DK169609B1 - Anvendelse af 4-substituerede indoloner til fremstilling af medikamenter til behandling af Parkinsons sygdom - Google Patents
Anvendelse af 4-substituerede indoloner til fremstilling af medikamenter til behandling af Parkinsons sygdom Download PDFInfo
- Publication number
- DK169609B1 DK169609B1 DK275488A DK275488A DK169609B1 DK 169609 B1 DK169609 B1 DK 169609B1 DK 275488 A DK275488 A DK 275488A DK 275488 A DK275488 A DK 275488A DK 169609 B1 DK169609 B1 DK 169609B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- disease
- treatment
- parkinson
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- -1 4-Substituted Indolones Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 10
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 10
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 9
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 8
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 7
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 4
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000001792 White test Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Natural products CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940066974 medicated patch Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000009427 motor defect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af visse indo-londerivater til fremstilling af medikamenter til behandlingen af Parkinsons sygdom.
Parkinsons sygdom er en forstyrrelse af frivillig bevægelse, 5 hvor musklerne bliver stive og træge, bevægelse bliver klodset og besværlig, og ukontrollerbare rytmiske trækninger af muskelgrupper frembringer karakteristisk rysten eller tremor. Tilstanden menes at være forårsaget af en degenerering af præ-synaptiske dopaminerge neuroner i hjernen. Mangel på tilstræk-10 kelig frigivelse af den kemiske transmitter dopamin under neuronal aktivitet fører derved til parkinsonismesymptomatologi.
For tiden er den mest almindeligt anvendte behandling for par-kinsonisme administration af L-DOPA, et forstadie til dopamin, som virker indirekte ved at erstatte det manglende dopamin. 15 Imidlertid er der forbundet ulemper med anvendelse af L-DOPA, f.eks. lider patienter ofte af bivirkninger, såsom dyskinesia og on-off-virkninger, og det er nødvendigt at indgive L-DOPA sammen med en perifer dopadecarboxylaseinhibitor, såsom car- · bidopa eller benzaserid. Disse inhibitorer modvirker den peri-20 fere omdannelse af levodopa til dopamin og muliggør således at der kommer mere lægemiddel til hjernen og begrænser perifere bivirkninger. En sådan behandling forbedrer livskvaliteten for patienter, men stopper ikke sygdommens fremadskriden. Endvidere er en sådan behandling forbundet med en række ugunstige 25 virkninger omfattende kvalme, opkastning, abdominal distension og psykiatriske bivirkninger (f.eks. toksiske konfusionstilstande, paranoia og hallucinationer).
En alternativ behandlingsform er at indgive præsynaptiske do-paminantagonister, f.eks. ergotalkaloider, såsom bromocriptin 30 - dette tiltag er imidlertid også forbundet med bivirkninger.
F.eks. oplever patienter, som modtager bromocriptin ofte dyskinesia psykiatriske problemer og i et lille antal tilfælde opleves vasopastiske fænomener og angina. Derudover forårsager bromocriptin også psykiatriske bivirkninger, såsom hallucina- 2 tioner.
På baggrund af det ovenfor beskrevne er det klart, at der er et fortsat behov for tilvejebringelsen af effektive sikre lægemidler til behandlingen af parkinsonisme.
5 Det har nu vist sig, at visse indolonderivater, der er kendt inden for området som præsynaptiske D2-agonister, som er anvendelige som kardiovaskulære midler (se EP 113964-B) også er postsynaptiske D2-agonister i hjernen og således forventes at have anvendelighed ved behandling af parkinsonisme.
10 Denne opdagelse er særlig interessant, da sådanne forbindelser tidligere er blevet beskrevet som ikke værende i stand til at frembringe de centrale adfærdsvirkninger som ofte ses med dopaminagonister (se Gallagher, G., Jr. et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536) . Derudover udviser de pågældende indolon-15 derivater særligt uventede fordele sammenlignet med kendte dopaminagonister ved at de har vist sig at have yderligere virkninger på centralnervesystemet, nemlig antidepressive og anxiolytiske virkninger. Endvidere synes kliniske forundersøgelser at indikere, at forbindelserne udviser minimal til-20 bøjelighed til at forårsage dyskinesia. Især opfattes de antidepressive og anxiolytiske virkninger af de pågældende indolonderivater som værende fordelagtige, da patienter, som modtager behandlinger for tiden ofte også har behov for separat at indtage antidepressive medikamenter. Tilstedeværelsen af 25 sådanne kvaliteter hos en enkelt forbindelse kan derfor reducere behovet for sådan separat behandling.
Den foreliggende opfindelse angår derfor anvendelse af 4-sub-stituerede indoioner med formlen (I) 6¾ Ύ 6 3 hvor hver gruppe R er hydrogen eller _4-alkyl; R1 og R2 hver er hydrogen eller C1_4-alkyl; R3 er hydrogen eller hydroxy; og 5 n er 1 til 3; og farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstillingen af et medikament til behandlingen af Parkinsons sygdom.
Fortrinsvis er begge grupper R C2_4-alkyl, især propyl, og R1 og R2 er begge hydrogen.
10 R3 er hensigtsmæssigt hydroxy, og R3 er fortrinsvis hydrogen.
Især angår den foreliggende opfindelse anvendelsen af forbindelsen, hvor begge grupper R er propyl, R1, R2 og R3 er hydrogen, og n er 2, nemlig 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2 (3H)-indoion eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstil-15 ling af et medikament til behandlingen af parkinsonisme.
Egnede farmaceutisk acceptable salte vil være indlysende for fagmanden inden området og omfatter f.eks. syreadditionssalte, fortrinsvis hydrochloridet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptab-20 le salte kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne beskrevet i EP 113964-B.
Ved terapeutisk anvendelse til behandling af parkinsonisme inkorporeres forbindelserne i farmaceutiske standardsammensætninger. De kan indgives oralt, parenteralt, rektalt eller 25 transdermalt.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, som er aktive, når indgivet oralt, kan formuleres som væsker, f.eks. sirupper, suspensioner eller emulsioner, 4 tabletter, kapsler og piller.
Et flydende middel vil generelt bestå af en suspension eller opløsning af forbindelsen eller det farmaceutisk acceptable salt i en eller flere egnede flydende bærere, f.eks. ethanol, 5 glycerin, ikke-vandigt opløsningsmiddel, f.eks. polyethylen-glycol, olier eller vand med et suspenderingsmiddel, konserveringsmiddel, smagsstof eller farvende middel.
Et middel i form af en tablet kan fremstilles under anvendelse af en hvilken som helst egnet farmaceutisk bærer eller bærere, 10 der rutinemæssigt anvendes til fremstilling af faste formuleringer. Eksempler på sådanne bærere omfatter f.eks. magnesium-stearat, stivelse, lactose, saccharose og cellulose.
Et middel i form af en kapsel kan fremstilles under anvendelse af rutineindkapslingsfremgangsmåder. F.eks. kan pellets inde-15 holdende den aktive bestanddel fremstilles under anvendelse af standardbærere og derefter fyldes i en hård gelatinekapsel. Alternativt kan en dispersion eller suspension fremstilles under anvendelse af enhver hensigtsmæssig farmaceutisk bærer, f.eks. vandige gummiarter, celluloser, silikater eller olier, 20 og dispersionen eller suspensionen derefter fyldes i en blød gelatinekapsel.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk acceptable salte, som er aktive, når indgivet parenteralt (dvs. ved injektion eller infusion) kan sammensættes som opløsninger el-25 ler suspensioner.
Et middel til parenteral administration vil generelt bestå af en opløsning eller suspension af den aktive bestanddel i en steril vandig bærer eller parenteral acceptabel olie, f.eks. polyethylenglycol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arachisolie 30 eller sesamolie. Alternativt kan opløsningen lyofiliseres og derefter rekonstitueres med et egnet opløsningsmiddel lige før indgivelse.
5
Et typisk suppositoriemiddel omfatter en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, som er aktivt, når administreret på denne måde, med et binde- og/el-ler smøremiddel, såsom polymere glycoler, gelatiner eller ka-5 kaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske eller syntetiske voksarter eller fedtstoffer.
En typisk transdermal formulering omfatter en konventionel vandig eller ikke-vandig bærer, f.eks. en creme, salvelotion eller pasta eller er i form af medicinbehandlet plaster, klap 10 eller membran.
Fortrinsvis er midlet i enhedsdosisform. Hver dosisenhed til oral administration indeholder fortrinsvis fra 1 til 50 mg (og indeholder til parenteral administration fortrinsvis fra 0,1 til 15 mg) af en forbindelse med formlen (I) eller et farma-15 ceutisk acceptabelt salt deraf beregnet som den frie base.
Det daglige dosissystem for en voksen patient kan f.eks. være en oral dosis på 1 mg og 100 mg, fortrinsvis mellem 1 mg og 50 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dosis på mellem 0,1 mg og 50 mg, fortrinsvis mellem 0,1 mg og 15 mg af 20 forbindelsen med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf beregnet som den frie base, idet forbindelsen indgives 1 til 4 gange per dag. Forbindelserne indgives hensigtsmæssigt i en periode med fortsat behandling.
Biologiske data: 25 Under anvendelse af forbindelsen 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochlorid (forbindelse A, fremstillet efter fremgangsmåden beskrevet i europæisk patent nr. 113964-B) blev de følgende forsøg udført: 1. Spontan locomotorisk aktivitet hos mus under anvendelse af 30 individuelle bur udstyret med fotoceller.
6 2. Spontan locoraotorisk aktivitet hos mus under anvendelse af trædehjul.
3. Spontan locomotorisk aktivitet hos mus ved måling af klatrestativadfærd .
5 4. Måling af stereotyperet adfærd hos mus.
5. Spontan locomotorisk aktivitet hos rotter under anvendelse af individuelle bur udstyret med fotoceller: måling af stereotypi.
6. Måling af hyperaktivitet efter direkte administration ind 10 i mesolimbus-kerne-accumbens hos rotten. En indikator for antidepressiv virkning.
7. virkning på iagttaget locomotorisk aktivitet efter direkte administration ind i det ekstrapyramidale caudat-putamen (striatum) . En test for anti-parkinsonismevirkning.
15 8. Måling af antidepressiv virkning hos mus under anvendelse af "Porsolt Test".
9. Anxiolytisk virkning hos mus under anvendelse af en sort og hvid forsøgskasse.
10. MPTD-behandlet egernabemodel. En test for anti-Parkinson- 20 aktivitet.
A. Virkning af forbindelse A på spontan locomotorisk aktivitet hos mus.
Forbindelse A forårsagede inhibering af spontan locomotorisk aktivitet hos mus i hver af de første tre forsøg i doser på 25 1,0 og 10,0 mg/kg i.p. Statistisk signifikant inhibering (P<0,01-0,001) blev målt efter 10 mg/kg i forsøg nr. 1 og 1,0 rag/kg i forsøg nr. 3.
7
Stimulering af locomotorisk aktivitet på statistisk signifikante niveauer (P<0;001) blev set efter 100 mg/kg forbindelse A i fotocelleforsøget og trædehjulforsøget, men ikke i klatrestativforsøget, hvor den oprindelige inhibering blev omvendt.
5 Denne difasiske aktivitet, som også udvises af amfetamin og apomorphin i disse forsøg, er i overensstemmelse med den for en dopaminagonist med evne til at stimulere præsynaptiske (au-toreceptorer) ved lave doser og post-synaptiske receptorer ved en høj dosis. (Amfetamin er en kendt sindsstemningfremmer og 10 apomorphin er en standard-D2-agonist af den samme farmakologiske klasse som forbindelse A) . Disse forsøg anses for at vise dopaminagonistaktivitet både i ekstrapyramidale og lim-biske systemer.
B. Forbindelse A's evne til at inducere stereotypi hos rotter 15 eller mus
Ved doser på 1,0, 10,0 og 100 mg/kg i.p. forårsagede forbin-r delse A ingen dosisafhængige stereotypier hos mus eller rotter (forsøg 4 og 5) . Amfetamin ved doser på op til 10,0 mg/kg i.p. . og apomorphin 2,0 mg/kg s.c. frembragte tydelig stereotyperet 20 adfærd, såsom fortsat bidning, gnavning og slikning hos begge arter, hvorimod forbindelse A kun forårsagede periodisk snusen.
Resultater I disse to forsøg udviste forbindelse A en profil, som er for-25 skellig fra andre kendte dopaminagonister, hvilket antyder en mere selektiv virkningsmåde.
C. Virkning af forbindelse A på locomotorisk aktivitet hos rotten
Doser på 10,0 og 100,0 mg/kg i.p. af forbindelse A forårsagede 30 statistisk signifikante (P<0,001), dosisafhængige forøgelser i spontan locomotion (forsøg 5), hvilket varede ved den højere 8 dosis over 2,5 timer. Forøgelse af locomotorisk aktivitet af amfetamin og andre dopaminagonister er vanskelig at måle på grund af at den kompliceres af udviklingen af stereotypier. Når injiceret direkte i mesolimbus-kerne-accumbens via en 5 indsat kanyle (forsøg 6) forårsagede forbindelse A (10 μg) en tydelig (P<0,001) forøgelse i spontan locomotion. Amfetamin ved den samme dosis var lige så effektiv, men den lavere dosis af forbindelse A (1,0 ^g) var ikke effektiv og forårsagede en tendens til inhibering, især i løbet af de første 10 minutter 10 efter dosering. Direkte virkning af en forbindelse til forårsagelse af hyperaktivitet efter administration i mesolimbus-kerne-accumbens anses for at være tegn på antidepressiv virkning.
I et separat forsøg udformet til måling af stimulering af 15 striatumet ved iagttagelse af asymmetrisk adfærd og cirklende adfærd blev forbindelse A (0,01-10,0 ^g), apomorphin (op til 50 μg) eller amfetamin (op til 100 μg) indgivet unilateralt via en indsat kanyle i det ekstrapyrimidale caudat-putamen (forsøg 7) . Apomorphin og amfetamin var begge inaktive i dette 20 forsøg, men forbindelse A frembragte tydelig kontralateral asymmetrisk og cirklende adfærd, hvilket blev statistisk signifikant ved 1,0 og 10,0 μg.
Konklusion
Resultaterne fra dette forsøg antyder en indikation for anti-25 Parkinsonpotentiel for denne forbindelse.
D. Antidepressiv virkning under anvendelse af "Porsolt-test11
Forbindelse A ved 0,1-10 mg/kg i.p. udviste statistisk signifikant (P<0,05) antidepressiv virkning hos mus under anvendelse af Porsolt-testen, en test som måler dyrenes evne til at 30 holde sig stabile i vand. Aktiviteten lignede (+) amfetamins (0,625-2,5 mg/kg i.p.) og var større end amitriptylins (2,4-40 mg/kg i.p.). Det kendte anti-parkinsonmiddel bromocriptin, 0,1-1 mg/kg i.p., forårsagede en statistisk signifikant reduk tion i svømmetiden ved den højere dosis.
9
Konklusion I modsætning til den virkning som ses i forsøget med det kend-5 te anti-parkinsonmiddel bromocriptin viste forbindelsen A sig at udvise statistisk signifikant antidepressiv virkning.
E. Anxiolytisk virkning af forbindelse A
I et forsøg til undersøgelse af anxiolytisk virkning i en sort og hvid forsøgsæske (forsøg 9) forårsagede forbindelse A (0, Ι-ΙΟ 10 mg/kg i.p.) en statistisk signifikant forøgelse i tidsforbruget i den hvide sektion og en tilsvarende reduceret periode i det sorte område. Denne adfærd svarede til den, som blev forårsaget af diazepam (0,125-5 mg/kg i.p.) og er i overensstemmelse med andre forbindelser med klinisk anxiolytisk akti-15 vitet. I et lignende men separat forsøg forårsagede bromocriptin (0,1-1 mg/kg i.p.) en statistisk signifikant forøgelse i efterforskningsaktivitet i det sorte område uden nogen ændring i lysutilbøjeligheden.
Konklusion 20 I modsætning til den virkning som ses i dette forsøg med det kendte anti-parkinsonmiddel bromocriptin viste forbindelse A sig at udvise statistisk signifikante forskelle i dens anxio-lytiske virkning.
F. Anti-parkinsonaktivitet: MPTP-behandlet eqemabemodel 25 (i) Parkinsonismelignende motoriske mangler (hypokinesia og bradykinesia) blev induceret hos egernaber ved intranigral infusion af 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) i 13 dage via en implanteret injektionsenhed og en osmotisk minipumpe (forsøg 10) . Motoriske mangler forekom inden for 3 til 10 4 dage og vedvarede i flere uger. Lægemiddelbedømmelser blev begyndt efter 7-10 dages infusion.
Resultater
Forbindelse A (0,05-1,0 mg/kg s.c.) genoprettede fuldstændigt 5 den normale motoriske adfærd selv om 1 eller 2 egernaber ikke reagerede ved 0,05 mg/kg:
Adfærdsmål Kontrol MPTP Forbindelse A (mg/kg s.c.) + bærer 0,01 0,05 0,1 1,0 LMA (% kontrol) 100 15 26 47* (70) 93** 103** 10 % tidsforbrug til LMA 30 34 12*(23) 29** 28** % tid til hovedbevægelser 85 23 26 36*(80) 83** 84** LMA - Locomotorisk aktivitet (bevægelser mellem siddepind og 15 burets gulv).
Værdier er gennemsnitsværdier (n=4); S.E.M. <13,6%, bortset fra ved 0,05 mg/kg, hvor der ikke var nogen forbedring hos 1 eller 2 dyr (S.E.M. op til 24,2%) . Værdier i parenteser er gennemsnit fra de dyr, som reagerede.
20 Signifikant antagonisme af MPTP-forringelse * P>0,05, ** P<0,01.
Den mest bemærkelsesværdige virkning af forbindelse A var den fuldstændige genoprettelse af normale bevægelser af lemmerne, kroppen, hovedet og halsen. Især kom karakteristiske hurtige 25 fra side til side hovedbevægelser tilbage såvel som normale ansigtsudtryk og den motoriske koordination for komplekse opgaver, såsom hoppen og leg. Endvidere var der ingen toleranceudvikling under dosering (0,1, 1,0 mg/kg s.c.) to gange dagligt i 7 dage. 1
For sammenligningsformål blev der udført forsøg med to kendte anti-parkinsonmidler L-DOPA og bromocriptin.
11
Behandling med L-DOPA (12,5 mg/kg i.p. 30 minutter forbehandling) efter benserazid (12,5 mg/kg s.c. 90 minutter forbehandling) genoprettede også MPTP-inducerede motoriske mangler, men 5 disse relativt høje doser forekom at være mindre effektive end 0,1 mg/kg s.c. forbindelse A. Behandling med bromocriptin (0,1 mg/kg s.c.) havde lille virkning.
Konklusion
Resultaterne af dette specifikke forsøg bekræfter muligheden 10 for anvendelse af forbindelse A som et anti-parkinsonmiddel.
(ii) Forbindelse A blev indgivet oralt til MPTP-behandlede egernaber i doser på 0,1, 0,5 eller 1,0 mg/kg.
Delvis omslag af de følgende MPTP-inducerede motoriske mangler blev iagttaget efter hver dosis: procentvis tidsforbrug til 15 locomotorisk aktivitet, reduktion i hovedbevægelsehastighed, reduktion i hastighed af locomotorisk aktivitet, mangel på interesse for omgivelser, mangel på ansigtsudtryk, hovedhøjde og procentvis tid forbrugt til hovedbevægelse. Reaktionen på den laveste dosis (0,1 mg/kg, n=2) var submaksimal, og den højeste 20 dosis (1,0 mg/kg, n=3) var supramaksimal. Opkastning forekom ikke ved de to lavere doser.
Konklusion
Resultaterne af dette specifikke forsøg bekræfter muligheden af anvendelse af forbindelse A som et anti-parkinsonmiddel.
25 G. Receptorbindinqsundersøqelser
Receptorbindingsundersøgelser under anvendelse af rottehjerne indikerede at både bromocriptin og pergolid udviste affinitet for 5HT-L- og 5HT2-receptorer og pergolid bandt også til dopa-
Claims (3)
1. Anvendelse af 4-substituerede indoioner med formlen (I) (CH_) NR 1 2 1 fy-f* I3 H 10 hvor K hver gruppe R er hydrogen eller _4-alkyl; R1 og R3 er hydrogen eller C1_4-alkyl; R3 er hydrogen eller hydroxy; og n er 1 til 3; 15 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstillingen af et medikament til behandlingen af Parkinsons sygdom.
2. Anvendelse af 4- (2-di-n-propylaminoethyl) -2- (3H) -indoion til fremstillingen af et medikament til behandlingen af Parkinsons sygdom.
3. Anvendelse af 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indo- lonhydrochlorid til fremstillingen af et medikament til behandlingen af Parkinsons sygdom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8712073 | 1987-05-21 | ||
| GB878712073A GB8712073D0 (en) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | Medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK275488D0 DK275488D0 (da) | 1988-05-19 |
| DK275488A DK275488A (da) | 1988-11-22 |
| DK169609B1 true DK169609B1 (da) | 1994-12-27 |
Family
ID=10617727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK275488A DK169609B1 (da) | 1987-05-21 | 1988-05-19 | Anvendelse af 4-substituerede indoloner til fremstilling af medikamenter til behandling af Parkinsons sygdom |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4824860A (da) |
| EP (1) | EP0299602B1 (da) |
| JP (1) | JPH062672B2 (da) |
| AT (1) | ATE83659T1 (da) |
| AU (1) | AU599792B2 (da) |
| CA (1) | CA1305421C (da) |
| DE (1) | DE3876877T2 (da) |
| DK (1) | DK169609B1 (da) |
| ES (1) | ES2052717T3 (da) |
| GB (1) | GB8712073D0 (da) |
| GR (1) | GR3007251T3 (da) |
| HK (1) | HK1000913A1 (da) |
| HU (1) | HU201871B (da) |
| IE (1) | IE63511B1 (da) |
| LU (1) | LU90098I2 (da) |
| MX (1) | MX9203543A (da) |
| NL (1) | NL970006I2 (da) |
| NZ (1) | NZ224709A (da) |
| PH (1) | PH23867A (da) |
| PT (1) | PT87542B (da) |
| ZA (1) | ZA883602B (da) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| GB9015095D0 (en) * | 1990-07-09 | 1990-08-29 | Smith Kline French Lab | Therapeutic method |
| WO1993023035A2 (en) * | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| GB9511366D0 (en) * | 1995-06-06 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| US5807570A (en) * | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| GB9612752D0 (en) * | 1996-06-19 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| EP0923551B1 (en) * | 1996-08-27 | 2002-06-05 | American Home Products Corporation | 4-aminoethoxy indolone derivatives |
| CN1297439A (zh) * | 1998-04-13 | 2001-05-30 | 美国家用产品公司 | 4－(氨基)－(乙氨基)－羟吲哚多巴胺自身受体激动剂 |
| US6176242B1 (en) | 1999-04-30 | 2001-01-23 | Medtronic Inc | Method of treating manic depression by brain infusion |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6277875B1 (en) * | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
| DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US7858602B2 (en) * | 2000-10-16 | 2010-12-28 | Rodriguez Victorio C | Therapeutic and prophylactic uses of cell specific carbonic anhydrase enzymes in treating aging disorders due to oxidative stress and as growth factors of stem cells |
| US6871098B2 (en) * | 2000-10-30 | 2005-03-22 | Medtronic, Inc. | Method for treating obsessive-compulsive disorder with electrical stimulation of the brain internal capsule |
| DK1545546T3 (da) * | 2002-09-13 | 2007-08-06 | Motac Neuroscience Ltd | Behandling af dyskinesi med 2,3-benzodiazepiner |
| DE60313474T2 (de) * | 2002-09-17 | 2008-01-03 | Motac Neuroscience Ltd. | Behandlung von dyskinesie |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| WO2005051488A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Combination of dopamine agonists and monoamine reuptake inhibitors |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| WO2007048034A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Caritas St. Elizabeth Medical Center Of Boston, Inc. | Use of androgens for the treatment of parkinson' s disease |
| PL2010184T3 (pl) * | 2006-04-06 | 2013-07-31 | Nupathe Inc | Implanty do leczenia stawów związanych z dopaminą |
| WO2008001204A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties |
| TW200815045A (en) * | 2006-06-29 | 2008-04-01 | Jazz Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
| CN101574341B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-12-19 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种罗匹尼罗的口服固体药物组合物 |
| WO2010023693A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of ropinirole |
| EP2452677A1 (en) | 2008-09-29 | 2012-05-16 | Wockhardt Limited | Extended release dosage form of ropinirole |
| WO2010044108A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release formulations of ropinirole |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| CA2793571C (en) | 2010-04-30 | 2015-10-13 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Propynylaminoindan transdermal compositions |
| WO2012129429A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer |
| US9913812B2 (en) | 2011-11-09 | 2018-03-13 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods for the treatment of skin neoplasms |
| KR101856515B1 (ko) | 2012-11-02 | 2018-05-10 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 프로피닐아미노인단 경피 조성물 |
| US20150313891A1 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Abbvie Inc. | Neuronal nicotinic agonists and methods of use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
-
1987
- 1987-05-21 GB GB878712073A patent/GB8712073D0/en active Pending
-
1988
- 1988-05-16 IE IE146988A patent/IE63511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-16 PH PH36934A patent/PH23867A/en unknown
- 1988-05-17 CA CA000566974A patent/CA1305421C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 ES ES88304555T patent/ES2052717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DK DK275488A patent/DK169609B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 US US07/196,653 patent/US4824860A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 DE DE8888304555T patent/DE3876877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-19 AU AU16445/88A patent/AU599792B2/en not_active Expired
- 1988-05-19 AT AT88304555T patent/ATE83659T1/de active
- 1988-05-19 NZ NZ224709A patent/NZ224709A/en unknown
- 1988-05-19 EP EP88304555A patent/EP0299602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 HU HU882611A patent/HU201871B/hu unknown
- 1988-05-20 JP JP63124816A patent/JPH062672B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 PT PT87542A patent/PT87542B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 ZA ZA883602A patent/ZA883602B/xx unknown
-
1989
- 1989-03-13 US US07/322,386 patent/US4912126A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203543A patent/MX9203543A/es unknown
-
1993
- 1993-03-05 GR GR930400472T patent/GR3007251T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-05 NL NL970006C patent/NL970006I2/xx unknown
- 1997-07-16 LU LU90098C patent/LU90098I2/fr unknown
- 1997-12-19 HK HK97102520A patent/HK1000913A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK275488D0 (da) | 1988-05-19 |
| DK275488A (da) | 1988-11-22 |
| EP0299602B1 (en) | 1992-12-23 |
| JPS63303966A (ja) | 1988-12-12 |
| US4912126A (en) | 1990-03-27 |
| LU90098I2 (fr) | 1997-09-25 |
| PT87542A (pt) | 1989-05-31 |
| NL970006I1 (nl) | 1997-04-01 |
| MX9203543A (es) | 1992-07-01 |
| AU1644588A (en) | 1988-11-24 |
| IE63511B1 (en) | 1995-05-03 |
| US4824860A (en) | 1989-04-25 |
| DE3876877D1 (de) | 1993-02-04 |
| CA1305421C (en) | 1992-07-21 |
| PT87542B (pt) | 1992-09-30 |
| HU201871B (en) | 1991-01-28 |
| JPH062672B2 (ja) | 1994-01-12 |
| ES2052717T3 (es) | 1994-07-16 |
| NL970006I2 (nl) | 1997-10-01 |
| EP0299602A2 (en) | 1989-01-18 |
| PH23867A (en) | 1989-11-23 |
| GR3007251T3 (da) | 1993-07-30 |
| ATE83659T1 (de) | 1993-01-15 |
| HK1000913A1 (en) | 1998-05-08 |
| NZ224709A (en) | 1997-02-24 |
| IE881469L (en) | 1988-11-21 |
| AU599792B2 (en) | 1990-07-26 |
| ZA883602B (en) | 1989-04-26 |
| GB8712073D0 (en) | 1987-06-24 |
| HUT47217A (en) | 1989-02-28 |
| DE3876877T2 (de) | 1993-04-29 |
| EP0299602A3 (en) | 1990-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169609B1 (da) | Anvendelse af 4-substituerede indoloner til fremstilling af medikamenter til behandling af Parkinsons sygdom | |
| HK1000913B (en) | Use of indolone derivatives for the preparation of medicaments for the treatment of parkinsons disease | |
| Devos et al. | Dopaminergic and non‐dopaminergic pharmacological hypotheses for gait disorders in Parkinson’s disease | |
| JP5582535B2 (ja) | 点眼投与による神経疾患または精神神経疾患の治療または予防 | |
| Dupre et al. | Striatal 5-HT1A receptor stimulation reduces D1 receptor-induced dyskinesia and improves movement in the hemiparkinsonian rat | |
| Berk et al. | Nail-biting stuff? The effect of N-acetyl cysteine on nail-biting | |
| RS55585B1 (sr) | Postupci za lečenje daunovog sindroma, krhkog x sindroma i autizma | |
| KR20130101545A (ko) | 운동 장애 치료를 위한 세로토닌 수용체 작용제의 조합 | |
| MXPA01009963A (es) | Metodo para el tratamiento de padecimientos neurologicos o neuropsiquiatricos. | |
| CN107635555A (zh) | 丁螺环酮代谢物的用途 | |
| Korsgaard et al. | The Effect of Tetrahydroisoxazolopyridinol (THIP) in Tardive Dyskinesia: A New β-Aminobutyric Acid Agonist | |
| EA015514B1 (ru) | Применение бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для лечения маниакального синдрома и биполярного расстройства | |
| JP2019001798A (ja) | 活動意欲向上剤 | |
| WO2024052880A1 (en) | Use of mdma for treatment of stress-related disorders | |
| RU2706001C2 (ru) | Способ для лечения болезней мотонейронов | |
| JP2017036271A5 (da) | ||
| WO2002067927A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| CN101584692A (zh) | 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途 | |
| Klawans Jr et al. | Observations on the use of methysergide in Huntington's chorea | |
| Liem‐Moolenaar et al. | Early stage development of the glycine‐1 re‐uptake inhibitor SCH 900435: central nervous system effects compared with placebo in healthy men | |
| JPH09500375A (ja) | パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用 | |
| EP1518554B1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of hyperhomocysteinemia | |
| CA2654719A1 (en) | Combination preparations comprising slv308 and a l-dopa | |
| Philip et al. | Parkinson Disease and Antiparkinsonian Drugs | |
| CN106265612A (zh) | 龙血素c在制备防治中枢神经系统疾病药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1997 00011, 970131 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1997 00011, 970131, EXPIRES: 20110702 |
|
| PUP | Patent expired |