og 10 2-ethylhexoinsyre, og eksempler herpå er calciumstearat, zinkstearat, calciumlaurat, zinklaurat, bariumstearat, magnesiumstearat og tinstearat og blandinger mellem nævnte epoxyforbindelser og nævnte metalsæber. Herudover kan stabilisatorer som f.eks. en phosphorester som didecyl-15 phenylphosphit og anden organisk stabilisator som f.eks. en blanding mellem stearoylbenzomethan og palmitoylbenzo-ylmethan tilsættes. Den samlede mængde af anvendt stabilisator ligger sædvanligvis inden for 1 til 18 vægtdele og fortrinsvis inden for 2 til 15 vægtdele baseret på 100 20 vægtdele polymer af vinylchloridtypen. Den ovenfor nævnte epoxyforbindelse anvendes sædvanligvis i en mængde på 1 til 15 vægtdele, fortrinsvis inden for 5 til 10 vægtdele baseret på 100 vægtdele af den polymere af vinylchlorid-typen. Epoxideret sojabønneolie foretrækkes frem for 25 andre epoxyforbindelser. Metalsæben anvendes i en mængde på 0,01 til 8 vægtdele baseret på 100 vægtdele vinyl'chlo-ridpolymerer. Ca-Zn-metalsæben foretrækkes frem for de andre nævnte metalsæber.

30 Opfindelsen beskrives nærmere under henvisning til tegningen, der viser en typisk genstand ifølge opfindelsen set forfra.

Blodposen 3 er fremstillet af det omhandlede plast-35 materiale og udstyret med en hel række fraledninger 1 med afrivningsflig og en fraledning 2, og dens ydre kant er samlet ved hjælp af højfrekvensopvarmning eller anden

DK 161361B

7 passende opvarmningsmetode. Et blodopsamlingsrør 6 fremstillet af den omhandlede polymere og i stand til at stå i forbindelse med det indre 5 af blodposen er forbundet hermed. Denne blodpose indeholder i sit indre hulrum som 5 et antikoagulant ACE-A-opløsning (indeholdende 2,20 g natriumcitrat, 0,80 g citronsyre og 2,20 g glucose i 100 ml vandig opløsning) eller f.eks. CPD-opløsning (indeholdende 0,327 g citronsyre, 0,251 g natriumdihydrogen-phosphat og dextrose i 100 ml vandig opløsning). Til den 10 frie ende af blodopsamlingsrøret 6 er fastgjort en blodopsamlingsnål 7. Denne blodopsamlingsnål er udstyret med en hætte 8.

Dersom man ønsker at tilknytte ekstra poser til blodposen 15 3, der er fremstillet af den omhandlede polymere, forbin des en ekstra første pose 13, der er udstyret med tilgangsåbninger 9 udstyret med en afrivningsflig, og hvis ydre kanter 10 er samlet, og som er udstyret med et forbindingsrør 12 af den omhandlede polymere, der står i 20 forbindelse med det indre 11, via et forgreningsrør 14 til et forbindingsrør 16, der igen er forbundet til for-bindelsesfraledningen 2 af blodposen 3 gennem den forbindende del betegnet 15 ved den frie ende af fraledningen 2. Yderligere en ekstra pose 22 med tilgangsåbninger 17 25 udstyret med en afrivningsflig, og hvis ydre dele 18 er samlet ved hjælp af højfrekvenssvejsning, og som er udstyret med et forbindende rør 21 af den omhandlede polymere, der står i forbindelse med det indre 19 af posen, nævnte forbindelsesrør 21 forbundet via forgreningsrør 14 30 til forbindelsesrørene 12, 16.

Den omhandlede medicinske genstand er blevet beskrevet i en udførelsesform i form af en blodpose. Genstanden kan også forefindes i form af blodkonserverende beholdere, 35 beholdere til blodtransfusionssystemer, beholdere til blodcirkulationssystemer, beholdere til transfusionsvæsker, forskellige medicinske rør i form af katetre og 8

DK 161361B

dialyserør, kunstige organer herunder kunstige nyrer, kunstige lunger og kunstige levere og rør til luftvejene og andre hjælpemidler i forbindelse med luftvejene. Dersom det drejer sig om rør til r espir at ionsvej ene, der 5 skal lede opvarmet gas fra ventilatorsiden, er det udelukket, når røret er fremstillet af den omhandlede polymere, at plastificeringsmidlet fordamper ind i gassen og indåndes af patienten, hvilket er tilfældet, når det drejer sig om almindeligt anvendte polymere. Den omhandlede 10 medicinske genstand viser tydeligt sin virkning, når materialet anvendes til blodposen og røret, der er forbundet med posen. Det er velegnet til formål, hvor væsker og gasarter, som f.eks. legemsvæsker og medicinske opløsninger, skal indføres, fraledes, opbevares eller bringes i 15 kontakt med legemet. Alle disse formål er opfyldt ved den foreliggende opfindelse.

Opfindelsen beskrives nærmere i nedenstående eksempler.

20 Eksempel 1-4 og kontrollerne 1-7

Ved at blande 100 vægtdele polyvinylchlorid (gennemsnitlig polymerisationsgrad 1300) med varierende vægtdele plastificeringsmidler og stabilisator som angivet i tabel 25 1 og ved ekstrusionsstøbning af den fremstillede blanding fås en folie, der er ca. 0,4 mm i tykkelse. To stykker af en given størrelse blev udskåret af folien og lagt ovenpå hinanden. Ved at samle de ydre afgrænsninger af de over hinanden lagte stykker ved hjælp af højfrekvensforsegling 30 blev fremstillet en forsøgsblodpose, der havde et indre 2 overfladeareal på ca. 50 cm . Posen, med åbningen forseglet, steriliseres med højtryksdamp (i autoklav). Poserne fra eksempler 1-4 viste sig ikke at få nogen målelig deformation under opvarmningen.

35

Tre af disse poser blev fremstillet til hvert eksempel og hver kontrol, idet hver blev fyldt med 5 ml CPD-tilsat

DK 161361 B

9 blodplasma sterilt, forseglet, og herefter efterladt i en ovn i 24 timer ved 37 °C. Efter henstand fjernedes dele af blodplasmaet fra poserne og undersøgtes for mængden af udskilt plastificeringsmiddel i plasmaet, idet de fundne 5 værdier er gennemsnit. Resultaterne er vist i tabel 1.

Ved denne metode afprøvedes poser på bovin blodplasma for at bestemme mængden af plastificeringsmiddel udskilt i blodplasmaet. Poserne blev yderligere undersøgt for andre egenskaber. Disse resultater er også angivet i tabel 1.

10 15 20 25 30 35

DK 161361 B

in i---s >-( oo in O CU iH in oo vo -- p O - v -. -. - s (/) μ G Ο (N Ο O vo O in IS VO IS a) G q oo oo S-- n to m o -μ

0 in —- oo η -P

X co σι --- $ rH ω

4J

μ — 0 h in o m 0 1¾ h in is oo — μ q - μ c ο η o o ovi η o in o vo G Q 'Ψ <N h — es σι σ h

O CO -~- rH (M

X σ> η w <s

rH

Η —

φ in H

Dr (¾ H Ol CO

5 Q - ss-—''-'

φ G 0^ CO O O ISOO^OO

CO Din H — Vi to (NI o

X OH — VO (S

ω oo σι —·

iH

00 η σι σι 0(¾ η is in DO *· * » — - μ G m oo ο h in o in h to n G pin in vo is oo σ

0 iH ON —- σι rH

6 vo co —

1—I

H

(SJ

P - - Ο Μ H in

HfflO S H00 H00 fli P Eh ---- -· -- — — e-ι -μ o <si co ο ο οοιΗιΗΟ'Φ'ψ G Eh in iH -—' on i—i s cn 0 is η σι cs X O ' iH -

iH <N

iH

h in o Ο H 00 00 P (¾ - -- -· — — -μ O oj co o co voisoinc'i'tfcn

G Din oo-tf-w-cscnooH

0 <N iH o — ^ <N

X σι rΗ

<N

Η H

Φ G

Ό Ό d ---o •H rH g — ε -μ 6 m o W G s. +) o O) (0 Οί Φ G -μ B =ι -μ oo — —

Hl Φ G -Η — -H CM O O

μ ·η μ i; u oo 01 Ή « JJ 'N Η-μφ-ΗΌ O-HdPdcJPI — -πεπε-ΡΦ 00 00 -Η .μ --- -Η G 6\Ρ \ -Η CQ CO > CM 0Η mm κ ni — -μ ο> ,¾ ® ® ® φ ΗΦΗΟΦΙ HiCOrHH Dr d (¾ Ό •μ Η φ Qr -Η Φ Ρ ·Η —· d Q Φ - λ: Ο) ^ Φ (ΟΩτΌΦΗΟΟ,Μ g d Μ CH > > Φ d ο -μ CO ta 0 Φ ε Η — Φ w

Η m ·Η m φ Ή Φ d £ Ή Η CQ ε G X

D Dr Φ ε Φ C Φ W G W ®IQHv^d--'P — ω WG-ΗΦ Φ Ο) Ο <Ν >)(Ν (¾ ‘ΗΦ0)Φ·θ·ΦΗΦΗΦ·μ,αΛί2ε·ρε s ®dGd.Qd-HdDidGC — omo ω υΐ·ΗΟ)®ί3ΐΛί3)'ΟΟΙ·Η>( οϊρ \ .Μ \ CO 4JGPC-r»C®GOG>0)®Ot»ffiO> X PSOajOiB-PffirHffiOOOrO^P^! ω <sosmsm2xi2:,Qm2:H—-βη—-

DK 161361 B

in vo oo ι-l CD C'' ri CO (N 00 O O 'tf 00 H CS H C"

tø ^ k «.«.» » C/J

p HHOOIIHH J« § s 5 « x m p

"iji |N O

H CD O CD [> CO 'tf O O Η H O H ^ < V s v ·*

p OH o O I I Η H

§ li bi ro

P

•ri

rt H

H O 00 Φ

(D w oo ^ n o 'tf S

Qi cn H O O vD Η H

c * * * *. ^ ·» μ P

Q) O O OOIIHH P (d

CO HH

j* >1 to

M ^ .G

0) -μ X\ £1 CO H Dj

p O 00 ^ H

(OH in 00 <P 00 H CN .G >h

cno ^ oo o o voo ρ O

.μ tø s·.·.» *- φ φ tø p O O OOIIHH I Ό 0 S ^ c

H O 'C

—'bi Hl

* U H

Η ^ Q

<N

P tn oo ·· · h w h oo oo oo is oo h

rHpQO tncncOO 00 O EH Q

rf tø ssss *.s OG··

E-I p o 00 O O I I O H EhQD

G Φ O

o rj °

* U H

æ η > μ ts o ® H o o in cn o Φ o rv^oo oo > h

^ s *» *» s *. Ή O

p oo ooiihh ρ H

c P (0 P

n id h G

6 Η Φ 0 ίο μ * £ p p μ u

p Λ <d Φ O

(0 Dj Η H

p η ίο μ H >1 .C Φ Φ

o X P -H G

•η φ λ ό μ x .C Dj μ Φ

o Η H ffi P

C p p >1 >h > <d o Φ Δ P p H *P P Ρ0ΦΗ p 03 Φ Η Φ O C 2

Cn Di h p h i i > w s μ p Η P H (S C Η Φ w o >ιϋΦΛ ιιομ

j-ι 03 Η Η P Id Η H G

o Λ 0 X Η Φ QQIOW

q-| (d S O H S O

w ε ε φ p -π μ ·· φ > G cfP fi G ί >1 Λ Φ ·· λ Q λ οοφ ο d α cuo Η CHOHD ΦΜ Ο C ^ ι4 PESOO'd-'tODSOi Q Q * ω ,ϋ Di ίί τΐ μ οι ή ο μ ε Οι (0 <1 <3 > — —' Η φ Id £ μ φ φ Dj Ό ω ρ u > ρ ι ό>

03 03 Ρ ·©· 03 (Ν G

bi μ η μ Φ ο id ω ω D cu Ε-ι ϋ ί>

DK 161361 B

i«—s s A ft -

P Q CO

C C Φ

Q Q P

p ^ ft HH flj

JO CD

H Q CO v » r-> P

Φ ^ o CD H

Dj + + Hftft'iO 0

S ·. J J *. « P

Φ ft O CO O P P O H CJ\ in VO VO w

CD P CO wwHwCOCOCSIS

Jd fi HH CO— 03 H

ω p v v co is w

H

CO

H

Φ CO VO

D< ft H O O- g J < ^ k. ** ' Φ P 03 ω O H H IS 03 IS IS in Ol CQ in v V N ^ Oi O CO O'

X ^ H CO H

ω co w co w

Η H

^ s P ^

(OH CO CO

CD O ft Η Η ·>ψ P P P >

U P E-I (S CO O H H^CSOHOOcO

O C pin v v 03 w 03 03 cn

P O CO H 03 H

w tsi H — Ov —-

Η H

H

vO

J ^ 03 w η σι h in

HfflO S H sSH

(ίίί-Ι B » H * *> ^ ^

B P H 03 CO O 03 I O ·<Φ O CO 03 W

C Bin 0'tf'~'ino3crvH

O in H O 03 fc£| 03 ^ H — H 03 03 H ^

Φ 03 CO

Di h in 'Φ g *. * *. '---' Φ < 03 CO O CO in H M1 CO M1 s CQ in H '— Η σ CØ s

X VO w CO H

W σ is ^

tH

I—I rH

Φ 3 Ό Ό

Ό ^ O

Η H E

e p ε cd o CQ C \ p o tn (O O) Φ c p ε i to « ^

Hl Φ 3 -H W -H 03 O O

P -Η Η Λ r-s O o o ΦΡ'-'Φ^ Η P (d ·Η Ό

O ·Η Λ> Ό <*> I ~ ·Η g Η ε P Φ CO CO

•H Pw-H wpjdp \ Ή ID CD > 03 03

PCD X N'-^PD)^(0(0'-'(0 (O

•Η (Ο Η O Φ I H 3. CQ Η H ft Ό ft Ό PH φ d< η (O dhwo a φ ^ ϋ φλ: φ ιοο^όφηοο.* 3Ό ω οι > > (Ο Ό Ο Ρ CD (Ο Ο Φ ε Η — Φ —

Η Ρ ·Η Ρ φ Ρ (Ο Ό ε Ρ Η CD ε 3 X

J Ο)(0ε(03(0Μ3ΐ0(ΰΛΗ\'ΰ'-'Η — W CDfi-HlO Φ tt ON ί*03 ft ΡΦ0)ΦβΦΗΦΗΦΡΤ3Λί2εΡε 2 (dOd'dXJ'd-H'cia'dfiCw ocoo W Dl'rIOl(IltJliO)flOl'Hl>( \ \ CO PDPC-nd(OGOC>D3(OOD)ffiD) bi Η(ΒΦ80εΡΚΗ«0ΦΑΟ^ίΡΛί W <20SCDSCQ2£1SÆPQSHwBv-

DK 161361 B

S

μ (Ο

H

M« jjj Ή tN CO £ Q) M1 OO M< (N O CTi Æ a (soooo a C S s S s S ^ ·“!

φ O O O O I I H «-I kH

jg 8 H *0 0 Ό 00 c H O -tf i a) oo in μ* (N (N η μ a 0000 O O OOrH Ό · C kS «.s V«.

m O O O O I I Η H (0(00)·· m Η Η 0 Ό S to to

ω X! X! -p P

μ p (0 d)

ij £ H

^ [v a a ti h ,p i—I H i—I X! (0 H 0)00 0)0 "*00 iH >· +ί ϋ to 0 o) oo η h 0)0 o ϋ Λ Φ ij }_) «.». *.». d) d) a Ό

u μ HH OOIIOH T3T3HO

n C ·ΗΙ ί>ι Ό μ 0 u c o i Z bc μ i o) c Λ Η Η Ό _J Q Q O O) VO Ό 0

j O .... I

cow h oo co o o aadH

h§ 0 voinOH co o PQJjfr

Li ks sk E"< G H U *·

Pi μ OH HOIIOH PQ>iOP

c HA ϋ Ό o o n d) i h o £ Ό C Ό

1 P H

(\j C É fB

d) > P

Η O) Η V H d) 0) in h o) ^ oo +J h jp ,

a oo vo o o (S (Od)>H

c «. .. ·« *. H g H 0 d) O O OOIIHH 2,, ti h! m sz μ (d μ S μ μ d) h d

5 (0 Λ Ό d) O

m μ a Η P X

HH 0 H >i Λ P P

μ H 0 P d) 0 o) μ d) d) o h

μ (0 g Ό μ P

Η Η Η I <D d) d) o <0 ρ c a h d H x; μ I a Ό p Μ μ Η H d P d) o xi >1 v p æ μ d μ μ a o cn > to o d) H d) Η Η μ η ϋ μ μ μ CO <D H Ρ 0 Jidd O) a Η μ Η 3 Μ Οι Η > !0 ·©. ^ μ Η μ Η (Β Η d (0 Η d) CO Ο ><Od).Q Η HH 0) Ρ p CO Η Η μ (0 Η Ρ V Η d

ο X) ο X Η 0) QE-idPiOP

η (ο '—' '' ε ο η g «οο CO g g d) μ Η Ρ ·· Η > ΰ) > ΰ M*Pddx:>iXid) ·· ς m £ Q £ ο od) ο (d a a ε-< H dHOHp d) w JH·· j PKsocN^opga q&h< *

ω ^a^HcscsmoPE

DK 161361 B

14

Undersøgelser angivet i forhenstående tabel udført på følgende måde:

Undersøgelse for ApH, AKMnO^ og ultraviolet absorption: 5

Metoden beskrevet i "Method of testing plastic container for transfusion", B-302 til 318, i kommentarer til den Japanske Pharmacopoeia, udgave 10, anvendtes.

10 Prøve for hemolytisk toxicitet:

Metoden beskrevet i "Method of testing plastic container for transfusion", B-305 (1) "Test for hemolytic toxicity" i kommentarer til den Japanske Pharmacopoeia, udgave 10, 15 anvendtes (- : negativ, + : positiv).

Prøve for cytotoxiciteti

En 1 g udskåret prøve blev anbragt i 3 ml ekstraktions-20 substrat (MEM) fremstillet af Nissui Pharmaceutical Co., og ekstraheret ved 121 °C i 20 minutter, fortyndet med ekstraktionssubstrat og inokuleret med celler, (HeLa-S3).

På den følgende dag og dagen herefter undersøgtes substratet i mikroskop for at bestemme deformation, afskal-25 ning og hæmmet vækst af cellerne i forhold til kontrollerne. Toxicitetsbedømmelsen baseredes på undersøgelsesresultater foretaget den anden dag. (Resultaterne blev bedømt efter en 2-point-skala, hvor - står for tilfredsstillende vækst svarende til kontrollen og + for skelne-30 lig deformation eller hæmmet vækst).

C02-permeabilitetsbestemmelse:

Denne bestemmelse blev udført med en gaspermeabilitetsmå-35 ler (L-100) fremstillet af Lyssy ved 30 °C.

15

DK 161361 B

Vanddamppermeabi 1 i tet sbes tenunel se:

Denne blev udført med en damppermeabilitetsmåler (L-80) fremstillet af Lyssy ved 90% RH.

5

Eksempel 5 og kontrol 8

Blodposer, der havde et indre overfladeareal på ca. 15 2 cm , blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og kon-10 trol 1 og under anvendelse af samme polymere. Blodposerne blev steriliseret med højtryksdamp, fyldt sterilt med ca.

6 ml koncentreret blodpiadeopløsning fremstillet til at 3 indeholde ca. 1 000 000 blodplader pr. mm , og de henstod omrystede ved stuetemperatur.

15

Prøver af blodpladeopløsning blev udtaget inden tilsætning og 24 timer og 72 timer efter tilsætning og antallet af blodplader registreret, herudover blev registreret blodplade lav-osmotisk trykresistens (i det følgende be-20 tegnet '^HSR", blodpladeaggregat ionsevne, PiCO^) og P(C>2). Resultaterne er angivet i tabel 2.

25 30 35

DK 161361B

I I

d C

O O

S Λ Λ O Cl 10 U t> H dp (!) dl (B Ώ

P I — O O O O

(0 fl v - aoCi φ o ø o 0 H 0 00 CM IS 00 00 Ό T3

hifl oooo oo cm cm GigtnS

O) (0 C 0 C 0) 0)P H æ d ffi d < co o* ε c ε c w (D w <u

Cn O)

(0 -Η cd *H

Pi CL, CL, cocoes in in vo · °<d · °<d K IS CO r? in H O) Ol O) O) o\o (0 (0 Ό C ^ V C ^ • to to · to to ^ N Μ ΛΟΙ A! ft 00 s · s · ^ o h co η o ε ci o ε ci o> cm om -«ί oo ε ø co ε ø <o ΟΡΗ η η Η · Ό Ό · Ό Ό i—I · iH · cu ε pm ε *<n Ό \ 'O \ is -π ε cm ·η ε "" n x ε n x ε 03 0 0*0 0·

s -ri i—1 v -ri H

M in vo 00 CM CO O Ό ε o Ό ε

O in H CM H

o v_/

Cl· in — oo

03 H

0) H

J Cl· O

W Π IS IS 00 O BU

lOmXrH·^ rH 00 IS φ P

r-llijCl··.*. vvs CG d

E-l S S IS IS lO X O

w w V—' ^ co co

Λ 03 tO

rH O) Oi

Ci in m in tn in Ό Ό

CD O O O O O -Η -H

Ohh hhh X ^ td 0 0 Η * tf tf tf tf -ri -ri H Cl· Ό Ό id d is h h en in C d P Q V V V v V 0 0 drHOO O CTi CO £1 £3 < £1 HHH Cl Cl (0 (0 '-'O o I I I I osi Ό Ό Ό Ό ε Cl Cl

Cl O) Η ΗΗΗεΟ O

(DC O) U >i Cl >i Ci>i U >i \ P P

PH d(DP (DP CDP <DP Cl p d η ε ε ε ε cdp p (DOdd-HCi H Cl -r) Cl Η 0 ό d d

Cd 0 Ό P 0 Ol PØO) PØO) PØO) (d CD 0 όρ Ό h Pd Pd Pd PdH h h r| Ό d>1 Ί|ΙΡ·Η 03 P "ri P H CM P H ft 0 0 b 3 wp cm ø d isød Nød c^ød ό G) η h 0 S p p η ε p p H £3 ε 0 0 i o -—o o ε h ci η x x ø ø p td ό co co

CO CO H dH P 0 P P

0 X 0 O d£0 0 tl· h ft w ødpp Η H -ri

Η H

Η Ό H -r| 0 H 0 00 £1 £) a i o £i td ø ε ε w ci d o ø ø ø ø p ω o ε ε co øh d 00 Cl Cl x x ø o ~ ~ ø ø ω ωα w η n cl· a 17

DK 161361B

Forsøgene angivet i tabel 2 blev udført på følgende måde:

Forsøg over antal blodplader: 5 Dette forsøg udføres under anvendelse af en automatisk blodlegemetæller ELT-8 fremstillet af Ortho-Instrument Corporation.

Forsøg over pH, PCCO^) og P(Oq): 10

Den første prøve blev taget fra pladerigt blodplasma, der lige var fremstillet ved centrifugering af CPD fuldblod, og prøver efter 24 timers og 72 timers henstand blev udtaget fra poserne, efter at de koncentrerede blodpladeop-15 løsninger heri grundigt var blevet blandet og poserne åbnet. Prøver, hver på ca. 0,5 ml, blev optaget med en insulininjektionsnål, idet nålene var tæt forseglede ved at stikke deres spids gennem en gummiprop. Prøverne blev straks anbragt i isvand og opbevaret her, indtil de blev 20 undersøgt. Undersøgelsen blev udført ved hjælp af en blodgasanalysator BK3-MK2, PHM73, fremstillet af Radiometer Corporation.

Undersøgelse af blodplade lav-osmotisk trykresistens; 25

Ved at anvende metoden beskrevet af Valeri et al. og under anvendelse af blodpladerigt blodplasma fremstillet til at indeholde 30 x 10^ blodplader pr. mm0 udsattes poserne for et osmotisk tryk mellem ligetryk og 2/3 tryk 30 ved en bølgelængde på 610 nm i 10 minutter for at bestemme eventuel forandring i resistensen over for osmotisk tryk. Målingerne blev foretaget under anvendelse af et autospektrofotometer UV-300 fremstillet af Shimadzu Seisakusho Ltd.

35 18

DK 161361 B

Undersøgelser af blodpladeaggregationsevner:

Dette forsøg blev udført under anvendelse af blodplade- 4 rigt blodplasma fremstillet til at indeholde 30 x 10 3 5 blodplader pr. mm og ADP til en slutkoncentration på -5 10 M som en aggregationsinitiator. Målingen blev udført med en automatisk blodpladeaggregationsevnetester fremstillet af Kyoto Daiichi Kagakusha og markedsført under handelsnavnet "Aggricoder" PA-3210" under 1000 omdrejnin-10 ger pr. minut og 37 °C.

Genstanden ifølge opfindelsen kan anvendes sikkert og med fordel til en hel række medicinske hjælpemidler. Plastmaterialet er kraftigt gennemtrængelig for gasarter. Når 15 det anvendes som materiale til blodposer, udviser det en særdeles god evne til at konservere blodlegemer. Herudover kan materialet effektivt behandles (ved formning, højfrekvensforsegling, vedhæftning og sterilisation) ligesom almindelig DOP-plastificeret polyvinylchlorid. Da 20 den omhandlede polymere er særdeles god til at modstå kulde, kan den med fordel anvendes til beholdere og poser til konservering af blod og andre væsker i frossen tilstand.

25 30 35

Claims

1. Medicinsk genstand, især blodpose, fremstillet af 5 vinylchloridhomopolymer eller -copolymer med mindst 70 vægt-% vinylchlorid, hvilken polymer har en polymerisationsgrad på 700-3000 og er tilsat en phthalatester som plastificeringsmiddel og stabiliseret med en epoxyforbindelse og en metalsæbe, kendetegnet ved, at 10 den polymere indeholder 10 til 80 vægtdele af en di-n-alkylester af phthalsyre med den almene formel 0 il c - o-t ch2 -^h 15 C - o-t CH2 i-nH o hvori m og n hver især er et helt tal fra 8 til 14, og (m + n)/2 er et tal fra 9 til 14, og 1 til 15 vægtdele 20 epoxyforbindelse og 0,01-8 vægtdele metalsæbe pr. 100 vægtdele polymer.

2. Genstand ifølge krav 1, kendetegnet ved, at. m. og n hver især er et tal fra 9 til 12. 25

3. Genstand ifølge krav 1, kendetegnet ved, at plastificeringsmidlet er di-n-decylphthalat.

4. Genstand ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at den polymere indeholder 40 til 70 vægtdele af di-n- alkylesteren af phthalsyre, 5 til 10 vægtdele epoxyforbindelse og 0,05 til 5 vægtdele metalsæbe pr. 100 vægtdele polymer. 35

5. Genstand ifølge krav 4, kendetegnet ved, at epoxyforbindelsen er en epoxideret vegetabilsk olie, og at metalsæben er en Ca-Zn-metalsæbe.