DK160095B - Kondenserede as-triazino(6,1-a)(iso)quinoliniumderivater og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem - Google Patents
Kondenserede as-triazino(6,1-a)(iso)quinoliniumderivater og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK160095B DK160095B DK446984A DK446984A DK160095B DK 160095 B DK160095 B DK 160095B DK 446984 A DK446984 A DK 446984A DK 446984 A DK446984 A DK 446984A DK 160095 B DK160095 B DK 160095B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- triazino
- chloro
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 160095 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, kondenserede as-triazino[6,1-a](iso)quinoliniumderivater og isomere deraf og farmaceutiske præparater, der indeholder dem. Disse forbindelser har antidepressive og antiarrhytmiske 5 virkninger.
De her omhandlede, hidtil ukendte, kondenserede derivater har den almene formel I
CR3 H R, N
T) (I) O a 15 eller er isomere deraf, hvori betyder halogensubstitueret phenyl, R3 betyder hydrogen eller 0^.4-alkyl, Z har formel (a) eller (b) ^ I (a) 25
S
[^1 (b) 30 og A® er en anion.
Lignende forbindelser, dog uden gruppen OR3, er kendte fra DE-OS nr. 3.128.386 og har samme virkningsretning.
35 Udtrykket "halogen" anvendt i den foreliggende tekst omfatter fluor-, chlor-, brom og iodatomer.
2
DK 160095 B
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er denf hvori Z har formlen (b). betyder fortrinsvis 4-chlor-phenyl, og R3 betyder fortrinsvis hydrogen.
Særligt foretrukne repræsentanter for forbindelserne 5 med den almene formel I er følgende derivater: 1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]-isoquinoliniumethansulfonat, 1-(4-chlorphenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,l-a]-10 isoquinoliniumchlorid.
A® kan betyde en hvilken som helst farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk anion, f.eks. chlorid, bromid, iodid, perchlorat, methansulfonat, ethansulfonat osv.
15 Forbindelser med den almene formel I og isomere deraf kan fremstilles ved en fremgangsmåde, ved hvilken man
a^) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 betyder hydrogen, omsætter en forbindelse med 20 den almene formel II
VY
y ' (II) 25 θ αΘ hvori Rlf Z og A® har ovennævnte betydninger, med vand eller 30 a2) til fremstilling af forbindelser med den almene formel
I, hvori R3 betyder hydrogen, omsætter en forbindelse med den almene formel IV
35 v 3
DK 16C095 B
O *s
hvori R^, Z og A® har ovennævnte betydninger, med en forbin-10 delse med den almene formel V
NH2 - CO - R4 (V) hvori R4 betyder hydrogen, i nærværelse af et dehydratise-ringsmiddel og behandler reaktionsblandingen med vand, eller
15 b) omsætter en forbindelse med den almene formel III
Θ 0R3. Η (IH) -ϊ r ο·
hvori Ri, R3 og Z har ovennævnte betydninger, med en syre 25 med den almene formel VIII
H - A (VIII) hvori A® har ovennævnte betydning, eller
c) til fremstilling af forbindelser med den almene formel 30 I, hvori R3 betyder hydrogen, omsætter en forbindelse med den almene formel IV, hvori Rif Z og A® har ovennævnte betydninger, med en ortho-ester med den almene formel VI
R6C(OR5)3 (VI)
hvori R5 betyder -alkyl, og R6 betyder hydrogen, og 35 underkaster den således opnåede formiminoether med den almene formel VII
4
DK 160095B
R1 . O CR,— OR,- 6 5 (VII) (Ύ· ..
hvori Ri, R5, Rg, Z og A® har ovennævnte betydninger, ring-10 slutning ved omsætning med ammoniak, eller d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori R3 betyder C1_4-alkyl, omsætter en forbindelse med den almene formel II med et metalalkoholat indeholdende 1-4 15 carbonatomer, og, om ønsket, opspalter en således opnået forbindelse med den almene formel I i de isomere deraf og/eller ombytter en A -anion o med en anden A^-anion.
Ifølge metode a^) fremstilles forbindelser med den 20 almene formel I, hvori Rg er hydrogen, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II med vand. Omsætningen kan gennemføres i et hvilket som helst egnet vandblandbart organisk opløsningsmiddel eller vand eller en blanding af et vandblandbart organisk opløsningsmiddel og vand. Som vand-25 blandbart organisk opløsningsmiddel kan man f.eks. anvende alkanoler (f.eks. methanol, ethanol), aliphatiske eller cy-cliske ethere (f.eks. diethylether, dioxan eller tetrahydro-furan), estere (f.eks. ethylacetat) eller acetonitril. Det foretrækkes at anvende en blanding af vand og acetonitril som 30 reaktionsmedium. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 5°C og 50°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Ifølge metode ag) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori Rg er hydrogen, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den 35 almene formel V og behandle reaktionsblandingen med vand.
Omsætningen af forbindelserne med de almene formler IV og V
5
O
DK 160095 B
gennemføres i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel. Til dette formål kan man fortrinsvis anvende en Lewis-syre - f.eks. titantetrachlorid, aiuminiumchlorid eller bortrifluorid osv. -eller phosphoroxychlorid. Omsætningen kan gennemføres ved en 5 temperatur mellem 50°C og 120°C, især ved 80-90°C. Som reaktionsmedium kan man anvende indifferente organiske opløsningsmidler, f.eks. halogenerede carbonhydrider, f.eks. chloroform, chlorbenzen osv., aromatiske carbonhydrider, f.eks. xylen, toluen eller benzen, dialkylamider, f.eks. dimethylform-10 amid, cycliske ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, aliphatiske ethere, f.eks. diethylether eller acetonitril. Overskuddet af et flydende syreamid med den almene formel V, f.eks. formamid, kan også virke som reaktionsmedium.
Ifølge metode b) omsættes en forbindelse med den almene 15 formel III med en syre med den almene formel VIII. Det foretrækkes at anvende en syre med den almene formel VIII, som © indeholder den ønskede A -anion. Syren med den almene formel VIII anvendes i en ækvimolær mængde eller i et lille overskud. Som reaktionsjnedium kan man fortrinsvis anvende sådanne 20 indifferente organiske opløsningsmidler, hvori syren med den almene formel VIII er tilstrækkelig opløselig. Det foretrækkes at arbejde i en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol. Omsætningen foregår allerede ved stuetemperatur, men en let opvarmning kan også anvendes.
25 Ifølge metode c) kan forbindelser med den almene formel I, hvori er hydrogen, og R2 betyder hydrogen, C^_^-alkyl eller usubstitueret phenyl, fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel IV med en ortho-ester med den almene formel VI og behandle den således 30 opnåede formiminoether med den almene formel VII med ammoniak.
Orthoesteren med den almene formel VI udvælges afhængigt af definitionen af symbol R2 i den ønskede forbindelse med den almene formel I. Hvis man således skal fremstille forbindelser med den almene formel I, hvori R2 er hydrogen, 35 anvendes ortho-myresyrealkylestere. Det foretrækkes at anvende en methyl- eller ethylester med den almene formel VI. Om- 6
O
DK 160095 B
sætningen af forbindelserne med de almene formler IV og VI kan gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. et nitril, såsom acetonitril, eller et aromatisk carbon-hydrid, f.eks. benzen eller toluen. Overskuddet af udgangs-5 materialet med den almene formel VI kan også spille rollen som reaktionsmedium. Omsætningen kan gennemføres under opvarmning, fordelagtigt ved reaktionsblandingens kogepunkt.
Den således opnåede formiminoether med den almene formel VII omsættes med ammoniak, fortrinsvis med gasformig 10 ammoniak. Denne omsætning kan fordelagtigt gennemføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i en lavere alkanol, f.eks. ethanol. Omsætningen foregår allerede ved stuetemperatur. Man kan almindeligvis arbejde ved 15-35°C. Artironiakken · kan fortrinsvis anvendes i en ækvimolær mængde eller 15 i et lille overskud på nogle S.
Ifølge metode d) fremstilles forbindelser med den almene formel I, hvori er -alkyl, ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II med et metal-alkoholat indeholdende 1-4 carbonatomer. Det foretrækkes at 20 anvende et alkalimetalalkoholat, f.eks. natrium- eller kalium-alkoholat. Som reaktionsmedium kan man anvende et hvilket som helst indifferent organisk opløsningsmiddel, hvori alkalimetalalkoholatet er opløseligt. Det foretrækkes at gennemføre omsætningen i en alkanol svarende til det anvendte 25 alkalimetalalkoholat. Hvis man anvender natriummethylat, kan man således ; anvende methanol som reaktionsmedium. Alkalimetalalkoholatet kan anvendes i en ækvimolær mængde eller i et overskud på 10-100%. Omsætningen kan fortrinsvis gennemføres ved 10-100°C.
30 Den således opnåede forbindelse med den almene formel I kan, om ønsket, opspaltes i de isomere deraf ved i og for sig kendte metoder.
I en således opnået forbindelse med den almene formel I Q (2 kan A -anionen, om ønsket, ombyttes med en anden Aw-amon 35 ved i og for sig kendte metoder. Således kan en forbindelse med den almene formel I, hvori A® er chlorid, omdannes til 7
O
DK 160095 B
den tilsvarende forbindelse med den almene formel 1/ hvori er perchloraty ved behandling med perchlorsyre. Forbindelser med den almene formel I, hvori A® er bromid, kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel I, 5 hvori A® er en anden anion - f.eks. en perchloratanion -ved omsætning med tetrabutylammoniumbromid.
En forbindelse med den almene formel I, hvori A® er ethansulfonat, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel I, hvori iP er en anden 10 anion, f.eks. bromid, med ethansulfonsyre.
Udgangsmaterialerne med den almene formel II, hvori 1*2 har en anden betydning end halogen, er kendte (DE-OS nr. 3.128.386). Udgangsmaterialerne med den almene formel II, hvori R2 er halogen, kan fremstilles ved metoder, der er 15 analoge med de i ovennævnte DE-OS beskrevne metoder.
Udgangsmaterialerne med den almene formel III er hidtil ukendte og er beskrevet i DK-patentansøgning nr. 4470/84.
Disse forbindelser fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel II med en vandig opløsning af 20 en base eller med C. .-metalalkoholat.
1-4
Udgangsmaterialerne med den almene formel IV er beskrevet i DE-OS nr. 3.128.386.
Udgangsmaterialerne med de almene formler V og VI er let tilgængelige kommercielle produkter.
25 Den foreliggende opfindelse angår tillige et farmaceu tisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en forbindelse med den almene formel I eller en isomer deraf i blanding med egnede indifferente faste eller flydende farmaceutiske bærematerialer. Disse farmaceutiske præparater kan 30 fremstilles ved metoder, der er i og for sig kendte inden for den farmaceutiske industri. Præparaterne kan færdigbehandles til fast, f.eks. tabletter, piller, overtrukne piller, drageer, kapsler, halvfast, f.eks. salver, eller flydende, f.eks. opløsninger, suspensioner eller emulsioner, form. Præparaterne kan 35 være hensigtsmæssige til oral eller parenteral indgivelse.
8
O
DK 160095 B
De her omhandlede præparater kan indeholde bærestoffer, f.eks. faste bærestoffer, fyldstoffer, sterile vandige opløsninger eller ikke-toksiske organiske opløsningsmidler. De tabletter, der er egnede til oral indgivelse, kan indeholde 5 sødemidler og/eller andre hjælpestoffer, f.eks. stivelse, især kartoffelstivelse. Disse præparater kan også indeholde bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, glidemidler, f.eks. magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat eller talkum, eller andre additiver, f.eks. natriumcitrat, calciumcarbonat, di-10 calciumphosphat osv. De vandige suspensioner eller eliksirer, der er egnede til oral indgivelse/ kan også omfatte smagsstoffer, farvestoffer, emulgeringsmidler eller fortyndingsmidler, f.eks. vand, ethanol, propylenglycol eller glycerol osv.
15 De farmaceutiske præparater til parenteral indgivelse kan indeholde farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, f.eks. sesamolie, jordnøddeolie, vandig propylenglycol, dimethyl-formamid osv., eller - når man anvender vandopløselige aktive bestanddele - vand. De vandige opløsninger kan indstilles på 20 den ønskede pH-værdi ved hjælp af en puffer eller på den isotoniske værdi ved anvendelse af egnede flydende fortyndingsmidler, f.eks. natriumchlorid eller glucose. De vandige opløsninger er først og fremmest egnede til intravenøs, intra-muskulær eller intraperitoneal indgivelse. De sterile vandige 25 opløsninger kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder.
Den daglige dosis af forbindelserne med den almene formel I kan variere inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer, f.eks. effektiviteten af den aktive bestanddel, indgivelsesmåden, patientens helbredstilstand og 30 form osv.
Den farmakologiske virkning af forbindelserne med den almene formel I er vist ved hjælp af følgende forsøg.
1) Akut toksicitet på mus 35 Forsøget gennemføres med hvide mus af begge køn hørende til CFLP-stammen, og som vejer 18-22 g. Forsøgsforbindelsen 9
O
DK 160095 B
indgives oralt, og dyrene iagttages i et tidsrum på 7 dage.
I grupperne til hver dosis er halvdelen af dyrene hankøn og den anden halvdel hunkøn. Dyrene holdes i en plastkasse, der måler 39 x 12 x 12 cm, med sammenskrabet strøelse ved 5 stuetemperatur. Musene får standardfoder og ledningsvand ad libitum. Toksicitetsdata bestemmes ved hjælp af Litch-f ield-Wilcoxon-metoden.
Porsøgsforbindelsen indgives i en vandig opløsning. Resultaterne er opsummeret i tabel i.
10
Tabel I
Toksicitet på mus
Forsøgsforbindelse LD^q p.o.
15 Forbindelse A 410
Forbindelse B 560
Forbindelse C 590
Forbindelse E 500
Henvisningsforbindelse D 600 20 Amitryptylin__225_ 2) Akut toksicitet på rotter
Det i afsnit 1) beskrevne forsøg gennemføres med den undtagelse, at iagttagelsesperioden er 14 dage, og dyrene hol-25 des i kasser, der måler 30 x 39 x 12 cm, 5 dyr pr. kasse. Resultaterne er opsummeret i tabel II.
Tabel II
Toksicitet på rotter 30
Forsøgsforbindelse LD50 p.o.
Forbindelse A 1300
Forbindelse B ca. 1100 35 Forbindelse C ca. 1030
Forbindelse E_ca. 1000 10 o
DK 160095 B
3) Antagonisme af tetrabenazin-ptosis, på mus og rotter, p.o.
Grupper på hver 10 mus behandles oralt med forsøgs-forbindelsen, hvorpå man efter 30 minutter intraperitonealt indgiver 50 mg/kg tetrabenazin, og de dyr, der viser ptosis 5 (lukning af øjenlåg), optælles i hver gruppe efter 30, 60, 90 hhv. 120 minutter.
Resultaterne bedømmes som følger: på basis af alle målte data beregnes en gennemsnitlig ptosis for hver gruppe, og afvigelsen fra gennemsnittet af kontrolgruppen udtrykkes i % 10 (inhibering). ED^Q-værdierne beregnes ud fra de således opnåede data.
Resultaterne er opsummeret i tabel III.
Tabel III
15 Antagonisme af tetrabenazin-ptosis på mus og rotter
Forsøgsforbindelse MUS ROTTER
ED,-n mg/kg Ter. ED-,. mg/kg Ter.
_ indeks _Indexs 20 Forbindelse A 0,3 1367 0,3 4333
Forbindelse B 0,3 1867 1,0 1100
Forbindelse C 2,9 203 5,4 191
Forbindelse. E_1,0_500_1,4_714
Henvisnings- forbindelse D 3,2 188 5,6 179 25
Amitriptylin 12,0 19 11,5 46 4) Antagonisme af reserpin-ptosis på rotter, p.o.
Grupper med 10 rotter i hver behandles subkutant med 30 o 2,5 mg/kg reserpin, hvorpå man efter 60 minutter indgiver forsøgsforbindelsen oralt. De dyr, der viser ptosis, optælles, indtil virkningen falder. Bedømmelsen gennemføres som beskrevet i forbindelse med det tidligere ptosis-forsøg (for- 35 SØg 31 ·
Resultaterne er opsummeret i nedenstående tabel IV.
DK 160095 B
11 o
Tabel IV
Antagonisme af reserpin-ptosis på rotter
Forsøgsforbindelse ROTTER
5 EDCA mg/kg Ter. indeks
Forbindelse A 14 92,8
Forbindelse B 28 39,3
Forbindelse C 21 49,0
Forbindelse E 12 83,3 10 Henvisningsforbindelse D ca. 60 16,7
Amitriptylin ca. 140 3,6 15 5) Antiarrhytmisk virkning på rotter
Forsøget gennemføres ifølge den modificerede metode fra Marmo et al. Forsøgsdyrene bedøves med ethylurethan (1,2 g/kg i.p.). Aconitin indgives intravenøst i form af en injektion af en stor pille i en dosis på 75 pg/kg. Ændringerne af ECG følges 20 i standard-II-udgang 5 minutter efter indgivelse af aconitin. De iagttagede ændringer bedømmes ved hjælp af en skala fra 0 til 5. Forsøgsforbindelsen indgives enten intravenøst 2 minutter inden tilsætning af aconitin eller oralt én time inden indgivelse af aconitin.
25
Tabel V
Antiarrhytmisk virkning på rotter
Forsøgsforbindelse ED50 m9Ag Ter» indeks 30 · l.V. p.o.
Forbindelse A 0,9 40 32,5
Forbindelse B 1,6 30 27,5
Forbindelse E_ < 0,5_-_-_ __ Lidocain 4,0 120 intet (23,4%) (3,5%) ter.
indeks kan beregnes ud fra disse data y __inaktiv 12
O
DK 160095 B
6) Virkning på blodtryk Når forsøgsforbindelserne indgives intravenøst til bedøvede katte, medfører de en ensartet, langvarig forøgelse ; af blodtrykket på 20-30 mm Hg.
5 7) Yderligere virkninger
Foruden ovennævnte virkninger iagttages spasmolytiske, lokalanaesthetiske, analgetiske, antiinflammatoriske og beroligende-sedative virkninger. Nogle af forbindelserne med 10 den almene formel I udviser også tremorin-antagonistisk virkning.
Antiinflammatorisk virkning på rotter I plantar over fladen på bagbenet af rotter, der vejer 150-180 g, 15 injiceres 0,1 ml 1%'s carrageenin. Potens volumen bestemmes før og 3 timer efter indgivelse af irritationsmidlet med et plethysmometer. Dyrene behandles i forvejen med forsøgsforbindelsen hhv. bærestoffet (kontrol) i én time. På grund af forskellige opløselighedsegenskaber anvendes "Tween 80" som 20 hjælpestof.
Resultaterne er opsummeret i tabel VI.
Tabel VI
Antiinflammatorisk virkning på rotter 25 Forsøgsforbindelse Ødem- Ter. indeks inhiberende virkning ED50 mg/kg
Forbindelse A 24,5 53,1 30 ----——
Henvisnings- kan ikke bestern- forbindelse D mes, ingen virk ning
Phenylbutazon ca. 90,0 5,3 35
O
13
DK 16 Π O 9 5 B
Antitremorinvirkning på mus 20 mg/kg tremorin indgives i.p til mus, hvorpå den inducerede karakteristiske tremor registreres efter 45 minutter.
Forsøgsforbindelserne indgives oralt én time før tilsæt-5 ning af tremorin. Resultaterne er opsummeret i tabel VII.
Tabel VII
Antitremorinvirkning på mus 10 Forsøgsforbindelse Antitremorinvirkning Ter. indeks ED50 mg/kg
Forbindelse B 6 93,3
Henvisningsforbindelse D inaktiv 15-- Følgende forsøgsforbindelser anvendes:
Forbindelse A = 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-2o -as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-ethansul- fonat (eksempel 2)
Forbindelse B = 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro--as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-chlorid (eksempel 4) 25 Forbindelse C = 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro- -as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-bromid (eksempel 1)
Forbindelse E = 1-(4-chlorphenyl)-1-methoxy-l,2-dihydro--as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-chlorid 30 (eksempel 7)
Henvisningsforbindelse D = 1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-bromid (eksempel 5 i DE-OS nr. 3.128.386) 35 Amitriptylin = N,N-dimethyl-3-[dibenzo[a,d]cycloheptadien- -5-yliden]-propylamin
Lidocain = a-diethylamino-2,6-dimethyl-acetanilid
Phenylbutazon = 4-butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion o 14
DK 160095 B
Alt i alt kan det fastslås, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er i besiddelse af fremragende antidepressive og antiarrhytmiske virkninger. Virkningen af forbindelserne med den almene formel I er stør-5 relsesordener større end virkningen af den mest aktive forbindelse beskrevet i DE-OS nr. 3.128.386, både med hensyn til den absolutte dosis og det terapeutiske indeks ved tetrabenazinantagonismeforsøget på mus og rotter.
Ved reserpin-ptosis-forsøget er virkningen af de hid-10 til ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse 2-6 gange større end virkningen af henvisningsforbindelse D. Foruden denne overraskende og uforudsete forøgelse af virkning afviger virkningsspektret af forbindelserne med den almene formel I også kvalitativt fra virkningen af de i 15 DE-OS nr. 3.128.386 beskrevne forbindelser, hvilket manif isterer sig ved forekomsten af terapeutisk meget gunstige beroligende, analgetiske, spasmolytiske, antiinflammatoriske og anitremorinvirkninger.
Den daglige dosis af forbindelserne med den almene formel 20 i kan variere inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer i det givne tilfælde som allerede nævnt ovenfor.
Til orientering skal nævnes, at den gennemsnitlige orale daglige dosis af forbindelserne med den almene formel I er ca. 5-150 mg, som kan forøges op til 300 mg i alvorlige til-25 fælde. Den daglige parenterale dosis kan andrage ca. 5-50 mg.
Yderligere enkeltheder for den foreliggende opfindelse er angivet i nedenstående eksempler.
30 Eksempel 1
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as--triazino[6,l-a]isoquinolinium-bromid_
En blanding af 2,0 g (0,0054 mol) 1-(4-chlor-phenyl)--as-triazino[6,l-a]isoquinolinium-bromid, 10 ml acetonitril 35 og 5 ml vand omrøres ved stuetemperatur. Udgangsmaterialet opløses midlertidigt, men senere udfælder farveløse krystaller. Således opnås 1,5 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 71%, smp.: 270-271°C.
O
15
DK 160095 B
Eksempel 2
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro- -as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-ethansulfonat_ 3,55 g (0,0091 mol) 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-5 -dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-bromid omsættes med 2,22 g (0,0022 mol) ethansulfonsyre i 50 ml acetonitril. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen opløses i ethylacetat. Ved afkøling udfælder 3,3 g af den tilsigtede forbindelse i form af prismatiske krystaller. Udbytte: 86%, 10 smp.: 187-188°C.
Eksempel 3
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro- -as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-perchlorat_ 15 3,5 g (0,008 mol) 1-(4-chlor-benzoyl)-2-[N-(ethoxy- imino-formyl)]isoquinolinium-perchlorat behandles med ammoniak i 30 ml ethanol, hvorpå opløsningsmidlet fjernes. Den krystallinske remanens opløses i ethanol indeholdende 5% vand, og opløsningen blandes med 5 ml 70%'s perchlorsyre. Produktet 20 ekstraheres med nitromethan, og opløsningsmidlet fjernes. Således opnås 1,64 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 50%, smp.: 239-240°C.
Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding af 4,55 g (0,010 mol) 2-amino-l-(4-chlor-25 -benzoyl)isoquinolinium-tosylat, 4,45 g (0,030 mol) ethyl- -ortho-formiat og acetonitril opvarmes til kogning i én time. Reaktionsblandingen afkøles, og produktet udfælder ved tilsætning af ether. Der opnås således 4,4 g 1-(4-chlor-benzoyl)--2-[N-(ethoxyiminoformyl)]isoquinolinium-tosylat. Udbytte: 86%, 30 smp. 183-184°C.
2,6 g (0,05 mol) af ovennævnte produkt opløses i 30 ml thionylchlorid, opløsningen opvarmes til kogning i et kort tidsrum, og det overskydende thionylchlorid afdestille- res. Remanensen behandles med ether. Der opnås således 1,7 g 35 gult 1-(4-chlor-benzoyl)-2-[N-(ethoxyimino-formyl)]iso-quinolinium-chlorid. Udbytte: 90%, smp: 158-160°C. Efter krystallisation fra acetonitril opnås 1,4 g svagt gule nåle- 16
O
DK 160095 B
krystaller. Udbytte: 74%, smp.: 167-169°C.
3 g (0/006 mol) af ovennævnte produkt opløses i ethanol, og der tilsættes 5 ml 70%'s perchlorsyre. De udfældede krystaller filtreres fra. Der opnås således 2,3 g 5 krystallinsk 1-(4-chlor-benzoyl)-2-[N-(ethoxy-imino-formyl)]-isoquinolinium-perchlorat. Udbytte: 90%, smp: 224-225°C (fra en blanding af acetonitril og ether).
Eksempel 4 10 Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro- -as-triazino[6,1-a]isoguinolinium-chlorid_
Til en opløsning af 3,1 g (0,01 mol) l-(4-chlor--phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]isoquino-lin-5-ium-2-(IH)-id og 15 ml ethanol ved stuetemperatur sæt-15 tes 11 ml saltsyre (1 mol/liter). Efter 30 minutter udfælder produktet ved tilsætning af vand. Der opnås således 3 g af den ønskede forbindelse. Udbytte: 87%, smp: 227-228°C.
Eksempel 5 20 Fremstilling af l-phenyl-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino- [6,1-a]isoquinolinium-perchlorat_
En blanding af 10 g (0,024 mol) 2-amino-l-benzoyl--isoquinolinium-tosylat, 30 ml formamid og 15 ml phosphor-oxychlorid opvarmes til 80-90°C. Reaktionsblandingen 25 afkøles, fortyndes med vand, og 10 ml 70%'s perchlorsyre tilsættes. Der opnås således 4,8 g af den tilsigtede forbindelse. Udbytte: 55%. Smp: 245-246°C (efter krystallisation fra en blanding af acetonitril og vand).
30 Eksempel 6
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro- -as-triazino[6,1-a]isoquinolinium-perchlorat_
En blanding af 5 g (0,013 mol) 2-amino-l-(p-chlor--benzoyl)-isoquinolinium-perchlorat, 8 ml titantetra-35 chlorid og 40 ml formamid opvarmes til 90-100°C i én time, hvorpå der tilsættes 10 ml vand. Når udfældningen af krystaller er begyndt, tilsættes en opløsning af 5 g natrium- 17
O
DK 160095 B
perchlorat og 10 ml vand. Der opnås således 3,0 g af den tilsigtede forbindelse. Udbytte: 56%, smp: 238-239°C (fra en blanding af acetonitril og vand).
5 Eksempel 7
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-methoxy-l,2-dihydro- -as-triazino[6,l-a]isoquinolinium-chlorid__
Man går frem ifølge eksempel 4 med den undtagelse, at der anvendes 3,23 g (0,01 mol) 1-(4-chlor-phenyl)-1-me-10 thoxy-as-triazino[6,l-a]isoquinolin-5-ium-2-(IH)-id.
Udbytte: 85%, smp: 158-160°C.
Eksempel 8
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro- 15 -as-triazino[6,l-a]quinolinium-perchlorat_
En blanding af 5 g (0,011 mol) l-amino-2-(4-chlor--benzoyl)-quinolinium-tosylat, 30 ml formamid og 20 ml phosphoroxychlorid opvarmes til 90°C i én time. Reaktionsblandingen hældes i vand, og efter en time tilsættes 20 70% perchlorsyre. Der opnås således 3,3 g af den tilsigtede forbindelse. Udbytte: 73%, smp: 293-294°C (fra en blanding af nitromethan og ether).
Eksempel 9 25
Fremstilling af 1-(4-chlor-phenyl)-1-methoxy-l,2-dihydro-as- -triazino[6,l-a]isoguinolinium-perchlorat__
Til 3,91 g (0,01 mol) 1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino- [6,l-a]isoquinolinium-perchlorat· sættes methanol indeholdende 0,02 mol natriummethylat. Den tilsigtede forbindelse udfældes 30 ved tilsætning af 8 ml 7% vandig perchlorsyre. Udbytte: 83%. Smp: 158-159°C.
35
Claims (6)
1. Kondenserede as-triazino[ 6,1-a](iso)quinolinium-derivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel (I) 5 ‘ R-0 H *Yl Π7® Z eller er isomere deraf, hvori R^ betyder halogensubstitueret phenyl, R3 betyder hydrogen eller C1_4-alkyl? Z har formel 15 (a) eller (b) CO 20 (*>)
25 I og A® er en anion.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at Z har formlen (b).
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R;l betyder 4-chlor-phenyl. 4. 1-(4-Chlor-phenyl)-1-hydroxy-1,2-dihydro-as-tria-zino[6,1-a]isoquinolinium-ethansulfonat. 35 5. l-(4-Chlor-phenyl)-l-hydroxy-l,2-dihydro-as-tria- zino[6,1-a]isoquinolinium-chlorid. DK 1*0095 B
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formel I, hvori Ri, R3/ Z og A® har den i krav 1 anførte betydning, eller en isomer deraf som aktiv bestanddel i blanding med egnede, 5 indifferente, faste eller flydende farmaceutiske bærestoffer eller strækkemidler.
7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder 1--(4-chlorphenyl)-1-hydroxy-l,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]- 10 isoquinolinium-ethansulfonat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU833242A HU190504B (en) | 1983-09-20 | 1983-09-20 | Process for preparing condensed as-triazinium-derivatives |
| HU324283 | 1983-09-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK446984D0 DK446984D0 (da) | 1984-09-19 |
| DK446984A DK446984A (da) | 1985-03-21 |
| DK160095B true DK160095B (da) | 1991-01-28 |
| DK160095C DK160095C (da) | 1991-06-24 |
Family
ID=10963273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK446984A DK160095C (da) | 1983-09-20 | 1984-09-19 | Kondenserede as-triazino(6,1-a)(iso)quinoliniumderivater og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4602018A (da) |
| JP (1) | JPS6089484A (da) |
| AT (1) | AT390791B (da) |
| BE (1) | BE900598A (da) |
| BG (4) | BG44376A3 (da) |
| CH (1) | CH662116A5 (da) |
| CS (1) | CS259522B2 (da) |
| DD (1) | DD228252A5 (da) |
| DK (1) | DK160095C (da) |
| ES (6) | ES8607952A1 (da) |
| FI (1) | FI80451C (da) |
| FR (1) | FR2552085B1 (da) |
| GB (1) | GB2148885B (da) |
| GR (1) | GR80430B (da) |
| HU (1) | HU190504B (da) |
| IL (1) | IL73011A (da) |
| IT (1) | IT1176744B (da) |
| NL (1) | NL8402891A (da) |
| NO (2) | NO160141C (da) |
| PL (2) | PL145745B1 (da) |
| PT (1) | PT79242B (da) |
| SE (1) | SE456584B (da) |
| SU (4) | SU1447283A3 (da) |
| YU (1) | YU45663B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190505B (en) * | 1983-09-20 | 1986-09-29 | Egis Gyogyszergyar,Hu | Process for preparing condensed as-triazine-derivatives of twin ion type |
| HU199464B (en) * | 1986-05-06 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed cis-triazine derivatives |
| HU203099B (en) * | 1987-10-02 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed quinolinium- and isoquinolinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4080192A (en) * | 1977-04-14 | 1978-03-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted bicyclic triazines |
| HU187305B (en) * | 1980-07-18 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing condensed as-triazine derivatives |
-
1983
- 1983-09-20 HU HU833242A patent/HU190504B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-14 CH CH4403/84A patent/CH662116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-17 BE BE1/011096A patent/BE900598A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 DD DD84267375A patent/DD228252A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 FR FR8414349A patent/FR2552085B1/fr not_active Expired
- 1984-09-19 DK DK446984A patent/DK160095C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 PT PT79242A patent/PT79242B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 FI FI843687A patent/FI80451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 US US06/652,612 patent/US4602018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-20 ES ES536104A patent/ES8607952A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 NL NL8402891A patent/NL8402891A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-20 PL PL1984257818A patent/PL145745B1/pl unknown
- 1984-09-20 GB GB08423797A patent/GB2148885B/en not_active Expired
- 1984-09-20 AT AT0298784A patent/AT390791B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IT IT22749/84A patent/IT1176744B/it active
- 1984-09-20 IL IL73011A patent/IL73011A/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075915A patent/BG44376A3/xx unknown
- 1984-09-20 BG BG075916A patent/BG44377A3/xx unknown
- 1984-09-20 CS CS847091A patent/CS259522B2/cs unknown
- 1984-09-20 BG BG066927A patent/BG43006A3/xx unknown
- 1984-09-20 SE SE8404722A patent/SE456584B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 NO NO843755A patent/NO160141C/no unknown
- 1984-09-20 JP JP59195853A patent/JPS6089484A/ja active Granted
- 1984-09-20 NO NO843756A patent/NO160997C/no unknown
- 1984-09-20 YU YU162284A patent/YU45663B/sh unknown
- 1984-09-20 PL PL1984257819A patent/PL144187B1/pl unknown
- 1984-09-20 BG BG075918A patent/BG44378A3/xx unknown
- 1984-09-20 SU SU843793700A patent/SU1447283A3/ru active
- 1984-09-20 GR GR80430A patent/GR80430B/el unknown
-
1985
- 1985-10-16 SU SU853964109A patent/SU1414311A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853964108A patent/SU1545942A3/ru active
- 1985-10-16 SU SU853965562A patent/SU1568889A3/ru active
-
1987
- 1987-01-13 ES ES557299A patent/ES8801906A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557301A patent/ES8800178A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557300A patent/ES8800177A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557302A patent/ES8800179A1/es not_active Expired
- 1987-01-13 ES ES557298A patent/ES8801905A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| US3383414A (en) | Benzocycloalkyl sulfamides | |
| US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
| GB2055101A (en) | Dithioacyldihydiopyrazole carboxylic acid derivatives dithioacylproline derivatives and related compounds | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US5258397A (en) | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| DE60225155T2 (de) | 3-substituierte 6,7-dihydroxytetrahydroisochinolin-derivate zur verwendung als antibkaterielle mittel | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| DK160095B (da) | Kondenserede as-triazino(6,1-a)(iso)quinoliniumderivater og isomere deraf samt farmaceutisk praeparat indeholdende dem | |
| US4402956A (en) | 2-[3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one | |
| US3632605A (en) | Pyrroline derivatives | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
| US3818030A (en) | 1-imidazoyl-methanephosphonic acid esters | |
| EP0058932B1 (en) | 4-aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, and intermediates, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing the same and their use as medicaments | |
| HU187305B (en) | Process for producing condensed as-triazine derivatives | |
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US3752820A (en) | Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzothieno(3,2-c)pyridine derivatives | |
| US3594401A (en) | Acetylenically unsaturated diaryl nitriles and derivatives thereof | |
| US4202985A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |