DK169786B1 - 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion - Google Patents
7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion Download PDFInfo
- Publication number
- DK169786B1 DK169786B1 DK435388A DK435388A DK169786B1 DK 169786 B1 DK169786 B1 DK 169786B1 DK 435388 A DK435388 A DK 435388A DK 435388 A DK435388 A DK 435388A DK 169786 B1 DK169786 B1 DK 169786B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- compound according
- naphthyridine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims description 4
- KWYQZIJYJKBEPE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(1,8-naphthyridin-2-yl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1CC(N)CN1C1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 KWYQZIJYJKBEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-amine Chemical class NN1CCCC1 SBMSLRMNBSMKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 10
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 244000038458 Nepenthes mirabilis Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WUQOZWVBQZUPSB-FSPLSTOPSA-N n-[(3s,5s)-5-methylpyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound C[C@H]1C[C@H](NC(C)=O)CN1 WUQOZWVBQZUPSB-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LZGGUFLRKIMBDQ-YHYXMXQVSA-N (3z)-3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-2-oxopyrrolidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=C1N(C=O)CC\C1=C\C1=CC=C(OCO2)C2=C1 LZGGUFLRKIMBDQ-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical class N1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 CGXLVFZJJOXEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRCVICHXMBFCB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[3-benzyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]-n-methylanilino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC(C=2C3=CC=CC(=C3N=CC=2CC=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)=CC=1N(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 TZRCVICHXMBFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VLYKBZNVQLULKB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1h-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical group FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=NC=1N1CCNCC1 VLYKBZNVQLULKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAZCJOUPQNECH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F PGAZCJOUPQNECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical class NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical group 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000273265 Clostridioides difficile ATCC 9689 = DSM 1296 Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010011509 Crystalluria Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000196833 Kocuria rhizophila DC2201 Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001153358 Micrococcus luteus NCTC 2665 Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHJWSNOVHXTKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2,4-difluorophenyl)-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1F UCHJWSNOVHXTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
i DK 169786 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 7-(2-methyl-4-aminopyr-rolidinyl)-naphthyridin- og quinolinderivater med antibak-terielle egenskaber, midler indeholdende de hidtil ukendte naphthyridin- og quinolinderivater samt anvendelse heraf til 5 fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion hos pattedyr.
Det er kendt, at visse naphthyridin- og quinolinforbindelser udviser antibakterielle egenskaber, navnlig visse 7-piperazi-nyl-4-oxo-8-naphthyridin-3-carboxylsyrer. X EP-patentskrift 10 nr. 9.425 er der beskrevet visse 7-piperazinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, som er substituerede i 1-stillingen med en alkyl- eller vinyl-substituent.
Der kendes også beslægtede quinolon- og naphthyridinforbindel-15 ser med en aminosubstitution af 7-piperazinradikalet. Fra DK-patentansøgning nr. 1856/85 kendes således de antibakterielle forbindelser 7- (3-aminopyrrolidin-l-yl)-1-(2,4-difluor-phenyl) l,4-dihydro-6-fluor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyre og 7-(3-aminopyrrolidin-l-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-6-20 fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre. Disse forbindelser udviser imidlertid relativ ringe vandopløselighed. Der er derfor et behov for antibakterielle forbindelser med forbedrede opløselighedsegenskaber.
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 7-substituerede 6-fluor-25 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- og -quinolin-3-carboxyl syrer og derivater deraf med formlen:
O
(i) hvor A er CH eller N, R er p-fluorphenyl (1) eller o,p-di- 2 DK 169786 B1 fluorphenyl, % er hydrogen eller en carboxybeskyttelsesgruppe valgt blandt Chalky 1, benzyl og pivaloyloxymethyl, og Z er strukturen med formlen:
Cfh &- og farmaceutisk acceptable salte deraf.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har betydeligt forbedrede opløselighedsegenskaber i forhold til de fra DK-patentansøg-ning nr. 1856/85 kendte forbindelser, som mangler 2-substitu-enten på pyrrolidinringen (tabel 3, forbindelse A og B); imidlertid opretholder de en meget kraftig antibakteriel virkning 10 (tabel 1 og 2). Forbedringen i opløselighed reducerer i høj grad sandsynligheden for krystaldannelse (eng.: crystalluria), som er forbundet med forbindelser, der besidder lav opløselighed ved fysiologisk pH. Den forøgede opløselighed letter også fremstillingen af i.v.-formuleringer af disse lægemidler.
15 Disse midlers forbedrede opløselighedsegenskaber har også resulteret i væsentligt forbedret oral absorption og farmakoki-netiske egenskaber (tabel 4).
Udtrykket "carboxybeskyttelsesgruppe" refererer heri til og indbefatter remanensen af en carboxylsyreestergruppe. Sådanne 20 carboxybeskyttelsesgrupper er velkendte for fagmanden og har været bredt anvendt til beskyttelse af carboxylgrupper på penicillin- og cephalosporinområderne, som beskrevet i US patentskrifterne nr. 3.840.556 og 3.719.667. Generelt kan sådanne carboxybeskyttelsesgrupper relativt let spaltes til op-25 nåelse af den tilsvarende frie carboxygruppe. Repræsentative beskyttelsesgrupper indbefatter C^galkyl (f.eks. methyl, ethyl, tert. butyl), benzyl og pivaloyloxymethyl.
3 DK 169786 B1
De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen har formlen: -- ' 5 ~2_/—- f\ l· hvor R er som beskrevet ovenfor og fortrinsvis er o,p-difluor-phenyl, Rj er som beskrevet ovenfor og er fortrinsvis hydro-10 gen, A er som beskrevet ovenfor, og Z er som beskrevet ovenfor og har fortrinsvis formlen: c,te * Ό.
hvor den absolutte stereokonfiguration af 2-methylsubstituen-ten er S, og den absolutte stereokonfiguration af 4-aminosub-stituenten er S.
20
Farmaceutisk acceptable salte af de forud beskrevne, forbindelser er også inden for opfindelsens rammer. Som anvendt heri henviser udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" til ikke-toksiske syreadditionssalte og jordalkalimetalsalte af forbin-25 delserne med formlen 1. Saltene kan fremstilles in situ under den afsluttende isolering og oprensning af forbindelserne med formlen 1 eller separat ved omsætning af de fri baser- eller syrefunktioner med en passende organisk syre eller base. Repræsentative syreadditionssalte indbefatter hydrochlorid, hy-30 drobromid, sulfat, bisulfat, acetat, oxalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactate, phosphat, tosylat, mesylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, giucoheptonat, lactobionat, laurylsulfat og lignende. Repræsentative alkali- eller jordalkalimetalsal te indbefatter 35 saltene af natrium, calcium, kalium og magnesium o.s.v.
4 DK 169786 B1
Det har vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse besidder antibakteriel virkning over for et bredt spektrum af grampositive og gramnegative bakterier såvel som -enterobakterier og anaerobe organismer. Forbindelserne ifølge 5 opfindelsen er derfor anvendelige til den antibiotiske behandling af modtagelige bakterieinfektioner hos både mennesker og dyr. Desuden kan forbindelserne på grund af deres in vitro aktivitet anvendes i skrubbeopløsninger til overfladeinhi-bering af bakterievækst.
10 Modtagelige organismer indbefatter generelt de grampositive og gramnegative, aerobe og anaerobe organismer, hvis vækst kan inhiberes af forbindelserne ifølge opfindelsen, såsom Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Proteus, I5 Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophius, Brucella og andre organismer. Udover at udvise meget effektiv antibakteriel virkning kan forbindelserne ifølge opfindelsen udvise forøgede og forbedrede opløselighedsegen-20 skaber og orale absorptionsegenskaber sammenlignet med naph-thyridin-3-carboxylsyreforbindelser fra tidligere kendt teknik.
Forbindelserne med formlen 1 kan også formuleres til midler sammen med farmaceutisk acceptable bærere til parenteral in-25 jektion, til oral administration i fast eller flydende form, til rektal administration og lignende.
Opfindelsen angår derfor også et middel med antibakteriel virkning og forbedret opløselighed og farmakokinetisk profil i farmaceutisk doseringsform, som er ejendommeligt ved at inde-30 holde et fortyndingsmiddel samt en forbindelse ifølge krav 1, 5 eller 6.
5 DK 169786 B1
Midlerne ifølge opfindelsen til parenteral injektion kan omfatte farmaceutisk acceptable, sterile, vandige eller ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Eksempler på egnede ikke-vandige bærere, fortyndingsmidler, opløsnings-5 midler eller vehikler indbefatter propylenglycol, polyethy-lenglycol, vegetabilske olier, såsom olivenolie, og injicer-bare organiske estere, såsom ethyloleat. Sådanne midler kan også indeholde hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. 10 De kan steriliseres, f.eks. ved filtrering gennem et bakterieti Ibageholdende filter, eller ved at inkorporere steriliserende midler i midlerne. De kan også fremstilles i form af sterile faste midler, som kan opløses i sterilt vand eller et andet sterilt injicerbart medium umiddelbart før anvendelse.
Faste dosisformer til oral administration indbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I sådanne faste dosisformer er den aktive forbindelse sammenblandet med mindst ét inert fortyndingsmiddel, såsom saccharose, lactose eller stivelse. Sådanne dosisformer kan også, som i normal praksis, om-2° fatte yderligere stoffer udover fortyndingsmidlerne, f.eks. smøringsmidler, såsom magnesiumstearat. I tilfælde med kapsler, tabletter og piller kan dosisformerne også omfatte puffermidler. Tabletter og piller kan yderligere fremstilles med enterisk overtræk.
25 Flydende dosisformer til oral administration indbefatter farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, sirupper og eliksirer indeholdende inerte fortyndingsmidler, som er almindeligt anvendte i kendt teknik, såsom vand. Udover sådanne inerte fortyndingsmidler kan midlerne også inde-holde hjælpestoffer, såsom befugtningsmidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, samt sødemidler, smagsstoffer og parfumeri ngsmidler.
Midler til rektal administration er fortrinsvis suppositorier, som udover det aktive middel kan indeholde excipienter, såsom kakaosmør eller en suppositorievoks.
DK 169786 B1 e
Faktiske doseringsmængder af aktiv bestanddel i midlerne ifølge opfindelsen kan varieres til opnåelse af en mængde aktiv bestanddel, som er effektiv til at opnå antibakteriel aktivitet i overensstemmelse med den ønskede administrations-5 metode. Den valgte doseringsmængde afhænger derfor af naturen af den administrerede forbindelse, administrationsvejen, den ønskede behandlingsvarighed og andre faktorer. Generelt er daglige doseringsmængder af forbindelserne med formlen 1 på ca. 0,1 til ca. 750, mere foretrukket ca. 0,25 til ca. 500, og 1 Π mest foretrukket ca. 0,5 til ca. 300 mg aktiv bestanddel pr. kg legemsvægt effektiv ved oral indgift til pattedyr, som lider af en infektion, der er forårsaget af en modtagelig organisme. Om ønsket kan det daglige dosis deles i flere doser til administration, f.eks. to eller fire gange dagligt.
Naphthyridinforbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af reaktionssekvensen, som er illustreret nedenfor: 7 DK 169786 B1 F ? cfe c o )Ο^Γωοί11 ri h —* X * /-/ 5 P ^coc^3 T J p.
CW (^) H^coaV-s 10 p ^ V"^. 1
V R
15 ^ ¢5-) hvor X er halogen, mesylat eller methoxy, og R og Rj er de samme som beskrevet ovenfor.
20 Opvarmning af en forbindelse med formlen 2 med en amin med formlen 3 ved en temperatur på fra 20°C til 150eC i nærværelse af et egnet organisk polært, eller ikke-polært opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethyl formamid (DMF), dimethylacetamid, 1-methyl-2-pyrrolidon, pyridin, vand, tetra-25 hydrofuran (THF) eller methylenchlorid, tilvejebringer forbindelsen 4. Det er ønskeligt at udføre reaktionen i nærværelse af en syreacceptor, såsom triethylamin, kaliumcarbonat eller lignende, ved et molforhold på 1,0 til 2,0 mol syreacceptor pr. mol forbindelse med formlen 2. Aminen 3 kan også anvendes 30 som syreacceptor, hvor to eller flere molære overskud af dette reagens anvendes. Esteren i 4 hydrolyseres ved behandling med fortyndet natriumhydroxid i vandigt THF. Efterfølgende hydrolyse af N-acetylgruppen med saltsyre giver naphthyridinet 5 (R^ = H). Forbindelserne med formlen 2 kan fremstilles i over-35 ensstemmelse med kendt teknik (US patentskrift nr. 4.616.019).
Aminer med formlen 3 kan fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 8 5 DK 169786 B1 cl· ir' 0~*~ p-6
li) Cl) 4Pf c<jJ
Clt3 - fr« _ ^ _ Λ „ Λ/2*/ / J—/ 10 0°) °%I) A ost) A3 P*
—=> \h~fL2--^ i wH
^ P £3) 15 (j3) /J/JcocHz
Den kendte hydroxyprolin 6 (R2 = R3 = H) omdannes først til dens tilsvarende alkyl-, aryl- eller arylalkylester, fortrinsvis dens methylester, efter opvarmning under tilbagesvaling i 20 methanol, som indeholder HC1. Esteren 6 (R2 = CH3, R3 = H) kan isoleres som dens hydrochloridsalt. Beskyttelse af aminfunkti-onen ved omdannelse til et passende carbamat- eller amidderivat, fortrinsvis ved anvendelse af tert-butoxycarbonylgruppen ved behandling af 6 (R2 = CH3, R3 = H) med di-tert-butyldicar-25 bonat i nærværelse af en base, såsom en triethylamin, i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan eller THF, giver ved en temperatur på ca. -10eC til 25°c forbindelsen 6 (R2 = CH3, R3 = -C00tBu). Beskyttelse af den sekundære hydroxylgruppe med en egnet alkyl-, alkoxyalkyl- eller silylether, fortrinsvis 30 tert-butyldimethylsilylgruppen, ved behandling af 5 (R2 = CH3, -COOtBu) med tert-butylchlordimethylsilan i nærværelse af en base, såsom imidazol, triethylamin eller pyridin, i et egnet opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, THF eller N,N-dimethyl-formamid (DMF), ved en temperatur på ca. 0°C til 60cC giver 35 forbindelsen 7 (R2 = CH3, -COOtBu, tBuSi (CH3)2) . Estergruppen i 7 reduceres med et egnet hydridreagens, såsom 1ithtiumborhy-drid, i et opløsningsmiddel, såsom THF eller dimethoxyethan ved en temperatur på ca. -20°C til ca. 25°C til opnåelse af 9 DK 169786 B1 den tilsvarende primære alkohol 8. Den primære alkohol i 8 omdannes til en god 1eavinggruppe, såsom p-toluensulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy eller fortrinsvis methansulfonyloxy, efter behandling med methansulfonylchlorid i nærværelse af en 5 base, såsom triethylamin, i et opløsningsmiddel, såsom THF eller fortrinsvis dichlormethan, ved en temperatur på -io°C til ca. 30°C til opnåelse af forbindelsen 9 (R5 = SO2CH3). Deoxygenering af 9 opnås ved behandling med en god nukleofil hydridkilde, fortrinsvis 1ithiumtriethylborhydrid, i et opløs-10 ningsmiddel, såsom DMF eller fortrinsvis THF, ved en temperatur på ca. 250C til opnåelse af forbindelsen 10. Spaltning af hydroxylbeskyttelsesgruppen 10 under anvendelse af en syre, såsom hydrogenf1uoridsyre, hydrogenbromidsyre eller saltsyre eller en base, såsom natriumhydroxid, i vandigt THF eller en 15 fluoridionkiIde, såsom cæsiumfluorid, kaliumfluorid eller foi— trinsvis tetra-n-butylammoniumfluorid, i det foretrukne tilfælde, hvor R5 = tBuSi(CH3)2~f i et opløsningsmiddel, såsom THF, methanol eller acetonitril, giver alkoholen 11 (R5 = H). Aktivering af hydroxylgruppen i 11 ved omdannelse til en lea-20 vinggruppe, såsom p-toluensulfonyloxy, trif1uormethansulfonyl-oxy eller fortrinsvis methansulfonyloxy, ved behandling med methansulfonylchlorid i nærværelse af en base, såsom triethyl-amin eller pyridin, i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan eller THF, ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 40°C giver 25 forbindelsen 11 (R = SO2CH3). Fortrængning af leavinggruppen i 11 med en azidkilde, såsom lithiumazid, natriumazid eller fortrinsvis tetra-n-butylammoniumazid, i et opløsningsmiddel, såsom acetonitril, ved en temperatur på ca. 30°C til ca. 80°C giver forbindelsen 12. Reduktion af azidgruppen med et hydrid-30 reagens, såsom 1 ithiumborhydrid eller natriumborhydrid, eller fortrinsvis med hydrogen i nærværelse af en passende katalysator i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ved en temperatur på ca. 25°C, giver den korresponderende amin 13 (Rø = H), som acetyleres med eddikesyreanhydrid i nærværelse af en base, 35 såsom tri ethyl ami η, i et opløsningsmiddel, såsom pyridin eller dichlormethan, ved en temperatur på ca. -15°C til ca. 40°C til opnåelse af N-acetylderivatet 13 (Rg = -COCH3). Alternativt kan 12 omdannes direkte til 13 (Rg = -COCH3) efter behandling DK 169786 B1 10 med thioleddikesyre. Nitrogenbeskyttelsesgruppen R3 fjernes til opnåelse af 13. I det foretrukne tilfælde, hvor R3 = C00tBu, opnås denne omdannelse ved behandling af 13 med en syre, fortrinsvis trif1uoreddikesyre, ved en temperatur på ca.
5 -20°C til ca. 40eC. Forbindelse 13 kan isoleres som dens trifluoreddikesyresalt, eller alternativt kan saltet opløses i et opløsningsmiddel, såsom methanol eller dichlormethan, og behandles med en basisk bytningsharpiks. Filtrering af harpiksen efterfulgt af opkoncentrering af filtratet giver basen 13. 10 Alternativt kan forbindelsen 11 (R5 = H) omdannes til 13 (Rg = H) ved den nedenfor viste metode:
Jf2 9^ Oh .. ø""5 ^ JIre> (il) (ih) (|s} ύϊ)
Oxidation af 11 (R5 = H), fortrinsvis ved anvendelse af Swern-20 protokollen (DMSO, (ClC0)2r CH2C12; EtgN) giver ketonen 14. Behandling af 14 med hydroxylamin giver den tilsvarende oxim 15, som reduceres med hydrogen i nærværelse af en passende katalysator, såsom Raney-nikkel, i et opløsningsmiddel, såsom methanol, til opnåelse af aminen 13 (Rg s H).
25
Quinol i nforbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ifølge reaktionssekvensen, som er illustreret nedenfor: 30 35 DK 169786 B1 11 C% l φ-Ε e> ^ φ-Β
p MflcOGtt* jT
tlk) o,] 10
p O
—» J3CJ
'ςϊφ'8 p tis) 20 hvor B er hydrogen eller fluor, og L er chlor eller fluor.
Opvarmning af en forbindelse 16 med en amin af forbindelse 3 ved en temperatur fra 20°C til 150°C i nærværelse af et egnet, 25 organisk, polært eller ikke-polært opløsningsmiddel, såsom di-methylsulfoxid, sulfolan, dimethyl formamid (DMF), dimethyla-cetamid, 1-methy1-2-pyrroli don, pyridin, vand, tetrahydrofu-ran (THF) eller methylenchlorid, giver forbindelsen 17. Det er ønskeligt at udføre reaktionen i nærværelse af en syreaccep-30 tor, såsom triethylamin, kaliumcarbonat eller lignende, ved et molforhold på 1,0 til 2,0 mol syreacceptor pr. mol forbi ndel-se 16. Aminen 3 kan også anvendes som syreacceptor, hvor to eller flere molære overskud af dette reagens anvendes. Esteren i 17 hydrolyseres ved behandling med fortyndet natriumhydroxid 35 i vandigt THF. Efterfølgende hydrolyse af N-acetyl gruppen med saltsyre giver quinolinen 18 CRj = H). Forbindelserne 16 kan fremstilles i overensstemmelse med kendt teknik (D. Chu et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1985, bind 28, 1558; D.
12 DK 169786 B1
Chu et al., 26th interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 28. september - 1. oktober, 1986; New Orleans, LA, Abstract nr. 428).
5 Det forud beskrevne kan forstås bedre ud fra de følgende eksempler · Som anvendt i · de følgende eksempler refererer henvisningerne til forbindelser, såsom (1), (2), (3), osv. og til substituenter, såsom R, R^, R2, osv., til de tilsvarende forbindelser og substi-20 tuenter i de foregående reaktionsskemaer og formler.
Eksempel 1 (2S,4S)-4-acetamido-2-methvlpyrrolidi n 15 (a) I en 2 1 rundbundet kolbe blev anbragt 400 ml methanol, og systemet blev afkølet i isbad. Til systemet med istemperatur blev dråbevis sat 50,3 g (45,6 ml, 0,64 mol) acetylchlorid gennem en tilsætningstragt, efterfulgt af tilsætningen af 60 g 20 (0,46 mol) 4-hydroxyprolin. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i 8 timer og afkølet til stuetemperatur. Ether blev sat til systemet, og det opnåede hvide bundfald ((2R,4R)-(6)(R2 = CH3,R3 = H).HC1, 84 g, kvantitativt udbytte) blev opsamlet ved sugefiltrering, smelte-25 punkt 121-123° C.
(b) I en 2 1 rundbundet kolbe blev anbragt 98 g (0,54 mol) (2R,4R)—(6)(R2 = CH3, R3 = H)»HC1 og 650 ml dichlormethan. Til denne suspension blev sat 164 g (220 ml, 1,72 mol) triethyla- 30 min, og systemet blev nedsænket i et is-saltbad. Til systemet blev sat 130 g (0,59 mol) di-tert-butyldicarbonat, og reaktionsblandingen omrørtes under nitrogen i 12 timer, i løbet af hvilket tidsrum isbadet ophørte. Reaktionsblandingen blev vasket med 1M vandig phosphorsyre og mættet vandig natriumbicar-35 bonat, tørret (Na2S04) og opkoncentreret med en rotationsinddamper. Den opnåede gule olie blev udkrystalliseret fra hexa-ner til opnåelse af 118 g (90% udbytte) ren (2R,4R)-(6) (R2 = CH3, R3 = -COO^Bu) som et hvidt fast stof, smeltepunkt 74-77°C.
13 DK 169786 B1 (c) I en 2 1 rundbundet kolbe blev anbragt 118 g (0,48 mol) (2R,4R)-(6) (R3 = CH3, R3 = -COO^-Bu) og 150 ml DMF. Til den omrørte opløsning blev sat 68,1 g (1,0 mol) imidazol og 80,1 g (0,53 mol) tert-butylchlordimethylsilan. Reaktionsblandingen 5 omrørtes ved stuetemperatur under nitrogen i 1¾ time, fortyndedes med ether og vaskedes med vand, 1M vandig phosphorsyre og mættet vandigt natriumbicarbonat. Etheropløsningen blev tørret (Na2S04) og koncentreredes med en rotationsinddamper til opnåelse af 172 g (99% udbytte) (2R,4R)-(7) (R2 = CH3, R3 10 =-C00tBu, R4 = -Si-*8u(CH3)2) som en klar, farveløs olie.
(d) I en 3 1 3-halset rundbundet kolbe blev anbragt 169 g (0,47 mol) (2R,4R)-(7) (R2 = CH3, R3 = -COOtBu, R4 = Si-tBu (CH3)2) og 300 ml THF. Systemet blev anbragt under en nitro- 15 genatmosfære og afkølet i et is-saltbad. Til denne omrørte opløsning blev dråbevis tilsat 15,6 g (0,72 mol) lithiumbor-hydrid i 150 ml THF gennem en tilsætningstragt. Reaktionsblandingen omrørtes i 16 timer, i løbet af hvilket tidsrum isbadet ophørte. Reaktionsblandingen blev fortyndet med ethylacetat, 20 og der blev sat is til systemet. Efter at isen var smeltet, blev lagene skilt. Til den organiske fase blev forsigtigt (eksotermisk) sat 1M vandig phosphorsyre. Lagene ski 1 tes, og den organiske fase vaskedes med mættet vandigt natriumbicar-bonat og saltvand, tørredes (Na2S04) og opkoncentreredes med 25 en rotat i ons i nddamper til opnåelse af 146 g (93% udbytte) (2R,4R)-(8) (R3 = -C00tBu, R4 = -SitBu(CH3)2) som en klar, farveløs olie.
(e) I en 1 1 rundbundet kolbe blev anbragt 140 g (0,42 mmol) 30 (2R,4R)-(8) (R3 = -COO^u, R4 = -Si *Bu (CH3) 2) og 130 ml di- chlormethan. Til systemet blev sat 85,4 g (118 ml, 0,85 mol) triethy1amin. Systemet afkøledes i et is-saltbad, og 72,6 g (50 ml, 0,63 mol) methansulfonylchlorid blev sat til blandingen gennem en tilsætningstragt. Reaktionsblandingen omrørtes 35 under en nitrogenatomosfære i 15 timer, i løbet af hvilket tidsrum isbadet ophørte. Reaktionsblandingen deltes mellem ethylacetat og vand. Ethylacetatopløsningen blev vasket med 1M vandig phosphorsyre og mættet vandigt natriumbicarbonat, tør- DK 169786 B1 14 ret (Na2S04) og koncentreret med rotationsinddamper til opnåelse af 162 g (94% udbytte) (2R,4R)-(9) (R3 = -CCX^Bu, R4 = -Si-^Bu, (CH3)2R5 = “SO2CH3) som en viskos, gul olie 5 (f) Under en nitrogenatmosfære blev i en 3 1, 3-halset, rund- bundet kolbe anbragt 80 g (0,20 mol) (2R,4R)-(9)(R3 = -COO^Bu, R4 = -Si-*Bu(CH3) 2» R5 = -SO2CH3) og 120 ml THF. Systemet afkøledes i isbad, og 800 ml (0,80 mol) 1M 1 ithiumtriethylbor-hydrid i THF blev sat til systemet gennem en tilsætningstragt. 10 Det kolde bad blev fjernet, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og vasket med vand, 1M vandig phosphorsyre, mættet vandigt natriumbicarbonat og saltvand. Ethylacetatopløsningen tørredes (Na2S04) og opkoncentreredes med en rotationsind-15 damper. Den opnåede olie blev fortyndet med ethylacetat, faste stoffer blev fjernet ved sugefiltrering, og filtratet blev koncentreret til opnåelse af 59 g klar gul, olie. Denne fremgangsmåde blev gentaget i samme skala til opnåelse af 64 g yderligere produkt. Råmaterialet blev forenet og anvendt uden 20 yderligere oprensning. Olien fra ovenfor blev anbragt i en 1 1 rundbundet kolbe. Til systemet blev sat 430 ml (0,43 mol) 1M tetra-n-butylammoniumfluorid i THF. Denne opløsning omrørtes under en nitrogenatmosfære i 2¾ time, fortyndedes med 800 ml ethylacetat og vaskedes med tre 300 ml portioner vand. De for-25 enede vandige vaskeportioner blev ekstraheret med fire 100 ml portioner ethylacetat. De forenede organiske fraktioner blev tørret (Na2S04) og koncentreret med rotationsinddamper til opnåelse af 117 g gul olie. Råproduktet blev oprenset ved "flash"-søjlekromatografi ved anvendelse af 1:2 ethylacetat/ 30 hexaner som elueringsmiddel til opnåelse af 49,6 g (63% udbytte) ren (2S,4R)-(11)(R3 = -C00tBu, R5 = H) som et fast, hvidt stof, smeltepunkt 75-78°C.
(g) I en 1 1 rundbundet kolbe blev anbragt 18,3 g (91 mmol) 35 (2S,4R)-(11)(R3 = -C00tBu, R5 = H), 30 ml dichlormethan og 23 g (32 ml, 0,23 mol) triethylamin. Systemet afkøledes i et isbad. Til systemet blev langsomt sat 20,8 g (14,4 ml, 182 mmol) methansulfonylchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes un- DK 169786 B1 15 der en nitrogenatmosfære i ca. 14 timer, i løbet af hvilket tidsrum isbadet ophørte. Reaktionsblandingen blev fortyndet med ether, vasket med med 1M vandig phosphorsyre og mættet vandigt natriumbicarbonat, tørret (Na2S04) og opkoncentreret i 5 en rotationsinddamper til opnåelse af 24,1 g lyserød olie.
Dette materiale blev udsat for "flash"-søjlekromatografi ved anvendelse af 1:1 ethylacetat/hexaner som elueringsmidlet til opnåelse af 16,1 g olie. Denne olie blev anbragt i en 1 1 rundbundet kolbe og opløst i 25 ml acetonitril. Til denne 10 opløsning blev sat 18,1 g (63,5 mmol) tetra-n-buty1ammonium- azid, og blandingen opvarmedes til 65eC i 3 timer under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen fortyndedes med ether, og det øvre etherlag blev vasket med to 100 ml portioner mættet vandigt natriumbicarbonat og saltvand. De forenede van-15 dige vaskeportioner og oprindelige nedre lag blev ekstraheret med tre 100 ml portioner ether. De forenede organiske fraktioner tørredes (Na2S04) og koncentreredes med en rotationsinddamper.
20 Råmaterialet blev oprenset ved "flash"-søjlekromatografi ved anvendelse af 1:1 ethylacetat/hexaner som elueringsmidlet til opnåelse af 8,75 g (43% udbytte) ren (2S,4S)-(12)(R3 = -COOtBu) som en olie.
25 (h) En opløsning af 8,86 g (39,2 mmol) (2S,4S)-(12)(R3 = -COOtBu) i 250 ml methanol indeholdende 4,2 g 10% palladium-på-carbon blev anbragt under 4 atm hydrogen. Efter 1 time fjernedes katalysatoren ved filtrering gennem celit, og filtratet koncentreredes med en rotationsinddamper. I en 500 ml 30 rundbundet kolbe blev råaminen (2S,4S)-(13)(R3 = -COOtBu, R6 = H) og 13 ml pyridin anbragt. 8,0 g (11,1 ml, 79,5 mmol) tri-ethylamin blev sat til systemet, og systemet afkøledes i et isbad. 8,1 g (7,5 ml, 79,5 mmol) eddikesyreanhydrid blev sat til systemet, og opløsningen omrørtes i 19 timer ved stuetem-35 peratur under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen for tyndedes med chloroform og vaskedes med 10% vandig saltsyre, mættet vandigt natriumbicarbonat og saltvand. Chloroformopløsningen tørredes (Na2S04) og koncentreredes med en rotations- DK 169786 B1 16 inddamper til opnåelse af 7,47 g (2S,4S)-(13)(R3 = -C00tBu, R6 = -COCH3) som et rød/brunt, gummiagtigt, fast stof, der anvendtes i efterfølgende omdannelser uden yderligere oprensning. Det oprensede acetamid (bleggult, fast stof) smelter ved 5 107-110eC.
(i) I en 50 ml rundbundet kolbe blev anbragt 3,1 g (13 mmol) af den rå (2S,4S)-(13) (R3 = -COC^Bu, Rg = -COCH3), som blev fremstillet i eksempel 1 (h), og 15 g (10 ml, 130 mmol) tri-10 fluoreddikesyre. Opløsningen omrørtes under en nitrogenatmos fære i 15 minutter og koncentreredes med en rotationsinddamper. Remanensen opløstes i 75 ml methanol. 3 g Rexyn 201(0H)-harpiks, som var blevet skyllet med ethanol, blev sat til denne opløsning. Blandingen omrørtes under en nitrogenatmosfære i 15 15 minutter, og yderligere 10 g harpiks blev sat til blan dingen. Harpiksen blev fjernet ved filtrering gennem celit, og filtratet koncentreredes med en rotationsinddamper til opnåelse af 2 g rå (2S,4S)-(3), som blev anvendt umiddelbart til eksempel 2.
20
Eksempel 2 (2*S, 4' Sj^-^'-amino^’ -methyl pyrrol idin-l'-y1)-l-(o, p-di fluor phenyl)-1,4-di hydro-6-f1 uor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbo-xvl syre_:______ 25 (a) Den rå (2,S,4,S) — (3), som blev fremstillet i eksempel 1 (1) , og 6 ml pyridin blev anbragt i en 100 ml rundbundet kol be. 1,4 g (2 ml, 13,9 mmol) triethylamin og 5,5 g (14 mmol) (2) (x = Cl, R = ο,ρ-difluorphenyl, Ri = -CH2CH3) blev sat til systemet. Reaktionsblandingen opvarmedes til 65eC i 14 timer 30 under en nitrogenatmosfære, og opløsningsmidlet blev fjernet med en rotationsinddamper. Råmaterialet blev oprenset ved "flash"-søjlekromatografi til opnåelse af 4,9 g (78% udbytte) (2'S,4'S)-(4)(R = ο,ρ-difluorphenyl, Ri = -CH2CH3).
35 (b) I en 1 1 rundbundet kolbe blev anbragt 4,9 g (10 mmol) (2 * S,41S)-4(R = o,p-dif1uorphenyl, Ri = -CH2CH3) og 60 ml THF. 200 ml (20 mmol) 0,1M vandigt natriumhydroxid blev sat til systemet, og reaktionsblandingen opvarmedes til 65°C i 3 timer DK 169786 B1 17 og blev opkoncentreret. Reaktionsbi åndingen blev koncentreret med en rotationsinddamper. 400 ml 6M vandig saltsyre blev sat til systemet, og reaktionsblandingen opvarmedes til 110°C i 15 timer under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen blev 5 koncentreret med en rotationsinddamper, og den faste remanens opløstes i ca. 200 ml vand. Denne opløsning blev indstillet til pH 7 med mættet, vandigt natriumbicarbonat, og det opnåede bundfald blev opsamlet ved sugefiltrering, skyllet med vand, ethanol og ether og tørret i en vakuumovn ved 40eC til opnåel-10 se af 2,65 g (63% udbytte) (2'S,4'S)-(5) (R = o,p-dif1uorphe-nyl, R* = H) som et hvidt, fast stof, smeltepunkt 231-234°C. IR (KBr): 1730, 1630 cm_1,1HNMR (DMSO-d6): δ 0,90 (bred, m, 3H), 1,67 (m, 2H), 3,5 (bred, m, 4H), 7,33 (m, IH), 7,61 (m, IH), 7,80 (m, IH), 8,04 (d, IH, J=14), 8,79, 8,81 (2s, IH).
15
Beregnet for C20H17F3N4O3I/4H2O: C, 56,80; H, 4,17; N, 13,25 Fundet: C, 56,76; H, 4,10; N, 13,34
Eksempel 3 20
Svovlsyresalt af (2'S, 4'S)-7-(4 *-amino-2'-methylpyrrolidin- 11-y1)-1-(o, p-difluorphenyl)-1,4-dihydro-6-f1uor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxvlsyre._„
Forbindelse (2'S,4'S)-(5)(R = o,p-dif1uorpheny1, Ri = H) blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2. I en Erlenmeyer-kolbe 25 blev anbragt 247 mg (0,591 mmol) (2’S,41S)-(5)(R = o,p-diflu-orphenyl, Ri = H) og 1,48 ml (0,295 mmol) 0,2M vandig svovlsyre. Blandingen opvarmedes, og 25 ml vand blev sat til systemet. Opløsningen blev varm-fi 1 treret, og filtratet blev fry-^ setørret til opnåelse af 258 mg (93% udbytte) (2'S,4'S)-(5)(R 30 = o,p-dilfuorphenyl, Ri = H)«1/2H2S04 som et hvidt, fast stof, smeltepunkt >260°c.
35
Eksempel 4 DK 169786 B1 18
Saltsyresalt af (2'S,4 * S)-7-(4'-amino-2’-methylpyrrolidin-1'-yl )-1,4-dihydro-l-(ο,ρ-dif 1 uorphenyl )-6-f luor-4-oxo-l,8-naph-thyridin-3-carboxylsyre_ 5 Forbindelse (2'S,4TS)—(5)(R = ο,ρ-difluorphenyl, Rj = H) blev fremstillet som beskrevet i eksempel 2. I en Erlenmeyer-kolbe blev anbragt 240 mg (0,574 mmol) (2',4*S)-(5)(R = o,p-difluor-phenyl, Rj = H) og 30 ml 10% vandig saltsyre, og blandingen opvarmedes til kogning. Opløsningen koncentreredes med en ro-10 tationsinddamper. Remanensen opløstes i ethanol, og ether blev sat til denne opløsning. Oet opnåede bundfald blev opsamlet ved sugefiltrering til opnåelse af 219 mg (84% udbytte) (2'S, 41S) - (5)(R = ο,ρ-difluorphenyl, Rj = H).HC1 som et "off-whi-te", fast stof, smeltepunkt > 260eC.
15
Eksempel 5
Saltsyresalt af (2,S,4,S)-7-(4,-amino-2,-methylpyrrolidin-l'-yl)-1,4-dihydro-6-fluor-l-(p-f1uorphenyl)-4-oxo-l,8-naphthyri-din-3-carboxyl syre._ 20 (a) Ved at erstatte (2)(x = Cl, R = ο,ρ-dif luorphenyl, Rj = -CH2CH3) i eksempel 2a med (2) (x = Cl, R = p-f1uorphenyl, R^ = -CH2CH3) kan man opnå (2*S,4'S)-(4)(R = p-fluorphenyl, R^ = -ch2ch3).
25 (b) ved at erstatte (2'S,4'S)-(4)(R = ο,ρ-difluorphenyl, Rj = -CH2CH3) i eksempel 2b med (2*S,4,S)—(4)(R = p-fluorphenyl, R^ = -CH2CH3), som opnåedes i eksempel 2a og ved at erstatte neutraliseringsdelen i eksempel 2b med en omkrystallisation fra 10% vandig saltsyre, kan man opnå (2'S,4'S)-(5)(R = p-fluor-30 phenyl, Rj = H)«HC1 som et hvidt, fast stof. IR (KBr): 1720, 1630 cm“l, 1HNMR (DMS0-d6): $ 0,98 (bred, m, 3H), 1,93 (m, IH), 2,18 (m, IH), 3,5-3,9 (m, 4H), 7,43 (dd, 2H, 0=9,9), 7,70 (dd, 2H, J = 6,9), 8,15 (d, IH, J = 14), 8,38 (bred, 2H), 8,68 (s, IH).
35
Eksempel 6 DK 169786 Bl 19 ^'S^’SJ-^-^'-amino^'-methylpyrrolidin-l'-ylJ-l-^^-diflu-orphenvl)-1,4-di hvdro-6-f1uor-4-oxo-qui nol i n-3-carboxylsyre (a) I en rundbundet kolbe blev anbragt 0,78 g (3,2 mmol) 5 (2S,4S)-4-acetamido-l-tert-butoxycarbony1-2-methyl pyrrolidin.
4,5 ml trif 1 uoreddikesyre blev sat til systemet ved 0°C. Det kolde bad blev fjernet, og opløsningen omrørtes ved stuetemperatur i X time og koncentreredes med en rotationsinddamper. Den opnåede olie opløstes i 20 ml methanol, og 3,8 g Rexyn 10 201-harpiks blev sat til systemet. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i ca. 4 timer. I løbet af denne periode blev yderligere 3-4 g harpiks sat til systemet. Blandingen blev filtreret gennem en celitpude, og filtratet koncentreredes med en rotations inddamper til opnåelse af en bleggul olie. Dette 15 materiale blev anvendt uden yderligere oprensning.
(b) (2S,4S)-4-acetamido-2-methylpyrrolidin, som blev opnået i del (a), og 1,5 ml pyridin blev anbragt i en 25 ml rundbundet kolbe under en nitrogenatmosfære. 1,28 g (3,5 mmol) ethyl-6,7- 20 difluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-di hydro-4-oxo-qui nolin-3-carboxylat og 0,49 ml (353 mg, 3,5 mmol) triethylamin blev sat til systemet. Reaktionsblandingen opvarmedes til 65°C i 2 dage og koncentreredes med en rotationsinddamper. Råmaterialet blev udsat for "flash"-søjlekromatografi til opnåelse af 1,03 g 25 (2*S,4*S)-ethy1-7-(41-amino-2'-methyl pyrrolidi n-1’-y1)-l-(2,4- difluorphenyl)-l,4-di hydro-6-f1uor-4-oxoqui nol in-3-carboxylsyre som en lysegul, viskos olie, som størknede delvis under vakuum.
3 0 (c) 1,02 g (2,09 mmol) af materialet, som blev opnået i del (b), og 16 ml THF anbragtes i en 250 ml rundbundet kolbe under en nitrogenatmosfære. 34,0 ml (3,4 mmol) 0,1M vandigt natriumhydroxid blev sat til systemet, og opløsningen opvarmedes til 75°C i ca. X time. Reaktionsblandingen blev koncentreret med 3 5 en rotationsinddamper. 42 ml 6M vandig saltsyre blev sat til systemet, og reaktionsblandingen opvarmedes under en nitrogenatmosfære til 110°C i 12-13 timer. Varmebadets temperatur blev DK 169786 B1 20 forøget til 118°C, 5 ml 12M vandig saltsyre blev sat til systemet, og opløsningen opvarmedes i 2 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret med en rotationsinddamper, og det opnåede gule, faste stof blev opløst i 1M vandigt natriumhydroxid 5 og ekstraheret med flere portioner chloroform. Den vandige opløsning blev indstillet til pH 7, og det opnåede faste stof blev opsamlet ved sugefiltrering. Det faste stof blev suspenderet i ca. 5 ml ethanol, og blandingen blev opvarmet til kogning. Blandingen afkøledes i et isbad, og (2,S,4’S)-7-(4'-ami-10 no-2'methyl pyrrolidin-l'-y1)-1-(2,4-dif1uorphenyl)-1,4-di hy- dro-6f1uor-4-oxoquinolin-3-carboxylsyren (268 mg) blev isoleret som et "off-white", fast stof, smeltepunkt 206-210°C. 1H-NMR (DMSQ-dg): 6 0,99 , 1,02 (2 overlappende d, 3H, J = 6), 1,70 (m, IH), 1,83 (m, IH), 2,84-4,04 (kompleks, 4H), 5,86 (m, 15 IH), 7,44 (m, IH), 7,75 (m, IH), 7,88 (d, IH, J = 15), 7,96 (m, IH), 8,73, 8,77 (2s, IH).
In vitro-undersøqelser 20 Testforbindelsens in vitro-antibakterielle aktivitet blev be stemt ved konventionel agar-fortyndingsfremgangsmåder. Organismerne blev dyrket natten over i hjerne-hjerte-infusions-(BHI) suppe (Difco 0037-01-6) ved 36°C. Der blev foretaget to ganges fortynding af testforbindelsens stamopløsning 25 (2000 g/ml) i BHI-agar til opnåelse af en testkoncentration i intervallet fra 200 til 0,005 g/ml. Pladen blev podet med ca. 104 organismer. Den blev derefter inkuberet ved 36°C i 18 timer. Den minimale inhiberingskoncentration var den laveste koncentration af testforbindelsen, som ikke gav nogen synlig 30 vækst på pladen.
Resultaterne af in vitro-prøvningen er vist i tabellerne 1 og 2 nedenfor.
35
Tabel 1 DK 169786 B1 21
In vitro-data - naphthvridiner MIC (iia/ml)
Organismer____Eksempel 2_Eksempel A* 5 S. aureus CMX 730A 0,03 0,03 S. aureus CMX 705 0,03 0,03 S. aureus ATCC 25923 0,06 0,03 S. aureus GYR 1162 0,03 0,03 E. faecalis CMX 729G 0,25 0,25 E. faecalis GYR 1166 0,5 0,5 S. agalactiae CMX 508 0,12 0,12 * S. pyogenes M79061-98 0,25 0,25 E. coli ATCC 25922 0,03 0,03 E. coli CMX 733 0,03 0,03 E. coli CMX 756 0,03 0,03 E. coli CMX 744A 0,03 0,03 K. pneumoniae CMX 724A 0,06 0,06 K. pneumoniae CMX 735A 0,06 0,06 15 P. mirabilis CMX 704F 0,25 0,25 P. mirabilis CMX 729B 0,25 0,12 P. aeruginosa CFS 387C 0,5 1 P. aeruginosa CFS 350F 0,5 0,5 P. aeruginosa CMX 719A 2 2 P. aeruginosa A 5005 0,5 0,5 H. influenza 504 0,008 0,15 H. influenza 519A 0,008 0,15 H. influenza 566A 0,008 0,15 H. influenza 588A 0,008 0,008 N. gonorrhoeae CMX 591 0,06 0,06 N. gonorrhoeae 35F AMPI 0,004 0,004 L. pneumophila ATCC 33152 0,25 0,25 L. pneumophila PHILA 2 0,25 0,25 L. bozemanni ATCC 33217 0,25 0,5 25 B. fragi lis AT25285 0,5 0,4 B. fragilis UC-2 0,5 0,8 C. difficile ATCC 9689 1 1,6 C. difficile ATCC 17857 1 0,8 * 7-(3-amino-pyrrolidin-l-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro- 6-f1uor-4-oxo-l,8-naphthyr id in-3-carboxyl syre.
30 35 DK 169786 B1 22
Tabel 2
In vitro-data - quinoliner MIC(uq/ml)
Eks. B* Eks. 6 5
Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0,02 0,02
Staphylococcus aureus CMX 6868 0,05 0,05
Staphylococcus aureus A5177 0,05 0,2
Staphylococcus aureus 45 0,1 0,1
Staphylococcus aureus 45RAR2 0,1 0,1
Staphylococcus aureus CMX 503A 0,05 0,1
Staphylococcus aureus CMX 553 0,05 0,1 1 Staphylococcus epidermidis 3519 0,1 0,2
Micrococcus luteus ATCC 9341 0,39 0,2
Micrococcus luteus ATCC 4698 0,78 0,1
Enterococcus faecium ATCC 8043 0,2 0,1
Streptococcus bovis A5196 0,39 0,2
Streptococcus agalactire CMX 508 0,2 0,1
Streptococcus pyogenes EE561 0,2 0,2 15 Streptococcus pyogenes 930 CONST 0,1 0,2
Escherichia coli JUHL 0,02 0,05
Escherichia coli SS 0,002 <0,002
Escherichia coli DC-2 0,2 0,2
Escherichi a coli H560 0,02 0,2
Escherichia coli KNK 437 0,2 0,2
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045 0,01 0,02 2 Providencia stuartii CMX 640 1,56 1,56
Pseudomonas aeruginosa BMH10 0,1 0,78
Pseudomonas aeruginosa A5007 0,2 3,1
Pseudomonas aeruginosa K799/WT 0,2 0,39
Pseudomonas aeruginosa K799/61 0,05 0,02
Pseudomonas cepacia 2961 6,2 12,5
Acinetobacter sp CMX 669 0,05 0,1 25 * 7-(3-ami no-pyrrolidin-l-yl)-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihy dro- 6-fluor-4-oxo-quino!in-3-carboxylsyre.
Opløse!iqhedsundersøqelser 30 En kendt overskudsvægt af forbindelse blev rystet natten over med et kendt volumen af Ringer’s puffer (bicarbonatpuffer indeholdende natrium-, kalium-, calcium- og magnesiumioner og oprindeligt indstillet til pH 7,5). Indeholdene blev filtreret, og det klare filtrat blev analyseret efter passende for- 35 tynding ved anvendelse af HPLC (UV-absorbansbestemmelse). Resultaterne af en sådan opløselighedsanalyse er vist i tabel 3.
DK 169786 Bl 23
Tabel 3
Opløselighed i vandig opløsning (ved pH 7,5 i Ringer's puffer)
Opløselighed 5 Forbindelse__(mg/ml)_
Eksempel A 0,008
Eksempel 2 0,15
Epimer af eksempel 2 0,34
Eksempel B 0,008 10 Eksempel 6 0,053
Epimer af eksempel 6 0,182
Opløselighedsdataene vist i tabel 3 antyder, at forbindelserne 2 og 6 viser betydeligt forbedrede opløselighedsegenskaber i 15 vandig opløsning sammenlignet med deres respektive 2-usubsti-tuerede aminopyrrolidinanaloger A og B.
Farmakokinetiske undersøgelser.
20 Mus fik oralt indgivet mængden af den angivne forbindelse som en enkelt dosis. Med bestemte tidsintervaller blev der indsamlet blod fra grupper på 5 mus. Alle prøverne blev analyseret ved en pladeagardiffusionsbioanalyse-fremgangsmåde. Bacillus subtilis 6663 eller Klebsiella pneumoniae 10032 blev anvendt 2 5 som analyseorganismerne og pode-agar-medium nr. 1 (BBL Microbiology Systems, Cockeysville, MD) var vækstmediet. Pladerne blev inkuberet ved 32°C i 18 timer og aflæst med en billedana-lysator (Optomax Inc.). Resultaterne af en sådan farmakokine-tisk undersøgelse er vist i tabel 4.
30 35
Claims (10)
- 5 Eksempel 2 25 5,9 3,2 3,3 2,8 1,3 0,2 Eksempel A 100 — 2,3 1,7 1,7 0,9 Eksempel 6 25 3,7 4,3 2,8 1,1 0,1 0,0 Eksempel B 100 — 0,5 0,7 0,9 0,7 0,0
- 10. Bemærk venligst, at eksemplerne A og B blev indgivet med 4 gange doseringen af eksemplerne 2 og 6, og at dermed eksemplerne 2 og 6 på trods af dette opnåedes bedre blodniveauer end deres respektive 2-usubstituerede pyrrolidinylderivater.
- 15 De farmakokinetiske data, som er vist i tabel 4, indikerer, at forbindelserne 2 og 6 har meget forbedrede orale absorptionsegenskaber sammenlignet med deres respektive 2-usubstituerede aminopyrrolidinanaloger A og B. Forbindelserne 2 og 6 opnår større serumkoncentrationer ved oral administration med 25 20 mg/kg end deres respektive 2-usubstituerede analoger A og B opnår ved administration med 100 mg/kg. 25 1. 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl) -naphthyridin- og -quino- linforbindelser, kendetegnet ved formlen: O ψ ^___coO R\ 30 1 ^ i hvor A er CH eller N; R2 er hydrogen eller en carboxybeskyttel- sesgruppe valgt blandt C-j-Cgalkyl, benzyl og pivaloyloxymethy 1, R er valgt blandt o, p-difluorpheny 1 eller p-fluorphenyl; og Z 35 er en aminogruppe med formlen: DK 169786 B1 C% rA * 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Z har den absolutte stereostrukturelle formel: 10 μΐ^ 15
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er ο,ρ-difluorphenyl, Z er (2S,4S)-4-amino-2-methylpyrrolidin-1-yl, og Rj er hydrogen. 20
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er p-f1uorphenyl, Z er (2S,4S)-4-amino-2-methy1pyrro1 idin-1-yl, og Ri er hydrogen.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen: “ V f'Hj. i og farmaceutisk acceptable salte deraf. 35 DK 169786 Bl
- 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved formlen: c 9 ^Vnr^rcoort iu F og farmaceutisk acceptable salte deraf. 10
- 7. Middel med antibakteriel virkning og forbedret opløselig-hedsprofil og farmakokinetisk profil i farmaceutisk doseringsform, kendetegnet ved, at det indeholder et fortyndingsmiddel og en forbindelse med formlen I, 1' eller I" 15 ifølge krav 1, 5 eller 6.
- 8. Anvendelse af forbindelsen ifølge krav 1, 5 eller 6 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion. 20 . 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8141687A | 1987-08-04 | 1987-08-04 | |
| US8141687 | 1987-08-04 | ||
| US07/160,950 US4962112A (en) | 1987-08-04 | 1988-02-26 | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| US16095088 | 1988-02-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK435388D0 DK435388D0 (da) | 1988-08-04 |
| DK435388A DK435388A (da) | 1989-02-05 |
| DK169786B1 true DK169786B1 (da) | 1995-02-27 |
Family
ID=26765562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK435388A DK169786B1 (da) | 1987-08-04 | 1988-08-04 | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962112A (da) |
| EP (1) | EP0302371B1 (da) |
| JP (1) | JP2645091B2 (da) |
| KR (1) | KR970007918B1 (da) |
| AT (1) | ATE115575T1 (da) |
| AU (1) | AU615934B2 (da) |
| CA (1) | CA1340784C (da) |
| DE (1) | DE3852442T2 (da) |
| DK (1) | DK169786B1 (da) |
| ES (1) | ES2068190T3 (da) |
| GR (1) | GR3015404T3 (da) |
| IE (1) | IE65175B1 (da) |
| IL (1) | IL87221A (da) |
| NZ (1) | NZ225584A (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0251308B1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-11-22 | Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. | 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| IL91648A (en) * | 1988-09-22 | 1997-03-18 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2012681A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| DE3918544A1 (de) * | 1989-06-07 | 1990-12-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren |
| US4992449A (en) * | 1990-02-01 | 1991-02-12 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| CN1054980A (zh) * | 1990-02-19 | 1991-10-02 | 杏林制药株式会社 | 具有旋光活性的8-甲氧基喹诺酮羧酸衍生物，它们的制备方法以及它们的中间体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
| CS274601B2 (en) * | 1983-07-27 | 1991-09-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Method of 1,8-naphthyridine derivative production |
| US4616019A (en) * | 1984-01-26 | 1986-10-07 | Abbott Laboratories | Naphthyridine antibacterial compounds |
| JPS60228479A (ja) * | 1984-04-26 | 1985-11-13 | Toyama Chem Co Ltd | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
-
1988
- 1988-02-26 US US07/160,950 patent/US4962112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-21 CA CA000572639A patent/CA1340784C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-21 IE IE223188A patent/IE65175B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-26 IL IL87221A patent/IL87221A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-27 NZ NZ225584A patent/NZ225584A/xx unknown
- 1988-07-27 DE DE3852442T patent/DE3852442T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-27 ES ES88112103T patent/ES2068190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-27 AT AT88112103T patent/ATE115575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-27 EP EP88112103A patent/EP0302371B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 KR KR1019880009842A patent/KR970007918B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 JP JP63193315A patent/JP2645091B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-03 AU AU20371/88A patent/AU615934B2/en not_active Expired
- 1988-08-04 DK DK435388A patent/DK169786B1/da not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400557T patent/GR3015404T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3852442T2 (de) | 1995-04-27 |
| CA1340784C (en) | 1999-10-12 |
| KR890003755A (ko) | 1989-04-17 |
| JP2645091B2 (ja) | 1997-08-25 |
| EP0302371A3 (en) | 1989-10-18 |
| AU2037188A (en) | 1989-02-09 |
| IE882231L (en) | 1989-02-04 |
| IE65175B1 (en) | 1995-10-04 |
| JPS6450880A (en) | 1989-02-27 |
| EP0302371B1 (en) | 1994-12-14 |
| GR3015404T3 (en) | 1995-06-30 |
| DE3852442D1 (de) | 1995-01-26 |
| ES2068190T3 (es) | 1995-04-16 |
| NZ225584A (en) | 1990-06-26 |
| KR970007918B1 (ko) | 1997-05-17 |
| IL87221A (en) | 1993-02-21 |
| DK435388A (da) | 1989-02-05 |
| ATE115575T1 (de) | 1994-12-15 |
| AU615934B2 (en) | 1991-10-17 |
| EP0302371A2 (en) | 1989-02-08 |
| DK435388D0 (da) | 1988-08-04 |
| US4962112A (en) | 1990-10-09 |
| IL87221A0 (en) | 1988-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0156238B1 (ko) | 7-(1-피롤리디닐)-3-퀴놀론-및 -나프티리돈카르복실산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제조를 위한 중간 생성물인 치환된 모노-및 비시클릭 피롤리딘 유도체, 및 이를 함유하는 항균제 및 사료 첨가제 | |
| SU1482527A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
| US4359578A (en) | Naphthyridine derivatives and salts thereof useful as antibacterial agents | |
| US5312823A (en) | 7-azaisoindolinyl-quinolone-carboxylic acid derivatives | |
| EP0227088B1 (en) | Isoxazolo-naphthyridine, isoxazolo quinoline, isothiazolonaphthyridine, and isothiazoloquinoline derivatives | |
| IL75021A (en) | Acid 1-) 2,4-difluorophenyl (-6-fluoro-7-halo-1,4-dehydro-4-osco-1,8-) naphthyridene-3-carboxylate and its esters. | |
| CZ288493B6 (en) | Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised | |
| HUT56367A (en) | Process for producing quinoline compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| WO2016112088A1 (en) | Aryloxyacetylindoles and analogs as antibiotic tolerance inhibitors | |
| EP0947513B1 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| DK169786B1 (da) | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)-naphthyridin- og -quinolinforbindelser, antibakterielt middel indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af en bakterieinfektion | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| EP0713487B1 (en) | Novel quinolone carboxylic acid derivatives | |
| PT93450B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados azetidinicos de acidos piridinocarboxilicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5679689A (en) | Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| JPH03188080A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| CZ280594A3 (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH037260A (ja) | 新規キノロン誘導体またはその塩及びこれを含有する抗菌剤 | |
| JPS6237006B2 (da) | ||
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |