DK161327B - Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne - Google Patents
Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK161327B DK161327B DK572685A DK572685A DK161327B DK 161327 B DK161327 B DK 161327B DK 572685 A DK572685 A DK 572685A DK 572685 A DK572685 A DK 572685A DK 161327 B DK161327 B DK 161327B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- pteridine
- methyl
- thiomorpholino
- benzylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 piperidino, morpholino, thiomorpholino, 1-oxidothiomorpholino Chemical group 0.000 claims description 98
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- CYMCSLFWXQJBHU-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-phenyl-2-piperazin-1-yl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C(=NC1=2)C=3C=CC=CC=3)=NC1=NC(N1CCNCC1)=NC=2N1CCSCC1 CYMCSLFWXQJBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- RIBWUHCWCPYSQW-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylpteridine Chemical class C1CNCCN1C1=NC=C(N=CC=N2)C2=N1 RIBWUHCWCPYSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 12
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 12
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- WSYXJPXVIWXEKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloro-6-phenylpteridin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCSCC1 WSYXJPXVIWXEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJBIGLFKYRNPRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloro-6-phenylpteridin-4-yl)morpholine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 GJBIGLFKYRNPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEQDHZLUCKTZDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-4-morpholin-4-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C=12N=CC(N3CCOCC3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCOCC1 CEQDHZLUCKTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSWWAJFJFVIFIY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methyl-4-morpholin-4-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2N=C1N1CCOCC1 NSWWAJFJFVIFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLYWGPYBUHRLLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6-methyl-7-thiomorpholin-4-ylpteridin-4-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(Cl)N=C2N=C1N1CCSCC1 NLYWGPYBUHRLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFOHAHKIXJUEOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCOCC3)C2=N1 FFOHAHKIXJUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXZXENTEQVNJT-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-4-morpholin-4-yl-6-phenylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCOCC1 LDXZXENTEQVNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHHLUGMYLDPEPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4,7-bis[benzyl(methyl)amino]-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C2=NC(N3CCN(CC3)C=O)=NC(N(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 SHHLUGMYLDPEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLAMJFYGEMODFF-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(benzylamino)-6-phenyl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=NC(N2CCSCC2)=C(N=C(C(NCC=2C=CC=CC=2)=N2)C=3C=CC=CC=3)C2=N1 GLAMJFYGEMODFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWKTFFNBBOGFS-UHFFFAOYSA-N 4-[7-chloro-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCS(=O)CC1 GAWKTFFNBBOGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVXHECNJUECPO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-phenyl-2-piperazin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCCC1 UXVXHECNJUECPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDYYVVEFVWOOT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloro-4-piperidin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=12N=CC(NCC=3C=CC=CC=3)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 KNDYYVVEFVWOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWBJBMHJBACYGT-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloro-6-phenylpteridine Chemical compound ClC1=NC2=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 NWBJBMHJBACYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPKNENUIGMHNU-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trichloropteridine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=NC(Cl)=CN=C21 VQPKNENUIGMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKRHWLTEUVZHM-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-6-phenyl-4-piperidin-1-ylpteridine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCCC1 RGKRHWLTEUVZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYOYJSXWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloro-6-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylpteridine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(Cl)=NC=1N1CCCC1 SKYOYJSXWPDQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQVUKRKXPTFJY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,7-dichloropteridin-4-yl)morpholine Chemical compound N=1C(Cl)=NC2=NC(Cl)=CN=C2C=1N1CCOCC1 SWQVUKRKXPTFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUILLPWWKXABP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylpteridin-4-yl)thiomorpholine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NC2=NC=CN=C2C(=N1)N1CCSCC1 AKUILLPWWKXABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWVNQNSJQGULB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=CC(=N2)N3CCOCC3)C2=N1 XGWVNQNSJQGULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWXBAYNTVXXPX-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-2-piperazin-1-yl-7-thiomorpholin-4-ylpteridin-4-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCSCC1 DUWXBAYNTVXXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGPCBIINKJPHDE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-4-morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-yl)morpholine Chemical compound CC1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(N3CCNCC3)N=C2N=C1N1CCOCC1 SGPCBIINKJPHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWAUJPRSJGNFTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-phenylpteridin-2-yl)morpholine Chemical compound O1CCN(CC1)C1=NC2=NC=C(N=C2C=N1)C1=CC=CC=C1 ZWAUJPRSJGNFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFWZIKKUSQYLI-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-phenyl-4-piperidin-1-ylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCCCC1 CXFWZIKKUSQYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYKRPHPHUQAIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCCC1 JYKRPHPHUQAIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUCBPOTMUPLBF-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-phenyl-4-thiomorpholin-4-ylpteridin-2-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(Cl)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCSCC1 DAUCBPOTMUPLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHHLKOCFSWZNRA-UHFFFAOYSA-N 4-(7-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-yl)-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(N=C2C(=NC(=NC2=N1)N1CCNCC1)N1CCS(CC1)=O)C1=CC=CC=C1 QHHLKOCFSWZNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHMFYSKJQIWCH-UHFFFAOYSA-N 4-[4,7-bis(dimethylamino)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN(C)C1=NC2=NC(N3CCN(CC3)C=O)=NC(N(C)C)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GDHMFYSKJQIWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUOJBQIZRQWRY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[benzyl(methyl)amino]-7-(dimethylamino)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 BAUOJBQIZRQWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSVNURXHGGPTO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[benzyl(methyl)amino]-7-chloro-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C(N2CCN(CC2)C=O)=NC2=NC(Cl)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 RQSVNURXHGGPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNLKSCXVUNDRS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[benzyl(methyl)amino]-7-morpholin-4-yl-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C(N2CCN(CC2)C=O)=NC2=NC(N3CCOCC3)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 CUNLKSCXVUNDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDPWTOSKDILVDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-morpholin-4-yl-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=NC(N2CCOCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCS(=O)CC3)C2=N1 SDPWTOSKDILVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLGFDUOPASKKNS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-phenyl-2,7-di(piperazin-1-yl)pteridin-4-yl]thiomorpholine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(N2CCSCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCNCC3)C2=N1 HLGFDUOPASKKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBNUSJJGHFPFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-phenyl-4,7-di(piperidin-1-yl)pteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C=O)CCN1C1=NC(N2CCCCC2)=C(N=C(C=2C=CC=CC=2)C(=N2)N3CCCCC3)C2=N1 MOBNUSJJGHFPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNVSBCVZNWKGH-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-yl]-1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCN(CC1)C1=NC(=NC2=NC(=C(N=C12)C1=CC=CC=C1)N1CCS(CC1)=O)N1CCNCC1 YSNVSBCVZNWKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMIDPJOZJBNGW-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(dimethylamino)-6-phenyl-4-pyrrolidin-1-ylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCN(CC2)C=O)=NC=1N1CCCC1 OGMIDPJOZJBNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXGUMYFTANWSW-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[benzyl(methyl)amino]-4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound N=1C2=NC(N3CCN(CC3)C=O)=NC(N(C)CCO)=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 XTXGUMYFTANWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWBGFWNGWRKDM-UHFFFAOYSA-N 4-[7-chloro-4-(dimethylamino)-6-phenylpteridin-2-yl]piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(N=C2C(=NC(=NC2=N1)N1CCN(CC1)C=O)N(C)C)C1=CC=CC=C1 VSWBGFWNGWRKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKISRHNGYULHGI-UHFFFAOYSA-N 4-n,7-n-dibenzyl-4-n,7-n-dimethyl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridine-4,7-diamine Chemical compound N=1C2=NC(N3CCNCC3)=NC(N(C)CC=3C=CC=CC=3)=C2N=C(C=2C=CC=CC=2)C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 CKISRHNGYULHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBFSDNZXAZGQGG-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzyl-4-n,7-n,7-n-trimethyl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridine-4,7-diamine Chemical compound C=12N=C(C=3C=CC=CC=3)C(N(C)C)=NC2=NC(N2CCNCC2)=NC=1N(C)CC1=CC=CC=C1 RBFSDNZXAZGQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVZDRPKTVUAGD-UHFFFAOYSA-N 4-pteridin-2-ylthiomorpholine Chemical compound S1CCN(CC1)C1=NC2=NC=CN=C2C=N1 BKVZDRPKTVUAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXXMLPFAFDKKZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-2-piperazin-1-yl-4,7-di(piperidin-1-yl)pteridine Chemical compound C1CCCCN1C1=NC2=NC(N3CCNCC3)=NC(N3CCCCC3)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FMXXMLPFAFDKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSMNKXJGLPMIW-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpteridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CN=C(N=CN=C2)C2=N1 LLSMNKXJGLPMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWMPAVUDZMFDB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC1=CN=C2C(=NC(=NC2=N1)Cl)N1CCS(CC1)=O.C(C)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=CN=C2C(=NC(=NC2=N1)Cl)N1CCS(CC1)=O.C(C)O RBWMPAVUDZMFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQASYVUHUJVWGK-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC2=NC(=CN=C12)N1CCS(CC1)=O)Cl.O1CCOCC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=NC(=NC2=NC(=CN=C12)N1CCS(CC1)=O)Cl.O1CCOCC1 SQASYVUHUJVWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQDVFIUGUTETD-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC2=NC(=CN=C2C(=N1)NCC1=CC=CC=C1)Cl.C(C)O Chemical compound ClC1=NC2=NC(=CN=C2C(=N1)NCC1=CC=CC=C1)Cl.C(C)O BXQDVFIUGUTETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMMFOLGAOPURJY-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=C(N=C2C(=NC(=NC2=N1)N1CCNCC1)N1CCS(CC1)=O)C1=CC=CC=C1 XMMFOLGAOPURJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQYPTHMPHAUHSB-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-methyl-7-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-4-amine Chemical compound CN(C1=NC(=NC2=NC(=C(N=C12)C1=CC=CC=C1)N1CCOCC1)N1CCNCC1)CC1=CC=CC=C1 SQYPTHMPHAUHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- NNRYTKBMUOMWFL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-piperazin-1-yl-4-piperidin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(N=C1N=2)=CN=C1C(N1CCCCC1)=NC=2N1CCNCC1 NNRYTKBMUOMWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHXXNBIYLQGPAR-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C1CS(=O)CCN1C1=NC(N2CCNCC2)=NC2=NC(NCC=3C=CC=CC=3)=CN=C12 YHXXNBIYLQGPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDTWRUDVXYOLPC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-morpholin-4-yl-6-phenyl-2-piperazin-1-ylpteridin-7-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C(=NC1=2)C=3C=CC=CC=3)=NC1=NC(N1CCNCC1)=NC=2N1CCOCC1 RDTWRUDVXYOLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCVHODBGIUEGN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-(1-oxo-1,4-thiazinan-4-yl)-2-piperazin-1-ylpteridin-4-amine Chemical compound C1CS(=O)CCN1C1=CN=C(C(NCC=2C=CC=CC=2)=NC(=N2)N3CCNCC3)C2=N1 LOCVHODBGIUEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 161327 B
Opfindelsen angår substituerede 2-piperazinopteri-diner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
I US patent nr. 2.940.972 beskrives substituerede 5 pteridiner, som opviser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig coronarudvidende, sedative, antipyretiske og analgetiske virkninger.
Man har fundet, at visse hidtil ukendte substituerede 2-piperazinopteridiner samt deres 10 fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, opviser værdifulde farmakologiske egenskaber, bl.a. antithromboti-ske, metastasehæmmende og svulstvæktshæmmende egenskaber .
15 I overensstemmelse hermed er forbindelserne iføl
ge opfindelsen ejendommelige ved, at de beskrives med den almene formel I
R NN / N
20 7 ^ _^Λ/Η A An (i) 6 25 hvori er en dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phe-nylalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino-, 30 eller 1-oxidothiazolidinogruppe;
Rg er H, alkyl eller phenyl; og R-y er en alkylamino-, dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phenylalkylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller pipera-35 zinogruppe; idet i R^, Rg og Ry hver alkyldel kan indeholde 1-3 car-bonatomer, og i R^ og Ry kan samtidig den ene eller 2
DK 161327 B
begge alkylgrupper i tilfælde af C2~C3 alkyl være substitueret i 2- eller 3-stillingen med OH; eller er syreadditionssalte heraf, fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller 5 organiske syrer.
Som eksempler på R^, Rg og Ry kan nævnes for R^ dimethylamino-, diethylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, N-methyl-ethylamino-, N-ethyl-n-pro-pylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-1 0 benzylamino-, N-n-propyl-benzylamino-, 1-phenylethyl-amino-, 2-phenylethylamino-, 3-phenylpropylamino-, N-me-thyl-l-phenylethylamino-, N-ethyl-2-phenylethylamino-, N-ethyl-3-phenylpropylamino-, bis(2-hydroxyethyl)-amino-, bis(2-hydroxy-n-propyl)-amino-, bis(3-hydroxy-n-propyl)-15 amino-, N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-n-propylamino-, N-methyl-2-hydroxy-ethylamino-, N-ethyl-2-hydroxyethyl-amino-, N-methyl-2-hydroxy-n-propylamino-, N-isopropyl- 2-hydroxy-ethylamino-, N-(2-hydroxyethyl)-benzylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 20 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino- eller 1-oxidothia-zolidinogruppen; for Rg H, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl- eller phenylgruppen og for
Ry methylamino-, ethylamino-, n-propylamino-, isopropy-25 lamino, dimethylamino-, diethylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, N-methyl-ethylamino-, N-ethyl-n-pro-pylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-benzylamino-, N-n-propyl-benzylamino-, 1-phenylethyl-amino-, 2-phenylethylamino-, 3-phenylpropylamino-, N-me-30 thyl-1-phenylethylamino-, N-ethyl-2-phenylethylamino-, N-ethyl-3-phenylpropylamino-, 2-hydroxyethylamino-, 2-hydroxy-n-propylamino-, 3-hydroxy-n-propylamino-, 2-hy-droxyisopropylamino-, bis(2-hydroxyethyl)-amino-, bis(2-hydroxy-n-propyl)-amino-, bis(3-hydroxy-n-propyl)-amino-, 35 N-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxy-n-propylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, N-ethyl-2-hydroxyethylamino-, N-me-thyl-2-hydroxy-n-propylamino-, N-isopropyl-2-hydroxy- 3
DK 161327 B
ethylamino-, N-(2-hydroxyethyl)-benzylamino-, piperidi-no-, morpholino-, thiomorpholi.no-, 1-oxidothiomorpholi-no-, thiazolidino-, 1-oxidothiazolidino- eller pipera-zinogruppen.
5 Foretrukne forbindelser med den ovenfor angivne formel I er sådanne, hvor R4 er dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, bis (2-hydroxyethyl)-amino-, benzylamino-, N-methyl-ben-zylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thio-10 morpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino- eller 1-oxidothiazolidinogruppen,
Rg er H, methyl- eller phenyl og
Ry er dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzylamino-, piperidino-, mor-15 pholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino- eller piperazinogruppen, samt deres syreadditionssalte, især deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Især foretrukne forbindelser med den ovenfor nævnte almene formel I er sådanne, hvori Rg er som oven-20 for defineret, R4 er en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino- eller N-methyl-2-hydroxyethylaminogruppe og
Ry er en dimethylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzyl-25 amino-, morpholino-, thiomorpholino- eller 1-oxidothio-morpholinogruppe.
Et lægemiddel ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf 30 sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortyndingsmidler. Et sådant omhandlet lægemiddel fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man på ikke-kemisk vis sammenarbejder de ovenfor nævnte bestanddele i lægemidlet.
De omhandlede forbindelser fremstilles ifølge 35 opfindelsen ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at man 4
DK 161327 B
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
'ΎΪΥ 5 r6^nXT'n *4 hvori R^, og Rg er som defineret ovenfor; 10 den ene af eller er en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, og den anden af eller Z^ er henholdsvis en piperazinogruppe eller en gruppe som angivet for R? ovenfor, eller hvis en forbindelse med formel I ønskes, hvori R^ er en 15 piperazinogruppe, også en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom; med en amin med den almene formel III;
Η - X III
20 hvori X er en piperazinogruppe eller en gruppe son angivet for R7 ovenfor eller er en piperazinogruppe, der er beskyttet med en gruppe, der kan fjernes ved hydrolyse; og fjerner en eventuelt anvendt beskyttende gruppe; eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene for-25 mel I, hvor R^ er en 1-oxidothiomorpholino- eller 1-oxi- dothiazolidinogruppe og/eller R^ er en 1-oxidothiomor-pholinogruppe oxiderer en forbindelse med den almene formel IV: 30 > I H ' (IV)
r6 I
35 R ' 4 hvori Rg er som defineret ovenfor, og R^' og R^' har samme betydning som R^, henholdsvis R^ ovenfor, idet 5
DK 161327 B
dog i det mindste én af ' eller ' skal være en thio-morpholinogruppe, eller R^' skal være en thiazolidino-gruppe; og om ønsket overfører en på denne måde tilvejebragt forbindelse med formel I i sit syreadditionssalt, 5 fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
Vedrørende disse omhandlede fremgangsmåder bemærkes, at omsætningerne under a) med fordel foregår i et opløsningsmiddel som tetrahydrofuran, dioxan, benzen, 10 toluen, dimethylsulfoxid eller dimethylglycolether ved temperaturer mellem 0-150°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem stuetemperatur og opløsningsmidlet kogepunkt, eller i en smelte, idet det herved kan være en fordel at benytte et syrebindende middel som natriumcarbonat, 15 triethylamin eller pyridin; at fraspaltningen af en eventuelt anvendt beskyttende gruppe foregår enten hydrolytisk under tilstedeværelse af en syre som saltsyre eller svovlsyre eller en base som natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, fortrinsvis 20 i et vandigt opløsningsmiddel som methanol/vand, etha-nol/vand eller dioxan/vand ved temperaturer op til det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt, idet fraspaltningen af en anvendt beskyttende gruppe også kan foregå under omsætningen, hvis man benytter overskud af aminen med den 25 almene formel III; og at
DK 161327 B
e oxidationerne under b) fortrinsvis udføres i et opløsningsmiddel eller blanding af opløsningsmidler, f.eks. i vand, vand/pyridin, acetone, iseddikesyre, methylen-chlorid, dioxan, fortyndet svovlsyre eller trifluor-5 eddikesyre, afhængig af oxidationsmidlet ved temperaturer mellem 0-150°C.
Man udfører med fordel oxidation med ét ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel, f.eks. med hydro-genperoxid i iseddikesyre, trifluoreddikesyre eller my-10 resyre ved 0-20°C, eller i acetone ved 0-60°C, med en persyre som permyresyre i iseddikesyre eller trifluoreddikesyre ved 0-50°C, eller med m-chlorperbenzoesyre i methylenchlorid eller chloroform ved 0-60°C, med na-triummetaperjodat i dioxan eller ethanol ved 80-100°C, 15 med brom i iseddikesyre eller vandig eddikesyre, med N-bromsuccinimid i ethanol, med jodbenzodichlorid i vandig pyridin ved 0-50°C, med salpetersyre i iseddikesyre ved 0-20°C og med chromsyre i iseddikesyre eller i acetone ved 0-20°C.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan overføres i deres syreadditionssalte, især i deres fysiologisk acceptable salte ved hjælp af uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan man f.eks. nævne saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælke-25 syre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De forbindelser med den almene formel II-IV, der anvendes som udgangsstoffer, er for en stor del bekendt, eller man kan fremstille dem ifølge US-A-2.940.972. (Se 30 eksempel A-D).
Som det allerede en gang er nævnt, udviser de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, værdifulde farmakolo-35 giske egenskaber, især antithrombotiske og metastasehæmmende virkninger og hæmmende virkning på phosphodiesterase og på vækst af svulster.
7
DK 161327 B
Som eksempel har man undersøgt følgende forbin- ser: A = 4,7-dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin, B = 4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-5 6-phenyl-pteridin, C = 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholi-no-pteridin, D = 7-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridin og 10 E = 7-benzylamino-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-piperazino-pteridin for deres hæmmende virkning på phosphodiesterase (PDE) fra tumorceller og fra humanthrombocytter in vitro ved en metode, der er baseret på von Poch et al.'s meto-15 de (se Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 268, 272-291 (1971)) : a) Udvinding af enzym:
Man udvinder phosphodiesterase fra Bl6 melanom-væv fra mus ved centrifugering af vævshomogenatet ved 20 5.000 g (15 min. 4°C). Man homogeniserede vævet ved gentagen frysning/optøning og homogenisering ifølge Potter-Elvehjern,henholdsvis ved ultralyd. Centrifugatet fra homogenatet, der indeholdt PDE, blev opdelt i portioner og dybfrosset ved -25°C.
25 Udvinding af phosphordiesterase fra humane throm- bocytter foregik på samme måde.
b) Bestemmelse af hæmning af PDE (PDE-assay):
Ved bestemmelsen af PDE-hæmningen ved de forbindelser, der skulle undersøges, benyttede man 1 ymol pr.
3 30 1 H-cAMP som substrat. Man målte PDE-hæmningen ved må- 3 3
ling af nedbrydningen af H-cAMP i substratet til H-AMP
og sammenlignede med en kontrolprøve uden tilsat stof.
3
Det dannede H-AMP blev fældet med zinksulfat- 3 bariumhydroxid og derved skilt fra ikke-omsat H-cAMP.
35 Beregningen af IC^q som den koncentration, der nedsatte PDE-aktiviteten til 50%, foregik ved hjælp af lineær regressionsanalyse.
8
DK 161327 B
PDE-hæmning (IC^q i umol/l)
Stof thrombocytter Bl6-svulstceller A 0,54 4,3 5 B 2,2 3,1 C 0,5 0,096 D 3,6 0,78 E 3,7 8,3 10 Akut giftighed:
En orienteringsværdi for den akutte giftighed af de forbindelser, der skulle undersøges, blev bestemt på grupper, der hver bestod af 10 mus,efter oral indgivelse af en engangsdosis (kontroltid: 14 dage): 15 __
Stof Orienterende akut giftighed A > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) C > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) 20 D > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde) E > 250 mg (0 ud af 5 dyr døde)
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen med den almene forne1 I
25 og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte egner sig på grund af de ovenfor nævnte farmakologiske egenskaber til forebyggelse af thromboemboliske sygdomme som coronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkaldte transiente iskæmiske anfald, amaurosis fugax, samt til forebyg-30 gelse af af arteriosklerose, til forebyggelse af metastaser og til begrænsning af vækst af svulster.
Den dosis, der er nødvendig for at opnå ovennævnte virkning, er ved 2-4 gange daglig indgivelse 0,1-4 mg/kg kropsvægt, med fordel 0,2-3 mg/kg kropsvægt.
35 Her kan man anvende forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I
9
DK 161327 B
såvel som deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt kombineret med andre virksomme substanser, og sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortyndingsmidler, 5 f.eks. med majsstivelse, mælkesukker, rørsukker, micro-krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinyl-pyrrolidon, citronsyre, vinsyre, vand, vand/ethanol, vand/glycerol, vand/sorbitol, ikke-ioniske tensider, som f.eks. polyoxyethylen-fedtsyreestere, vand-poly-10 ethylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, car-boxymethylcellulose, eller fedtholdige stoffer som hærdet fedt eller egnede blandinger deraf, i normale farmaceutiske præparationer som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensioner, dråber, ampuller, saft eller små 15 stikpiller.
De følgende eksempler skal nærmere belyse opfindelsen:
Eksempel A
2.7- dichlor-4-morpholino-pteridin 20 7,03 g (0,03 mol) 2,4,7-trichlorpteridin opløses i 100 ml chloroform og omsættes ved 5°C med en opløsning af 3,0 g (0,03 mol) kaliumhydrogencarbonat i 50 ml vand. Derefter drypper man 2,62 g (0,03 mol) morpholin i 50 ml chloroform til og holder under omrøring 45 minutter ved 25 stuetemperatur. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 7,4 g (86% af teoretisk), smp.: 187-188°C.
30 Analogt med eksempel A tilvejebringer man følgende forbindelser : 2.7- dichlor-4-piperidino-pteridin
Udbytte: 67% teoretisk, smp.: 152-154°C (ethanol) 35 2,7-dichlor-4-benzylamino-pteridin
Udbytte: 75% teoretisk, smp.: 150-152°C (methanol) 10
DK 161327 B
2.7- dichlOr-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Udbytte: 65% teoretisk, smp.: 230-235°C
2.7- dichlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-pteridin 5 Udbytte: 74% teoretisk, smp.: 178-180°C
2.7- dichlor-4-diethanolamino-pteridin
Udbytte: 71% teoretisk, smp.: 173-174°C (ethanol) 10 2,7-dichlor-6-methyl-7-morpholino-pteridin
Udbytte: 73% teoretisk, smp.: 230-232°C (ethanol)
Eksempel B
2.7- dichlor-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin 15 35,5 g (0,114 mol) 2,4,7-trichlor-6-phenyl-pteri- din opløses i 500 ml acetone og omsættes med 11,5 g (0,13 mol) natriumhydrogencarbonat i 120 ml vand. Derefter tilsættes en opløsning af 11,8 g (0,114 mol) thio-morpholin, og man holder blandingen under omrøring 45 20 minutter ved stuetemperatur. Denne opløsning udhældes i 2 liter vand, det dannede bundfald fraskilles og omkrystalliseres fra ethylenchlorid.
Udbytte: 36 g (84% teoretisk), smp.: 225-227°C.
25 Analogt til eksempel B fremstilles følgende forbindelser:
2.7- dichlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin Udbytte: 88% teoretisk, smp.: 222-224°C
30 2,7-dichlor-4-morpholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 78% teoretisk, smp.: 198-201°C
2.7- dichlor-6-phenyl-4-piperidino-pteridin
Udbytte: 69% teoretisk, smp.: 168-170°C (eddikesyreester) 11
DK 161327 B
2.7- dichlor-4-dimethylamino-6-phenyl-pteridin Udbytte: 77% teoretisk, smp.: 236-238°C (ethylenchlorid) 2.7- dichlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-5 pteridin
Udbytte: 76% teoretisk, smp.: 162-164°C (ethanol) 2.7- dichlor-4-(N-benzyl-methylamino)-6-phenyl-pteridin Udbytte: 59% teoretisk, smp.: 141-143°C (ethanol/dioxan) 10 2.7- dichlor-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin
Udbytte: 81% teoretisk, smp.: 199-200°C (eddikesyreester) 2.7- dichlor-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin 15 Udbytte: 82% teoretisk, smp.: 169-171°C (eddikesyreester)
Eksempel C
7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin 20 Til en opløsning af 7,6 g (0,02 mol) 2,7-dichlor- 6- phenyl-4-thiomorpholino-pteridin i 100 ml dioxan tilsætter man 5,5 g (0,048 mol) N-formylpiperazin i 10 ml dioxan og omrører ved 40°C i 1 time. Man udhælder reaktionsblandingen i 600 ml vand, suger bundfaldet væk og 25 koger det med eddikesyreester.
Udbytte: 88% teoretisk, smp.: 223-226°C
Analogt til eksempel C fremstilles følgende forbindelser: 7- chlor-4-(N-formylpiperazino)-4-(1-oxidothiomorpholino)-30 6-phenyl-pteridin
Udbytte: 90% teoretisk, smp.: 230°C (sønderdeling) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-6-phenyl-pteridin 35 Udbytte: 90% teoretisk, smp.: 247°C (sønderdeling) 12
DK 161327 B
7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-piperidino-pteridin
Udbytte: 66% teoretisk, smp.: 210-213°C (eddikesyreester) 5 7-chlor-4-dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 89% teoretisk, smp.: 232-234°C (eddikesyreester) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2 *-hydroxy-10 ethylamino)-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 86% teoretisk, smp.: sammensintrer over 170°C
7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methylbenzylamino)- 6- phenyl-pteridin 15 Udbytte: 63% teoretisk, smp.: 143-145°C (eddikesyreester) 7- chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin
Udbytte: 60% teoretisk, smp.: 210°C (sønderdeling) 20 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin
Udbytte: 82% teoretisk, smp.: 180-190°C (eddikesyreester)
25 Eksempel D
2-chlor-4,7-dimorpholino-pteridin 7,4 g (0,025 mol) 2,7-dichlor-4-morpholino-pteri-din opløses i 150 ml methylenchlorid og sammenrøres med 4,4 g (0,05 mol) morpholin i 15 minutter ved 40°C. Man 30 køler af, tilsætter 200 ml vand, fraskiller den organiske fase, tørrer over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte 57%.teoretisk, smp.: 253-255°C.
35 Analogt til eksempel D fremstiller man følgende forbindelser: 13
DK 161327 B
7-benzylamino-2-chlor-4-piperidino-pteridin Udbytte: 94% teoretisk, snip.: 220-222°C (dioxan) 4-benzylamino-2-chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin 5 Udbytte: 45% teoretisk, smp.: 264-265°C (ethanol) 7-benzylamino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin Udbytte: 65% teoretisk, smp.: 239-240°C (dioxan/ethanol) 10 2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-pteridin
Udbytte: 74% teoretisk, smp.: 190-192°C
7-benzylamino-2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-15 pteridin
Udbytte: 66% teoretisk, smp.: 169-170°C
2-chlor-4-(N-methyl-2’-hydroxyethylamino)-7-thiomorpho-lino-pteridin
20 Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 214-215°C
7-benzylamino-2-chlor-4-diethanolamino-pteridin Udbytte: 79% teoretisk, smp.: 188-189°C (dioxan) 25 2-chlor-4-diethanolamino-7-morpholino-pteridin Udbytte: 74% teoretisk, smp.: 197-199°C (ethanol)
2-chlor-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridin Udbytte: 29% teoretisk, smp.: 195-200°C
30 2-chlor-6-methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridin Udbytte: 27% teoretisk, smp.: 150-155°C.
14
DK 161327 B
Eksempel 1 4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin 4,2 g (0,0125 mol) 2-chlor-4,7-dimorpholino-pteridin opløses i 200 ml dimethylsulfoxid og sammenrøres med en 5 opløsning af 10,8 g (0,125 mol) vandfri piperazin ved stuetemperatur i 1 time. Dernæst tilsættes 1 liter vand, og man ekstraherer med 2 x 100 ml methylenchlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes ved roterende fordampning. Remanensen vaskes med ether.
10 Udbytte: 85% teoretisk, smp.: 257-259°C (sønderdeling)
Analyse:
Beregnet: C 55,94 H 6,78 N 24,00
Fundet: 56,26 6,90 23,60 λ max (ethanol): 380, 279, 248 nm 15
Eksempel 2 7-benzylamino-2-piperazino-4-piperidino-pteridin 5,3 g (0,015 mol) 7-benzylamino-2-chlor-4-piperi-dino-pteridin opløses i 250 ml chloroform og koges med 20 en opløsning af 10,3 g (0,12 mol) piperazin under tilbagesvaling. Efter 2 timer ryster man blandingen med 200 ml vand, tørrer den organiske fase over natriumsulfat og inddamper i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra dioxan.
25 Udbytte: 79% teoretisk, smp.: 185-188°C Analyse:
Beregnet: C 65,32 H 6,98 N 27,70
Fundet 65,21 7,35 27,46 λ max (ethanol): 370, 280, 242 nm 30
Eksempel 3 4-benzylamino-7-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 4-benzyl-35 amino-2-chlor-7-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og piperazin.
Udbytte: 85% teoretisk, smp.: 190-192°C (methanol) 15
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 57,51 H 5,98 N 25,55 S 7,31
Fundet: 57,35 6,12 25,29 7,24 λ max (ethanol): 375, 275, 247 nm 5
Eksempel 4 7-benzylamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-2-piperazino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 7-benzyl-10 amino-2-chlor-4-(1-oxidothiomorpholino)-pteridin og pi-perazin.
Udbytte: 90% teoretisk, smp.: 259-261°C (methanol)
Analyse:
Beregnet: C 57,52 H 5,48 N 25,55 S 7,31 15 Fundet: 57,46 5,84 25,60 7,66 λ max (ethanol): 375, 286, 247 nm
Eksempel 5 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-2-pipera-20 zino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor- 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 78% teoretisk, smp.: 172-174°C 25 Analyse:
Beregnet: C 54,53 H 7,00 N 29,93
Fundet: 54,68 7,40 29,64 λ max (ethanol): 384, 278, 247 nm 30 Eksempel 6 7-benzylamino-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-pipe-ra z ino-pterid in
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 7-benzyl-amino-2-chlor-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-pteridin 35 og piperazin.
Udbytte: 70% teoretisk, smp.: 220-222°C
16
DK 161327 B
Analyse:·
Beregnet: C 60,84 H 6,64 N 28,41
Fundet: 61,03 6,45 28,12 λ max (ethanol): 372, 277, 243 nm 5
Eksempel 7 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-2-piperazino-7-thio-morpholino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-4-10 (N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholino-pteri-din og piperazin.
Udbytte: 65% teoretisk, smp.: 175-177°C Analyse:
Beregnet: C 52,28 H 6,71 N 28,70 S 8,21 15 Fundet: 52,06 6,44 28,42 8,35 λ max (ethanol): 384, 278, 247 nm
Eksempel 8 7-benzylamino-4-diethanolamino-2-piperazino-pteridin 20 Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 7-benzyl- amino-2-chlor-4-diethanolamino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 76% teoretisk, smp.: 203-208°C Analyse:
Beregnet: C 59,42 H 6,65 N 26,40 25 Fundet: 59,24 6,76 26,24 λ max (ethanol): 372, 278, 243 nm
Eksempel 9 4-diethanolamino-7-morpholino-2-piperazino-pteridin 30 Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-4- diethanolamino-7-morpholino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 62% teoretisk, smp.: 187-195°C Analyse:
Beregnet: C 53,46 H 6,98 N 27,70 35 Fundet: 53,11 6,94 27,53 λ max (ethanol): 382, 278, 247 nm DK 161327 3 η
Eksempel 10 6-methyl-4,7-dimorpholino-2-piperazino-pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-6-methyl-4,7-dimorpholino-pteridin og piperazin.
5 Udbytte: 66% teoretisk, smp.: 180-185°C Analyse:
Beregnet: C 56,98 H 7,05 N 27,98
Fundet: 56,78 6,78 27,70 λ max (ethanol): 382, 279, 248 nm 10
Eksempel 11 6-methyl-4-morpholino-2-piperazino-7-thiomorpholino- pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 2 fra 2-chlor-6-15 methyl-4-morpholino-7-thiomorpholino-pteridin og piperazin.
Udbytte: 58% teoretisk, smp.: 185-188°C Analyse:
Beregnet: C 54,77 H 6,78 N 26,90 S 7,70 20 Fundet: 54,99 7,05 26,69 7,93 λ max (ethanol): 382, 280, 247 nm
Eksempel 12 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-(1-oxidothiomorpho-25 lino)-2-piperazino-pteridin 2,92 g 4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino)-7-thio-morpholino-2-piperazino-pteridin opløses i 50 ml methy-lenchlorid og røres sammen med en opløsning af 1,72 g m-chlorperbenzoesyre i 2 timer ved stuetemperatur.
30 Derefter inddamper man ved roterende fordampning og vasker remanensen med ether. Remanensen opløses i en smule vand, gøres alkalisk med 2N natronlud og ekstraheres derefter med methylenchlorid. De organiske faser tørres og inddampes ved roterende fordampning.
35 Udbytte: 1,1 g (36% teoretisk), smp.: 223-226°C.
18
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 50,23 H 6,45 S 7,88
Fundet: 49,93 6,42 8,03 λ max (ethanol): 386, 278, 245 nm 5
Eksempel E
7-benzylamino-2- (N-formy-lpiperazino) -6-phenyl-4-thio-morpholino-pteridin 3,2 g (7 mmol) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-6-10 phenyl-4-thiomorpholino-pteridin ophedes med 2,2 g (21 mmol) benzylamin i 15 ml dioxan under tilbagesvaling.
Efter 3 timer fjerner man opløsningsmidlet under vakuum og hælder den olieagtige remanens i 100 ml vand. Det udfældede produkt samles, tørres og chromatograferes gen-15 nem en kort silicagelsøjle med eddikesyreethylester/methanol 15:1 som elueringsmiddel. Derefter omkrystalliseres fra eddikesyreester.
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 218-221°C
20 Analogt til eksempel E fremstilles følgende forbindelser: 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino) -6-phenyl-4-thiomorpho1ino-pteridin 25 Udbytte: 55% teoretisk, smp.: sammensintrer over 130°C (eddikesyreester) 2-(N-formylpiperazino)-4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpho-lino)-6-phenyl-pteridin 30 Udbytte: 50% teoretisk, smp.: 250-252°C (vand) 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)- 7-morpholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 165-175°C
19
DK 161327 B
2-(N-formylpiperazino)-7-(N-methyl-benzylamino)-4-(N-me-thyl-2'-hydroxy-ethylamino)-6-phenyl-pteridin Udbytte: 80% teoretisk, smp.: 135-155°C
5 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino) -7-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: sammensintrer over 155°C
4,7-di-(N-methyl-benzylamino)-2-(N-formylpiperazino)-6-10 phenyl-pteridin
Udbytte: 50% teoretisk, smp.: 50-70°C
7-dimethylamino-2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino) -6-phenyl-pteridin
15 Udbytte: 90% teoretisk, smp.: sammensintrer over 90°C
2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino)-7-mor-pholino-6-phenyl-pteridin
Udbytte: 80% teoretisk, smp.: sammensintrer over 40°C
20
Eksempel 13 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino- pteridin 1,58 g (3 mmol) 7-benzylamino-2-(N-formylpipera-25 zino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin ophedes i 30 minutter under tilbagesvaling med 15 ml 10% saltsyre.
Efter afkøling tilsætter man opløsningen vandig kalium-carbonatopløsning og ekstraherer med chloroform. Den organiske fase inddampes i vakuum, og man chromatografe-30 rer produktet over en silicagelsøjle med methanol/kon-centreret ammoniak 80:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 0,8 g (54% teoretisk), smp.: 115-130°c Analyse:
Beregnet: C 65,03 H 6,06 N 22,47 35 Fundet: 65,20 6,22 22,07 λ max (ethanol): 386, 292, 248 nm 20
DK 161327 B
Eksempel i 4 7-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-2-piperazino- 4- thiomorpholino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-me-5 thyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-4-thiomorpholino-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 52% teoretisk, smp.: sammensintrer over 70°C Analyse:
Beregnet: C 59,20 H 6,48 N 24,02 10 Fundet: 59,44 6,22 23,85 λ max (ethanol): 400, 297, 258 nm
Eksempel 15 4-morpholino-7-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-pipe-15 razino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-morpho-lino-7-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 43% teoretisk, smp.: 196-199°C 20 Analyse:
Beregnet: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48
Fundet: 57,93 6,31 22,72 6,44 λ max (ethanol): 400, 295, 258 nm 25 Eksempel 16 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-me-thyl-2'-hydroxyethylamino)-7-morpholino-6-phenyl-pteri-30 din analogt til eksempel 13.
Udbytte: 31% teoretisk, smp.: sammensintrer over 90°C Analyse:
Beregnet: C 61,30 H 6,71 N 24,87
Fundet: 61,52 6,73 24,75 35 λ max (ethanol): 398, 296, 258 nm 21
DK 161327 B
Eksempel 17 7-(N-methyl-benzylamino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethyl-amino)-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-(N-me-5 thyl-benzylamino)-4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 19% teoretisk, smp.: 80-110°C Analyse:
Beregnet: C 66,91 H 6,66 N 23,13 10 Fundet: 66,80 6,58 22,70 λ max (ethanol): 395, 294, 258 nm
Eksempel 18 4-(N-methyl-2'-hydroxyethylamino)-6-phenyl-2-piperazino-15 7-thiomorpholino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-2 '-hydroxyethylamino)-6-phenyl-7-thiomorpholino-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 13% teoretisk, smp.: 100-140°C 20 Analyse:
Beregnet: C 59,20 H 6,48 N 24,02
Fundet: 59,66 6,45 23,74 λ max (ethanol): 398, 296, 258 nm 25 Eksempel 19 4,7-bis-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4,7-bis-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-pteridin analogt til 30 eksempel 13.
Udbytte: 56% teoretisk, smp.: harpiksagtigt produkt Analyse:
Beregnet: C 72,47 H 6,46 N 21,12
Fundet: 72,60 6,62 20,90 35 λ max (ethanol): 398, 294, 258 nm 22
DK 161327 B
Eksempel 20 7-dimethylamino-4-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-dimethyl-5 amino-4-(N-methyl-benzylamino)-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 69% teoretisk, smp.: 129-132°C (eddikesyreester) Analyse:
Beregnet: C 68,69 H 6,65 N 24,65 10 Fundet: 68,84 6,81 24,37 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 21 4-(N-methyl-benzylamino)-7-morpholino-6-phenyl-2-pipera-15 zino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-4-(N-methyl-benzylamino) -7-morpholino-6-phenyl-pteridin analogt til eksempel 13.
Udbytte: 60% teoretisk, smp.: 70-100°C 20 Analyse:
Beregnet: C 67,71 H 6,50 N 22,57
Fundet: 67,96 6,49 22,55 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm 25 Eksempel 22 7-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-pyrrolidino- pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-dimethyl-amino-6-phenyl-4-pyrrolidino-pteridin analogt til eksem-30 pel 13.
Udbytte: 30% teoretisk, smp.: 125-130°C Analyse:
Beregnet: C 59,20, H 6,48 N 24,02
Fundet: 59,44 6,71 23,65 35 λ max (ethanol): 394, 294, 257 nm 2 3
DK 161327 B
Eksempel 23 7-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiazolidino- pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-7-morpho-5 lino-6-phenyl-4-thiazolidino-pteridin analogt til eksempel 13 .
Udbytte: 56% teoretisk, smp.: 120-150°C Analyse:
Beregnet: C 59,46 H 6,07 N 24,12 S 6,90 10 Fundet: 59,13 6,13 24,36 6,68 λ max (ethanol): 396, 294, 258 nm
Eksempel 24 7-morpholino-4-(1-oxidothiazolidino)-6-phenyl-2-pipera-15 zino-pteridin 0,93 g (2 mmol) 7-morpholino-6-phenyl-2-pipera-zino-4-thiazolidino-pteridin opløses i 15 ml dioxan og ophedes sammen med 0,86 g natriummetaperiodat i 5 ml vand 1,5 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes 20 ved roterende fordampning, remanensen opløses i chloroform og chromatograferes over en silicagelsøjle med etha-nol/ammoniak 25:1 som elueringsmiddel.
Udbytte: 31% teoretisk, smp.: 190-250°C Analyse: 25 Beregnet: C 57,49 H 5,87 S 6,67
Fundet: 57,24 6,10 7,15 λ max (ethanol): 394, 290, 258 nm
Eksempel 2 5 30 4-(N-methyl-21-hydroxyethylamino)-7-(1-oxidothiomorpho- lino)-6-phenyl-2-piperazino~pteridin
Fremstilles analogt til eksempel 24 fra 4-(N-methyl-2 1-hydroxyethylamino)-7-thiomorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin.
35 Udbytte: 58% teoretisk, smp.: sammensintrer over 110°C
.24
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 57,25 H 6,27 S 6,64
Fundet: 57,45 6,59 6,96 λ max (ethanol): 396, 296, 255 nm 5 i
Eksempel 26 4.7- bis-dimethylamino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin
Fremstilles fra 4,7-bis-dimethylamino-2-(N-formyl-piperazino)-6-phenyl-pteridin analogt med eksempel. 13.
10 Udbytte: 85% teoretisk, smp.: sammensintrer over 50°C Analyse:
Beregnet: C 63,46 H 6,93 N 29,61
Fundet: 63,22 7,07 29,82 λ max (ethanol): 394, 293, 257 nm 15
Eksempel 27 6-phenyl-2-piperazino-4,7-dipiperidino-pteridin
Fremstilles fra 2-(N-formylpiperazino)-6-phenyl- 4.7- dipiperidino-pteridin analogt til eksempel 13.
20 Udbytte: 43% teoretisk, smp.: sammensintrer over 90°C Analyse:
Beregnet: C 68,10 H 7,47 N 24,43
Fundet: 68,00 7,47 24,29 λ max (ethanol): 400, 299, 260 nm 25
Eksempel 28 2.7- dipiperazino-4-morpholino-6-phenyl-pteridin 25,2 g (0,07 mol) 2,7-dichlor-4-morpholino-6-phe-nyl-pteridin røres sammen med 36 g piperazin i 70 ml 30 ethanol i 1 time ved stuetemperatur. Derefter sammenrøres blandingen med 700 ml vand, det opståede bundfald suges vask, opløses i 4 N eddikesyre og udfældes igen med 8 N natronlud.
Udbytte: 24 g (74% teoretisk), smp.: sammensintrer over 35 130°C
25
DK 161327 B
Analyse:
Beregnet: C 62,44 H 6,77 N 27,31
Fundet: 62,78 6,70 27,31 λ max (ethanol): 400, 298, 260 nm 5
Eksempel 29 2,7-dipiperazino-4-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin
Fremstilles fra 2,7-dichlor-4-thiomorpholino-6-phenyl-pteridin analogt med eksempel 28· 10 Udbytte: 79% teoretisk, smp.: sammensintrer over 80°C Analyse:
Beregnet: C 60,35 H 6,54 N 6,71
Fundet: 60,20 6,67 6,92 λ max (ethanol): 400, 299, 259 nm 15
Eksempel 30 7-morpholino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-pipe-razino-pteridin 4,6 g (0,01 mol) 7-chlor-2-(N-formylpiperazino)-20 4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin ophedes 1 time ved 100°C i 8,7 g (0,1 mol) morpholin. Opløsningen inddampes i vakuum,og remanensen chromatograferes på en silicagelsøjle med methanol/ammoniak 50:1 som eluerings-middel.
25 Udbytte: 1,5 g (30% teoretisk), smp.: 151-154°C (methanol)
Analyse:
Beregnet: C 58,28 H 6,11 N 22,66 S 6,48
Fundet: 57,99 6,13 22,22 6,65 30 λ max (ethanol): 398, 294, 258 nm
Eksempel 31 7-benzylamino-4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-pipe-razino-pteridin 35 Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)- 4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin og benzyl-amin analogt med eksempel 30.
26
DK 161327 B
Udbytte: 50% teoretisk, smp.: 200°C (sønderdeling)
Analyse:
Beregnet: C 63,01 H 5,88 N 21,77 S 6,23
Pundet: 62,89 6,07 21,45 6,20 5
Eksempel 32 7-benzylamino-4-morpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteri- din
Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)-4-10 morpholino-6-phenyl-pteridin og benzylamin analogt til eksempel 30.
Udbytte: 35% teoretisk, smp.: 135-138°C (eddikesyreester) Analyse:
Beregnet: C 67,20 H 6,27 N 23,22 15 Fundet: 67,25 6,34 23,42 λ max (ethanol): 385, 290, 248 nm
Eksempel 3 3 4,7-dimorpholino-6-phenyl-2-piperazino-pteridin 20 Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)- 4-morpholino-6-phenyl-pteridin og morpholin analogt til eksempel 30.
Udbytte: 13% teoretisk, smp.: 220-223°C Analyse: 25 Beregnet: C 62,32 H 6,54 N 24,23
Fundet: 62,21 6,64 24,05 λ max (ethanol): 400, 296, 259 nm
Eksempel 3 4 30 4,7-bis-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-2-piperazino- pteridin o
Fremstilles fra 7-chlor-2-(N-formyl-piperazino)- 4-(1-oxidothiomorpholino)-6-phenyl-pteridin og 1-oxido-thiomorpholin analogt til eksempel 30.
35 Udbytte: 25% teoretisk, smp.: 250°C (sønderdeling)
Analyse:
Beregnet: C 54,73 H 5,74 N 24,28
Fundet: 54,60 5,71 24,04 X max (ethanol): 400, 296, 259 nm 27
DK 161327 B
Eksempel I
Dragéer med 4 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4- thiomorpholino-pteridin
Sammensætning: 5 1 dragékerne indeholder:
Aktivt stof. (1) 4,0 mg Mælkesukker (2) 27,0 mg
Majsstivelse (3) 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg 10 Magnesiumstearat (5) 0,5 mg 50.0 mg
Fremstilling:
Udgangsstofferne 1-3 befugtes med en vandig opløsning af 4 regelmæssigt, sigtes gennem masker af 1 mm 15 størrelse, tørres og sigtes igen gennem 1 mm masker.
Udgangsstof 5 tilblandes, og man presser blandingen til dragékerner.
Dragékerne: 5 mm 0, bikonvex, rund
Overtrækning: 20 Sædvanlig sukkerovertræk, slutvægt: 70 mg
Eksempel II
Tabletter med 8 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpholino-pteridin 25 1 tablet indeholder:
Aktivt middel 8,0 mg Mælkesukker 23,0 mg
Majsstivelse 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg 30 Magnesiumstearat 0,5 mg 50.0 mg
Fremstilling:
Analogt til dragékernerne.
Beskrivelse af tabletter: 35 Vægt: 50 mg
Gennemsnit: 5 mm, biplan, facetter på begge sider.
28
DK 161327 B
Eksempel III
Stikpiller med 25 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpholino-pteridin 1 stikpille indeholder: 5 Aktivt middel 0,025 g Hærdet fedt (f.eks. Witepsol H 19 1,695 g og Witepsol H 45) 1,700 g
Fremstilling:
Det hærdede fedt smeltes. Det virksomme stof 10 males og d.ispergeres homogent i smelten ved 38°C. Der afkøles til 35°C og udhældes i let forudkølede stikpilleforme .
Vægt af stikpiller: 1,7 g
15 Eksempel IV
Suspension med 8 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpholino-pteridin per 5 ml 100 ml suspension indeholder:
Aktivt middel 0,16 g 20 Carboxymethylcellulose 0,1 g p-hydroxybenzoesyremethylester 0,05 g p-hydroxybenzoesyrepropylester 0,01 g Rørsukker 10,0 g
Glycerin 5,0 g 25 Sorbitol-opløsning 70% 20,0 g
Aroma 0,3 g
Destilleret vand ad 100,0 ml
Fremstilling:
Man opvarmer destilleret vand til 70°C. Heri 30 opløses under omrøring p-hydroxybenzoesyremethylester og -propylester, foruden glycerin og carboxymethylcellulose. Der køles til stuetemperatur, man tilsætter det aktive middel og dispergerer homogent. Sukkeret tilsættes og opløses, derefter sorbitolopløsningen og 35 aromaen, og man holder suspensionen under omrøring under vakuum, så den bliver afluftet.
29
DK 161327 B
Eksempel V
Tabletter med 100 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazi- no-4-thiomorpholino-pteridin
Sammensætning: 5 1 tablet indeholder:
Aktivt middel 100,0 mg Mælkesukker 80,0 mg
Majsstivelse 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg 10 Magnesiumstearat 2,0 mg 220,0 mg
Fremstilling:
Aktivt middel, mælkesukker og stivelse blandes og befugtes regelmæssigt med en vandig opløsning af po-15 lyvinylpyrrolidon. Den fugtige masse sies gennem 2,0 mm masker og tørres i tørreskab ved 50°C, hvorefter man igen sigter massen, denne gang med 1,5 mm maskestørrelse og tilsætter smøremidlet. Den nu presseklare blanding forarbejdes til tabletter.
20 Tabletvægt: 220 mg
Gennemsnitsstørrelse: 10 mm, biplan med facetter på begge sider og delekærv på den ene side.
25
Eksempel VI
Kapsler af hård-gelatine med 150 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-thiomorpholino-pteridin 1 kapsel indeholder: 30 Aktivt middel 150,0 mg Tørret majsstivelse ca. 180,0 mg
Pulveriseret mælkesukker ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 320,0 mg 35 Fremstilling:
Det aktive middel blandes med hjælpestofferne, 30
DK 161327 B
sies gennem 0,75 mm masker og blandes homogent i en egnet beholder.
Derefter fyldes på kapsler af hård gelatine af størrelse 1.
5 Indhold af kapsler: ca. 320 mg
Kapselhylstre: Hårdgelatinekapsel str. 1.
Eksempel VII
10 Stikpiller med 150 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-pipera-zino-4-thiomorpholino-pteridin 1 stikpille indeholder:
Aktivt middel 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg 15 Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg 2.000,0 mg
Fremstilling:
Man smelter hjælpestofferne og fordeler det akti-20 ve middel homogent deri, hvorefter man hælder smelten i forud kølede forme.
Eksempel VIII
Suspension med 50 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-pipera-25 zino-4-thiomorpholino-pteridin per 5 ml 100 ml suspension indeholder:
Aktivt middel 1,0 g
Carboxymethylcellulose-Natriumsalt 0,1 g p-hydroxybenzoesyremethylester 0,05 g 30 p-hydroxybenzoesyrepropylester 0,01 g Rørsukker 10,0 g
Glycerin 5,0 g 70% sorbitopløsning 20,0 g
Aroma 0,3 g 35 Destilleret vand ad 100,0 ml
Fremstilling:
Man opheder destilleret vand til 70°C. Heri oplø- 31
DK 161327 B
ses under omrøring p-hydroxybenzoesyremethylester og -propylester foruden glycerin og carboxymethylcellulose-natriumsalt. Der afkøles til stuetemperatur, man tilsætter det aktive middel og dispergerer det homogent 5 deri. Derefter tilsættes og opløses sukkeret, sorbit-opløsningen og aromaen, og man omrører suspensionen under vakuum for at aflufte den.
5 ml suspension indeholder 50 mg aktivt middel.
10 Eksempel IX
Tabletter med 150 mg 7-benzylamin-6-phenyl-2-piperazino- 4-thiomorpho1ino-pteridin Sammensætning: 1 tablet indeholder: 15 Aktivt middel 150,0 mg
Pulveriseret mælkesukker 89,0 mg
Majsstivelse 40,0 mg
Kolloid kiselgelsyre 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg 20 Magnesiumstearat 1,0 mg 300,0 mg
Fremstilling:
Det aktive middel blandes med mælkesukker, majsstivelse og kiselsyre og befugtes med en 20% vandig op-25 løsning af polyvinylpyrrolidon, hvorefter det presses gennem en si med 1,5 mm maskestørrelse.
Granulatet tørres ved 45°C, presses endnu engang gennem den samme si og blandes med den angivne mængde magnesiumstearat. Af denne blanding presses tabletterne.
30 Tabletvægt: 300 mg
Stempel: 10 mm, fladt
Eksempel X
Dragéer med 75 mg 7-benzylamino-6-phenyl-2-piperazino-4-35 thiomorpholino-pteridin 1 dragékerne indeholder:
Aktivt middel 75,0 mg calciumphosphat 93,0 mg
Claims (8)
- 20 Derefter får de en glinsende overflade ved hjælp af bivoks . Dragévægt: 245 mg I de foregående farmaceutiske præparationer kan 25 man også anvende alle øvrige forbindelser med den almene formel I som aktive midler. Substituerede 2-piperazinopteridiner, kende-30 t e g n e t ved, at de beskrives med den almene formel I R*7 R N / \,u Y T Ύ/ JL Λ (I)
- 35 R_ N \ hvori R4 er en dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phe- DK 161327 B nylalkylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino-, eller 1-oxidothiazolidinogruppe; Rg er H, alkyl eller phenyl; og 5 R7 er en alkylamino-, dialkylamino-, phenylalkylamino-, N-alkyl-phenylalkylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller pipera-zinogruppe; idet i R^, Rg og R^ hver alkyldel kan indeholde 1-3 car-10 bonatomer, og i R4 og R? kan samtidig den ene eller begge alkylgrupper i tilfælde af alkyl være sub stitueret i 2- eller 3-stillingen med OH; eller er syreadditionssalte heraf, fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller 15 organiske syrer.
- 2. Pteridiner med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R4 er en dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, 20 bis(2-hydroxyethyl)amino-, benzylamino-, N-methyl-ben-zylamino-, pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, thiazolidino-, eller 1-oxidothiazolidinogruppe; Rg er H, methyl eller phenyl; og 25 R7 er en dimethylamino-, N-methyl-2-hydroxyethylamino-, benzylamino-, N-methylbenzylamino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller piperazinogruppe; samt deres syreadditionssalte.
- 3. Pteridiner med den almene formel I ifølge 30 krav 1, kendetegnet ved, at R^ er en pyrrolidino-, piperidino-, morpholino-, thiomorpholino-, 1-oxidothiomorpholino-, eller N-methyl-2-hydroxyethylaminogruppe; Rg er som defineret i krav 2; og 35 _.7 er en dimethylamino-, benzylamino-, N-methyl-benzyl-amino-, morpholino-, thiomorpholino-, eller 1-oxido-thiomorpholinogruppe; samt deres syreadditionssalte. DK 161327 B
- 4. Forbindelsen 7-benzylamino-6-phenyl-2-pipera-zino-4-thiomorpholino-pteridin ifølge krav 1 samt dens syreadditionssalte. 5-. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det 5 indeholder en forbindelse ifølge kravene 1 til 4 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortyndingsmidler.
- 6. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemid-10 del, kendetegnet ved, at man på ikke-kemisk vis sammenarbejder en forbindelse ifølge kravene 1 til 4 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med én eller flere inerte - bærere og/eller fortyndingsmidler. 15 7 . Fremgangsmåde til fremstilling af forbindel ser ifølge kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
- 20 WY2 25 hvori Rj og Rg er som defineret i kravene 1 til 4 · den ene af Z^ eller Zy er en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom, og den anden af Z^ eller Zy er henholdsvis en piperazmogruppe eller en gruppe som angivet for Ry i kravene 1 til 4, eller, hvis en forbindelse med formel I ønskes, hvori Ry er en piperazinogruppe, også en ved en nucleophil substitutionsreaktion udbyttelig gruppe, fortrinsvis et halogenatom; med en amin med den almene formel III: Η - X III DK 161327 B hvori X er en piperazinogruppe eller en gruppe son angivet . for Ry i kravene 1 til 4 eller er en piperazinogruppe, der er beskyttet med en gruppe, der kan fjernes ved hydrolyse; og derefter fjerner en eventuelt anvendt beskyttende gruppe; eller 5 b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvor er en 1-oxidothiomorpholino- eller 1-oxi-dothiazolidinogruppe og/eller Ry er en 1-oxidothiomor-pholinogruppe oxiderer en forbindelse med den almene formel IV: 10 —S. R * N N tf NH I.jC w ” *6 *
- 15 R . k hvori Rg er som defineret i kravene 1 til 4, og R^' og Ry1 har samme betydning som R^, henholdsvis Ry i kravene 1 til 4, idet dog i det mindste én af R4' eller Ry' skal 20 være en thiomorpholinogruppe, eller R^' skal være en thiazolidinogruppe; og om ønsket overfører en på denne måde tilvejebragt forbindelse med formel I i sit syreadditionssalt, fortrinsvis fysiologisk acceptable syreadditionssalt, med en uorganisk eller organisk syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843445298 DE3445298A1 (de) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | Neue pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| DE3445298 | 1984-12-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK572685D0 DK572685D0 (da) | 1985-12-11 |
| DK572685A DK572685A (da) | 1986-06-13 |
| DK161327B true DK161327B (da) | 1991-06-24 |
| DK161327C DK161327C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=6252576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK572685A DK161327C (da) | 1984-12-12 | 1985-12-11 | Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0185259A3 (da) |
| JP (1) | JPS61140585A (da) |
| AU (1) | AU576924B2 (da) |
| CA (1) | CA1252783A (da) |
| DE (1) | DE3445298A1 (da) |
| DK (1) | DK161327C (da) |
| ES (1) | ES8707238A1 (da) |
| FI (1) | FI82696C (da) |
| GR (1) | GR852996B (da) |
| IL (1) | IL77294A (da) |
| NO (1) | NO161373C (da) |
| NZ (1) | NZ214522A (da) |
| PH (1) | PH24451A (da) |
| PT (1) | PT81650B (da) |
| ZA (1) | ZA859462B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7276506B2 (en) | 1998-12-28 | 2007-10-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| WO2003001887A2 (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Essential Therapeutics, Inc. | Fused pyrimidines as d-alanyl-d-alanine ligase inhibitors |
| DE10202468A1 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-30 | Faustus Forschungs Cie. Translational Cancer Research Gmbh | Pteridinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| AU2004267885A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| DK1673092T3 (da) * | 2003-10-17 | 2007-12-17 | 4 Aza Ip Nv | Heterocyklylsubstituerede pteridinderivater og anvendelsen deraf i terapi |
| GB2407089A (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-20 | 4 Aza Bioscience Nv | Pteridine derivatives |
| AU2005221614A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-09-22 | Neurogen Corporation | Arylalkylamino-substituted quinazoline analogues |
| DE102004057595A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057618A1 (de) | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057594A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substitueirte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| DE102004057645A1 (de) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pteridine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| KR101464384B1 (ko) * | 2005-11-22 | 2014-11-21 | 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 | ｍＴＯＲ 억제제로서 피리도피리미딘, 피라조피리미딘 및피리미도피리미딘 유도체 |
| RU2445315C2 (ru) * | 2005-11-22 | 2012-03-20 | Кудос Фармасьютиклз Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО-, ПИРАЗО- И ПИРИМИДО-ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ mTOR |
| EP2032585B1 (de) | 2006-05-24 | 2014-07-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituierte pteridine als therapeutika |
| WO2008009079A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| NZ575672A (en) | 2006-08-23 | 2011-10-28 | Kudos Pharm Ltd | 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors |
| UY31917A (es) | 2008-06-20 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirido-pirimidina inhibidores de mtor, composiciones farmaceuticas que los comprenden, procesos para su preparación y su uso como medicamento. |
| EP3722297A1 (en) | 2015-03-04 | 2020-10-14 | Gilead Sciences, Inc. | Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds |
| PT3507276T (pt) | 2016-09-02 | 2022-01-11 | Gilead Sciences Inc | Compostos moduladores do recetor de tipo toll |
| EP3507288B1 (en) | 2016-09-02 | 2020-08-26 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators |
| TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
| TWI879779B (zh) | 2019-06-28 | 2025-04-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑化合物的製備方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159628A (en) * | 1962-05-28 | 1964-12-01 | Smith Kline French Lab | Pteridine-5-oxide derivatives |
| DE3323932A1 (de) * | 1983-07-02 | 1985-01-10 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue 2-piperazino-pteridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-12 DE DE19843445298 patent/DE3445298A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-05 EP EP85115459A patent/EP0185259A3/de not_active Ceased
- 1985-12-10 FI FI854862A patent/FI82696C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 ZA ZA859462A patent/ZA859462B/xx unknown
- 1985-12-11 NZ NZ214522A patent/NZ214522A/xx unknown
- 1985-12-11 NO NO854965A patent/NO161373C/no unknown
- 1985-12-11 IL IL77294A patent/IL77294A/xx unknown
- 1985-12-11 JP JP60278859A patent/JPS61140585A/ja active Pending
- 1985-12-11 PT PT81650A patent/PT81650B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 ES ES549806A patent/ES8707238A1/es not_active Expired
- 1985-12-11 PH PH33161A patent/PH24451A/en unknown
- 1985-12-11 DK DK572685A patent/DK161327C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 CA CA000497336A patent/CA1252783A/en not_active Expired
- 1985-12-12 AU AU51232/85A patent/AU576924B2/en not_active Ceased
- 1985-12-12 GR GR852996A patent/GR852996B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3445298A1 (de) | 1986-06-12 |
| FI854862A0 (fi) | 1985-12-10 |
| DK572685A (da) | 1986-06-13 |
| ZA859462B (en) | 1987-07-29 |
| FI82696C (fi) | 1991-04-10 |
| EP0185259A2 (de) | 1986-06-25 |
| NO854965L (no) | 1986-06-13 |
| EP0185259A3 (de) | 1989-03-01 |
| FI854862A7 (fi) | 1986-06-13 |
| ES8707238A1 (es) | 1987-07-16 |
| NO161373B (no) | 1989-05-02 |
| FI82696B (fi) | 1990-12-31 |
| PH24451A (en) | 1990-06-25 |
| NZ214522A (en) | 1988-07-28 |
| NO161373C (no) | 1989-08-09 |
| DK572685D0 (da) | 1985-12-11 |
| AU5123285A (en) | 1986-06-19 |
| AU576924B2 (en) | 1988-09-08 |
| PT81650B (pt) | 1988-04-21 |
| IL77294A (en) | 1989-02-28 |
| GR852996B (da) | 1986-04-16 |
| JPS61140585A (ja) | 1986-06-27 |
| CA1252783A (en) | 1989-04-18 |
| PT81650A (de) | 1986-01-01 |
| DK161327C (da) | 1991-12-09 |
| ES549806A0 (es) | 1987-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161327B (da) | Substituerede 2-piperazinopteridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemidler indeholdende forbindelserne | |
| Evans et al. | Synthesis and antihypertensive activity of substituted trans-4-amino-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ols | |
| EP0637300B1 (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| DK159113B (da) | 2-piperazino-pteridiner eller syreadditionssalte deraf og laegemidler indeholdende forbindelserne | |
| JPH0314315B2 (da) | ||
| CA2119579A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| EP0369145A2 (en) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and medicines comprising the same | |
| US4560685A (en) | 2-Piperazino-pteridines useful as antithrombotics and antimetastatics | |
| EP0053789B1 (en) | 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent | |
| RU2138495C1 (ru) | Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| GB2078214A (en) | Benzoguanamine derivatives | |
| CA1256114A (en) | Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them | |
| CA1337813C (en) | 2-piperazino-pteridines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| KR900008840B1 (ko) | 치환 7-옥소미토산의 제조방법 | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| MXPA04001810A (es) | Compuestos de aminopirrol como agentes antiinflamatorios. | |
| EP1129097B1 (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| DK159108B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner | |
| EP0336068A1 (en) | Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives | |
| CN115925713B (zh) | 二氮杂大环类化合物中间体及其制备方法和应用 | |
| FI63564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-2,6-diklorfenyl-2-aminopyrimidin | |
| KR100468352B1 (ko) | 신규 피라졸로피리미딘계 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학적 조성물 | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |