DK160552B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160552B DK160552B DK440880A DK440880A DK160552B DK 160552 B DK160552 B DK 160552B DK 440880 A DK440880 A DK 440880A DK 440880 A DK440880 A DK 440880A DK 160552 B DK160552 B DK 160552B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- alkali metal
- compound
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- -1 alkyl phosphate Chemical compound 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 5
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000005031 thiocyano group Chemical group S(C#N)* 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- JVSORZTZKODIJB-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1N JVSORZTZKODIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUWHIBBGKKRYFW-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1[N+]([O-])=O QUWHIBBGKKRYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCJUXGKORBYFO-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-1-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1(CC=CC(=C1)Cl)[N+](=O)[O-] AFCJUXGKORBYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 2
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLPLNYIDEVVEBK-UHFFFAOYSA-N (4-acetamido-3-nitrophenyl) thiocyanate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(SC#N)C=C1[N+]([O-])=O RLPLNYIDEVVEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC=C1 VONWPEXRCLHKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016275 Fear Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079101 sodium sulfide Drugs 0.000 description 1
- ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[S-2] ZGHLCBJZQLNUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 160552 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af kendte benzimidazolderivater eller salte deraf.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfin-5 delse fremstillede forbindelser har den almene formel R1 -N (I) QJJL_ R5 ίο kV h hvori R1 står for hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, C1_3-alkoxy eller trifluormethyl, 15 R5 står for Ci_4-alkoxycarbonylamino, og R4 står for et ionisk bundet alkalimetalatom, et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom eller en c^g-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2_6-alkynyl, cyclohexyl-, benzyl- eller 2-phenylethylgruppe, eller de er salte deraf.
20 Forbindelser med den almene formel I er kendte. Stør stedelen af de nævnte forbindelser udviser værdifulde anthel-mintiske egenskaber og anvendes som anthelmintiske midler i human og veterinær terapi. Særlig stor betydning i så henseende har [5(6)-propylthio]-benzimidazol-carbamidsyreme- 25 thylester ("Albendazole"®). Andre forbindelser med formel I er anvendelige som mellemprodukter ved fremstillingen af de terapeutisk aktive slutprodukter.
Forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ifølge metoder, der er beskrevet i f.eks. US-patentskrift 30 nr. 3.480.642, 3.915.986, 3.956.499, 4.080.461 og 4.152.522, DE-patentskrift nr. 2.363.351, DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 2.041.324, 2.363.348 og 2.454.632 og EP-offentliggørel-sesskrift nr. 3.951.
35
DK 160552 B
2
Alle ovennævnte fremgangsmåder har det til fælles, at ringslutningen til benzimidazolmolekylet med den almene formel I foretages ud fra et 1,2-diamino--thiobenzenderivat, som i stilling 4 allerede indeholder 5 en færdigdannet alkylthiogruppe. Forskellen mellem ovennævnte kendte fremgangsmåder består kun i, at de 1,2-diamino-4-thiobenzenderivater, der indeholder en alkylthiogruppe i stilling 4, fremstilles ved hjælp af forskellige metoder.
10 Ifølge DE-offentliggørelsesskrifterne nr.
2.041.324 og 2.363.348 samt US-patentskrifterne nr.
3.915.986 og 3.956.499 indføres alkylthiogruppen i 4-stillingen ved omsætning af 2-amino- eller 2-acetami-do-4-chlor-nitro-benzen med toksiske alkylmercaptaner 15 med en meget ubehagelig lugt. Det således opnåede 2-amino- eller 2-acetamido-4-alkylthio-nitrobenzen omdannes til 1,2-diamino-4-alkylthiobenzen ved hydrolyse og reduktion. Ulempen ved disse fremgangsmåder er ikke alene det moderate udbytte (ca. 40% ifølge US-patent-20 skrift nr. 3.956.499), men også fremstillingen af udgangsmaterialet, 2-acetamido-4-chlor-nitrobenzen, som fremstilles ved nitrering af 2-chlor-acetanilid, hvorved det ønskede produkt skal skilles fra det isomere 2-chlor-4-nitroacetanilid, der dannes som biprodukt, 25 [J. Org. Chem. 12, 799 (1947), og 42, 554 (1977)].
Ifølge en anden kendt fremgangsmåde [Ber. 59, 1960 (1926); J. Chem. Soc. 1928, 1364; DE-offentliggø-relsesskrifter nr. 2.363.351 og 2.454.632; US-patent-skrift nr. 4.080.461] fremstilles 1,2-diamino-4-alkyl-30 thiobenzenderivater på en meget omstændelig måde ved rhodanering af anilin, hvorefter man underkaster det således opnåede 4-thiocyano-anilin· en acetylering, ni-trerer det således opnåede 4- thiocyano-acetanilid, underkaster det således opnåede 2-nitro-4-thiocyano-acet-35 anilid selektiv reduktion og alkylering og til sidst 3
DK 160552 B
hydrolyserer og reducerer af det således opnåede produkt.
For at undgå ovennævnte fremgangsmåde med mange trin er der for nyligt beskrevet en metode til fremstilling af l,2-diamino-4-thiocyanobenzen (US-patentskrift nr. 4.152.522 5 og EP-offentliggørelsesskrift nr. 3.951). Ifølge denne fremgangsmåde anvendes 4-thiocyano-2-nitro-anilin, fremstillet ved rhodanering af o-nitro-anilin, som udgangsmateriale.
4-Thiocyano-2-nitro-anilin omsættes med et alkalimetalcyanid og et alkylhalogenid, og det således opnåede 4-alkylthio-2-10 nitro-anilin reduceres til opnåelse af det ønskede 1,2-dia-mino-4-thiocyanatobenzen.
Det er kendt teknik, at thiocyanogruppen i nogle tilfælde kan omdannes til en alkylthiogruppe.
Denne omdannelse kan imidlertid kun udføres i nogle 15 specielle tilfælde, og der kræves specielle reaktionsbetingelser, da biprodukter - først og fremmest disulfider - let kan dannes. Denne metode kan ikke anvendes, hvis grupper, der har tilbøjelighed til hydrolyse, også er til stede i molekylet.
20 Ifølge DE-patentskrift nr. 2.363.351 omsættes 1-acet- amino-2-nitro-4-thiocyanobenzen med kaliumhydroxid og propyl-bromid i methanol ved en temperatur mellem 18"C og 20eC. I dette tilfælde kan dannelsen af propylthiogruppen imidlertid kun gennemføres ved siden af hydrolysen af acetylgruppen, 25 og derfor må aminogruppen igen underkastes acylering. Ifølge en nyere fremgangsmåde (US-patentskrift nr. 4.152.522 og EP-offentliggørelsesskrift nr. 3.951) erstattes kaliumhydroxid i ovennævnte omsætning af alkali- eller jordalkalime-talcyanider for at få mindre aggresive omsætningsbetingelser.
30 Cyaniderne og propylhalogenidet skal imidlertid anvendes i meget store overskud, som går i moderluden og fører til dannelse af dicyan som biprodukt.
Det væsentlige træk ved disse kendte fremgangsmåder er, at alkylthiogruppen i det tilsvarende 35 benzenderivat dannes forud for ringslutning til benzimi-dazol-alkyl-carbamat, som er følsomt over for forskellige kemiske indvirkninger.
O
4 DK 160552 B
Ifølge fremgangsmåden beskrevet i DE-offent-liggørelsesskrift nr. 2.820.375 dannes alkylthiogruppen på det sidste trin ved reduktion af det tilsvarende bis-benzimidazol-disulfid og efterfølgende alkylering.
5 Det er værd at nævne, at selvom de kendte me toder til fremstilling af ovennævnte forbindelser af "Albendazole" ®-typen har været meget omstændelige og kun har givet moderate udbytter, er det, trods den pågældende forbindelsesgruppes betydning (som anthelmin-10 tika), ikke blevet forsøgt at overføre thiocyanogruppen i et [5(6)-thiocyano]-2-benzimidazolyl-carbamat i en alkylthiogruppe, selv om disse thiocyano-benzimidazolyl--carbamater er kendte fra ovennævnte DE-patentskrift nr. 2.363.351 og US-patentskrift nr. 4.080.461. Grunden her-15 til må antages at være, at man på grund af den kendte følsomhed af både thiocyano- og carbamatgruppen i forbindelser af denne type har været bange for sønderdelingsreaktioner ved disse to følsomme grupper.
Overraskende nok har det nu vist sig, at for-20 bindeiser med ovenstående almene formel I eller salte deraf kan fremstilles på en enkel måde, i fremragende udbytter og i særdeles ren form ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II 25 R1
__N (ID
NCS H
1 5
30 hvori R og R er som defineret ovenfor, med et alkalimetal-sulfid eller et alkalimetalhydroxid og om ønsket omsætter den således opnåede forbindelse med den almene formel III
35
DK 160552 B
5 iSr« K5 (III)
5 R S H
hvori rI og R5 er som defineret ovenfor, og R4’ står for et ionisk bundet alkalimetalatom eller for et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom, med et alkyleringsmiddel med 10 den almene formel IV
R4" - Q (IV) hvori R4’’ står for C^.g-alkyl, C2_6-alkenyl, C2_6-alkynyl, 15 cyclohexyl, benzyl eller 2-phenylethyl, og Q står for hydroxy, halogen, 1/2 S04, 1/3 P03, 1/3 P04, SO3C6H5 eller S03CgH4CH3, og om ønsket omdanner en således opnået forbindelse med den almene formel I til et salt deraf.
Som alkalimetalhydroxid eller alkalimetalsulfid an-20 vendes fortrinsvis natriumsulfid eller kaliumhydroxid.
Som alkyleringsmiddel med den almene formel IV foretrækkes C1_3-alkoholer, alkylhalogenider, fortrinsvis alkyl-broraider, eller alkylsulfater, alkylphosphiter, alkylphos-phater eller benzensulfonsyreestere eller p-toluensulfon-25 syreestere, specielt et alkylbromid, idet alkylgruppen i hvert enkelt tilfælde indeholder 1-6 carbonatomer.
Reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt i nærværelse af vand og/eller et organisk opløsningsmiddel. Der kan anvendes med vand blandbare opløsningsmidler, fortrinsvis Ci_3-30 alkoholer (f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-propa-nol), acetone, dioxan, dimethylformamid, pyridin, dimethyl-sulfoxid eller en blanding af sådanne opløsningsmidler.
Reaktionen kan også gennemføres i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en fase-35 overføringskatalysator (f.eks. tetrabutylammoniumchlorid, trimethylbenzylammoniumchlorid eller triethylbenzylammonium- 6
DK 160552 B
chlorid). Som med vand ikke blandbare opløsningsmidler kan anvendes chlorerede carbonhydrider, fortrinsvis carbontetra-chlorid eller chlorbenzener, carbonhydrider, fortrinsvis toluen, eller arylethere, fortrinsvis anisol eller diphenyl-5 ether.
Omsætningen afhænger af reaktanternes egenskaber og gennemføres hensigtsmæssigt ved en reaktionstemperatur på mellem 0°C og 100°C eller reaktionsblandingens kogetemperatur, fortrinsvis 10-40°C. Hvis der anvendes en alkohol som 10 alkyleringsmiddel, arbejdes der fortrinsvis ved 80-100°C.
Ifølge en foretrukken udførelsesform for denne fremgangsmåde udføres omsætningen af forbindelserne med den almene formel II, alkyleringsmidlet med den almene formel IV og alkalimetalsulfidet eller -hydroxidet samtidigt i 15 samme reaktionsbeholder.
Man kan også gå frem ved først at blande forbindelsen med den almene formel II med alkyleringsmidlet med den almene formel IV og tilsætte alkalimetalsulfidet eller -hydroxidet til den opnåede blanding.
20 Det er hensigtsmæssigt at anvende forbindelsen med den almene formel II og alkalimetalsulfidet eller -hydroxidet i en ækvimolær mængde. Denne udførelsesform for fremgangsmåden giver de ønskede produkter i næsten kvantitative udbytter uden nogen sidereaktioner. Dette skyldes, at de uønskede 25 virkninger af sulfid- og af de dannede rhodanidioner praktisk taget ikke kommer til udfoldelse, hvis komponenterne anvendes i støkiometriske mængder. Der dannes ingen disulfider eller andre biprodukter, og alkylcarbamatgruppen undergår ingen kemisk omdannelse.
30 Saltene af forbindelserne med den almene formel I kan være syreadditionssalte dannet med uorganiske eller organiske syrer, der konventionelt anvendes i sådanne saltdannelsesreaktioner (f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, maleinsyre, 35 fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, etc.). Saltdannelsen kan udføres ved kendte metoder.
7
DK 160552 B
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse har mange fordele fremfor de kendte metoder. Den er også anvendelig til produktion i industriel målestok, 5 der anvendes meget billige udgangsmaterialer, som er tilgængelige i store mængder, og fremgangsmåden indebærer ikke nogen risiko for miljøforurening.
Dette sidste har specielt betydning i forhold til den fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 3.951 kendte teknik, 10 hvor der i trin (b) anvendes store mængder af et (jord)al-kalimetalcyanid, der som bekendt er meget toksisk, og som ikke alene er en sikkerhedsrisiko under arbejdet, men også skaber problemer efter isoleringen af mellemproduktet fra dette trin. Det er en indlysende fordel, at man undgår tok-15 sisk cyanid ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og denne fordel bliver endnu større, fordi man tillige undgår anven-delsen af o-phenylendiamin (trin (d) ifølge den kendte teknik) , som indebærer væsentlige ulemper, fordi det er varme-, lys- og oxygenfølsomt, bliver tilbage som en meget vanskeligt 20 inklusion i slutproduktet (aminen er meget lidt opløselig), og ikke mindst fordi det er carcinogent i mængder så lave som ppm.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte reagenser er ikke i tilsvarende grad toksiske eller vanske-25 ligt håndterbare og frembyder heller ikke samme sikkerheds-og miljørisiko som de ved den kendte teknik anvendte reagenser. Dertil skal yderligere lægges, at udbyttet ved den her omhandlede fremgangsmåde er højere end ved den kendte teknik.
30 Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan
fremstilles i meget ren form og med fremragende udbytter ved hjælp af selektiv rhodanering ved omsætning af en forbindelse med den almene formel V
R1 35 m (V) 10 J II r5
H
8
DK 160552 B
med gasformigt chlor og et rhodanid med den almene formel VI
R - SCN (VI)
i hvilke formler R1 og R5 er som defineret ovenfor, og R står for et metalatom eller en ammoniumgruppe, eller ved at 5 underkaste en forbindelse med den almene formel VII
R1 NH2 (vi1)
NCS
10
hvori R1 er som defineret ovenfor, selektiv reduktion med jern i neutralt eller svagt surt medium i et vandigt-organisk, heterogent opløsningsmiddelsystem og derefter ringslutte den således opnåede forbindelse med den almene formel 15 VII
R1 NH2 JåL (viii) NCS NH2 20
hvori R1 er som defineret ovenfor, ved omsætning i et vandigt eller vandigt-organisk opløsningsmiddelsystem i nærværelse af en uorganisk syre med et cyanamid med den almene formel VI
25 R7 - NHCN
hvori R7 er hydrogen eller C1_4-alkoxycarbonyl, ved forhøjet temperatur eller i et organisk opløsningsmiddel med et halogencyan med den almene formel IX
HlgCN (IX) 30 hvori Hig er chlor eller brom.
Begge fremgangsmådevarianter er gennemførlige i industriel målestok.
Yderligere detaljer om fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse findes i eksemplerne.
35 Udtrykkene "propyl" og "butyl" betyder "n-propyl" og "n-butyl", hvis ikke andet er angivet.
O
9
DK 160552 B
Eksempel 1 2,48 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)-“benzimidazol suspenderes i 25 ml 96%'s ethanol, hvorefter der tilsættes 1,25 g propylbromid. En opløsning af 2,4 g 5 natriumsulfid-nonahydrat og 2 ml vand tilsættes dråbevist i løbet af 1/2 time ved 20-25°C under kraftig omrøring.
Først dannes en gul opløsning, hvorfra bundfældningen af krystaller snart begynder. Produktet filtreres fra, vaskes og tørres. Således opnås 2,50 g 5(6)-propylthio-2-t0 -(methoxycarbonylamino)-benzimidazol. Udbytte: 94%. Smp.: 212-213°C.
Eksempel 2 124 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)-15 -benzimidazol suspenderes i 1,5 liter 96%'s ethanol, hvorefter der tilsættes 62,5 g propylbromid. En opløsning af 120 g natriumsulfid-nonahydrat og 200 ml vand tilsættes dråbevist i løbet af 1/2 time ved 20-25°C under kraftig omrøring. Der dannes en brun opløsning, hvorfra bundfæld-20 ningen af krystallerne snart begynder. Produktet filtreres fra, vaskes med methanol og tørres. Således opnås 127 g 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol.
Udbytte: 96%. Smp.: 212-213°C.
25 Eksempel 3 24,8 g 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino)--benzimidazol suspenderes i 100 ml dimethylsulfoxid, hvorefter en opløsning af 29,0 g natriumsulfid-nonahydrat og 100 ml methanol tilsættes dråbevist ved 20°C i løbet af 30 3-5 minutter. Til den således dannede klare, svagt gule opløsning sættes 15 g propylbromid ved samme temperatur. Bundfældningen af krystaller begynder i løbet af 1-2 minutter. Blandingen omrøres i yderligere 1/2 time, hvorefter pH-værdien indstilles på 7 ved tilsætning af 5 N saltsyre.
35 De bundfældede krystaller filtreres fra, vaskes successivt med vand og alkohol og tørres i vakuum ved 60°C.
Således opnås 26,0 g 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol. Udbytte: 98%. Smp.: 214-215°C.
10
DK 160552 B
Eksempel 4-15
Forbindelserne, der er anført i den følgende tabel, er fremstillet på en analog måde til fremgangsmåden beskrevet i eksemplerne 1-3 under anvendelse af de tilsvarende udgangs-5 materialer. I de således opnåede forbindelser med den almene formel I står for methoxycarbonylamino. Udbytterne er af samme størrelsesorden som i eksempel 1-3.
Eks. nr.__R4-S_Smp. °C
4 chlor n-propylthio 250 (sønderd.) 5 chlor benzylthio 234-236 6 chlor allylthio 203-205 7 chlor propynylthio 305—307 8 chlor ethylthio 237-238 9 chlor cyclohexylthio 294-295 15 10 brom n-propylthio 191-193 11 methyl n-propylthio 234-235 (sønderd.) 12 methoxy n-propylthio 296-298 13 butyl n-propylthio 202-204 14 trifluormethyl n-propylthio 252 15 fluor n-propylthio 252-253 I’
Eksempel ^
Til en opløsning af 2,48 g 5(6)-thiocyanato-2-25 -(methoxycarbonylamino)-benzimidazol i 60 ml 85%'s ace tone sættes en opløsning af 2,9 g natriumsulfid-nona-hydrat i 5 ml vand. Efter 40 minutter klares og filtreres reaktionsblandingen. Til den således opnåede gule opløsning sættes acetone. Det bundfældede natriumsalt af 5(6)— 30 -thiol-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol filtreres fra, vaskes i acetone og tørres over kaliumhydroxid i vakuum. Udbytte: 2,3 g. Smp.: 300-305°C (sønderdeling).
IR: 1705 cm ^ (ester-carbonyl) 3150-2200 cm 1 (benzimidazol N) 35 802 cm (1,2,4-trisubstitueret benzen) .
H-NMR: en ombyttelig proton ved 6,388 ppm.
Raman-spektrum: en karakteristisk binding af SH-gruppen ved 2555 cm-1.
11 DK 160552 B
O
Eksempel 17 2,3 g natriumsalt fremstillet ifølge eksempel 16 optages i 25 ml 50%'s ethanol. Blandingens pH-værdi indstilles på 5 ved tilsætning af saltsyre. Det bundfældede 5 5(6)-thiol-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol filtre res fra og vaskes. Udbytte: 1,65 g, smp.: 261-262°C.
Analyse:
Beregnet: N = 18,82%, S = 14,36%,
Fundet: N = 18,30%, S = 14,35%.
10
Eksempel 18 2,45 g natriumsalt af 5(6)-thiol-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol suspenderes i 35 ml 65 vol%'s acetone. Den således opnåede opløsning klares med aktivt 15 kul, filtreres, hvorefter 1,3 g propylbromid tilsættes ved en temperatur på 10-15°C. Efter 1/2 time indstilles blandingens pH-værdi på 6, de bundfældede krystaller filtreres fra og vaskes. Således opnås 2,5 g 5(6)-propylthio--2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol. Smp.: 214°C (søn-20 derdeling) .
Eksempel ^ 2,23 g 5(6)-thiol-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol opløses i 30 ml 60%'s ethanol indeholdende 0,8 g 25 natriumhydroxid, hvorefter 1,3 g propylbromid tilsættes ved en temperatur på 10-15°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1/2 time, hvorefter pH-værdien indstilles på 6, og det bundfældede 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol filtreres fra. Udbytte: 2,4 g. Smp.: 212-214°C 30 (sønderdeling).
Eksempel 20 49,66 g (0,2 mol) 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol suspenderes i 600 ml 65%'s 35 vandig acetone. Til den således opnåede suspension sættes en opløsning af 58 g (0,24 mol) natriumsulfid-nona-hydrat og 100 ml vand i løbet af 5 minutter ved en tem-
DK 160552 B
O
12 peratur mellem 20°C og 25°C. Der opnås en lysegul opløsning, som indeholder en lille mængde af et bundfald. Opløsningen klares med 4 g aktivt kul, filtreres og vaskes to gange, hver gang med 20 ml 65%'s acetone. Til den således 5 opnåede, klare opløsning sættes en opløsning af 30 g (0,24 mol) propylbromid og 100 ml acetone ved 10-15°C i løbet af 5 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time, pH-værdien indstilles på 6 ved tilsætning af 5 N saltsyre. Blandingen omrøres i 1/2 time, hvorefter det bundfældede 10 produkt filtreres fra, suspenderes to gange, hver gang med 60 ml 50 volume% acetone, vaskes to gange, hver gang med 30 ml acetone og tørres. Således opnås 47,3 g 5(6)— -propylthio-2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol i form af snehvide mikrokrystaller. Udbytte: 89%.
15
Eksempel 21 24,8 g (0,1 mol) 5(6)-thiocyanato-2-(methoxycarbonylamino) -benzimidazol suspenderes i 300 ml 65 volumenprocents vandigt acetone under kraftig omrøring, hvor-20 efter der tilsættes 30 g propylbromid. Til den således opnåede suspension sættes 22 g kaliumhydroxid i form af en 40%'s vandig opløsning ved 15°C. Efter 1-2 minutter opnås en lysegul opløsning. Reaktionens slutprodukt bestemmes ved hjælp af tyndtlagschromatografi (silicagel <*254 plade; 25 opløsningsmiddelblanding: 9:1 blanding af chloroform og eddikesyre; fremkaldt med UV). Efter afslutningen af reaktionen (3-4 timer) indstilles opløsningens pH-værdi på 6 ved tilsætning af 5 N saltsyre. Reaktionsblandingen får lov at stå i kort tid, de bundfældede krystaller filtreres 30 fra, vaskes successivt med vandigt acetone og vand. Således opnås 20,5 g 5(6)-propylthio-2-(methoxycarbonylamino)--benzimidazol. Smp.: 210-212°C.
35 13
O
Eksempel 22
Der gås frem ifølge eksempel 21, bortset fra at der anvendes 70%'s vandigt ethanol i stedet for 65%'s acetone. Således opnås 19,8 g 5(6)-propylthio-2-(methoxy-5 carbonylamino)-benzimidazol. Smp.: 209-211°C.
Eksempel 23
Der gås frem ifølge eksempel 21, bortset fra at kaliumhydroxid erstattes af en 40%'s vandig opløsning af 10 32 g natriumhydroxid. Således opnås 19,7 g 5(6)-propylthio- -2-(methoxycarbonylamino)-benzimidazol. Smp.: 211-213°C.
15 20 25 30 35
Claims (5)
- 5 R1. 5 --n *5 R4s h hvori R1 står for hydrogen, halogen, C1_4-alkyl, Ci_3-alkoxy 10 eller trifluormethyl, R5 står for Ci_4-alkoxycarbonylamino, og R4 står for et ionisk bundet alkalimetalatom, et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom eller en C^_g-alkyl-, C2_6~alkenyl-, C2-6”alkynyl-, cyclohexyl-, benzyl- eller 2-15 phenylethylgruppe, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II R NCS H hvori r! og R5 er som defineret ovenfor, med et alkalimetal-sulfid eller et alkalimetalhydroxid og om ønsket omsætter 25 den således opnåede forbindelse med den almene formel III )3GL -5 30 4' H BT S hvori R1 og R5 er som defineret ovenfor, og R4' står for et ionisk bundet alkalimetalatom eller for et ionisk eller covalent bundet hydrogenatom, med et alkyleringsmiddel med 35 den almene formel V R4" - Q (IV) DK 160552 B hvori R4" står for C^-g-alkyl, c2_g-alkenyl, c2_6-alkynyl, cyclohexyl, benzyl eller 2-phenylethyl, og Q står for hydroxy, halogen, 1/2 S04, 1/3 P03, 1/3 P04, S03C6H5 eller S03CgH4CH3, og om ønsket omdanner en således opnået forbin-5 delse med den almene formel I til et salt deraf.
- 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som alkalimetalhydroxid eller alkalime-talsulfid anvender natriumsulfid eller kaliumhydroxid.
- 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- 10 tegnet ved, at man som alkyleringsmiddel med den almene formel IV anvender en C^_3-alkohol, et alkylhalogenid, al-kylsulfat, alkylphosphat, alkylphosphit, en benzensulfonsyre-eller toluensulfonsyrealkylester, fortrinsvis et alkylbro-mid, idet alkylgruppen i hvert enkelt tilfælde indeholder 15 1-6 carbonatomer.
- 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen i vand og/eller et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis under anvendelse af en Ci_3-alkohol, acetone, dioxan, dimethylformamid, dimethyl-20 sulfoxid, pyridin eller en blanding deraf som organisk opløsningsmiddel .
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at man udfører omsætningen i nærværelse af en faseoverføringskatalysator i et med vand ikke blandbart op- 25 løsningsmiddel, fortrinsvis under anvendelse af et chloreret carbonhydrid, fortrinsvis carbontetrachlorid eller chlorben-zener, eller et andet carbonhydrid, fortrinsvis toluen, eller en arylether, fortrinsvis anisol eller diphenylether, som med vand ikke blandbart opløsningsmiddel og fortrinsvis 30 under anvendelse af benzyltrimethylammoniumchlorid eller benzyltriethylammoniumchlorid som faseoverføringskatalysator.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001975 HU182763B (hu) | 1979-10-19 | 1979-10-19 | Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására |
| HU80635A HU182794B (en) | 1980-03-19 | 1980-03-19 | Process for producing 5-bracket-6-bracket closed-thiocyanato-benzimidazolyl-alkyl-carbamates and salts |
| HU63580 | 1980-03-19 | ||
| HU197580 | 1980-04-22 | ||
| HU197580 | 1980-04-22 | ||
| HUCI001975 | 1980-07-11 | ||
| HU801387A HU184780B (en) | 1980-09-17 | 1980-09-17 | Process for producing thiocyanato-benzimidazoles |
| HU138780 | 1980-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK440880A DK440880A (da) | 1981-04-20 |
| DK160552B true DK160552B (da) | 1991-03-25 |
| DK160552C DK160552C (da) | 1991-09-09 |
Family
ID=27451960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK440880A DK160552C (da) | 1979-10-19 | 1980-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4473697A (da) |
| EP (1) | EP0027646B1 (da) |
| DE (1) | DE3066857D1 (da) |
| DK (1) | DK160552C (da) |
| FI (1) | FI74277C (da) |
| GR (1) | GR70766B (da) |
| IL (1) | IL61232A (da) |
| NO (3) | NO154634C (da) |
| YU (1) | YU42360B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4315609A1 (de) * | 1993-05-11 | 1994-11-17 | Basf Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Fasern nach einem Zentrifugalspinnverfahren |
| CN104961655B (zh) * | 2015-06-11 | 2017-01-18 | 安徽东至广信农化有限公司 | 一种石灰氮一次性水解的工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2041324A1 (de) * | 1970-08-20 | 1972-02-24 | Agfa Gevaert Ag | Neue Benzimidazolderivate,sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL43396A (en) * | 1972-10-14 | 1976-07-30 | Hoechst Ag | Process for the preparation of 2-benzimidazole-carbamic acid alkyl and benzyl esters |
| US3965113A (en) * | 1972-12-29 | 1976-06-22 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3929821A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives |
| US3929823A (en) * | 1973-11-21 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US4152522A (en) * | 1978-01-03 | 1979-05-01 | Ethyl Corporation | Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates |
-
1980
- 1980-10-08 IL IL8061232A patent/IL61232A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-10-11 GR GR63144A patent/GR70766B/el unknown
- 1980-10-17 DE DE8080106321T patent/DE3066857D1/de not_active Expired
- 1980-10-17 EP EP80106321A patent/EP0027646B1/de not_active Expired
- 1980-10-17 FI FI803278A patent/FI74277C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-17 DK DK440880A patent/DK160552C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-17 NO NO80803111A patent/NO154634C/no unknown
- 1980-10-17 YU YU2663/80A patent/YU42360B/xx unknown
-
1983
- 1983-01-17 US US06/458,266 patent/US4473697A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-11-12 NO NO84844514A patent/NO154053C/no unknown
- 1984-11-12 NO NO84844515A patent/NO154881C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL61232A (en) | 1985-09-29 |
| NO803111L (no) | 1981-04-21 |
| DK160552C (da) | 1991-09-09 |
| YU42360B (en) | 1988-08-31 |
| DK440880A (da) | 1981-04-20 |
| US4473697A (en) | 1984-09-25 |
| EP0027646A1 (de) | 1981-04-29 |
| FI74277B (fi) | 1987-09-30 |
| YU266380A (en) | 1983-09-30 |
| NO154053C (no) | 1986-07-09 |
| GR70766B (da) | 1983-03-16 |
| FI74277C (fi) | 1988-01-11 |
| NO154634B (no) | 1986-08-11 |
| DE3066857D1 (en) | 1984-04-12 |
| IL61232A0 (en) | 1980-12-31 |
| FI803278L (fi) | 1981-04-20 |
| NO844514L (no) | 1981-04-21 |
| NO154053B (no) | 1986-04-01 |
| NO154881B (no) | 1986-09-29 |
| NO844515L (no) | 1981-04-21 |
| NO154881C (no) | 1987-01-07 |
| NO154634C (no) | 1986-11-19 |
| EP0027646B1 (de) | 1984-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6001831A (en) | Process for producing quinazoline derivatives | |
| HUE029528T2 (en) | Process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and its synthetic intermediates | |
| US8481751B2 (en) | Process for the production of bendamustine alkyl ester, bendamustine, and derivatives thereof | |
| AU653052B2 (en) | Method for production of 2-amino-6-halogenopurine and synthesis intermediate therefor | |
| DK160552B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater eller salte deraf | |
| CN111757870A (zh) | 合成甲磺草胺的方法 | |
| US7560547B2 (en) | Hydroxyalkyl cyclic diamine compounds | |
| US4599428A (en) | Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles | |
| CA2336657C (en) | Method for producing carbonyl diimidazoles | |
| Prajapat et al. | New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay | |
| KR19990013890A (ko) | 2-클로로-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| EP0080555B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5(6)-Thiocyano-benzimidazol-Derivaten | |
| PL129787B1 (en) | Process for preparing derivatives of benzimidazole | |
| HU182763B (hu) | Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására | |
| JPH01168674A (ja) | １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2748192B2 (ja) | 新規アミン化合物 | |
| EP0267055B1 (en) | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof | |
| FI77236C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensimidazolderivat. | |
| EP0517924A1 (en) | Novel disulfide compound | |
| JPS6327346B2 (da) | ||
| JP4619505B2 (ja) | （２ｓ，４ｒ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 | |
| JPS63130594A (ja) | ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸化合物及びその製造法 | |
| IL118502A (en) | 6-alkoxy methyl quinolines, process and intermediates for their preparation | |
| JPH01168672A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド誘導体の製造方法 | |
| JPH01168673A (ja) | １，３−ジアルキルピラゾール−４−アルデヒド類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |