DK161193B - Modificerede lerarter samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

DK 161193 B

Den foreliggende opfindelse angår visse lerarter modificeret med magnesiumhydroxid samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.

5 Inden for terapien anvendes lerarter især til at fremkalde en delvis neutralisering af for høj surhedsgrad i maven. Lerarterne besidder moderat neutraliseringsevne, hvilket betyder, at patienten er nødt til at indtage flere gram af produktet til opnåelse af den ønskede virk-10 ning. Andre antacida har i almindelighed en alt for hurtig neutralisationshastighed, og udviser ikke tilstrækkelig varighed af den ønskede effekt. Dette er f.eks. tilfældet med magnesiumhydroxid.

15 I tysk patentskrift nr. 958 021 omtales en fremgangsmåde til fremstilling af fint fordelte produkter med stor aktiv overflade under anvendelse af bentoniter, dvs. lerarter, der er i stand til at kvælde op i nærvær af vand, som udgangsprodukter. Disse lerarter bliver omsat med 20 calciumoxid i vandig opslæmning ved forhøjet tryk og ved temperaturer på 150-222 °C. Man må gennemføre en rensning til fjernelse af CaO i overskud. Der foreligger ingen henvisning til anvendelsen af sådanne lerarter til terapeutiske formål.

25 I tysk offentliggørelsesskrift nr. 23 19 199 omtales fuldsyntetiske saponit-lignende lerarter, der ligesom de ovenfor beskrevne produkter er stærkt tilbøjelige til at kvælde op. Heller ikke her findes nogen henvisning til en 30 terapeutisk anvendelsesmulighed.

I oversigtsværket Ullmann, 3 oplag, bind 17 (1966) side 596-597 beskrives lerarter af den såkaldte chlorit-grup-pe, som imidlertid i sammenligning med de modificerede 35 lerarter ifølge den foreliggende opfindelse udviser andre afstande mellem lagene. Pladeafstandene i disse kendte lerarter undergår ved opvarmning kun en meget beskeden 2

DK 161193 B

reduktion.

I tysk patentskrift nr. 29 36 078 omtales syntetisk mag-nesiumaluminiumsilicat, der skulle være egnet som antaci-5 dum.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe modificerede silicatlerarter med bladstruktur, der udmærker sig ved en særlig god neutraliseringseffekt 10 over for mavesår.

Opfindelsen angår således modificerede lerarter med bladstruktur af den i krav l’s indledning omtalte art, og lerarterne er ejendommelige ved det i krav l’s kendeteg-15 nende del anførte.

Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af modificerede lerarter ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kende-20 tegnende del anførte.

Sådanne lerarter har en høj neutralisationsevne og en god neutralisationshastighed med restindhold af aktivitet.

Man har fundet, at disse lerarter er aktive i fra nogle 25 dusin minutter til adskillige timer afhængig af mængdeforholdene af udgangsmaterialerne anvendt til fremstillingen deraf samt af reaktionstiden og reaktionstemperaturen. Den aktive bestanddel af midlet forener neutralisationsevnen med en lerstruktur i en stabil forbindelse.

30 Det drejer sig klart om en enhed; magnesiumhydroxidets karakteristiske røntgenspektrum forsvinder ved dannelsen af lerarterne og deres virkning er forskellig fra virkningen af en blanding af de samme bestanddele i kold tilstand.

Afstanden mellem pladerne i leret er variabel som funktion af antallet af vandmolekyler samt af arten og mængden 35

DK 161193B

3 af fikserede kationer.

De modificerede lerarter ifølge opfindelsen kan fremstilles ud fra en passende lerart som udgangsmateriale ved 5 behandling i en vandig fase, eventuelt under tryk, med magnesium tilsat i en passende mængde. Dersom de anvendte materialer ikke er tørre eller fuldstændig rene (bortset fra urenheder, som ikke influerer på processen), reguleres de anvendte mængder således, at mængderne af aktive 10 bestanddele befinder sig inden for de nødvendige begrænsninger. Dersom leret foreligger i form af et slam, således som man opnår det ved afslutningen af den sædvanlige rensningsproces, vil man især tage koncentrationen af leret i dette slam med i beregningen. Leret vil i almin-15 delighed foreligge som et slam efter rensningen af råmaterialerne, dersom dette er nødvendigt. Denne rensning gennemføres på følgende måde:

Det mineralske materiale knuses groft for at fjerne sten 20 eller hårde partikler, hvorpå det bringes i suspension i vand i et roterende rør. Således opnåede vandige dispersioner behandles med en kemisk ren og stærk uorganisk syre under omrøring ved stuetemperatur, idet man tilsætter syren, indtil dispersionens pH er mellem 2 og 3.

25

Man opretholder omrøringen i ca. 1 time, hvorpå dispersionen fortyndes og føres til en serie af hydrocycloner, i hvilke man fraseparerer de dele af leret, der skal anvendes, f.eks. den del, som passerer igennem sigter med 30 en maskevidde på 0,1 mm.

Den således fraseparerede fraktion anvendes enten som sådan eller føres til et fortykningsapparat til forøgelse af koncentrationen, hvorpå der tørres ved en temperatur 35 under 200 °C.

4

DK 161193 B

Et passende udgangs-ler er et silicatler med bladstruktur, der har en afstand mellem pladerne på fra 1,2 til 1,5 nm, en kationbytterkapacitet større end 80 mækv./100 g samt en reduktion af pladeafstanden til 0,9-1 nm ved 5 opvarmning til 490 °C.

Med hensyn til magnesiumhydroxidet kan det tørre materiale udvise en mindre tilfredsstillende renhed end visse pastaer og suspensioner, således at man foretrækker at 10 anvende disse sidstnævnte former for materiale og beregne den ækvivalente mængde, som er nødvendig.

Reakt ions temperaturen bør være mindst 50 °C og kan være op til 120 °C eller endnu højere afhængig af kvaliteten 15 af det ler, der oprindelig anvendes, idet grænsen i praksis er fastlagt af arbejdsbetingelserne under industrielle forhold og den påbegyndende omdannelse (transformation) af leret. Reaktionstiden er en funktion af temperaturen og trykket. Reaktionens fremadskriden måles ved bort-20 faldet af spektrumlinierne for magnesiumhydroxid (Brucit) på en udtaget prøve af blandingen.

I de følgende eksempler fremstiller man modificerede lerarter ifølge opfindelsen i autoklaver ud fra prøver, der 25 vejer 14 g, og som indeholder 2,5 g ler (smectit), men med variable mængder af det neutraliserende middel, idet den samlede vægt på 14 g opnås ved tilsætning af vand. Mængderne af magnesiumhydroxid er hele tiden anført i forhold til 1 del ler. Behandlingen er efter anbringelse 30 af prøven i autoklaven og lukning af denne som følger: EKSEMPEL 1

Magnesiumhydroxidpasta: 0,606 g svarende til 0,200 g af 35 det rene produkt (0,08 dele). Reaktionstemperatur 90 °C.

Reaktionstid 24 timer. Indhold af Mg(0H)2: 6,45%.

5

DK 161193 B

EKSEMPEL 2

Magnesiumhydroxidpasta: 1,819 g svarende til 0,600 g af det rene produkt (0,24 dele). Reaktionstemperatur 90 °C.

5 Reaktionstid 24 timer. Man opnår stort set det samme produkt ved at behandle det samme udgangsmateriale i 2 timer ved 120 °C. Indhold af Mg(0H)2: 19,35%.

EKSEMPEL 3 10

Magnesiumhydroxidpasta: 2,019 g svarende til 0,606 g af det rene produkt (0,265 dele). Reaktionstemperatur 90 °C. Reaktionstid 24 timer. Indhold af Mg(0H)2: 21,04%.

15 EKSEMPEL 4

Magnesiumhydroxidpasta: 2,273 g svarende til 0,750 g af det rene produkt (0,30 dele). Reaktionstemperatur 120 °C. Reaktionstid 3 timer. Indhold af Mg(0H)2: 23,07%.

20 EKSEMPEL 5

Magnesiumhydroxidpasta: 2,278 g svarende til 0,900 g af det rene produkt (0,36 dele). Reaktionstemperatur 120 °C.

25 Reaktionstid 4 timer. Indhold af Mg(0H)2: 26,47%.

EKSEMPEL 6

Magnesiumhydroxidpasta: 3,183 g svarende til 1,050 g af 30 det rene produkt (0,42 dele). Reaktionstemperatur 125 °C. Reaktionstid 4 timer. Indhold af Mg(0H)2: 29,58%.

EKSEMPEL 7 i 35 Magnesiumhydroxidpasta: 3,638 g svarende til 1,200 g af det rene produkt (0,48 dele). Reaktionstemperatur 142 °C. i

Reaktionstid 4 timer. Indhold af Mg(0H)2: 32,43%. I

i ! i 6

DK 161193 B

Autoklaven afkøles efter afslutningen af reaktionen i hvert enkelt tilfælde, og produktet indvindes i form af et slam. For at anvende produktet som sådan formales det til pulver efter vask og tørring. Det kan derpå anbringes 5 i kapsler til peroral indgift. Man foretrækker imidlertid, eftersom produktet er meget basisk, at behandle det med kuldioxid eller med en terapeutisk acceptabel syre for at sænke pH til 7,5-9, hvorefter produktet vaskes og tørres, og det kan anvendes enten i form af et pulver til 10 anbringelse i en suspension eller presses til dannelse af tabletter. Eksempler på terapeutisk acceptable syrer, der kan anvendes på denne måde, er citronsyre, vinsyre, phos-phorsyre og kiselsyre.

15 Man har gennemført forskellige bestemmelser og eksperimenter for at vise betydningen af forbindelserne ifølge opfindelsen; toxiciteten er blevet bestemt på rotter, og man har gennemført eksperimenter over antacidaktiviteten, og evnen til at danne overtræk er ligeledes blevet rap-20 porteret.

Toxicitet

Toxiciteten af forbindelsen ifølge opfindelsen er blevet 25 bestemt på Wistar rotter af begge køn igennem 5 dage med en daglig peroral dosis på 15 g/kg (rotternes gennemsnitsvægt : 200 g).

Man gennemførte et eksperiment på 4 hold hver på 20 rot-30 ter: - et første hold af kontrol hunrotter, der kun fik indgivet fysiologisk serum i 3 doseringer på 1 ml ved 8, 12 og 15 timer; 35 - et andet hold på 20 hunrotter, som fik indgivet 3 gange om dagen ved 8 timer, 12 timer og 16 timer en peroral 7

DK 161193 B

dosering på 5 g/kg bragt i suspension i 1 ml vand og indgivet intragastrisk; - et tredie hold af kontrol hanrotter, der blev behandlet 5 som det ovenfor anførte første hold og - et fjerde hold af hanrotter, som blev behandlet som det ovenfor nævnte andet hold.

10 Alle dyrene blev vejet før eksperimentet og efter afslutningen af dette; gennemsnitsvægten af hunrotterne forøgedes med 2,67% sammenlignet med kontrol-hunrotterne, medens gennemsnitsvægten af hanrotter aftog med 2,93% sammenlignet med kontrol-hanrotterne.

15 I overensstemmelse hermed kunne man ikke iagttage nogen signifikant variation af vægten under dette eksperiment. Yderligere forekom der ingen dødsfald under eksperimentet.

20

Man kan heraf slutte, at forbindelsen ifølge opfindelsen ikke har nogen konstaterbar toxicitet.

Bestemmelse af antacid-aktiviteten 25

Antacid-aktiviteten blev bestemt på to måder; 1) Undersøgelse in vitro 30 Denne undersøgelse blev gennemført under sammenligning med et kendt kommercielt tilgængeligt produkt som består af en blanding af aluminiumhydroxider og magnesiumhydroxider. Man anvendte sammenlignelige doseringer af begge forbindelser, dvs. to poser indeholde 31,2 mækv.

35 ionbytterkapacitet for den modificerede lerart ifølge opfindelsen og en dosering af sammenligningsforbindelsen, som indeholdt 41,6 mækv. ionbytterkapacitet.

DK 161193 8

Det skal bemærkes, at referenceforbindelserne indeholdt ca. 25% mere ionbytterkapacitet end de modificerede lerarter ifølge opfindelsen; sammenligningen blev imidlertid gennemført på denne måde for at kunne sammenligne de ef-5 fektivt anvendte terapeutiske doseringer.

Ved dette eksperiment, som blev gennemført i overensstemmelse med den teknik, der er angivet af Fordtran JS. (Reduction of acidity by diet, antacids, and anticholinergic 10 agents. I: "Gastro-intestinal disease". Pathophysiology, diagnosis, management. (Sleisinger ΜΗ og Fordtran JS, Saunders, Philadelphia) 1973, side 718-742), blev hver prøve af produktet holdt ved pH 3 ved automatisk tilsætning af saltsyre, og kurven, som repræsenterede syrebeho-15 vet i forhold til den forløbne tid, blev optegnet kontinuert og automatisk; saltsyren havde styrken 0,1 N. Ud fra syremængderne bestemte man de anvendte mængder af mækv. for hver produkt, den tilsvarende procentdel og de tilgængelige mængder af mækv. til forskellige tidspunk-20 ter.

De opnåede resultater er anført i efterfølgende tabel, hvoraf det klart fremgår, at; 25 30 35

DK 161193 B

9

Reference-forbindelse Afprøvet forbindelse mækv. forbrugt Tilgæn- mækv. forbrugt Tilgæn-

Tid --gelige --gelige 5 Timer Minut mækv. % mækv. mækv. % mækv.

0 5,8 14 35,8 5,9 19 25,3 2 16,3 39 25,3 - 3 19,3 46 22,3 - 5 31,6 76 10,0 10,8 35 20,4 6 39,5 95 2,1 - - 1A 7 40,5 97 1,1 - 10 10 14,2 46 17,0 20 - 18,8 60 12,4 30 41,3 99 0,3 21,8 70 9,4 1 00 - - 26,7 86 4,5 1 30 41,6 100 0 29,0 93 2,2 2 00 - 30,8 99 0,4 2 30 - - 31,1 100 0,1 15 2 45 - 31,2 100 0 - ved ca. 7 minutter er sammenligningsforbindelsen næsten fuldstændig neutraliseret; 20 - forbindelsen ifølge opfindelsen kræver ca. 2 timer og 45 minutter til at blive neutraliseret.

Forbindelsen ifølge opfindelsen har en meget bedre virkning, og en meget progressivt fremadskridende neutralisa-25 tion i sammenligning med referenceforbindelsen.

30 35 10

DK 161193 B

2) Undersøgelse in vivo

Denne undersøgelse blev gennemført på 12 mennesker og bestod i bestemmelse af pH intragastrisk på forskellige 5 tidspunkter efter indgiften af enten samme omtalte referenceforbindelse eller forbindelsen ifølge opfindelsen.

Alle patienterne modtog begge forbindelser, én den første dag efter et standardmåltid, og en anden én dag senere 10 efter det samme standardmåltid; indgiften blev foretaget som et såkaldt blindforsøg.

I begge tilfælde bestemte man det tidsforløb efter indgiften, i løbet af hvilket pH-værdien i maven var større 15 end eller lig med 5 (den afprøvede forbindelse gav længere tider for syv patienter, samme tider for tre og kortere tider for to), og større end eller lig med 3,5 (den afprøvede forbindelse gav længere tider for ni patienter, . tilsvarende tider for to og kortere tider for en).

20

Resultatet her in vivo er orienteret i samme retning som in vitro, men synes at være en smule mindre gunstig. Det skal imidlertid bemærkes, at den afprøvede forbindelse indeholdt en lavere mængde mækv. end referenceforbindel- 25 sen.

De sammenlignede resultater ville ganske sikkert have været mere gunstige for den afprøvede forbindelse, dersom man havde anvendt samme mængde mækv. for begge forbindel-30 serne.

Evnen til at danne overtræk

Evnen til at danne overtræk eller dækkeevnen blev fast-35 lagt på rotters gastriske slimhinde (Wistar hanrotter, ca. 250 g).

11

DK 161193 B

Man gennemførte denne undersøgelse ved sammenligning mellem forbindelsen ifølge opfindelsen, det rå udgangslermateriale anvendt som råmateriale ved fremstillingen af denne forbindelse og med en i handelen værende refe-5 renceforbindelse bestående af en gel af magnesiumhydroxider og aluminiumhydroxider.

For forbindelsen ifølge opfindelsen var den anvendte dosering 10 ml af den suspension, som blev fremstillet til 10 forbindelsen i eksempel 3? for behandlingen med det ler, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev suspensionen fremstillet, således at den indeholdt den samme mængde ler som forbindelsen ifølge opfindelsen, og for gelerne af magnesiumhydroxid og aluminiumhydroxid var doseringen 15 10 ml pr. kilogram, hvilket er ækvivalent til den dosis, som blev anvendt ved forbindelsen ifølge opfindelsen.

Rotterne blev opdelt i tre hold på hver otte rotter og behandlet på følgende måde: 20

Man indgav intragastrisk den passende dosering af hvert produkt til hver rotte i hvert hold, og 10 minutter senere blev rotterne dræbt ved hjælp af diethylether. Maverne blev udtaget og åbnet langs den store krumning af maven, 25 derpå blev de anbragt i beholdere indeholdende fysiologisk serum og forsigtigt skyllet.

Mængden af beskyttende overtræk bestemmes ved karaktergivning fra 0 til 4 ved bedømmelsen af det dækkede område 30 og mængden af produkt (0: overhovedet ingen dækning), og gennemsnitsværdierne for disse tre hold var som følger: 1°) Forbindelsen ifølge opfindelsen: 2,5 35 2°) Ler anvendt som udgangsmateriale: 1,9

DK 161193 B

12 3°) Gel af magnesiumhydroxid og aluminiumhydroxid: 0,5.

Det fremgår heraf, at den kommercielle forbindelse har ringe værdi til overtrækning af rotters gastriske slim-5 hinder; forbindelsen ifølge opfindelsen giver bedre beskyttelse end det ler, der er anvendt som udgangsmateriale, skønt mængden af uorganisk mineral er den samme i begge tilfælde.

10 Tilberedning - Posologi

Forbindelsen ifølge opfindelsen kan foreligge i en hvilken som helst passende form til terapeutisk indgift, såsom som f.eks. pulver, tabletter, gel eller suspension.

15

Ved behandling af mennesker kan enhedsdoseringen indeholdt fra 1 til 5 g tørstof.

Man kan som eksempler på suspensioner f.eks. nævne: 20 10) Forbindelse ifølge opfindelsen (Eksempel 3) 1,900 g

Citronsyre 0,008 g

Methylparahydroxybenzoat 0,008 g 25 Propylparahydroxybenzoat 0,004 g

Ethylalkohol 95% 0,065 g

Saccharose 1,30 g CO2 (tilstrækkelig mængde til pH 9 + 0,5 ) ca. 0,040 g 30 Renset vand, tilstrækkelig mængde til 9 ml

Denne suspension anbringes i en individuel pose.

35 % !

DK 161193 B

13 2°) Forbindelse ifølge opfindelsen (Eksempel 6) 1,900 g

Vinsyre 0,070 g

Methylparahydroxybenzoat 0,010 g 5 Ethylalkohol 95% 0,070 g

Saccharose 1,000 g

Renset vand, tilstrækkelig mængde til 9 ml 10 Denne suspension anbringes i en individuel pose.

3°) Forbindelse ifølge opfindelsen (Eksempel 4) 1,900 g

Methylparahydroxybenzoat 0,010 g 15 Menthol 0,001 g

Ethylalkohol 95% 0,065 g

Saccharose 0,050 g (Χ>2 (tilstrækkelig mængde til pH 8,5 + 0,5 ) ca. 0,025 g 20 Renset vand, tilstrækkelig mængde til 8 ml

Denne suspension anbringes i en individuel pose.

25 Som eksempel på pulverform kan anføres: 4°) Forbindelse ifølge opfindelsen (Eksempel 2) 1,400 g

Phosphorsyre 0,100 g 30 Sorbitol 0,250 g

Pektin 0,050 g 1,800 g 35 Denne dosis anbringes i en individuel pose.

DK 161193B

14

Som eksempel på tabletter kan anføres: 5°) Forbindelse ifølge opfindelsen (Eksempel 5) 1,400 g 5 Mannitol 0,250 g

Stivelse 0,100 g

Magnesiumstearat 0,030 g

Talkum 0,100 g

Siliciumsyre 0,020 g 10 Menthol 0,0005 g

Saccharose: tilstrækkelig mængde til en tablet på 2 g

Ved human terapi kan der indgives fra 1 til 12 poser el-15 ler tabletter pr. dag.

20 25 30 35

Claims (3)

1. Modificerede lerarter bestående af silicatler med 5 bladstruktur indeholdende 0,05-0,5 vægtdele magnesiumhydroxid pr. vægtdel ler, dvs. med et indhold på 5-33% magnesiumoxid, med en pladeafstand på 1,5-1,6 nm, med kationbytterkapacitet på 170-1700 mækv. pr. 100 g, med en reduktion af pladeafstanden til 1,2-1,4 nm ved opvarmning 10 til 490 °C, og som ikke længere udviser det for magnesiumhydroxid karakteristiske røntgenstrålespektrum, kendetegnet ved, at de er blevet opnået ved behandling i vandig fase ved en temperatur på 50 til ca. 140 °C, eventuelt under tryk, af 1 del renset silicatler 15 med bladstruktur, som udviser en pladeafstand på 1,2-1,5 nm, en kationbytterkapacitet på mindst 80 mækv pr. 100 g og en reduktion af pladeafstanden til 0,9-1 nm ved opvarmning til 490 °C, med 0,05-0,5 dele magnesiumhy droxid i 3-24 timer og derpå med vask med tørring og med 20 formaling til et pulver.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af modificerede lerarter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ved en temperatur på 50 til ca. 140 °C, eventuelt under tryk, 25 behandler 1 del renset silicatler med bladstruktur, som udviser en pladeafstand på 1,2-1,5 nm, en kationbytterkapacitet på mindst 80 mækv pr. 100 g og en reduktion af pladeafstanden til 0,9-1 nm ved opvarmning til 490 °C, med 0,05-0,5 dele magnesiumhydroxid i 3-24 timer og derpå 30 med vask, med tørring og med formaling til et pulver.

3. Modificerede lerarter ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de foreligger som sure additionsprodukter med kulsyre, citronsyre, vinsyre, phosphorsyre eller ki- 35 selsyre.