[go: up one dir, main page]

DK161145B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazinon-, oxadiazinon- og triazinonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazinon-, oxadiazinon- og triazinonderivater Download PDF

Info

Publication number
DK161145B
DK161145B DK499282A DK499282A DK161145B DK 161145 B DK161145 B DK 161145B DK 499282 A DK499282 A DK 499282A DK 499282 A DK499282 A DK 499282A DK 161145 B DK161145 B DK 161145B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
het
formula
compound
carbon atoms
pyridyl
Prior art date
Application number
DK499282A
Other languages
English (en)
Other versions
DK499282A (da
DK161145C (da
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mclaoughlin
Stuart Dennett Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of DK499282A publication Critical patent/DK499282A/da
Publication of DK161145B publication Critical patent/DK161145B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161145C publication Critical patent/DK161145C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i
DK 161145B
Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiadiazinon-, oxadiazinon- og triazinonforbindelser, hvoraf nogle besidder kardiotoniske egenskaber, andre besidder antihypertensive egenskaber, og andre besidder begge disse egenskaber.
5 Der kendes mange 6-aryldihydroxypyridazin-3-on-derivater, som besidder farmaceutiske egenskaber, der påvirker det kardiovaskulære system. Disse er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, 1974, 17, 273-286 og i Journal of Hetero= cylic Chemistry, 1974, 11, 755-761, og der er meget beslægtet 10 patentlitteratur.
Når et yderligere heteroatom indføres i pyridazinkernen, er de fleste af de simple strukturer blevet beskrevet i den akademiske, kemiske litteratur. Således er f.eks.: 2-phenyl-4H,6H-l,3,4-thiadiazin-5-on og dens 6-methylanaloge 15 kendt fra Chemical Abstracts, 1948, 42, 5919 og 1956, 50, 7817, 5-phenyl-3H,6H-l,3,4-thiadiazin-2-on og dets 6-methylanalog kendt fra Liebig's Annalen der Chemie, 1977, 791,og fra denne artikel kendes også de tilsvarende p-bromphenyl- og 4-bi= 20 phenylylanaloge, 2-phenyl-4H,6H,-l,3,4-oxadiazin-5-on kendt fra Receuil de Travaux Chimiques de Pays Bas, 1929, 48, 417 og o-hydroxy= phenylanaloge deraf kendt fra J. Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 927, 25 3-phenyl-4,5-dihydro-5-methyl-lH-l,2,4-triazin-6-on kendt fra J. Heterocyclic Chemistry, 1978, 15, 1271, 6-phenyl-4,5-dihydro-2H-l,2,4-triazin-3-on og dens 4-methylanaloge kendt fra Chemical Abstracts, 1970, 73, 35334.
Fra patentlitteraturen kendes 5-phenyl-3H,6H-l,3,4-oxadia= 30 zin-2-on og de tilsvarende 4-bromphenyl- og 2-naphthylana- loge som skummidler i plastindustrien fra US patentskrifterne nr. 4.097.425, 4.105.848 og 4.158.094.
2
DK 161145 B
Den eneste omtale af thiadiazinon-, oxadiazinon- eller triazinonderivater, som bærer en heterocyklisk substituent, findes i Receuil de Travaux chimiques de Pays Bas, 1964, 83, 1047, hvori der er beskrevet 5-(2-furyl)-3H,6H-l,3,4-thia= 5 diazin- og oxadiazin-2-on og 6-(2-furyl)-4,5-dihydro-2H, l,2,4-triazin-3-on. Det anføres, at disse forbindelser er blevet fremstillet således, at deres bakteriostatiske virkning kunne vurderes, men der er ikke angivet detaljer vedrørende denne virkning.
10 Ingen af de førnævnte skrifter angiver nogen farmakologisk anvendelighed af nogen af de beskrevne forbindelser. De ene- 1 ste henvisninger til farmakologisk virkning hos denne type forbindelse, som man er bekendt med, findes i US patentskrift nr. 3.514.455, som beskriver forskellige 4,6-disubstituerede-15 2-phenyl—4H,6H-1,3,4-thiadiazin-5-on-derivater, der hævdes at besidde antipyretisk, analgetisk, antiinflammatorisk og antiødem-virkning,og i US patentskrift nr. 3.946.010, som beskriver forskellige 3-a-aminophenyl-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazin-6-on-derivater, som hævdes at besidde antiinflamma-20 torisk yirkning.
En forbindelse af betydelig interesse for tiden som kardio-tgnisk middel er et pyridonderivat, der kendes under navnet AjMRINQNE og har formlen:
. NH
ck5- 25 Det har nu vist sig, at forskellige thiadiazinon-, oxadia= zinon- eller triazinonderiyater, som er bundet direkte eller via en hydrocarbonkæde til en heterocyklisk kerne, besidder værdifulde kardiotoniske og/eller antihypertensive
DK 161145 B
3 egenskaber. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel I:
,X—Y
5 Het-A —l W=0
ΊΊ_NH
hvori A er en direkte binding eller alkylen med 1-4 carbonato-10 mer eller alkenylen med 2-4 carbonatomer; hvori X er -CRlR2-, og Y er -0-, -S- eller -NR3-, hvori R^, R2 og R3, der kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller alkyl med op til 4 carbonatomer; eller X er -0-, -S- eller -NH-, og Y er
-CR1R2-, hvori R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger; og 15 hvori Het er pyridin, quinolin, thiophen, benzothiophen, furan, benzofuran, quinoxalin eller indo!, som kan være usubsti-tueret eller kan bære en eller to substituenter valgt blandt: Halogen, cyano, nitro, alkyl med op til 4 carbonatomer, oxy (hvis det er på nitrogen eller svovl), og carbamoyl, forudsat 20 at når X
er -CRIR2-, og A er en direkte binding, er Het ikke usubsti-tueret 2-furyl; eller et salt deraf, hvor det er hensigtsmæssigt.
25 En passende værdi for A, når det er alkylen, er f.eks. methy-len eller ethylen.
En passende værdi for A, når det er alkenylen, er f.eks. vinylen (-CH=CH-).
30
En passende værdi for r1, R2 eller R3, når det er alkyl, er f.eks. methyl eller ethyl.
En passende halogensubstituent i den heterocykliske ring Het 35 er f.eks. fluor, chlor eller brom.
En passende alkylamino- eller dialkylaminosubstituent i den heterocykliske ring er f.eks. ethylamino eller dimethylamino.
DK 161145B
4
En passende alkylsubstituent i den heterocykli ske ring Het er f.eks. methyl eller ethyl.
Specifikke værdier af Het er f.eks. pyridyl, thienyl, furyl, 5 indolyl, benzothienyl, benzofuryl, quinolyl, isoquinolyl eller quinoxalinyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, l-oxy-4-pyridyl, 2- thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-indolyl, 3- benzothienyl, 2-benzo[b]thienyl, 2-benzo[b]furyl, 3-benzo- [b]furyl, 2-, 3- eller 4-quinolyl, 1-isoquinolyl 1 2-quinoxa- 10 linyl, der hver kan have en eller to chlor-, brom-, cyano-, carbamoyl-, nitro- eller methylsubstituenter.
Et passende salt er et syreadditionssalt, f.eks. et hydrochlo-rid, hydrobromid, acetat, oxalat, tartrat eller citrat, af en 15 forbindelse, hvori gruppen Het- er tilstrækkeligt basisk til at danne et syreadditionssalt.
En foretrukket heterocyklisk forbindelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den ovennævnte formel I, 20 hvori A er en direkte binding eller er methylen eller vinylen; hvori enten X er -CH2- eller -CH(CH3)-, og Y er -S-; eller X er -CH2-, og Y er -0- eller -NH-; eller X er -S-, og Y er -CH2-, -CH(CH3)-, CH(CH3)2 -CH- 25 eller -C(CH3)2-; eller X er -0- eller -NH, og Y er -CH2-; og hvori Het er 2-, 3- eller 4-pyridyl, som er usubsti tueret eller har en chlor-, brom-, cyano-, carbamoyl- eller methylsub-stituent; eller Het er 2- eller 3-thienyl, som er usubstitue-ret, eller har en eller to chlor- eller methylsubstituenter; 30 eller Het er usubstitueret benzo[b]thienyl, benzo[b]furyl, indolyl eller quinolyl; eller Het er 3-methy1-2-quinoxalinyl.
En særligt foretrukket heterocykli sk forbindelse, som besidder cardiotonisk virkning, har den ovennævnte formel, hvor A er 35 en direkte binding, enten X eller Y er -S- eller -NH-, og det andet er -CH2-, og Het er 2-, 3- eller 4-pyridyl, som er usub-stitueret, eller som bærer en chlor-, brom-, cyano-, carba-
DK 161145 B
5 moy 1 - eller methylsubstituent, eller Het er usubsti tueret 2-quinolyl eller 2-indolyl.
En særlig foretrukket heterocykli sk forbindelse, som besidder 5 ant i hypertens iv virkning, har den ovennævnte formel, hvori A er en direkte binding, X er -CH2-, Y er -0-, -S- eller -NH-, og Het er 2-benzo[b]fury 1, 3-benzo[b]thienyl, 2,5-dichlor-thien-3-yl eller 5-brom- eller 5-ch1or-3-pyridyl.
10 Specifikke heterocykliske forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er f.eks.: 5-(3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 5-chlor-3-pyridyl-, 2-cyano-4-pyri -dy 1- , 5-carbamoyl-2-pyridyl, 5-carbamoyl-3-pyridyl-, 2-carba-15 moyl-4-pyridyl-, 2-benzo[b]fury1 - og 3-indolyl)-3H,6H-l,3,4-thiadiazin-2-on; 2-(2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 6-methyl-2-pyridyl-, 5-brom-3-pyridyl- og 2-quinolyl)-4H,6H-l,3,4-thi adiazin-4-on; 20 6,6-dimethyl-2-(4-pyridyl)-4H,6H-l,3,4-thiadiazin-5-on; 5- (2-benzo[b]furyl)-3H,6H-l,3,4-oxadiazin-2-on; 25 4-(4-pyri dy 1)-5,6-di hydro-1,2,4-triazin-6(IH)-on, og 6- (3-pyridyl-, 4-pyridyl-, 5-chlor-3-pyridyl-, 5-brom-3-pyri-dyl-, 2,5-dich1 orthien-3-y1 - og 3-benzo[b]thieny1)-4,5-dihy-dro-l,2,4-triazin-3(2H)-on.
30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Ved metode (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen til frem-35 stilling af en forbindelse med formlen I, hvori X er oxygen eller svovl, og Y er -CRlR2, omsætter man et hydrazid eller thiohydrazid med formlen; 5
DK 161145B
6
Het-A-CX-NH-NH2 hvori Het og A har den ovenfor anførte betydning, og X er svovl og oxygen, med en syre med formlen:
Hal-CR1R2-COOH
hvori R1 og R2 har den ovenfor anførte betydning, og hvori Hal er et halogenatom, f.eks. chlor- eller bromatomet, eller med 10 et reaktivt derivat deraf.
Når X er svovl, anvendes syren fortrinsvis direkte eller som en lavere alkylester, f.eks. ethylesteren deraf, og reaktionen kan gennemføres i vandig opløsning i nærværelse af en base, 15 f.eks. natriumhydroxid, ved laboratorietemperatur.
Når X er hydrogen, anvendes syren fortrinsvis som et reaktivt derivat deraf, f.eks. acylhalogenidet, og reaktionen gennemføres i to trin. Acylhydrazinet kan omsættes med acylhalogenidet 20 i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. dioxan eller toluen, i nærværelse af en base, f.eks. triethylamin eller kaliumcarbo-nat. Det således opnåede diacylhydrazin kan så omsættes med en base, f.eks. natriumhydrid, i et dipolært, aprotisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, eller med et alkalime-25 talcarbonat i dimethylformamid eller acetone, og reaktionen kan gennemføres ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved en temperatur mellem 60°C og 100°C.
Ifølge fremgangsmådens metode (b) til fremstilling af en for-30 bindelse med formlen I, hvori X er -CR^R2-, og Y er svovl, omsætter man et phenacylhalogenid med formlen·.
Het-A-COCRlR2-Hal 35 hvori Het, A, Ri, R2 og Hal har de ovenfor anførte betydninger, med et thiocarbazat med formlen:
DK 161145 B
7 H2N.NH.CS-0-R10 eller H2N.NH.CSO " M+ hvori R10 er alkyl med op til 4 carbonatomer, f.eks. methyl eller ethyl, og hvori M+ er en alkalimetal- eller ammoniumion.
5
Reaktionen kan gennemføres i et organisk fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril eller ethanol, ved laboratorietemperatur eller ved en forhøjet temperatur, f.eks. ved fortyndings- eller opløsningsmidlets kogepunkt.
10
Ifølge fremgangsmådens metode (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X er -CR^R2-, og Y er oxygen, ringslutter man en forbindelse med formlen:
15 CR1r2-0RH
/
Het-A-C
\\
N-NHCOORlO
hvori Het, A, R*, R2 og Rl° har de ovenfor anførte betydnin-ger, hvori rH er hydrogen eller alkanoyl med op til 4 carbonatomer, f.eks. acetyl. Ringslutningen kan gennemføres i nærværelse af en base, f.eks. natriummethoxid, i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved laborato- rietemperatur.
25
Udgangsmaterialet for den sidstnævnte reaktion kan opnås ved reaktionen af en forbindelse med formlen:
Het-A-C0CR1R2-0Rll 30 hvori Het, A, Ri, R2 og R^ har de ovenfor anførte betydninger, med et alkylcarbazat med formlen: h2n-nh.coor1° hvori RlO har den ovenfor anførte betydning.
35
DK 161145 B
8
Ifølge fremgangsmådens metode (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X er -NH-, og Y er -CRIr2-, omsætter man en forbindelse med formlen:
5 ORlO
/
Het-A-C
N-CRlR2COORlO
hvori Het, A, Ri, R2 og RlO har de ovenfor anførte betydninger (idet de to RlO-substituenter er de samme eller forskellige alkylgrupper med op til 4 carbonatomer), med hydrazin.
Reaktionen kan gennemføres i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved en temperatur op til fortyn-15 dings- eller opløsningsmidlets kogepunkt.
Udgangsmaterialet for den sidstnævnte reaktion kan opnås enten ved reaktionen af en forbindelse med formlen:
20 Het-A-CONH-CRlR2COORlO
hvori Het, A, Ri, R2 og Rl° har de ovenfor anførte betydninger, med et oxoniumtrifluorborat med formlen (r10)30BF4, hvori RlO har den ovennævnte betydning, eller ved reaktionen 25 af en forbindelse med formlen: 0Rl° /
Het-A-C
30 NH
hvori Het, A og Rl° har de ovenfor anførte betydninger, med en glycinester med formlen H2NCRlR2C00Rl0, hvori Ri, R2 og Rl° har de ovenfor anførte betydninger.
Ifølge fremgangsmådens metode (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X er -CRlR2-, og Y er -NR3-, omsætter man en forbindelse med formlen: 35
9 DK 161145 B
Het-A-COCR1R2-NR3-COORl° hvori Het, A, R1, R2, R3 og R10 har de ovenfor anførte betydninger, med hydrazin.
5
Reaktionen kan gennemføres i et fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved en temperatur op til fortyndings- eller opløsningsmidlets kogepunkt.
10 Udgangsmaterialet for sidstnævnte fremgangsmåde kan opnås ved reaktionen af en forbindelse med formlen:
Het-A-COCRlR2NHR3 15 hvori Het, A, Ri, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, med et chlorformiat med formlen R100C0C1, hvori Rl° har den ovenfor anførte betydning.
En forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R3 er alkyl, kan 20 opnås ved alkyleringen af den tilsvarende forbindelse, hvori R3 er hydrogen.
Som anført ovenfor besidder nogle af de heterocykliske forbindelser ifølge opfindelsen kardiotonisk virkning. Dette kan 25 påvises ved deres evne til at forøge graden af ændring af aor-tisk blodtryk i en bedøvet kat. Ved en dosis af forbindelsen, som giver en effektiv forøgelse af nævnte ændringshastighed, dvs. over 25% forøgelse, er der ingen tegn på toksicitet.
30 Som angivet ovenfor besidder nogle af de heterocykliske for bindelser ifølge opfindelsen antihypertensiv virkning, hvilket godtgøres af deres evne til at reducere blodtrykket i en nor-motensiv kat eller i en spontant hypertensiv rotte. Den anti-hypertensive virkning kan også godtgøres ved den vasodilate-35 rende virkning, som fremkaldes af de heterocyk1 i ske forbin delser ifølge opfindelsen, således som det vises af deres evne til at reducere spontan kontraktion i et rotte-portåre-præpa-rat.
DK 161145 B
10
FARMAKOLOGISKE UNDERSØGELSER
Forsøgsprocedurer til måling af kardiotonisk aktivitet i katte 5 En kat, som vejede mellem 1,8 og 3,0 kg, blev bedøvet med in-traperi tonealt natriumpentobarbiton (40 mg/kg) og blev derefter vagotomiseret og tracheotomiseret og fik lov til at trække vejret spontant. Der blev i den venstre carotidarterie anbragt en kanyle til overvågning af aortisk blodtryk, og grad af æn-10 dring af dette tryk ved elektronisk differentiering. Der blev anbragt en kanyle i højre femorale arterie for at overvåge systemisk blodtryk, og der blev anbragt en kanyle i den højre femorale vene for at muliggøre intravenøs dosering af forsøgs-lægemidlet. Leder-II-ECG og hjertefrekvens blev også overvå-15 get, og dyrets temperatur blev holdt ved 37°C.
Atenolol (5 mg/kg) blev indgivet intravenøst til tilvejebringelse af fuld β-blokade, og 20 minutter senere blev forsøgslægemidlet indgivet intravenøst. Lægemidlet var fremstillet 20 som en opløsning af 10 mg i 0,5 ml dimethylsulfoxid og 9,5 ml polyethylenglycol, og opløsningen blev fortyndet til 100 pg/ml med polyethylenglycol og fysiologisk saltopløsning før brug.
Lægemidlet blev indgivet på hinanden følgende og kumulativt i 25 doser på 0,01, 0,02, 0,05, 1,0 og 2,0 mg/kg, indtil der var opnået en 50% forøgelse i graden af ændring af aortisk blodtryk. Den kumulative lægemiddeldosis, som frembragte denne forøgelse, gav en indikation af lægemidlets aktivitet.
30 Forsøqsprocedurer for cardiotonisk forsøg og vasodi 1 atorforsøg i bedøvede hunde
En Beagle-hunhund, som vejede mellem 12 og 16 kg blev bedøvet med intravenøs natriumpentobarbiton (30-40 mg/kg) og blev der-35 efter vagotomiseret og tracheotomiseret og tilsluttet kunstigt åndedræt. Den venstre carotidarterie fik anbragt en kanyle til overvågning af venstre ventikulare tryk og graden af ændring
DK 161145 B
π af trykket ved elektronisk differentiering. Der blev anbragt en kanyle i den højre carotidarterie til overvågning af systemisk blodtryk, og der blev anbragt en kanyle i en femoral vene til at muliggøre intravenøs dosering af forsøgslægemidlet.
5 Brystet blev åbnet, og en slynge blev anbragt rundt om den nedadgående aorta. Leder-II-ECG og hjertefrekvens blev også overvåget.
Et af dyrets bagben blev kirurgisk afnervet, og den femorale 10 arterie blev perfuseret med blod ved konstant strømningsvolumen fra en pumpe, idet perfusionstrykket indledningsvis var det samme som det diastoliske blodtryk. Temperaturen og blodgasser fra dyret blev overvåget og holdt inden for normale grænser.
15
Atenolol (5 mg/kg) blev indgivet intravenøst til tilvejebringelse af fuld j8-blokade og 20 minutter senere blev forsøgslægemidlet indgivet intravenøst. Lægemidlet blev fremstillet som en 10 mg/ml opløsning i polyethylenglycol, fortyndet med 20 fysiologisk saltopløsning før brug og indgivet på hinanden følgende og kumulativt i doser på 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 og 10,0 mg/kg.
5 minutter efter hver dosis blev den maksimale ændringsgrad af 25 venstre ventrikulare tryk (som er en indikation af den kardio-toniske aktivitet af forbindelsen) og bagbenets perfusionstryk (som er en indikation af vasodilatoraktiviteten af forbindelsen) målt og overvåget. Hvis lægemidlet forårsagede et fald i diastolisk blodtryk på mere end 10%, blev aortaslyngen stram-30 met indtil det højre carotide tryk vendte tilbage til kontrolniveauet for at forhindre ændring af udstrømningsimpedans fra at påvirke ændringsgraden af det venstre ventrikulare tryk.
Resultater 35
Resultaterne, som blev opnået med de to forsøgsforbindelser, se tabel 1, i de ovenfor beskrevne fremgangsmåder er vist i tabellerne 2, 3 og 4.
DK 161145 B
12 TABEL 1
FORBINDELSE NR. STRUKTUR
5__ 1 CH3 (fra eksempel 2) /1 \V / \ 10 < y—i >°
V—7 N-NH
2 \ ;—{ r°
\-7 N NH
15 (fra US 4.298.609) - TABEL 2 Card iotonisk katteforsøg 20 -- FORBINDELSE NR. Dosis (mg/kg) til frembringelse af 50% forøgelse i ændringsgrad af aortisk blodtryk 1 0,32 25 2 0,27 30 35
DK 161145 B
13
TABEL 3 CARDIOTONISK HUNDEFORSØG
Maksimal grad af ændring af venstre ventri-Dosis (mg/kg) kulare tryk (som procentvis ændring fra 5 kontrol)
Forbindelse nr. 1 Forbindelse nr. 2 (gennemsnit af (gennemsnit af 5 forsøg) 3 forsøg) 1° 0,3 + 25,0 (± 6,5) 0,5 + 36,8 (± 7,6) - 9,3 (± 4,7) 1.0 + 60,4 (± 12,6) - 0,7 (± 4,9) 3.0 + 120,6 (± 25,5) + 17,0 (± 4,5) 15 5.0 + 146,4 (± 28,2) + 24,3 (± 2,9) 10,0 + 184,2 (t 28,5) + 44,0 (± 1,5)
20 TABEL 4 VASODILATOR HUNDEFORSØG
Bagbensperfusi onstryk
Dosis (mg/kg) (som procentvis ændring fra kontrol) 25 Forbindelse nr. 1 Forbindelse nr. 2 (gennemsnit af (gennemsnit af 5 forsøg) 3 forsøg) 0,3 - 12,5 (± 3,2) 30 °'5 " 17,4 (± 2,8) - 1,7 (± 3,8) 1.0 - 30,8 (± 2,6) - 2,6 (± 6,4) 3.0 - 42,3 (± 1,8) - 7,3 (± 10,0) 5.0 - 49,5 (± 4,3) - 13,0 (± 13,2) 35 10,0 - 51,9 (t 2,6) - 22,3 (± 16,4)
DK 161145 B
14
De i tabellerne 3 og 4 anførte resultater viser, at en hvilken som helst dosis af forbindelse nr. 1 giver i det mindste en tre gange så stærk virkning som den frembragt af forbindelse nr. 2, og at nogen .dosiser giver en ca. 7 gange stærkere 5 virkning både i de card i oton i ske forsøg og i vasodi 1atorfor-søget. Endvidere giver forbindelse nr. 1 en 50% forøgelse i maksimal ændringsgrad af venstre ventrikulare tryk ved en dosis på mindre end 1,0 mg/kg, hvorimod forbindelse nr. 2 ikke frembringer en virkning på dette niveau, selv ved en dosis på 10 10,0 mg/kg. Amrinone, som er en forbindelse med bevist tera peutisk aktivitet som et cardiotonisk middel hos mennesker giver en 50%'s forøgelse i maksimal ændringsgrad i venstre ventrikulare tryk i en bedøvet hund ved en dosis på 2,5 mg/kg.
15 Den heterocykliske forbindelse ifølge opfindelsen kan administreres til varmblodede dyr, herunder mennesker, i form af et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder mindst én heterocykli sk forbindelse ifølge opfindelsen i forbindelse med et farmaceutisk aktivt fortyndingsmiddel eller 20 bærestof derfor.
Et egnet produkt er f.eks. en tablet, kapsel, vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, emulsion, i nj icerbar vandig eller olieagtig opløsning eller suspension, disperger-25 bart pulver, sprøjte- eller aerosol præparat.
Det farmaceutiske produkt kan udover den heterocykli ske forbindelse ifølge opfindelsen indeholde et eller flere lægemidler valgt blandt sedativer, f.eks. phenobarbiton, meprobamat, j 30 ch 1 orpromazin og benzodiazepin, sedative lægemidler, f.eks.
chlordiazepoxid og diazepam, vasodilatorer, f.eks. hydralazin, glyceryl tri ni trat, pentaerythritoltetranitrat og i sosorbiddi ni trat , di uret i ka, f.eks. chlorthiazid, hydrochlorthiazid, amilorid, bendrof 1 uazid eller chlorthal idon, j8-adrenergisk 35 blokerende midler, f.eks. propranolol eller atenolol, karidal-membran-stabiliserende midler, f.eks. quinidin, midler der anvendes til behandlingen af Parkinson's sygdom og andre rys-
DK 161145 B
15 tel ideiser, f.eks. benzhexol, og kardi otorn ske midler, f.eks. digital ispræparater.
Til anvendelse ved behandlingen af akutte eller kroniske 5 hjertefejl eller af hypertension i et varmblodet dyr, f.eks. et menneske, antages det, at den heterocykliske forbindelse vil blive givet til mennesker i en samlet oral dosis på mellem 100 mg og 20Q0 mg dagligt i form af doser med 6-8 timers intervaller eller i en intravenøs dosis på mellem 5 mg og 10 100 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter eller kapsler indeholdende mellem 50 og 500 mg og fortrinsvis 100 eller 500 mg aktiv bestanddel. Foretrukne intravenøse doseringsfor-15 mer er sterile vandige opløsninger af den heterocykliske forbindelse indeholdende mellem 0,05% og 1% vægt/vægt aktiv bestanddel og mere specielt indeholdende 0,1% vægt/volumen aktiv bestanddel.
20 Opfindelsen belyses af de følgende eksempler:
Eksempel 1 25 En blanding af brommethyl^-4-pyridylketon-hydrobromid (1,41 g), ethanol (10 ml) og en opløsning af ammoniumthiocarbazat (1,64 g) i vand (5 mil blev omrørt ved laboratorietemperatur i 15 timer og derpå Inddampet til tørhed under reduceret tryk. Resten blev omrørt med vand, og blandingen blev filtreret. En blan-30 ding af det faste produkt, S-[2-oxo-2-(4-pyridyllethyl]- thiocarbazat (1,0 g), ethanol (15 ml) og koncentreret vandig saltsyre (0,2 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 min., afkølet og filtreret. Det faste produkt blev krystalliseret fra methanol, og der blev således opnået 5-(4-35 pyridyl)-3H,6H-l,3,4-thiadiazin-2rOn, smp. 227-228°C.
DK 161145 B
16
Eksempel 2
En blanding af brommethyl-3-benzo[b]thienylketon (1,275 g), methylthiocarbazat (0,8 g) og acetonitril (80 ml) blev op-5 varmet under tilbagesvaling i 2 timer, holdt ved laborato- rietemperatur i 24 timer og derpå filtreret. Den faste rest blev krystalliseret fra acetonitril, og der blev således opnået 5- (3-benzo [b] thienyl] -3H, 6H-1,3,4-thiadiazin-2-on, smp. 226-228°C (under dekomponering).
10
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af den passende brommethylketon,og der blev således opnået de i den efterfølgende tabel beskrevne forbindelser:
15 ,—S
Het--L
N —NH
2 0 Het Smp. (°C). Krystallisationsmiddel 1- oxid-4-pyridyl 228^230 (d) methanol 2- carbamoyl-4-pyridyl 158-159 (renset ved kromatografi) 2-cyano-4<-pyridyl 199-2Q3 (renset ved kromatografi) 25 3-py r idyl 175--177 ethanol 5-brom-3-pyridyl 191-193 ethanol 5- chlor-3-pyridyl guarter-hydrat 180-183 (dl methanol 6- carbamoyl-3-pyridyl 3Q8 methanol 4- carbamoyl-2-pyridyl 243—245 ethanol 5- nitro-2-pyridyl 203—2Q5 toluen 2- thienyl 132-133 methanol 5-chlor-2-thienyl 2Q3--206 (dl methanol 2,5-dichlor-3-thienyl 126-129 ethylacetat/petroleums= ether (kogepunkt 60-80°C) 35 . 3-indglyl 248-25Q methanol 3- quinolyl 239 (dl ethanol 3-methyl-2-quinoxalyl 2Q3-2Q5 (renset ved kromatografi).
2- benzo[b]furyl 221-224 ethylacetat 3- benzo[bj furyl 178-181 (renset ved kromatografi)
DK 161145 B
17
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af l-bromethyl-4-pyridylketon som udgangsmateriale. Der blev således opnået 6-methyl-5-(4^pyridyl)-3H,6H-1,3,4-thiadiazin-2-on, smp. 172-174°C efter krystallisation fra 5 methylenchlorid.
Eksempel 3
Bromeddikesyre (7, Q g)_ blev sat til en omrørt blanding af pyridin-4-carbothiohydrazid (7,65 g), og 2N vandig natrium= hydroxidopløsning (25 ml), og blandingen blev omrørt ved 10 laboratorietemperatur i 2 timer og derpå filtreret. Filtra tet bley indstilles til pH-værdi 4 med koncentreret vandig saltsyre, omrørt ved laboratorietemperatur i 15 min. og derpå filtreret. Det fast produkt blev krystalliseret fra vand (100 ml), idet opløsningen blev justeret til pH-værdi 7 med 15 mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, og der blev såle des opnået 2-(4-pyridyll-4H,6H*-l,3,4~thiadiazin-5-on, smp. 193-195°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet der som udgangsmateriale bley anvendt det passende carbo= 20 thiohydrazid, og der blev således opnået de i den efter følgende tabel beskrevne forbindelser;
DK 161145B
18
Het—C
XN_NH
Het 5mpr(°Cl. RrystallisatiQnsmiddel 3-pyr±dyl 183-187 methangl 5- brom-3-pyridyl 248-25Q°C (di dimethylformamid 5 2-pyridyl 166-168 ethylacetat 6- methyl-2-pyridyl 167—169. ethylacetat 2- thienyl 128-130 methanol 3- thienyl 139-141 methanol 3-benzo[b]thienyl 188-191 ethylacetat/petroleums= 10 ether (kogepunkt 60-80°C) 2-quinolyl 20.9-210 methanol 2-furyl 124-126 methanol
Det som udgangsmateriale anvendte pyridin-4-carbothiohydrazid blev opnået på følgende måde; 15 Pyridin (104,7 g) blev langsomt sat til en omrørt blanding af pyridin-4-aldehyd (87,9 gi og svoyl (39,5 gi, idet den eksomterme reaktion fik. blandingen til at koge, og efter endt tilsætning blev blandingen omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 90 min. og derpå afkølet. Vand (5QQ ml) bley lang-20 somt tilsat og blandingen omrørt i 1 time og derpå filtre ret. Det faste stof blev krystalliseret fra cyklohexan, gg der bley således opnået N-. (pyridin-4-carbothioyllpiperidin, smp. 115-116°C.
En blanding af den ovennævnte forbindelse (10 gjL/ hydrazin-25 hydrat (10 ml) og methanol (30 ml! bley omrørt ved labora-torietemperatur i 2 timer, fik loy at henstå i 16 timer og blev derpå inddampet til tørhed under reduceret tryk. Resten bley omrørt med methanol, blandingen bley filtreret, og fil-
DK 161145 B
19 tratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Der blev således som en olie opnået pyridin-4-carbothiohydrazid, der blev anvendt uden yderligere rensning.
De andre carbothiohydrazider, der blev anvendt som udgangs-5 materialer, blev på lignende måde opnået ud fra det tilsvarende heterocykliske aldehyd. De carbothioylpiperidin-mellem-produkter, der blev karakteriseret, har de i den efterfølgende tabel viste smeltepunkter: / \
Het-CS-N >
W
10 Ret Smp, (°ci 3^pyridyl 86-89 * 5- brom-3-pyridyl 110-112 * 6- methyl-2-pyridyl 122-123 2- thienyl 87-88 15 3-thienyl 94-95 3- benzo[b]thienyl 95-98
2-quinolyl 128-13Q
2-furyl 53-54 ak idorpholin blev anvendt i stedet for piperidin, således 20 at smeltepunktet er af det tilsvarende carbothioylmor- pholin.
Eksempel 4
Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (3,7 mil blev sat til en omrørt blanding af pyridin-4-carbothiohydrazid (3,82 g) 25 og 2N vandig natriumhydroxidopløsning (125 mil, og til- 20
DK 16114 5 B
strækkeligt methanol blev derpå tilsat til opnåelse af fuldstændig opløsning. Blandingen blev omrørt ved laboratorie-temperatur i 24 timer og inddampet til tørhed under reduceret tryk, og vand blev sat til resten. Blandingen blev fil-5 treret, og det faste produkt blev krystalliseret fra iso- propanol, Der blev således opnået 6,6-dimethyl-2-(4-pyridyl)-4H,6H««1,3,4-thiadiazin-5^n, smp, 196-197°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under an-. yendelse af enten ethyl--2^brompropiQnat eller ethyl-2-brom-10 3-methylbutyrat i stedet for ethyl-^-brom^-methylpropionat som udgangsmateriale. Der blev således opnået henholdsvis 6-methyl-2^(4-pyridyl)-4H,6H-1,3,4-thiadiazin-5-on, smp. 196-198°C efter krystallisation fra methanol og 6-isopropyl-2-(4-pyridyl).-4H, 6H-1,3,4-thiadiazin-5-?-on, smp. 137-138°C 15 efter krystallisation fra toluen.
Eksempel 5
Triethylamin (2,8 ml) og chloracetylchlorid (1,5 ml) blev successivt sat til en omrø.rt opløsning af 2-(2-thienyl)-acetohydrazid (3,12 g), i dio.xan (80 ml)., som blev holdt ved 20 1Q°C, og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 18 timer og derpå filtreret. Den faste rest blev vasket jmed ethylacetat (1Q0 mil, og blandingen af filtrat og vaskevæsker blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest blev krystalliseret fra ethylacetat, og der blev.
1 2 25 således opnået N -chloracetyl-N -2-(2-thienyl)acetylhydra= zin, smp. 152-154°C.
Kaliumcarbonat (1,8 g) blev sat til en omrørt opløsning af den ovennævnte diacylhydrazin (2,32 g) i dimethylformamid (80 ml), og blandingen blev ornrørt ved 60-80°C i 2 timer 30 og derpå fortyndet med mættet vandig natriumchloridopløsning (100 mil og ekstraheret 3 gange med ethylacetat (80 ml hver gang), De forenede ekstrakter blev vasket fire
DK 161145B
21 gange med yand (100 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk- Resten blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle (100 g) under anvendelse af en 1:1 volumen/volumen blanding af ethylacetat 5 og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) som elueringsmiddel. Produktet med en R^-værdi på 0,7 på silicagelplader under anvendelse af ethylacetat som formholdermiddel blev opsamlet og krystalliseret fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 6Q^80°C). Der blev således opnået 2-(thien-10 2-ylmethyl)-4H, 6H-1,3,4’-oxadiazin-5~on, smp. 94-96°C.
Eksempel 6
En opløsning af natrium (0,45 g), i ethanol (30 ml) blev sat til en omrørt opløsning af acetoxymethyl-2^benzo[b]furyl-keton-ethoxycarbonylhydrazon (5,48 g), i ethanol (30 ml), 15 og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 2 dage. Yderligere natrium (0,45 g), i ethanol (30 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i yderligere 30 timer, fortyndet med vand (300 ml), indstillet til pH’-værdi 5 med eddikesyre og ekstraheret med 20 1Q0 ml og derpå 50 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret og inddampet til tørhed, og resten blev renses ved kromatografi på en silicagelsøjle (Merck 7734, 400 g), idet der i begyndelsen blev anvendt en 3:2 volumen/volumen blan-25 ding af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) og ethylacetat som elueringsmiddel. 7500 ml af dette elueringsmiddel blev anvendt, idet eluatet blev kasseret og elueringen blev fortsat med ethylacetat (1000 ml). Eluatet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og resten blev omrørt med en 30 blanding af methanol og diethylether. Blandingen blev filtreret, og den faste rest blev renset ved kromatografi på en silicagelsøjle (Merck 9385, søjlestørrelse 25 cm lang pg 20 mm i diameter) under anvendelse af en 1:1 volumen/ volumen blanding af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C).
35 og ethylacetat som elueringsmiddel. De første 40 ml eluat
DK 161145 B
22 bley fjernet, og de næste 90 ml eluat blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Resten blev pmrørt med en blanding af diethylether og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), og blandingen blev filtreret. Der blev således som et fast pro-5 dukt opnået 5-(2-benzo[b]furyll-3H,6H-l,3,4^oxadiazin-2-on, smp. 209-211°C.
Hydrazonen, der bley anyendt som udgangsmateriale, blev opnået på følgende måde;
En blanding af 2^bromacetylbenzo[bjfuran (3,9 gi, natrium= 10 acetat (8,0 gi, koncentreret vandig saltsyre (0,8 ml), vand (40. mil og ethanol (40 ml), blev opvarmet under tilbagesvaling i 75 min,, afkølet, koncentreret til halyt volumen ved inddampning under reduceret tryk og omrystet med ethylacetat (100 mil og vand (50 ml). Det organiske lag blev holdt til-15 bage, og det yandig lag blev ekstraheret med ethylacetat (50 ml), og de forenede organiske opløsninger blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk,
In opløsning af den således opnåede 2-acetoxyacetylbenzo[b]-20 furan (3,7 g) og ethylcarbazat (1,94 g) i ethanol (100 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 21 timer og derpå inddampet til tørhed under reduceret tryk, og resten blev omrystet med ethylacetat (100 ml) og mættet vandig natrium= chloridopløsning (50 ml). Det organiske lag blev skilt fra, 25 vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Der bley samledes som olierest opnået acetoxymethyl-2-benzo[b]furyl-keton-ethoxycarbonylhydrazon, der blev anvendt uden yderligere rensning.
DK 161145 B
23
Eksempel 7
En blanding af methylTN-(ethoxycarbonylmethyl)pyridin-4-caroximidat (9,0 g), ethanol (100 mil og hydrazinhydrat (3,0 ml) blev holdt ved laboratorietemperatur i 15 timer 5 og derpå filtreret. Det faste produkt blev krystalliseret fra methanol, og der blev således opnået 4,5-dihydro-3-(4-pyridyl)-l,2,4-triazin-6 (lHl-on, s.mp, 269-273°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af det passende imidat som udgangsmateriale, og 10 der blev således opnået de i den efterfølgende tabel beskrevne forbindelser; NH—v
Het-A ——^=0 N—NH
Ret A Smp. (°C) ' Krystallisa tionsmiddel 15 2-chlor-4-pyridyl - 28Q-r283 (d) ethanol 2-thienyl -- 248^250 ethanol 2- thienyl -CH.=CH- 238-24Q(d) ethanol 3- furyl - 183-185 ethanol
Det som udgangsmateriale anvendte N-ethoxycarbonylmethyl= 20 pyridin-4r-carboximidat blev opnået på følgende måde: 4-cyanopyridin (5,2 gi blev sat til en omrørt opløsning af natrium (0,12 g) i methanol (48 ml), og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 22 timer, indstillet til pH-værdi 6 ved dråbevis tilsætning af eddikesyre og derpå 25 inddampet til tørhed. Resten blev opløst i ethylacetat (100 ml), og opløsningen blev vasket to gange med mættet
DK 161145 B
24 vandig natriumchloridopløsning (50 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk.
En blanding af således opnået methylpyridin-4-carbo:ximidat 5 (5,77 gi, glycinethylesterhydrochlorid (29,59 g), methyl= chlorid (120 mil og vand (55 mil blev omrørt kraftigt ved laboratorietemperatur i 3 timer, og faserne blev derpå adskilt. Den vandige fase blev ekstraheret med methylenchlorid (70 ml), og de forenede organiske opløsninger blev tørret 10 over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Der blev således som rest opnået methyl—N-ethoxycarbonylmethylpyridin-4r-carboximidat, der blev anvendt uden yderligere rensning.
De andre som udgangsmaterialer anvendte imidater blev opnået på tilsyarende måde ud fra de tilsvarende cyanider.
15 Eksempel 8
En pmrørt blanding a,f meth.yl-N-[2-n(2,5-dichlorthien-3^yl)-2-pxoethyl]carbamat (2,68 gi, hydrazinhydrat (2 ml) og ethanol (100 ml) bley opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, en opløsning af natrium (0,23 g) i ethanol (20 ml) blev 20 tilsat, og blandingen bley omrørt og opvarmet under tilbagen-svaling i yderligere 16 timer og derpå inddampet til tørhed under reduceret tryk. Resten blev omrystet med vand og ethyl= acetat, og blandingen blev filtreret. Det faste produkt blev krystalliseret fra methanol, og der blev således opnået 25 6~(2,5-dichlorthien-3-Tyl).-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 (2H) - on, smp. 240-242^0:.
Den oyenfor beskreyne fremgangsmåde blev gentaget under an- ajs yendelse af det passende methyl·? eller ethyl rcarbamat som udgangsmateriale, og der bley således opnået de i den efterr 30 følgende tabel beskreyne forbindelser:
DK 161145 B
25
t-NH
Het--\β·0 'n—ΝΉ
Het Smp. (°C) Krystallisationsmiddel 4- pyridyl 242-244 vandig methanol 3-pyridyl 198-200 vand 5 5-chlor-3-pyridyl* 184-187 dimethylformamid 5- brom-3-pyridyl* 287-289(d) dimethylformamid 3-benzo[b]thienyl 271-273(d) ethanol 2,5-dimethyl-3-thienyl 220-232 (d) j ethanol __[_
Hf ethylcarbamat anvendt som udgangsmateriale.
10 Det som udgangsmateriale anvendte methyl-N-[2-(2,5-dichlor= thien-3-yl)-2-oxoethyl]carbamat blev opnået på følgende måde:
En opløsning af brom (6,4 gi i methylenchlorid (30 ml) blev sat til en omrørt opløsning af 3-acetyl-2,5-dichlor= 15 thiophen (7,8 g) i methylenchlorid (100 ml), og blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 30 min., fortyndet med methylenchlorid (50 ml) og vasket successivt med vand, mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og vand, tørret over magnesiumsulfat og derpå sat til en opløsning af hexa-20 methylentetramin (6,2 g) i methylenchlorid (100 ml). Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer og filtreret, og det faste produkt blev sat til en omrørt blanding af ethanol (100 ml) og koncentreret vandig saltsyre (20 ml). Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 25 16 timer, koncentreret til 50 ml ved inddampning under redu ceret tryk og filtreret. Det faste produkt, der bestod af 2- (2,5-dichlorthien-3-yl)T-2-oxoethylenaminhydrochlorid,blev
DK 161145B
26 vasket med ethanol og derpå opløst ± vand (100 ml). En opløsning af methylchlorformiat (6,8 ml) og benzyltriethylammonium= chlorid (0,1 g) i ethylacetat (100 ml) blev tilsat, blandingen bley omrørt ved laboratorietemperatur, og natriumbicarbonat 5 (14,8 g) blev tilsat portionsyis. Blandingen blev omrørt ved laboratorietemperatur i 16 timer, og faserne blev derpå adskilt. Den vandige fase blev vasket to gange med ethylacetat (100 ml) hver gang), og de forenede ethylacetatopløsninger bley vasket med yand, tørret over magnesiumsulfat og inddam-10 pet til tørhed under reduceret tryk. Resten blev krystalli-seret fra cyklohexan, og der blev således opnået methyl-N-[2t (2,5—dichlorthien—-3—yl) ·=·2—oxoethyl] carbamat, smp. 96-98°C.
De andre carbamater, der blev anvendt som udgangsmaterialer, bley på lignende måde fremstillet ud fra den tilsvarende 15 acetyl-heterocykliske forbindelse og methyl- eller ethyl= chlorformiat. De carbamater/ der bley karakteriseret, hayde smeltepunkter som følger;
Het-C0CH2NHC00R10
Het R10 Smp. (°Cl Krystallisations- middel 4- pyridyl methyl 1Q0-103 diethylether 3^-pyridyl methyl hydrochlorid diethylether/ 202-2Q3 ethanol 5- chlor-3-pyridyl ethyl 118-124 ethylacetat 5-hrom-3-pyridyl ethyl 1Q7-110 toluen 3-benzo[b]thienyl methyl 121-122 ethylacetat L______.________ f_:___

Claims (2)

1. Ana 1 og i fremgangsmåde til fremstilling af thi ad iazi non-, 5 oxadiazinon- og triazi nonder i vat med formlen I og salte deraf X—Y Het-A-^=0 N -NH 10 hvori A er en direkte binding eller alkylen med 1-4 carbonato-mer eller alkenylen med 2-4 carbonatomer; hvori X enten er -CR1!!2-, og Y er -0-, -S- eller -NR3-, hvori Ri, R2 og R3, der 15 kan være ens eller forskellige, hver er hydrogen eller alkyl med op til 4 carbonatomer; eller X er -0-, -S- eller -NH-, og Y er -CRIr2-, hvori Ri og R2 har de ovenfor anførte betydninger; og hvori Het er en pyridin-, quinolin-, thiophen-, benzo-thiophen-, furan-, benzofuran-, quinoxalin- eller indolgruppe, 20 som kan være usubsti tueret eller kan bære en eller to substi-tuenter valgt blandt: halogen, cyano, nitro, al kyl med op til 4 carbonatomer, oxy (hvis det er på nitrogen eller svovl) og carbamoyl; forudsat at når X er -CRiR2-, og A er en direkte binding, er Het ikke usubsti tueret 2-furyl, kendeteg-25 net ved, at man (a) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X er oxygen eller svovl, og Y er -CRlR2-, omsætter et hydrazid eller thiohydrazid med formlen: 30 Het-A-CX-NH-NH2 hvori Het og A har de ovenfor anførte betydninger, og X er svovl og oxygen, med en syre med formlen: Hal-CR1r2-C00H 35 DK 161145 B hvori Ri og R2 har de ovenfor anførte betydninger, og hvori Hal er et halogenatom, eller med et reaktivt derivat deraf, eller 5 (b) til fremstilling af en forbindelse med formlen X, hvori X er -CRlR2-, og Y er svovl, omsætter et phenacylhalogenid med formlen: Het-A-C0CRlR2-Hal 10 hvori Het, A, Ri, R2 og Hal har de ovenfor anførte betydninger, med et thiocarbazat med formlen: H2N.NH.CS-O-RI0 eller H2N.NH.CS0 " M+ 15 hvori RlO er alkyl med op til 4 carbonatomer, og hvori M+ er en alkalimetal- eller ammoniumion, eller (c) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X 20 er -CRlR2-, og Y er oxygen, ringslutter en forbindelse med formlen CR1r2-0RH / Het-A-C 25 ^ N-NHCOORlO hvori Het, A, Ri, R2 og Rl° har de ovenfor anførte betydninger, og hvori Ril er hydrogen eller alkanoyl med op til 4 carbonatomer, eller 30 (d) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X er -NH-, og Y er -CRlR2-, omsætter en forbindelse med formlen: 35 OR10 5 DK 161145 B / Het-A-C n-cr1r2coor1° hvori Het, A, Ri, R2 og Rl° har de ovenfor anførte betydninger (idet de to Rl°-substituenter er de samme eller forskellige) med hydrazin, eller (e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X 10 er -CRiR2-, og Y er -NR3-, omsætter en forbindelse med form-1 en: Het-A-COCRlR2-NR3-COORl° 15 hvori Het, A, Ri, R2, R3 og R*° har de ovenfor anførte betyd-n i nger, med hydrazin, hvorefter om ønsket en opnået forbindelse med formlen I, hvori R3 er hydrogen, alkyleres til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori R3 er alkyl med op til 4 carbonatomer og/eller en opnået forbindelse med formlen I 20 omdannes til et salt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender udgangsforbindelser, hvori A er en direkte binding, X er -CH(CH3)-, Y er -S- og Het er 4-pyridyl. 25 30 35
DK499282A 1981-11-12 1982-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazinon-, oxadiazinon- og triazinonderivater DK161145C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8134174 1981-11-12
GB8134174 1981-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK499282A DK499282A (da) 1983-05-13
DK161145B true DK161145B (da) 1991-06-03
DK161145C DK161145C (da) 1991-11-18

Family

ID=10525835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK499282A DK161145C (da) 1981-11-12 1982-11-09 Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazinon-, oxadiazinon- og triazinonderivater

Country Status (17)

Country Link
US (4) US4489073A (da)
EP (1) EP0085227B1 (da)
JP (1) JPS58131981A (da)
AT (1) ATE62239T1 (da)
AU (1) AU560475B2 (da)
CA (1) CA1199027A (da)
DE (1) DE3280322D1 (da)
DK (1) DK161145C (da)
ES (2) ES8404353A1 (da)
FI (1) FI76797C (da)
GR (1) GR77283B (da)
HU (1) HU193153B (da)
IL (1) IL67220A (da)
NO (1) NO162237C (da)
NZ (1) NZ202471A (da)
PT (1) PT75849B (da)
ZA (1) ZA828062B (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8320005D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzothiazoline derivatives
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
US4800201A (en) * 1984-10-04 1989-01-24 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha 1,4-thiazine derivative, and cardiotonic agent comprising it as effective component
JPS61106574A (ja) * 1984-10-29 1986-05-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd オキサ（またはチア）ジアジン誘導体
WO1986007059A2 (en) * 1985-05-25 1986-12-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Oxodiazine compounds
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2592878B1 (fr) * 1986-01-16 1988-12-16 Pf Medicament Monoaryl-5 as triazinones-3 substituees en position 2, leur procede de preparation et leur application en tant que medicaments
US4709027A (en) * 1986-06-25 1987-11-24 American Home Products Corporation Bicyclic spirosulfonimides with psychotropic activity
AU614965B2 (en) * 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
EP0350990B1 (en) * 1988-07-11 1995-09-20 Akzo Nobel N.V. Pyridazinone derivatives
US5185332A (en) * 1989-02-11 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
US5446042A (en) * 1991-11-29 1995-08-29 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component
US5446163A (en) * 1992-10-02 1995-08-29 Reilly Industries, Inc. Preparation of hydrazones, dihydrothiadiazoles and triazinones
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE69523640T2 (de) * 1995-12-28 2002-11-21 Nauchno-Tekhnologicheskoe Predpriyatie "Ligand" (Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju), Ekaterinburg Substituierte 6-r-1,3,4-thiadiazin-2-amine, deren verwendung als anaesthetische, cardiovaskulare und hypometabolische mittel, und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US6028068A (en) * 1995-12-28 2000-02-22 The Procter & Gamble Company Substituted 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
RU2157808C2 (ru) * 1995-12-28 2000-10-20 Проктер энд Гэмбл Компани Замещенные 6-r-1,3,4-тиадиазин-2-амины и их фармацевтическая композиция
PL366337A1 (en) * 2000-10-27 2005-01-24 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones, and their use as fungicides and insecticides
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
EP1881966A2 (en) * 2005-05-03 2008-01-30 Dow AgroSciences LLC Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-trianzin-6-ones, and their use as fungicides
AU2009313527A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
WO2020157236A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Pyridyl substituted dihydrooxadiazinones
WO2020157201A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Oxadiazinone compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2020157189A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4298609A (en) * 1979-08-30 1981-11-03 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol and salts, their preparation and use as blood pressure lowering agents
DE3006671A1 (de) * 1980-02-22 1981-08-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel
EP0052442B1 (en) * 1980-11-14 1985-09-11 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4616014A (en) * 1981-10-22 1986-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
US4558045A (en) 1985-12-10
ES517331A0 (es) 1984-04-16
FI76797B (fi) 1988-08-31
ES8404353A1 (es) 1984-04-16
GR77283B (da) 1984-09-11
NZ202471A (en) 1985-09-13
ATE62239T1 (de) 1991-04-15
JPS58131981A (ja) 1983-08-06
US4716164A (en) 1987-12-29
CA1199027A (en) 1986-01-07
PT75849A (en) 1982-12-01
NO823768L (no) 1983-05-13
DK499282A (da) 1983-05-13
FI76797C (fi) 1988-12-12
EP0085227A1 (en) 1983-08-10
US4489073A (en) 1984-12-18
ES529333A0 (es) 1985-08-01
FI823897L (fi) 1983-05-13
IL67220A0 (en) 1983-03-31
EP0085227B1 (en) 1991-04-03
NO162237B (no) 1989-08-21
ES8506734A1 (es) 1985-08-01
AU560475B2 (en) 1987-04-09
ZA828062B (en) 1983-09-28
HU193153B (en) 1987-08-28
FI823897A0 (fi) 1982-11-12
IL67220A (en) 1987-03-31
AU9015882A (en) 1983-05-19
US4788194A (en) 1988-11-29
NO162237C (no) 1989-11-29
DE3280322D1 (de) 1991-05-08
PT75849B (en) 1985-11-28
DK161145C (da) 1991-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161145B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiadiazinon-, oxadiazinon- og triazinonderivater
US5246948A (en) Pyridine derivatives, their production and use
CA2807947C (en) Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
WO2005004818A2 (en) Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
US20040087798A1 (en) Novel amide compounds
SK110096A3 (en) Arylalkyldiazinon derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
EP1954696A2 (en) 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
JPS61148178A (ja) チエニルチアゾ−ル化合物
EP1000935A1 (en) PYRIDYLACRYLAMIDE DERIVATIVES AND NEPHRITIS REMEDIES AND TGF-$g(b) INHIBITORS CONTAINING THE SAME
CA2536313A1 (en) Fused pyrimidine derivative and use thereof
CY1522A (en) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanols preparation and uses
CZ84098A3 (cs) Derivát heteroarylovou skupinou substituovaného akryloylguanidinu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
AU623676B2 (en) Hydantoin derivatives
AU2012356738B2 (en) Bisarylsulfonamides useful in the treatment of inflammation and cancer
JPS6377878A (ja) ４、５−ジヒドロ−オキサゾ−ルの新規誘導体、その製造方法及びその使用法
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
KR20130132541A (ko) 케모카인 수용체 조절제로서의 신규한 1,2-비스-설폰아마이드 유도체
EP0030835B1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them
SK151395A3 (en) Heterocyclic amide compounds, preparation method thereof, pharmaceutical compositions and their use
KR100863336B1 (ko) 신규 옥사졸-4-카르보닐구아니딘 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심장질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
IE44987B1 (en) 2,3-dihydro-2-oxo-3-benzo b thiophene-carboxamides
JPH03112985A (ja) Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体
CS249541B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 1,2,4-oxadiazinu
CS212311B2 (cs) Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed