DK160409B

DK160409B - Fremgangsmaade til modifikation af et kirurgisk strukturelement fremstillet ved stoebning af en bioabsorberbar polymer

Info

Publication number: DK160409B
Application number: DK296184A
Authority: DK
Inventors: Thomas Alexander Ritter; Alan Lawrence Kaganov; John Peter Budris
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1984-06-15
Publication date: 1991-03-11
Also published as: IT8448411A0; SE8403239D0; IT8448411A1; BE899939A; BR8402978A; IL72205A; GB2141435A; NL191081C; SE461794B; FR2548904A1; AU2943384A; CH667586A5; JPH0624590B2; KR850000249A; FI842435L; NO842420L; FI842435A0; SE8403239L; KR910008023B1; ES533474A0

Description

DK 160409 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til modifikation af et kirurgisk strukturelement fremstillet ved støbning af en bioabsorberbar polymer med glycolesterbindinger til kontrollerbart at bevirke en hurtig nedsættelse 5 af dets trækstyrke in vivo.

Protese-anordninger af polyglycolsyre, der har mange nyttige medicinske anvendelser, er beskrevet i US-pa-tentskrift nr. 3.620.218, 3.867.190 og 3.991.766. De dér beskrevne kirurgiske elementer udnytter den kendsgerning, 10 at polyglycolsyre er bioabsorberbar, dvs. nedbrydes eller opløses i levende pattedyrvæv. Det anføres, at absorptionshastigheden og korttidskravene til styrke af strukturelementerne varierer fra patient til patient og fra sted til sted i kroppen samt med massen af polyglycolsyreelementet.

15 Generelt bør en absorberbar protese have en så høj del af sin oprindelige styrke som muligt i mindst 3 dage og undertiden i så meget som 15 dage eller mere og bør fortrinsvis være fuldstændig absorberet af muskelvæv i løbet af 45 til 90 dage eller mere. En fordel ved polyglycolsyre ved en 20 særlig anvendelse, som er beskrevet i de nævnte patentskrifter, er, at den opløses fuldstændig i væv og efterlader minimalt eller intet tilbageværende arvæv.

Polylactidfilamenter og faste kirurgiske hjælpemidler er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.636.956. I 25 dette patentskrift anføres, at den indre viskositet af polymeren er lavere efter ekstrudering, da der kan forekomme en vis nedbrydning af polymeren. Det anføres også, at hvis suturer af materialet steriliseres ved højenergi--bestråling, kan der forekomme en yderligere nedsættelse 30 af molekylvægten og en deraf følgende nedsættelse af trækstyrken. Behandling med kogende vand anføres at bevirke, at filamenterne taber i vægt.

Protesestrukturer er blevet fremstillet af to-komponentmaterialer. For eksempel beskrives der i US-pa-35 tentskrift nr. 3.463.158 et stof af tokomponentfibre af polyglycolsyre og "Dacron". I US-patentskrift nr. 4.192.021

DK 160409B

2 beskrives et protesemateriale bestående af en blanding af calciumphosphater og bionedbrydelige polymere. Det anføres, at både de uorganiske og organiske bestanddele af materialet er resorberbare og gradvis erstattes af endogent væv 5 og anvendes som knogle-erstatning.

Det er hensigten med de kirurgiske elementer, der er beskrevet i de ovennævnte patentskrifter, at de skal absorberes af kroppen i løbet af et vist tidsrum. Imidlertid er der kirurgiske elementer, hvis funktion er at 10 tjene som midlertidig strukturel understøtning, men uden gradvis erstatning eller indvækst af væv, og som ønskeligt fjernes fra indgrebsstedet efter at have opfyldt en funktion som understøtning i begyndelsen. Et typisk eksempel er en ringlignende anordning, der er anvendelig til un-15 derstøtning af dele af tyktarmen, der skal anastomoseres.

En sådan gastrointestinal eller tarm-anastomoseanordnihg er beskrevet og omhandlet i US-patentansøgning nr. 198.448 (indleveret 20. oktober 1980). Omend polyglycolsyre bevarer sin integritet in vivo i ca. 28 dage, er helingshastigheden 20 større ved visse kirurgiske anvendelser, f.eks. i tyktarmen. Følgelig er den kirurgiske understøtning ikke længere nødvendig efter sårhelingsperioden.

Det kan være nødvendigt, at et implanteret kirurgisk element har en relativt høj begyndelsestrækstyrke 25 efterfulgt af et relativt hurtigt tab af styrke og/eller en relativt høj nedbrydningshastighed. For eksempel kræves der af den gastrointestinale anastomoseanordning en relativt høj begyndelsestrækstyrke, men anordningen bør være væk i løbet af ca. 8-15 dage. Da anordningen ikke 30 absorberes i løbet af dette tidsrum, selv om den ér lavet af polyglycolsyre, må den fjernes på anden måde, såsom passage gennem kroppen. Dette opnås ved nedbrydning og passage af fragmenter af anordningen.

Fra EP patentskrift nr. 50.215 er det kendt, at fyld-35 stofholdigt eller ikke-fyldstofholdig polyglycolsyre, som er blevet underkastet hydrolyse, kan anvendes til fremstil-

DK 160409B

3 ling af kirurgiske elementer med modificerede in-vivo-egen-skaber. Det anføres også i patentskriftet, at polymeren kan underkastes bestrålingsnedbrydning som supplement eller alternativ til den hydrolytiske behandling. Der anføres 5 imidlertid ingen detaljer vedrørende bestrålingsbehandlingen, og det fremgår i øvrigt, at bestrålingen skal udføres på polymeren eller polymer/fyldstofblandingen, før den tildannes til et kirurgisk element.

Som anvendt i den foreliggende beskrivelse refererer 10 "kirurgisk strukturelement" til et kirurgisk element af bio-absorberbar polymer, der har en understøttende, holdende eller forstærkende funktion i kroppen, hvor denne funktion er opfyldt, før elementet som sådant absorberes, således at det ønskeligt nedbrydes til ønskede partik-15 ler eller fragmenter, der fjernes fra eller passerer gennem kroppen.

Det har ifølge opfindelsen vist sig, at kirurgiske strukturelementer, der er fremstillet af bioabsorberbare materialer med en glycolesterbinding, kan behandles således, 20 at hastigheden af styrketabet og nedbrydningen in vivo nedsættes på kontrollerbar måde, og der opnås desintegrering, inden materialet er absorberet.

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til modifikation af et kirurgisk strukturelement 25 fremstillet ved støbning af en bioabsorberbar polymer med glycolesterbindinger til kontrollerbart at bevirke en hurtig nedsættelse af dets trækstyrke in vivo, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at elementet efter støbningen underkastes en bestrålingsbehandling med stråling af højenergitype 30 i en dosismængde, som er større end den, der kræves til sterilisering, og på en kontrollerbar måde, således at det tidsrum, der er nødvendigt for at elementet undergår in -vivo-nedbrydning til fragmenter, der kan fjernes fra eller passere ud af kroppen uden absorption, er fra 8 til 15 dage.

35 De særlige træk og fordele ved den foreliggende opfin delse vil fremgå tydeligere af den følgende beskrivelse af 4

DK 160409 B

foretrukne udførelsesformer for denne.

Begyndelsesstyrken og styrkeegenskaberne in vivo af kirurgiske strukturelementer af polyglycolsyre kan modificeres ved anvendelse af forskellige fyldstof-5 fer, f.eks. bariumsulfat, og forskellige koncentrationer af fyldstoffer. Disse egenskaber kan også ændres ved at nedsætte den indre viskositet af polyglycolsyren med eller uden fyldstof. Dette opnås ved at behandle polyglycolsyren med eller uden fyldstof med fortyndet eller 10 koncentreret ammoniak eller ved at underkaste den hydro-lytisk nedbrydning, f.eks. med destilleret vand, ved kogning, udblødning eller dampbehandling. Polyglycolsyren kan også underkastes en gen-pelletering.

Ikke blot styrken og nedbrydningshastigheden, men 15 også brudegenskaber, trykstyrke, forlængelse, elasticitetsmodulus og/eller krybeegenskaber af kirurgiske strukturelementer af polyglycolsyre kan påvirkes, især ved kontroller ing af fyldstoffet. Ikke desto mindre er den mest væsentlige fordel ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 20 kontrollen med tiden for styrketab og nedbrydning in vivo, således at elementet desintegreres og føres ud af kroppen som fragmenter eller partikler før det tidspunkt, hvor det normalt ville være fuldstændig absorberet. Ved anvendelse af mere end én behandlingsmetode kan de ønskede 25 virkninger kontrolleres yderligere, og der kan opnås forskellige resultater. Selv om bestråling vil give de mest ønskelige resultater med hensyn til kontrol med styrkebevarelsen, kan en kombination af bestråling og anvendelse af fyldstof f.eks. give andre fordele. Fragmenterne af 30 fyldstofholdige polyglycolsyre-elementer er relativt små, f.eks. af størrelsesordenen 1,6 mm. Desuden kan fysiologiske kræfter virke i retning af at forbedre brudmønsteret.

Det vil forstås, at ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan de fysiske egenskaber af det 35 kirurgiske strukturelement af bioabsorberbart materiale tilpasses nøje til de fysiologiske krav til den kirurgi-

O

DK 160409B

5 ske procedure eller reparation. Kirurgen har således afhængigt af de kirurgiske behov et element til rådighed med et variabelt område af fysiske udgangsegenskaber og egenskaber in vivo. Der ses især fordele ved bestemte 5 kirurgiske anvendelser, såsom den gastrointestinale anas tomoseanordning. For eksempel kan styrken in vivo opretholdes i op til 14 dage, men modificeres til en ra-lativt høj trækstyrke i implantatet, men et hurtigt styrketab for væv, der heler hurtigt, som i tarmsystemet. An-10 ordningen kan bringes til at blive brudt til partikler med en passende lille størrelse og blødere partikler efter nedbrydning, således at disse kan passere gennem kroppen uden at forårsage skade.

Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.

15

Eksempel 1.

Det følgende eksempel vedrører præparering af po-lyglycolsyre (PGA) eller polyglycolsyre med 20, 22,5, 25 og 40% bariumsulfat som fyldstof. PGA i pelletform kan 20 sprøjtestøbes uden forbehandlingstrinnene 1. til 3.

1. Materialepræpareringer.

1.1 Formaling - PGA i pelletform formales til 2 mm partikler. Den formalede PGA oplagres derefter i plastsække i et tørt kammer ved 21°C og mindre end 50 ppm HjO, ind-25 til den blandes med bariumsulfatet.

1.2 Blanding - Den formalede PGA blandes med BaSO^ ved anvendelse af konventionelle metoder til blanding af pulvere.

1.3 Polymer-tørring - Efter blanding vakuumtørres poly-30 merblandingen ved opretholdelse af en temperatur på 120°C

under et vakuum på mindre end 10 mm Hg i 6 timer. Tørt nitrogen ved 10 SCFH ledes gennem polymeren. 1

DK 160409 B

O

6 2. Smelteblanding

Yderligere blanding af PGA/BaSO^-blandingen gennemføres ved smelteblanding af polymeren under anvendelse af konventionelle metoder ved en temperatur på 270°C. Det 5 fremkomne blandede materiale afkøles derefter til omgivelsestemperatur under tørre betingelser med mindre end 50 ppm H2O i 4 timer. Det har vist sig, at smelteblanding ved 240°C er at foretrække.

3. Granulering.

10 Efter at det blandede materiale er afkølet til om givelsestemperatur, granuleres det til partikler på mindre end 5 mm, tørres igen og vakuumforsegles i bægre.

4. Støbebetingelser.

PGA eller PGA/BaS04~blanding sprøjtestøbes til 15 tarmanastomoseringe ved anvendelse af konventionelle støbemetoder.

Typiske støbebetingelser er:

Temperatur: 235°C

tryk: 42-70 kg/cm2 20 cyclustid: 1 minut injektionstid: 55 sek.

støbetid: 10-15 sek.

En cyclustid på 32 sekunder og en injektionstid på 5 sekunder sammen med en støbetid, dvs. en formdelshær-25 detid, på 25 sekunder er også tilfredsstillende.

5. Behandlinger efter støbning.

Den støbte anordning underkastes følgende efterbehandlingsbetingelser .

5.1 Varmebehandling - 110°C med et vakuum på mindre end 30 1 mm Hg i 3 timer.

5.1 Ætsning - Anbringelse i kogende vand i 30 minutter, afkøling og derefter tørring i vandfri methanol i 2 1/2 time efterfulgt af tørring i en vakuumovn ved 50°C og mindre end 1 mm Hg i 30 minutter.

35 6. Sterilisation.

Den pakkede efterbehandlede anordning underkastes

O

DK 160409B

7 en gaskammer-sterilisation under anvendelse af en sterilisationsmiddelblanding indeholdende ethylenoxid med et fortyndingsmiddel, såsom "Freon". En typisk sterilisations-cyclus er følgende:

5 Temperatur: 30°C

forvakuum: 66 cm Hg RH: 20% gas: EO/HFreon" i forholdet 12/88 2 tryk: 1,4 kg/cm (overtryk) 10 EO-koncentration: 11.100 mg/liter behandlingsvarighed : 7 timer eftervakuum: 66 cm Hg 15 Eksempel 2.

Støbte tarmanastomoseringanordninger af polyglycol-syre med høj og lav indre viskositet og med 12,5% bariumsulfat som fyldstof bestråles med 0, 2,5, 5, 7,5 og 10 Mrad og anvendes til colocolostomier hos 31 beaglehunde til be-20 stemmelse af virkningen af indre viskositet, masse og bestråling på fragmenteringstiden. Da støbningsparametrene og de mekaniske parametre for anordningerne ikke er optimeret, fastgøres alle undtagen to i tyktarmen med to suturer gennem tyktarmsvæggen og øjer i ringanordningen. An-25 ordningerne afstødes intakte hos 8 dyr. Resultaterne med 23 hunde, i hvilke anordningerne fragmenteres, viser, at de mindre massive anordninger begynder at fragmentere tidligere end de mere massive anordninger, men at den indre viskositet ikke har nogen væsentlig effekt på fragmenterings-30 tiden. Imidlertid har bestrålingen af anordningen en væsentlig effekt på fragmenteringstiden, idet anordninger, der er bestrålet med 5-10 Mrad, fragmenterer tidligere end anordningerne, der ikke er bestrålet. Disse resultater antyder, at der kun er en ringe signifikant virkning af mo-35 lekylvægten, baseret på den indre viskositet, på nedbrydningstiden.

DK 160409 B

O

8

Eksempel 3.

Effekten af bestråling af en tarmanastomoseringanordning af polyglycolsyre med 12,5% bariumsulfat som fyldstof bestemmes ved anvendelse af implantation i hunde som 5 ovenfor beskrevet. Resultaterne af in-vivo-undersøgelsen ved anvendelse af bestrålingsniveauer på 0, 5, 7,5 og 10 Mrad underkastes en regressionsanalyse, der giver det resultat, at fragmenteringstiden findes at være 14,2 - (0,322 gange bestrålingsdosen). Dette viser, at der er en tendens til 10 faldende fragmenteringstid med stigende bestrålingsniveau for dette system.

Effekten af fremgangsmåden ifølge opfindelsen på in-vivo-tilbageholdelsen sammenlignes ved en omhyggeligt kontrolleret undersøgelse, hvorved der anvendes sprøjtestøb-15 te stænger af polyglycolsyre implanteret i kaniner, og vurderes med mellemrum ved mekanisk afprøvning ved måling af bøjeegenskaberne ved en 3-punkts bøjning umiddelbart efter fjernelse fra kaninerne. Dette beskrives i de følgende eksempler .

20

Eksempel 4.

Portioner af polyglycolsyre med 0, 12,5 og 25% bariumsulfat som fyldstof sprøjtestøbes til stænger med cirkulært tværsnit, der er 15 mm lange og 2,25 mm i diameter 25 og har et lille hul i hver ende til immobilisering under implantationen ved suturering på stedet. Der sprøjtestøbes ca. 400 stænger af hvert materiale. Hvert sæt stænger med de tre fyldstofindhold xylenvaskes separat med tre kontakter på hver 5 minutter og vakuumtørres natten over 30 ved stuetemperatur. Efter varmebehandling under vakuum ved 110°G i 3 timer deles hvert sæt i fem grupper, og hver stang emballeres individuelt i et aluminiumfoliehylster med en skumindsats. Behandlingerne er følgende: A. Stænger underkastes en standardmæssig åben-cyclus ethy-35 lenoxidgas-sterilisation, vakuumtørres og forsegles i folie, "Tyvek"-hylstre forsegles, og pakken underkastes en

DK 160409 B

O

9 standardmæssig lukket-cyclus ethylenoxidgas-sterilisation.

B. Stænger anbringes i kogende deioniseret vand i 30 minutter, får lov at dryppe af, udblødes i 5 x 30 minutter i vandfri methanol under omrøring, tørres natten over ved 5 stuetemperatur og underkastes derefter den ovenfor under A beskrevne ethylenoxidsterilisationsbehandling.

C. Efter forsegling i folie og "Tyvek"-hylstre bestråles stængerne med cobalt-60-stråling på 0,5 Mrad/time til doseringer på 2,5 Mrad (egentlig 2,53), 5,0 Mrad (egentlig 10 5,09) og 10 Mrad (egentlig 10,36). Der anvendes doseringer, der er større end de accepterede standarder for sterilisation, som er 1 Mrad i Europa og 2,5 Mrad i USA.

De stangformede prøver implanteres subcutant via et ventralt midtlinieindsnit i kaniner og immobiliseres ved 15 anvendelse af "TI-CRON 6/0"-suturer gennem de små huller i hver ende af stængerne. Der implanteres i alt 10 stænger i hver kanin. Randomisering foretages ved at implantere to stænger i hvert af fem dyr for ethvert sæt og implante-ringsinterval. Den mekaniske afprøvning består i måling af 20 bøjeegenskaberne ved 3-punkts bøjning af hver stang umiddelbart efter fjernelse fra kaninerne. Bøjestyrke-, forlængelse- og modulusværdier udtrykt i procent af udgangsværdierne er anført i tabel III, IV og V. I tabellerne refererer dagen til antal dages implantering i kaninerne, BL 25 betyder værdi før implantering eller udgangsværdi, E be-tyder bøjemodulus, S betyder bøjebrudstyrke i kg/cm og r betyder bøjebrudforlængelse i procent. For hvert fyldstofindhold, procesbetingelse og interval tages der 10 målinger til opnåelse af en gennemsnitsværdi og en stan-30 dardafvigelse, medmindre der er angivet andet. I nogle tilfælde foreligger der mindre end 10 måleværdier på grund af enten brud af prøverne i kaninen før fjernelsen eller brud under forsøg på at fastgøre prøverne ved den mekaniske afprøvning. Sammenligningerne her er ba~ 35 seret på bøjestyrke-hensyn.

DK 160409 B

10

Tf O dP dP dP dP M

Hh r~ n cm h §5

Ml s s s s dP *- SK

oo o cMin o oo von + 1 co cm >—i η ςι, + 1 h +1 +'

Tf

O dP dP dP

CO . _ „ dP dP dP (Ti OH

co I S ττ σ» o vcS o r- ffl £?2ks*ksk . vo r-ι vo f* η H, ΰΡ (\j J-ι in H CM +| +| in +l +1

CN

dP dP dP

^j.0 dPdP dP ·Μ* VO 00 οσ» f" h nr* von σνσ» ** s s s ·» s I0l · i—i o in, nm, in H, cn p*· +1 ni +1 +1 n +i

OV dP dP dP

oo vo n o cm

Ml ss ssdPdP dP s OO VO Tf VO in <T> 00 H +1 ovn in cm Hn O +1 H+| H+| +* ^

H o tiO M

L ω dP dP dPdP n CM

aJ cn| ^ Tf o voH Hvo

Sij60 ^ 1-1 r-T co' OcTp-Γ (Jin' HO? «+, -ΐ, -ΐ, + l

_n§H ^^dPdP dPdP dPdP

id tr o oo m ni *>æ Επΰ Wl . s s s s s s H —i CMCMOVOOn, Η n H-ι oo+l ni H H+l Ό +1 ΰ id X! 0) m

dP

00 dP dP dP σ» dP (U

in o\ 'd* H Hin n vo

Ml ss s ·* SS »S

Tf η h Tf in t" oo n +| cm +| in +| cm

dP dP dP

<y»VD dP dP dP Oi Tf Oi CQI ni 00 H-M* VO 00 00 vo

Tf OH ss ss s s C ·. vo oo vo η n cm cri ^+1 n +| H+l +| id æ

dP dP dP

dP „ „ dPdP dP 00 O n o ν’ vo γ> σι r* cn vo H| 2 ** s - s ss

°°2 ni VO CM Tf f- CM

^H r- +1 CM +| +| n +i tji i q I H i** ^ i—i

I m H CM

11

DK 160409 B

H CN dP dP dP

en m dP en dP o dP co , i v s H s in s in s

Hl m o Hin <n ν' n· cn + 1 hn, η ό , h in

+1 +1 +I

df> _* m itv <JP dP dP dP dP Ν' o CO I SS HO n· r~ Hin m 1 oo vs s s s s . CN 00 ΙΟ lO, O CN, £Q r-H +| ^ ·-+ ^ +1 H+l M +1

dP

^ &

04 r~<Ti dP dP dP dP dp H

N< ID Ν' H Ό <n O CN

M | [s H S s ·>·» s s »cn in η <n Γ' h cn H ID H H+l H+l H +1 +|

lO 10 dP dP dP

^ r, I <#> H dP m dP H

£ ssHsCNsHs

w t^O CN 00 N* CN 00 O

·» +l H+l ^ +1 H+| tn t}< H S hio<#’<*’ ^ <* <# I * C0l SS Vs Vs Vs o ® iΜ t-> cn oo h in m M dP cn+i 00 m+| H+l • in + ' 0 s

™ CN

w * H

!> CO Ν’

Η I ai id cn, dP dP dP dP dP dP

**· in cn in in r*» ιο σι tn

H ffl · H s s s s s S

Φ Η in in h r~ h n< Λ 0) H+ι r* +| m+l H+l

Π5 tS

B O

-P CD £ ω tr

C* O' <N dP dP dP

'j . I in 00 dP Ό dP Ν' Ν'

!□ "1 s s O s CN dP NS

1 ΟΠΗΗΠ'Γ'ΟΗΙΝ

£ +1 H CN Η Ό CO N

JH +1 +1 +1 Φ m>

dP dP

en sir-. CP dP dP dP Ν’ H

w m\ V. V Vs

.5 ^^oioinomH

cn +i 00 ίι 00 ii +* dP +l +l

O

HH c#1 dP dP dP dP dP

„I r-, in oo o Ό in cn

M O ss ss HlO

• cn cn in <n r-· ss cn [S +1 H+l en Ν', H +| +| J H rs Ν'

(Q H

12

DK 160409 B

CN ry dP dP dP dP dP

O in dp p* n n "I λ® ~

Ml X X t*· X X X XX

σι o, o cg n p* n 10

+ 1 H CN Γ~ "—I HH

+1 +1 +1 *d*

O dP dP

CO dP dP dP dP /snoo <0 cg ir> o oo ^ p* cuao co W wIldh »s »s -s s ii x x || . rp Cl, vo cg β o H c dP cg +i CO +| + 1^ +1 w in cg

dP dP

CTl >3< dP dp dpdp cg σ\

Hm >n a\ m in rr

Hl cn H s S S S XX

• cg o Γ", cr\ cg, nw.~* H "9· + +1 +1 n +i

dP

O dPdP dP dp dP O _

Hin CV P* H CO OH

K ·. «s ·\ n ·χ »x *s kl h o ps o tp m o σι & Η +1 co cg, p« cg n +1 S +1+1 •H *

H O

.(C W dP dP /-s

M cd η, ^ dP dP dP dP HP CO

4J « f ioch OH y> n h co _ ||

W CO I oo x x S S x x C

φ dP , (Ti VO ps cg H o — Λ in cvj +l co +| +1 +| k. .

> Ό H

. O nj dP dP

M NO dPdP dP dP Hn Ϊ; <U S , η in <τ» cg <τ> H oo o· '«'O Wl cg η x χ x x xx ri O in · η om cg cg n r-i —1 B -ft ·> o m +| η +1 +|- 2 cg n +i c co tr C!

H

*3 'd* dP dP dP dP dP

jg σιρ> on p~ oo -i <n -

,H M| x x X X X X X

TTi eor·, 9P Ηβ\, co rø (N +| in +| η +1 cg O Q dP dP <#> dP «

CO .Cscg o In nHCO-'d'H

Cd cnl . XX x x li x il ffl CO +1 cn cg, -d« h c o c

dP

O

dP

τφ (η dP dP dP dP P«

, LO 00 W CNJ CT> <7» KD

Wl ko o ^ k sk s • Η β\ ΙΟ CO H, O

o n +| +1 *·* * n +i bl ·* ·· Μ I»

<d i-3 p· rr H

Q| CQ H cg 13

DK 160409 B

(Ti O dP dP dP dP dP

ro r>· r» oo dP rr os Is·

H I ·> Η N © *\ »»S

oo o m rH pH æ in o + | 00 rH. rH CN, ·<* CN, + 1 +1 +1

O** CN CN dP dP dPdP f- (O

cn HH in n* enen (d Oli Ό'ι-Η r »\ »v *> * fQ . 00 rH 00N, (Nr) cn +i m Η, -cn +1 +1 dP +1 m

CN

dP dP

CN CO dP dP dPdP m o con en 00 O· CO CN (Ti [t] I •N’CTi *s S ·ν ·\ «Ν • η r- ο -ν* σι, oo cn , Ν , «Η, η +1 +1 ro +1 +1

Γ-Η <D dP dP dP dP

(Ti 00 dP CN dP oo 5-f I o »\ m*\ »%<s

ffl O CN CN O Γ" CN CN

c +1 H+l HH, m en •H 'S* +1+1

H O

.(0 03 dP dP

J-l (d: dP dP dp-dP Γ— rH

4J ffl. cn σι io in vo o oo cn CO Oli ID »S *. V ·* K »»

φ dP . H O IO O* n* CN

-U £! in CN+| oo H ro+| +| (d *·> +1

CO I CN

+ Ό H

Sh O <d dP

0 5h rHCNdPdPdPdP dPlfi n il) j mm rH r- oo <n m oo

' Ό pal CTl ID *>»N »\ »s »V

O o · 1—I H P*- 0*10 Η H

ί> + s (Ti C~~ +1 O' +1 Ή +1 <D ml cn +i rH 6

Φ CO

Λ Cn m c

EN -H

rH

'S IDdPdPdPdPdPdP

5 md oioi intN οι« JH Ml ·* *s *\ *\ *v r, <S *s •Ti cNCNiocncricooco gj CN+I ro+| m+| (N+l

rf in_j dPdP dPdP dPdP

0 cm loen in cn o· cn

01 011 H1 rH K

nj , o in in cn cn rH

pq n+l ιοΗ| CN+I +1

dP

o

t— (Ti dPdP dPdP dPdP

cn io co oo r* en in Is pal Ί1 <Tl ·* *» T ^ ·.*»

. rH ·Ν* ID 00 in C"· CN

h +1 (0+1 +| * (O +! tn ·· t· ·· Cft ·· <d hJ co n* II o* il

Q ffl S ^ S

14

DK 160409 B

Ν' (Ti dP dP dP de dP_

CN ttf ΓΟ <T> dP ΓΟ VOO

hl · · ·· σι · * · Γ-Ό Hin H Ρ» ['»r*

+1 Γ·» Η H m, Η N

+ 1 +1 +1

Ttf dP dP Js O r^r» dP dP dP dP lOinCTv

Cft co io in co ro cn n< cn ||

ni wl HH......C

(4 · o in, roro, hh,—' ni +i ti· +| cn +1 +| <#> m cn O l£>

o σι op dP

CN 'tf dP dP dP dP tf in

Hl · cn [— H in oo rottf cn . · . . , .

m+l cn co. cn t-, 'tf m —* io +1 ro +| +1

dP

rP C'» dP dP dP <IP Ρ»

'«tft'» roo dP O ro H

· · ·· H · ·· σι o, σι cn h'tf von tr +1 in H HH roro, c! n· +1 +1 +1

h O

H W dP dP

•nj « odoi 0(1 00 pp ρρ 100 h Λ ro h co co 00 r» "tf cn +> Ullinn ····*· -—CO dP . roo, co CN CN cn -P <D in cM+i'tf+lm+l +1 nJ Λ s ® Ό (Ί p i nJ h

H H dP dP

O o 2 miodPdPdPdPvor» +· i— U3 cn n· n< vo ro oo — QJ O η I h in......

ό · cn in, CN-tf, t- cn > O o o r* +| ro +| +| . H m+i

H <D

Φ s Λ w ns &i

B G

H

d ro dP dP dP dP dP dP

e r* io co r» io cn cn co m Hl........

w N· H. CN -Ν'. H 00 HO

(U H +| ro +1 00 H CN H

ØQ +1+1

dP dP

N· dP dP dP dP OO

O o io ^ H r-σι 'tf ro CO COlroH · · ·· · · ni . , σιιη, oro, hh, 03 ro + I cn +1 cn +1 +|

dP

o

dP dP

, Η N* dP dP dP dP CN U0

Hl cn rr oooo cn io n* σι OH · · · · · ·

• CN lOtf HH VO CN

O r» +| ro H +| ro + I +| tDj ·* ·· ·· I» id H ro t- 'tf

Q| CQ H

15

DK 160409 B

O

Der kan drages flere konklusioner af resultaterne, der er anført i tabel III, IV og V. Vedrørende virkningen af behandling med kogende vand kan det ses, at prøverne, der er kogt i vand i 30 minutter, udviser konsekvent la-5 vere styrke end kontrollen, både ved hvert af implantationsintervallerne og med hensyn til udgangsværdien. Den samme sammenhæng gælder for den procentiske bibeholdelse af udgangsstyrken generelt, med undtagelse af 0% fyldstof ved et 7 dages implantations—interval. Det kan derfor kon-10 kluderes, at behandling med kogende vand både nedsætter styrken in vivo og den procentiske bibeholdelse af styrken af de kirurgiske strukturelementer af polyglycolsyre.

Styrken in vivo varierer betydeligt med fyldstofindholdet, og der ses ingen klare tendenser, omend udgangs-15 styrkerne konsekvent falder med stigende fyldstofindhold. Følgelig kan det konkluderes, at en forøgelse af barium-sulfat-fyldstofindholdet har den virkning, at den nedsætter begyndelsesstyrken, men kun har ringe virkning på styrke-endepunktet eller levetiden af det kirurgiske 20 strukturelement.

Behandling med cobalt-60-bestråling medfører nedsættelse af styrken og den procentiske bibeholdelse af udgangsstyrken med stigende dosisniveau. Imidlertid er nedsættelsen af udgangsstyrken ikke så stor som ved de an-2Q dre behandlinger, omend der nås et tilfredsstillende endepunkt, dvs. procentisk reduktion af styrke in vivo. En lignende in-vivo-styrke og bibeholdelse af styrke udvises af prøver, der er behandlet med cobalt-60-gammastråling ved 2,5 eller 5,0 Mrad, i sammenligning med den 30 minut-30 ters behandling med kogende vand. De bestrålede prøver udviser højere udgangsstyrker, og det har vist sig, at de giver en tilstrækkelig oplagringsstabilitet.

Den mest tilfredsstillende metode til nedsættelse af styrkebibeholdelsen in vivo af kirurgiske struktur-35 elementer af polyglycolsyre i sammenligning med konventionelle ethylenoxidsteriliserede elementer er cobalt-60-

DK 160409B

16

O

-gammestrålebehandlingen. Disse resultater er overraskende og uforudsigelige, idet det er kendt, at polyglycolsyre reagerer anderledes på stråling end andre polymere. Endvidere giver behandlingen med kogende vand, omend den ned-5 sætter styrken, ikke stabilitet, medens strålebehandlingen gør det.

Selv om det anvendte fyldstof er bariumsulfat, vil det forstås af en fagmand, at fyldstoffet kan omfatte calciumcarbonat, tricalciumphosphat, magnesiumoxid, glas-10 kugler og fibre, der ikke er af polyglycolsyre. Det vil også forstås af en fagmand, at polymeren kan være en homopolymer af polyglycolsyre eller en copolymer, hvoraf en af bestanddelene er polyglycolsyre. Når polymeren er en copolymer, og den ene af polymerene er polyglycolsyre, kan 15 den anden være valgt blandt lactider, lactoner, oxalater og carbonater. Lactiderne kan være polymælkesyre, lacto-' nen kan være epsilon-caprolacton, og oxalatet kan være ethylenoxalat. Carbonatet kan være trimethylencarbonat. Når polymerene er copolymere, og den ene polymer er polyglycol-20 syre, kan den anden polymer også være 1,4-dioxonon.

Selv om opfindelsen er blevet beskrevet med særlig henvisning til tarmanastomoseanordningen, vil det forstås, at den er anvendelig på andre kirurgiske strukturelementer af polyglycolsyre, hvor det ønskes, at ele-25 mentet desintegreres, dvs. nedbrydes til fragmenter før det tidspunkt, hvor det ville være absorberet. Opfindelsen er således anvendelig på polyglycolsyre-proteser, såsom kirurgiske klemmer og hæfteklammer, samt rørformede understøtninger, implantater og stenotiske anordninger og 30 andre kirurgiske elementer, hvor det kan være ønskeligt at have et styrketab på et bestemt tidspunkt under helingsprocessen, før polymeren selv absorberes. Det vil også forstås af en fagmand, at variation af visse behandlingsparametre som bestrålingsniveauer og doseringer - således 35 som resultaterne viser - kan ændre effekten på in-vivo-bi-beholdelsen af egenskaber.

Claims

1. Fremgangsmåde til modifikation af et kirugisk strukturelement fremstillet ved støbning af en bioabsorberbar polymer med glycolesterbindinger til kontrollerbart at bevir- 5 ke en hurtig nedsættelse af dets trækstyrke in vivo, kendetegnet ved, at elementet efter støbningen underkastes en bestrålingsbehandling med stråling af højenergitype i en dosismængde, som er større end den, der kræves til sterilisering, og på en kontrollerbar måde, således at det 10 tidsrum, der er nødvendigt for at elementet undergår in-vivo-nedbrydning til fragmenter, der kan fjernes fra eller passere ud af kroppen uden absorption, er fra 8 til 15 dage.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at stråledosen er større end 2,5 Mrad.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at stråledosen er op til 10 Mrad.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at polymeren indeholder et indifferent fyldstof i en mængde på op til ca. 40 vægt-%.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at fyldstoffet er bariumsulfat.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at polymeren er polyglycolsyre.