DK169385B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af renset podophyllotoxin - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af renset podophyllotoxin Download PDFInfo
- Publication number
- DK169385B1 DK169385B1 DK434085A DK434085A DK169385B1 DK 169385 B1 DK169385 B1 DK 169385B1 DK 434085 A DK434085 A DK 434085A DK 434085 A DK434085 A DK 434085A DK 169385 B1 DK169385 B1 DK 169385B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- podophyllotoxin
- solution
- purified
- water
- complexes
- Prior art date
Links
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- -1 alkyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 claims description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 7
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 7
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010103 Podophyllin Substances 0.000 description 1
- 241001495452 Podophyllum Species 0.000 description 1
- 229910008048 Si-S Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006336 Si—S Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002938 p-xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 169385 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til isolering og rensning af podophyllotoxin fra relativt urene kilder for dette, navnlig planteekstrakter, for eksempel harpikser vundet ved ekstraktion 5 fra planter af slægten podophyllum.
Podophyllotoxin er et meget biologisk aktivt stof, der er særligt anvendeligt som lægemiddel over for condylmata acuminata (veneriske vorter) [G.Gabriel og R.N.T. Thin, Br.J.Vener.Dis., 59, 124-126 (1983)], 10 ligesom det har cytostatiske egenskaber [G. von
Krogh og H.I. Maibach, Dermatologica, 167, 70-77 (1983)] og antivirale egenskaber [T.Markkanen, M.L.Makinen, J.Miettinen, E.Maunuksela, T.Laijoki og J. Paranko,
Drugs Exp.Clin.Res. 9, 1-7 (1983)].
15 Tidligere er podophyllotoxin blevet isoleret fra ovennævnte harpikser ved forskellige besværlige metoder, der alle har omfattet opløsningsmiddel-ekstraktion, som regel med chloroform, efterfulgt af yderligere oparbejdningstrin. Ifølge den mest autoritative nyere 20 litteratur [W.M.Hearson og W.S.MacGregor, Chem.Rev., 55, 1002 (1955), J.L. Hartwell og W.E. Detty, J.Am. Chem.Soc., 246-253 (1950)] har chromatografisk rensning været nødvendig til udvinding af podophyllotoxin.
I mange tilfælde har der været anvendt benzen under 25 rensningsprocesserne, uanset de dermed forbudne sundhedsmæssige farer. Endvidere har chromatografi været betragtet som absolut afgørende for at vinde podophyllotoxin i en sådan renhedsgrad, at det kun er svagt forurenet med de mange stoffer af beslægtet art, som findes 30 i plantematerialet. Dette har resulteret i , at rent podophyllotoxin er et sjældent og kostbart stof, der er vanskeligt at skaffe i store mængder.
Behovet for rent podophyllotoxin er nyligt steget, både som råmateriale for omdannelse til for-35 skellige farmakologisk aktive derivater og til anvendelse i sig selv ved kliniske behandlinger. I begge tilfælde er det meget ønskeligt at anvende et så rent produkt som muligt.
2 DK 169385 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af renset podophyllotoxin over en 2-trins krystallisation af komplekser af podophyllotoxin og spaltning af komplekserne til renset podophyl-5 lotoxin, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at (1) en opløsning af urent podophyllotoxin i en lavere alkohol, lavere alkylacetat eller acetone og eventuelt vand i tilstrækkelig mængde til kompleksdannelsen med podophyllotoxinet som 10 kompleksdanner tilsættes toluen, o-, m-, eller p-xylen, anisol, chlorbenzen, anilin, pyridin, phenol, nitrobenzen eller benzylalkohol, hvorved der dannes et kompleks med kompleksdanneren og eventuelt vand og som fraskilles ved krystallisa-15 tion, (2) det fraskilte kompleks opløses i den samme eller en anden opløsningsmiddel-komponent end den, som blev anvendt i det foregående trin, hvorefter opløsningen tilsættes den samme eller en anden 20 kompleksdanner end den, som er angivet i (1) og eventuelt vand i tilstrækkelig mængde til kompleksdannelsen, hvorefter det dannede kompleks fraskilles ved krystallisation, og (3) komplekserne fra det foregående trin renses ved 25 vaskning og/eller omkrystallisation på i og for sig kendt måde under samtidig omdannelse af komplekserne til et renset podophyllotoxinprodukt, eventuelt efterfulgt af en yderligere rensningsbehandling enten ved ekstraktion af en opløsning 30 af det rensede produkt med en NaOH-opløsning eller i kombination med behandling med vandigt NaOH og/eller saltsyre og/eller vand og/eller vandigt natriumchlorid, og isolering af det yderligere rensede podophyllotoxinprodukt.
35 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er velegnet til rensning af podophyllotoxin i store mængder, den undgår det stærkt carcinogene opløsningsmiddel benzen, og den giver et meget højt udbytte af rent podophyllotoxin. Endvidere undgår fremgangsmåden behovet for at rense den rå 3 DK 169385 B1 harpiks ved opløsningsmiddel-ekstraktion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er baseret på den hidtil ukendte evne hos podophyllotoxin til at danne komplekser med mange forskellige aromatiske og 5 heteroaromatiske forbindelser, omfattende phenol, toluen, chlorbenzen, anisol, o-, m- og p-xylener og nitrobenzen, og basiske stoffer, såsom anilin og pyridin.
De nøjagtige betingelser for gennemførelse af 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ikke kritiske og kan varieres i vid udstrækning, men det generelle princip består i at opløse urent podophyllotoxin, for eksempel podophyllum-harpiks, i et af de nævnte opløsningsmidler, fortrinsvis en aliphatisk (C1-C^)alkohol 15 eller en (-C3)alkyl-eddikesyreester.
Til opløsningen sættes derefter den kompleksdannede aromatiske forbindelse, og dette kan, om nødvendigt, efterfølges af forskellige mængder vand. Dette medfører udfældning af almindeligvis velkrystallinske komplekser, 20 der kan isoleres, og som efter fjernelse af det kompleksdannende middel kan give ca. 90% rent podophyllotoxin i højt udbytte. Ved at gentage den proces med det samme eller et forskelligt kompleksdannende middel kan der vindes 92-95% rent podophyllotoxin. Det har ofte 25 vist sig, at adskillige af stofferne af lignende art som podophyllotoxin forbliver som vedholdende urenheder selv efter 5-8-omkrystalllisationer under anvendelse af forskellige opløsningsmidler og kompleksdannende midler, og at der må anvendes et yderligere fremgangsmådetrin 30 for at opnå en endnu højere renhedsgrad.
Ifølge en foretrukket udførelsesform for opfindelsen, der muliggør udvinding af podophyllotoxin med særlig høj renhed, kan der således gennemføres "absolut" rensning på en meget overraskende og uforud-35 seelig måde, nemlig ved ekstraktion af en opløsning af det endnu noget urene podophyllotoxin i et med vand ikke-bland-bart opløsningsmiddel, for eksempel chloroform, med vandig 4 DK 169385 B1 base. Dette resultat er overraskende, fordi podophyl-lotoxin, ifølge litteraturen, er meget labilt under basiske betingelser, idet det omdannes til dets epimere, picropodophyllin, når det behandles med alkali 5 [W. Borsche og J. Niemann, Liebigs Ann.Chem. 494, 126- 142 (1932)].
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
10 Eksempel 1 A. Podophyllin (643 g) blev opløst i ethanol (1,5 liter) under svag opvarmning. Til den varme opløsning blev der sat toluen (643 ml) efterfulgt af vand (129 ml). Opløsningen blev afkølet med isvand, 15 og det udfældede krystallinske materiale blev isoleret ved filtrering og vasket med vand (2 liter).
Udbytte: 342,8 g
Dette materiale var et kompleks af podophyl-lotoxin, toluen og vand, og det fandtes ved HPLC at 20 indholde ca. 13% beslægtede lignaner.
Komplekset blev opløst i ethanol (1,0 liter) under svag opvarmning, der blev tilsat pyridin (140 ml) efterfulgt af vand (470 ml), og opløsningen blev afkølet med isvand. Det udfældede krystallinske materiale 25 blev frafiltreret og vasket med ether (250 ml).
Udbytte: 292 g.
Dette materiale bestod af et podophyllotoxin/-pyridin/vand-kompleks, der ifølge HPLC fandtes at indeholde ca. 7% af andre beslægtede lignaner. Materialet 30 blev omkrystalliseret af ethanol (1,0 liter)/vand (430 ml), hvorved vandtes 239 g af pyridin/vand/kom-plekset.
B. Komplekset (119 g) blev opløst i chloroform (1,2 liter), der blev behandlet med: (i) 0,8N HCl 35 (500 ml), (ii) 0,4N NaOH (500 ml), (iii) 0,01N NC1 (450 ml) , (iv) vand (450 ml) og (v) mættet vandigt natriumchlorid (500 ml) .
5 DK 169385 B1
Chloroformopløsningen blev tørret over fast magnesiumsulfat, chloroformen blev fjernet i vakuum, og det tilbageværende sirupsagtige materiale blev omkrystalliseret af ethylacetat (450 ml), hvorved vandtes 5 podophyllotoxin,ag. (50 g). Dette materiale fandtes ved HPLC at indeholde <0,4% af andre lignaner. En prøve blev underkastet tørring (100°C) i vakuum, hvorved vandtes analytisk rent podophyllotoxin.
Analyse: Fundet (Beregnet): C: 63,62 (63,76), H: 1 0 5,39 (5,35).
Dets IR-, 1HNMR- og 13C NMR-spektre var identiske med spektrene registreret i litteraturen.
Eksempel 2 15 A. Podophyllin (1 kg) blev opløst i ethanol (3 liter) under svag opvarmning. Såsnart opløsningen var homogen, blev der tilsat toluen (1,0 liter) og vand (200 ml), og blandingen blev afkølet med isvand. Det udfældede krystallinske materiale blev frafiltreret og vasket 20 med ether (1,0 liter). Det blev derefter omkrystalliseret i ethanol (2 liter), toluen (650 ml) og vand (130 ml). Det isolerede krystallinske materiale blev opløst i ethanol (1,5 liter), der blev tilsat pyridin (210 ml) og vand (630 ml), og opløsningen blev af-25 kølet med isvand. Det udfældede krystallinske kompleks blev isoleret, vasket med ether (1,0 liter) og tørret, hvorved vandtes 478 g materiale.
B. Produktet fra A blev opløst i chloroform (5 liter) og behandlet med: (i) 0,4N HC1 (2 liter), 30 (ii) 0,2N NaOH (2 liter), (iii) 0,03N HC1 (1,4 liter) og (iv) mættet vandigt natriumchlorid (700 ml) og (v) tørret over magnesiumsulfat. Chloroformen blev fjernet i vakuum, og det som inddampningsrest vundne sirup-agtige materiale blev omkrystalliseret af ethanol/vand 33 (1,4 liter/0,9 liter). Herved vandtes podophyllotoxin, 2H2O (419 g, ^39%), der indeholdt < 0,6% picropodophyllin og<0,l% af andre beslægtede lignaner.
6 DK 169385 B1
Analyse: fundet (beregnet): C: 58,63 (58,67), H: 5,53 (5,77).
identificeret ved IR- og NMR-spektroskopi.
En lille prøve blev tørret (100°C) i vakuum, hvorved 5 vandtes en analytisk ren prøve.
Analyse: C: 63,75 (63,76), H: 5,41 (5,35).
Eksempel 3 A. Podophyllin (500 g) blev opløst i ethanol 10 (0,5 liter) under svag opvarmning, der blev tilsat toluen (0,5 liter) og vand (100 ml), opløsningen blev afkølet, og det udfældede krystallinske materiale blev frafiltreret og vasket med ethanol/toluen/vand (15:5:1, 200 ml). Dette blev straks opløst i ethanol 15 (1,0 liter), toluen (330 ml) og vand (66 ml), og op løsningen blev afkølet med isvand.'Det udfældede materiale blev isoleret som beskrevet ovenfor og tørret, hvorved vandtes 211 g. Dette materiale blev opløst i kogende methanol (500 ml), og den varme opløsning blev 20 filtreret, der blev tilsat vand (368 ml), og opløsningen blev afkølet med isvand, hvorved der efter filtrering og tørring i vakuum over og ved almindeligt tryk ved 100°C vandtes 192 g podophyllotoxin og andre beslægtede lignaner i et forhold på 9:1.
25 B. Ovennævnte urene podophyllotoxin (5 g) blev opløst i chloroform (50 ml) og behandlet successivt med: (i) 0,4N NaOH (50 ml), (ii) 0,02N HCl (50 ml), (iii) vand (50 ml) og (iv) mættet natriumchlorid (50 ml), chloroformen blev fjernet i vakuum, og inddampnings-30 resten blev omkrystalliseret af ethanol/vand (1:1, 20 ml). Herved vandtes podophyllotoxin,aq., identificeret ved IR-spektroskopi, og som indeholdt<1,4% af andre lignaner.
35 Eksempel 4 A. Podopyllin (50 g) blev opløst i ethanol (150 ml) under opvarmning efterfulgt af tilsætning af chlorbenzen (50 ml) og vand (10 ml). Efter afkølingen blev bund- 7 DK 169385 B1 faldet frafiltreret og vasket med ether (20 ml). Udbyttet af podophyllin/chlorbenzen/vand-koxnpleks: 19,5 g, der fandtes at indeholde ca. 13% af andre lignaner.
5 Det ovennævnte materiale (5 g) blev opløst i ethanol (15 liil), der blev tilsat phenol (5 g) og vand (2 ml), opløsningen blev afkølet, og bundfaldet blev frafiltreret og vasket med ether (10 ml) . Udbyttet af podophylotoxin/phenol/vand-kompleks: 4,2 g.
10 B. Dette materiale blev opløst i ethylacetat (20 rhl) , og opløsningen blev behandlet med 2N NaOH (20 ml) . Den organiske fase blev fraskilt og koncentreret i vakuum.
Det resulterende materiale blev omkrystalliseret af ethanol/vand (1:1, 20 til), hvorved der efter tørring 15 i vakuum over I^SO^ vandtes 3,75 g af>98,5% rent podophyllotoxin,aq., bestemt ved HPLC og identificeret i i -i 20 ved IR-, XH NMR- og JC NMR-spektroskopi, [a]^ = -118,5°.
Det følgende eksempel illustrerer resultaterne 20 opnået ved anvendelse af forskellige kombinationer af kompleksdannende midler.
Eksempel 5
Generel fremgangsmåde: Podophyllin blev opløst 25 under svag opvarmning i det i tabel I angivne opløsningsmiddel. I nogle tilfælde var der en rest tilbage, og i så fald blev opløsningen fradekanteret. Dette efterfulgtes af tilsætning af et aromatisk kompleksdannende middel, efterfulgt af tilsætning af forskelli-30 ge mængder vand. Efter afkøling blev det udfældede kompleks isoleret, og processen blev gentaget med samme eller andre opløsningsmidler og kompleksdannende midler. Det isolerede materiale blev derefter omkrystalliseret, og de kompleksdannende midler blev fjernet, og i hver 35 enkelt tilfælde blev der identificeret ved IR-spektro-skopi og/eller HPLC-analyse. Resultaterne er vist i Tabel I.
8 DK 169385 B1 .0 *4 bL ω ή n b o O * - « - » n « ^ Λ - - « · *T> w - *>«s η ^ k λ r· m r* rs »s #S λ Λ λ »S _ ^ λ rv ts *» ** ^ yi' φ^ιηιΛ^<η^>**ιη<ηη<η«η*τ ♦ <τη<»ν»Λ¥··“Λ . !=> Ό — G . + tft -* 0ΟΛΟ0»"·0Ο00··*0» ********** S Qjr>4 ^μμμ^μ«μμΝμ·μ(Χ*«*«Γ4 .2 i s
JJ
2 i
5 «V
£j V C t-i g
« ftS'OH I » I I I I I I I I I I · « i · » « · » 1 · 1 1 1 1 4J
• §§sø $ £» i«5 Ό S · » •s «5
“ S
•S , ,. ϊ s * : 2 « ; s iw « ten« « » k , t j i . . k : t t t « t t t t i t i t t i : v
H -0. 60tJ r-ι = x x » X
^ C Ό B o * « * poo o o. ·η ή v ® ø at Φ
O C B X XXX X
ιΛ ^
?rt _j o fN O
C a I I 1 I i I > : i : = ' · r z * * i * s ***** - _, « o — — .s >
H
H
i? · " l.| *. *. ·". * e· S e m " " ” η β tt 0 ^ * y) <A |Q · « V 7 · V \ΰ Φ *ΰ ft) U) tn H> V Λ ••j I w _ % „ ** N m · * * VD ΝιΛ » - »iONtn Η H u o *B ·· . C * *C* * c* «· •W i J4O .CeCA« C C C u CCC ·'***-* z. % _, «· ft) C H C C · · ~* ,<3 c O o V ~4 X) C * 9 m^^i S999^*JzC9 *ri 2 O* G TJ 3 >>.>* OG >*>»>»« 0 3 N>.>»«03>t>»>.»03>· O P o MM θ Λ» itSJSOl ι·2Χ0ΐ · I CJ^Qt · *C — P*
M*g * *2 -S ø H Hoeo,<OHOfia<oi"Oea.<cjt«OBOi<uHO
S. c Η p) ft) « >» Ό XX c « a *<
HO O «Π O
•g i i « « 'Ί P· t 5-a rH g **** = =** = = * * 1 * * * * g * * ' * * = * •μ Π S3 s S S 2 - 5* es “ u " tt 3 Ό m Sri μεϊϊ:ιϊϊϊϊϊ = !ϊϊ2 = **ϊ****** 5 >s o m
H
c o
•H o o O
ti i o *- - - 2 (ΰ 00 4) *4 · · · * * *° -X Ό * *r< ω c H c c s · Η Η y t) O Cl * 9 ‘3 § §1 P 5*»:: = £***::>.**.**>.*·***.3* £ «·§ ø g i i i s .w 41
4J
® o »n o Ϊ I I μ n cm n » a «ft w « 00*0 «Μ xt>assxss:s:Xxsxststsst:<r ΓΗ C *o s o o o 0,·Η 1*4 JJ ** o c Θ ω u u
I I
O ^ « t) >. Ossxst ivttiiiOictitiitiitit 0 .C -* · CD "" a u«i O ^ 7, ιηνΟ<*ΐ(ΝΓ*Γ·*οο •Γ'ΐη^ιΛΛίΑΓ'ΦβΛΛ^Λ^ιΛ)* 1 H C W λκ*»κκ*·λνλλλαα^λλ
O Η ·Η J3 ο*«··ΝΟ«·Νη<η . NN(N-N«NN-*-inN--NN
13 ΛΛ CN ¢9900990909099900 O X O ft)
P4 Pt *j U *H
9 DK 169385 B1 .w jj
U
00 r- r* σ» r- -» *> o »ø ^ m r· o> æ »ø o >0 ^ o in _ •O nnnnrinwnN^nt^Ntrt^Nnn·* w a £|· u n fe
£ CO
q E H I t I I I i t t * I I I I I I I I m t t i 4J
O > = ·" V*
-H ^ c O
iJ iw ra , ^ W i) 0) •H ^ Ό ^ ty s r- B. CT5H | | | | | | f » I I * » I » ’ » ’ · 1 2 3 4 5 6 ’ * t! Q CO 6 w 5 (5·Η >» s*5 Ό E _
Jj * v c »Λ O
Jsj C* O <n * Π * ϋ h · ·< o ._ U ** 0 c* *-j m o o c * Λ CJ,._* x r> c a «η tf> O /-s ,, 1 I *T* C · <0 Si O ·* -· ej
«d “ « " . i t i » « t lit <M υ X o c · t ·*« * **H
H « Ϊ2 x < * w « = s rH
^st3£ UOSAiJS p p <3 C- — ·Η »4 Α» I i *> O *J 3 0 c s u u ^ n u s ωα> *d 0) __, * ’d 2 E **txs**»t«i»l«»'lll,jg cfl w 60 > o Ό
O' OJ
2 *°. “1 O. « θ ^ « - ;. 8 o. * g1 tu13 C C mm c .h w « inm«inm« . - «> m g a i, „ - * -i 3 -» -' ' -i S 'Λ 5} « -S^- Sg-Jå'éSS-JS = c -* ! i S a H £ §·Ε5,η 3 3 f ΐ ΰ ί* 3 5 3 31£ k L é ϋ ? h L· é ό £ β £ i: 2 k*
« g 4J
H ® OO
U iH
- 3 m o Q m o*h
— * - « « - η M
1 s-å- · * * 1 * · * * * ' ' 1 1 1 5 o 5 5 ' ' οΰ -:-5= «I C Ai 4J u v
5»—« ·« (a s Id U &SW
: — t**:;ti****::si****!I
>
O
S
‘1 d o tf» 2 i «2
<ΐ ir, n N
» Ji-c C C
,H fl) C η 0) c * Η h 01 41 »O 9 —
•h acTjH
« E C5 E O - * ·*-* O to ·Η rH O i “ « Ό e Λ H o £- ° 0)
W
h H-Sh * « » « , « ‘ » « * * * » * * * * * 1 : *
H c Ό H
β,·Η »H
O c E
i I
0 ^ c ^ J I I * I I I I i « i T * ‘ * 1 * s 1 * ‘ pi- mAf^Mt^oo^oniinOinOiomr-iominv 2 " ^ S ·, «"* _f* 3 1 _ " ; ^nNf>ONWNnn^u»DM**o»<Nn'rn 4 ’ ·, tf ΊΞ !>S O'e'ff'ff'O'O'IT'O'O'ff'COeC'IT'i'O'^C'C'tJ1 5 : ro 3 6 ,1- C, Jj U ·Η 10 DK 169385 B1
U
U
68 p^mcoceoc^O'vDv^r'i^ Λ Λ Λ Μ J3 κ λ λ »* Ό Π ΝΛη^ΛΛ^ΠΝΝΝ C4 «"» «« ·*
S
*3 • S ο ι I I I I I I I I ι · ti * * 5 ci ·—* — .2 > ε
U
s * TO oj Φ “* X Τ3 rj (U C 1-4 Γ* ^ Φ Φ 2 5*52^ ι ι ι ι r ι » » ι · ι ι ι ι ι · " a c ό ε 5 Ο Φ ·Η J U5 Ό ε φ •a ? I I ^ Ο >J W « Φ
« Ζ,-ν η! Slllllllllll II I I
C. ~ 2 Ο Ο = ε ω •C —< ο Ο Ο Ο Ο Ο ιΛ Ο f* Ο C3 Ο S g nl #%λΛ#»λ·· rs γ· · μ ί' Λ ·* η — - ν >ί ν ·- οο ο ·* ο ο 3*
C
Ο y-v *Η Ή η Ο υΐ 1Λ β Ο «8 I" ρ- » ^ *ν » .2 , ο Ο ιΛ r* ro η ί η £ϊ Jj * Λ1 ,*4 e* - · Λ ιft in ο *2 ^ φ w· * *%· ·· · * .* w * Φ C *-* ” c c -4 C C C cc C C c ‘Η-^φφ >i«s«O-4a»svos-ov * » M £ C. C *3 N 3 3 -4 *-« N 3 33 33 3 >»gs*0»-» C ”+ *4 U c » «-4-* *4 -4 ·-* •h boa-ns o o o >1 c o p op op o
Φ et* H ÉW < ® H HH HH H
B β * -S tn - B - 3 *4 σ' ^ ·~ u u σν < o «. o * * * o _p< **
O Γ4 o o Ή t/1 -4 f*» *« .Z
. . . m · <s m «* — o -* O C C · -« 0 U C
* T; % o % * w *»cu*aoo-«w γί φ i?, s < z z z s z 3
^Ξ'Ξ'Τ ο O O O O 0*»000··*ί-4 U
— — W = *4 3 *J Jj —* U O Γ V ^ ·" O
*- *- u u Σ £ u iaæuuQ<<cu— U— H
3 fNi z s —· r-* x t s in fs γί s s s = 3*
ΓΊ O
3 % »
O
*-< C 3
w o a> o o o -4 O
g « « “ S " t o “ J2 x ό o e j = c c -* c
Zl γ! Ϊ ^ . « οφφφ o« ^ D. C Ό H 3 s r t u 3 N 3 z C* 3 s s s si ™£=·ΌΕ »4 *J -* c -* O ή 0 « ·* o -*oeo «0 W^MOE Η Z Η » Η ·ΗΗ Η o *·» * • o O O S w o Φ η η n nu u n 4j oO * «» * o r* *.
10 O O O C ry o e *« = _
i.t »i _i »n *n /n Φ * m c C 1 O U C
Ό.ωωω · *> - AJ U *«00-4* C4 9 b « Si-S -J SliSXitatCSXMMXO X 3
^5ΈΒ *1 CltJ lUU^OU-lXO-iOO
ο.·γ4·^ u x ω ^Μωο<<Βυ·^υ«ημ O P c
1 I
0— __ o**«s:x = ::sxx 5 4 4
•3 >. c σ* zL
0 £ ^ o CO ¢3 · * ^ ····*·· * · · 1 « 5 S »>ΌΤ3·Ό·ΟΌΌΤί Ό Ό Ό i. i. n — r< . ~ » ......
oocnccoccccccc c c e
; i’c S
S- C, -u U ·Η
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af renset podo-phyllotoxin over en 2-trins krystallisation af komplekser af podophyllotoxin og spaltning af komplekserne til renset podophyllotoxin, kendetegnet ved, 5 at (1) en opløsning af urent podophyllotoxin i en lavere alkohol, lavere alkylacetat eller acetone og eventuelt vand i tilstrækkelig mængde til kompleksdannelsen med podophyllotoxinet som -] 0 kompleksdanner tilsættes toluen, o-, m-, eller p-xylen, anisol, chlorbenzen, anilin, pyridin, phenol, nitrobenzen eller benzylalkohol, hvorved der dannes et kompleks med kompleksdanneren og eventuelt vand og som fraskilles ved krystallisa-T5 tion, (2) det fraskilte kompleks opløses i den samme eller en anden opløsningsmiddel-komponent end den, som blev anvendt i det foregående trin, hvorefter opløsningen tilsættes den samme eller en anden 20 kompleksdanner end den, som er angivet i (1) og eventuelt vand i tilstrækkelig mængde til kompleksdannelsen, hvorefter det dannede kompleks fraskilles ved krystallisation, og (3) komplekserne fra det foregående trin renses ved 25 vaskning og/eller omkrystallisation på i og for sig kendt måde under samtidig omdannelse af komplekserne til et renset podophyllotoxinprodukt, eventuelt efterfulgt af en yderligere rensningsbehandling enten ved ekstraktion af en opløsning 30 af det rensede produkt med en NaOH-opløsning eller i kombination med behandling med vandigt NaOH og/eller saltsyre og/eller vand og/eller vandigt natriumchlorid, og isolering af det yderligere rensede podophyllotoxinprodukt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg ne t ved, at der anvendes forskellige organiske kom-plekserings-komponenter i de to trin. DK 169385 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at rensningen i det yderligere rensningstrin sker ved, at en opløsning af komplekset fra det andet komplekseringstrin i et med vand ikke-5 blandbart opløsningsmiddel behandles med natriumhydroxid, og at renset podophyllotoxin isoleres fra opløsningen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8424269 | 1984-09-26 | ||
| GB848424269A GB8424269D0 (en) | 1984-09-26 | 1984-09-26 | Isolation and purification of podophyllotoxin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK434085D0 DK434085D0 (da) | 1985-09-25 |
| DK434085A DK434085A (da) | 1986-03-27 |
| DK169385B1 true DK169385B1 (da) | 1994-10-17 |
Family
ID=10567263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434085A DK169385B1 (da) | 1984-09-26 | 1985-09-25 | Fremgangsmåde til fremstilling af renset podophyllotoxin |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680399A (da) |
| EP (1) | EP0197219B1 (da) |
| AT (1) | ATE48427T1 (da) |
| CA (2) | CA1268709A (da) |
| DE (2) | DE3574595D1 (da) |
| DK (1) | DK169385B1 (da) |
| ES (2) | ES8702395A1 (da) |
| FI (1) | FI84557C (da) |
| GB (1) | GB8424269D0 (da) |
| IS (1) | IS3039A7 (da) |
| NO (1) | NO164658C (da) |
| PL (1) | PL147999B1 (da) |
| PT (1) | PT81190B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986004062A1 (en) * | 1984-12-28 | 1986-07-17 | Conpharm Ab | Pharmaceutically active compound and a method for its preparation |
| US5057616A (en) * | 1989-09-29 | 1991-10-15 | Oclassen Pharmaceuticals, Inc. | Podophyllotoxin purification process |
| US5315016A (en) * | 1992-10-13 | 1994-05-24 | Nycomed Dak A/S | Process for preparing pure podophyllotoxin |
| US5589106A (en) * | 1995-02-14 | 1996-12-31 | Nalco Chemical Company | Carbon steel corrosion inhibitors |
| US6352725B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-03-05 | Albemarle Corporation | Continuous processes for preparing concentrated aqueous liquid biocidal composition |
| US6068861A (en) | 1998-06-01 | 2000-05-30 | Albemarle Corporation | Concentrated aqueous bromine solutions and their preparation |
| US7087251B2 (en) | 1998-06-01 | 2006-08-08 | Albemarle Corporation | Control of biofilm |
| US6511682B1 (en) | 1998-06-01 | 2003-01-28 | Albemarle Corporation | Concentrated aqueous bromine solutions and their preparation |
| US8414932B2 (en) | 1998-06-01 | 2013-04-09 | Albemarie Corporation | Active bromine containing biocidal compositions and their preparation |
| US6348219B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-02-19 | Albemarle Corporation | Processes for preparing concentrated aqueous liquid biocidal compositions |
| US6652889B2 (en) * | 1998-06-01 | 2003-11-25 | Albemarle Corporation | Concentrated aqueous bromine solutions and their preparation and use |
| US6299909B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-10-09 | Albemarle Corporation | Concentrated aqueous bromine solutions and their preparation |
| US8293795B1 (en) | 1998-06-01 | 2012-10-23 | Albemarle Corporation | Preparation of concentrated aqueous bromine solutions and biocidal applications thereof |
| US6506418B1 (en) | 1999-09-24 | 2003-01-14 | Albemarle Corporation | Concentrated aqueous bromine solutions and their preparation |
| US6375991B1 (en) | 2000-09-08 | 2002-04-23 | Albemarle Corporation | Production of concentrated biocidal solutions |
| WO2003011033A1 (en) * | 2001-06-28 | 2003-02-13 | Solution Biosciences, Inc. | Microbiological control in animal processing |
| US6986910B2 (en) | 2001-06-28 | 2006-01-17 | Albemarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
| US6908636B2 (en) | 2001-06-28 | 2005-06-21 | Albermarle Corporation | Microbiological control in poultry processing |
| US7901276B2 (en) * | 2003-06-24 | 2011-03-08 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| WO2006029354A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-16 | Albemarle Corporation | Concentrated aqueous bromine solutions and their preparation |
| EP2314165B1 (en) * | 2004-12-23 | 2014-10-01 | Albemarle Corporation | Microbiocidal control in the processing of meat-producing four-legged animals |
| BRPI0620851B1 (pt) | 2005-12-01 | 2016-08-23 | Albemarle Corp | método para controle microbiano no processo de produção de carne de animais quadrúpedes |
| US20090130017A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | Searete Llc | Targeted short-lived drug delivery |
| CN104098583B (zh) * | 2013-04-09 | 2018-02-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 鬼臼毒素晶x型物质及制备方法和其药物组合物与用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2984674A (en) * | 1958-06-02 | 1961-05-16 | Sandoz Ag | Amides of podophyllic acid and picropodophyllic acid |
| US4122092A (en) * | 1977-08-25 | 1978-10-24 | University Of Rochester | Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone |
-
1984
- 1984-09-26 GB GB848424269A patent/GB8424269D0/en active Pending
-
1985
- 1985-09-09 US US06/773,929 patent/US4680399A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-10 IS IS3039A patent/IS3039A7/is unknown
- 1985-09-24 NO NO853743A patent/NO164658C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-09-24 AT AT85306787T patent/ATE48427T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-24 DE DE8585306787T patent/DE3574595D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-24 ES ES547248A patent/ES8702395A1/es not_active Expired
- 1985-09-24 EP EP85306787A patent/EP0197219B1/en not_active Expired
- 1985-09-24 DE DE8888120946T patent/DE3583043D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-25 CA CA000491564A patent/CA1268709A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-25 DK DK434085A patent/DK169385B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 PT PT81190A patent/PT81190B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 FI FI853690A patent/FI84557C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-26 PL PL1985255527A patent/PL147999B1/pl unknown
-
1986
- 1986-05-16 ES ES555039A patent/ES8900110A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-02-22 CA CA000591830A patent/CA1276110C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT81190A (en) | 1985-10-01 |
| EP0197219A1 (en) | 1986-10-15 |
| PL255527A1 (en) | 1986-07-15 |
| DK434085D0 (da) | 1985-09-25 |
| NO164658C (no) | 1990-10-31 |
| ES555039A0 (es) | 1988-12-16 |
| NO164658B (no) | 1990-07-23 |
| IS3039A7 (is) | 1986-01-21 |
| CA1276110C (en) | 1990-11-13 |
| ES8702395A1 (es) | 1987-01-01 |
| NO853743L (no) | 1986-04-01 |
| ES8900110A1 (es) | 1988-12-16 |
| PL147999B1 (en) | 1989-09-30 |
| PT81190B (pt) | 1987-09-30 |
| GB8424269D0 (en) | 1984-10-31 |
| CA1268709A (en) | 1990-05-08 |
| FI853690A0 (fi) | 1985-09-25 |
| FI853690L (fi) | 1986-03-27 |
| EP0197219B1 (en) | 1989-12-06 |
| ES547248A0 (es) | 1987-01-01 |
| DE3574595D1 (de) | 1990-01-11 |
| US4680399A (en) | 1987-07-14 |
| DE3583043D1 (de) | 1991-07-04 |
| FI84557B (fi) | 1991-09-13 |
| ATE48427T1 (de) | 1989-12-15 |
| FI84557C (fi) | 1991-12-27 |
| DK434085A (da) | 1986-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169385B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af renset podophyllotoxin | |
| Rida et al. | Synthesis of novel benzofuran and related benzimidazole derivatives for evaluation of in vitro anti-HIV-1, anticancer and antimicrobial activities | |
| AU734871B2 (en) | New guanidine derivatives, methods of preparing them, and their use as drugs | |
| CZ20011175A3 (cs) | Aryl-substituované propanolaminové deriváty, způsob jejich přípravy, léčiva obsahující tyto sloučeniny a jejich použití | |
| JP2007262066A (ja) | バレニクリン標準および不純物制御 | |
| JP7482161B2 (ja) | ３，７－ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン－５－イリウムヨウ化物の製造方法 | |
| Wu et al. | Constituents of leaves of Uncaria hirsuta Haviland | |
| Clark et al. | Quinolactacins revisited: from lactams to imide and beyond | |
| WO2005085199A1 (en) | Novel polymorphs of etoricoxib | |
| JPS60172977A (ja) | オルト縮合ピロ−ル誘導体類およびそれらの使用 | |
| DE60002142T2 (de) | 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazol- und 12,13-(pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazol- Derivate, ihr Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, diese enthaltend | |
| HU230036B1 (hu) | Ipari szintézis-eljárás tropenol előállítására | |
| EP2956439A1 (en) | Process for preparing atazanavir sulphate | |
| JPH02108695A (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
| AU2014347065B2 (en) | 4-{4-[(1 E)-4-(2,9-diazaspiro[5.5]undec-2-yl)but-1 -en-1 -yl]-2-methylbenzyl}-5-(propan-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl beta-D- glucopyranoside acetate | |
| Rabbani et al. | Synthesis of some NH-derivatives of ciprofloxacin as antibacterial and antifungal agents | |
| Gao et al. | The first total synthesis of 7-O-β-d-glucopyranosyl-4′-O-α-l-rhamnopyranosyl apigenin via a hexanoyl ester-based protection strategy | |
| KR102544330B1 (ko) | 브리바라세탐(Brivaracetam) 중간체 및 벌크 의약품의 합성을 위한 화합물 및 그 용도 | |
| CN117105899B (zh) | 一种蛇床子素8位结构改造物及其制备方法、应用 | |
| CN119330966B (zh) | 苦地丁四氢吡咯里嗪并[2,3-c]喹啉生物碱类化合物及其制备和应用 | |
| CN115141204B (zh) | 一种萘[1,2-b]呋喃-4,5-二酮衍生物其制备及其用途 | |
| US7851508B2 (en) | Natural product derivatives with antimalarial activity | |
| KR20190124536A (ko) | 신규한 리나글립틴 염 화합물, 이의 제조 방법 및 신규한 리나글립틴 염 화합물로부터 제조된 리나글립틴 | |
| CN109942571B (zh) | 治疗糖尿病的药物特利列汀的制备方法 | |
| CN110642821B (zh) | 酢浆草中一种化合物及其提取分离方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |