DK169257B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose Download PDFInfo
- Publication number
- DK169257B1 DK169257B1 DK487087A DK487087A DK169257B1 DK 169257 B1 DK169257 B1 DK 169257B1 DK 487087 A DK487087 A DK 487087A DK 487087 A DK487087 A DK 487087A DK 169257 B1 DK169257 B1 DK 169257B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pas
- chloride
- acetylsaccharose
- penta
- trispa
- Prior art date
Links
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 title claims abstract description 23
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- -1 aralkyl chloride Chemical compound 0.000 claims abstract description 12
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 3
- AHLIHMGXFJRKSY-ZQNATQRZSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5-diacetyloxy-6-[(2s,3s,4r,5r)-3,4-diacetyloxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3-hydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](CO)O1 AHLIHMGXFJRKSY-ZQNATQRZSA-N 0.000 claims description 27
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- UMOFHQSJMUINFR-UHFFFAOYSA-N [4,5-diacetyloxy-6-[3,4-diacetyloxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1C(OC(=O)C)C(CO)OC1(CO)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(CO)O1 UMOFHQSJMUINFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008123 high-intensity sweetener Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 169257 B1
Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 2,3,4,3',4' -penta-O-acetylsaccharose ("4-PAS") og dermed fremstilling af dens isomer 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsaccharose ("6-PAS") samt af høj intensitets-5 sødemidlet sucralose (4,1',6'-trichlor-4,1',6'-trideoxygalac-tosaccharose), der har en sødhed, der er flere hundrede gange større end saccharoses. Anvendelse af sucralose som sødemiddel er beskrevet i GB 1.543.167.
En fremgangsmåde til syntese af sucralose, der omfatter frem-10 stilling af 4-PAS og isomerisering deraf til 6-PAS, er beskrevet af nærværende ansøgere i GB 2.065.648. Ved denne fremgangsmåde detrityleres 6,1',6'-tri-O-tritylpenta-O-ace-tylsaccharose ("TRISPA") til dannelse af 4-PAS, som derpå successivt isomeriseres til 6-PAS, chloreres og deacetyleres 15 til dannelse af sucralose.
I en oversigtsartikel om trityl (=triphenylmethyl)-ethere af carbonhydrater nævner Helferich (Advances in Carbohydrate Chemistry 3, 79-111, 1948), at tritylethere kan fjernes ved hjælp af stærke syrer i vand eller organiske opløsningsmidler 20 eller i en blanding heraf; ved omsætning med hydrogenbromid i iseddike; og ved katalytisk reduktion i nærværelse af platin eller palladium.
Ved at anvende disse og lignende metoder til selektiv detri-tylering af TRISPA har McKeown et al. (Canadian Journal of 25 Chemistry 35, 28-36, 1957) fundet, at (a) omsætning med et hydrogenhalogenid i et organisk opløsningsmiddel forårsagede omfattende inversion af udgangsmaterialet, (b) katalytisk hydrogenering krævede anvendelse af ekstremt rene prøver af TRISPA for at undgå forgiftning af katalysatoren og gav 30 desuden lave udbytter af 4-PAS (16-38%), og (c) gradueret hydrolyse med vandig eddikesyre gav hensigtsmæssigt 4-PAS i udbytter på 43-60% med nogen inversion af udgangsmaterialet.
I GB 2.065.648 beskrives også, at der kan fås høje udbytter af 4-PAS (op til 95%) ved simpelt hen at behandle TRISPA med DK 169257 B1 2 saltsyre i et inert opløsningsmiddel såsom methylisobutyl-keton sammen med iseddike (1:1) ved lav temperatur, fx ca.
0°C. Overskud af syre i reaktionsblandingen fører imidlertid til nedbrydning af 4-PAS og dannelse af biprodukter, og dette 5 problem bliver mere besværligt, når processen opskaleres. Det har vist sig, at dette problem til en vis grad bliver løst, når der anvendes hydrogenchlorid med toluen som opløsningsmiddel, fordi produktet, 4-PAS, udskilles fra opløsningen og efterlader det meste af det tritylchlorid, som er dannet 10 under reaktionen, i moderluden. Der fås gode udbytter (omkring 85%), og tritylchloridet kan isoleres og recycliseres. Imidlertid kan noget af hydrogenchloridet og tritylchloridet blive fanget i produktet, hvilket nødvendiggør langvarig og omhyggelig vask for at få et stabilt produkt. Desuden er 15 tilstedeværelsen af det højreaktive tritylchlorid i reaktionsblandingen ikke forenelig med, at detrityleringstrinnet kombineres med andre trin i fremgangsmåden til fremstilling af sucralose, og det er derfor nødvendigt at isolere og oprense mellemproduktet, før man går videre.
20 Det har uventet vist sig, at selektiv detritylering af TRISPA kan opnås ved en katalytisk fremgangsmåde, ved hvilken en katalytisk mængde af et aralkylchlorid eller hydrogenchlorid og en hensigtsmæssig katalysator sættes til en opløsning af TRISPA i et inert organisk opløsningsmiddel, hvorefter opløs-25 ningen hydrogeneres. Ved denne fremgangsmåde tilvejebringes der et spor af hydrogenchlorid, enten direkte eller ved hydrogenolyse af aralkylchloridet, som reagerer med trityl-grupperne i TRISPA, hvilket giver 4-PAS og tritylchlorid, som derefter underkastes hydrogenolyse og frigiver hydrogenchlo-30 rid, hvorved cyklen afsluttes.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS) ved selektiv fjernelse af tritylgrupper fra 6,1',6'-tri-0-tritylpenta-O-acetylsaccharose (TRISPA), hvilken fremgangs-35 måde er ejendommelig ved, at en katalytisk mængde af et aralkylchlorid eller hydrogenchlorid sættes til en opløsning DK 169257 Bl 3 af TRISPA i et inert organisk opløsningsmiddel, og opløsningen hydrogeneres i nærværelse af en hydrogenolysekatalysator.
I modsætning til de kendte fremgangsmåder til selektiv detri-tylering af TRISPA ved omsætning med en syre omfatter frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen ikke anvendelse af et stort overskud af syre, og omsætningen udføres under praktisk talt neutrale betingelser, hvorved man undgår både nedbrydning af det ønskede produkt og dannelse af uønskede biprodukter. Det ser ud til, at noget af 4-PAS under reaktionsbetingelserne 10 isomeriseres til 6-PAS, således at produktet er en blanding af disse to, idet 4-PAS er hovedbestanddelen. Da næste trin i sucraloseprocessen er isomerisering til 6-PAS, er tilstedeværelsen af en vis mængde 6-PAS imidlertid slet ikke uønsket.
Den katalytiske hydrogenolyse kan udføres under skånsomme 15 betingelser ved omgivelsestemperatur og ved atmosfærisk tryk, hvilket giver 4-PAS i udbytter på 95% eller mere. Katalysatoren er hensigtsmæssigt en form af platin eller palladium, især på et inert underlag såsom trækul. Det foretrukne katalysatorsystem er palladium-på-kul, især et system med ca. 10 20 vægtprocent palladium. Opløsningsmidlet bør være et inert opløsningsmiddel, som opløser TRISPA og aralkylchloridet og også reaktionsprodukterne for at forhindre forurening af katalysatoren. Carbonhydrider og halogenerede carbonhydrider kan især anvendes. Halogenerede carbonhydrider bør vælges 25 blandt sådanne, der ikke hydrogenolyseres under de benyttede betingelser. Estere kan også anvendes. Det foretrukne opløsningsmiddel er dichlormethan, selv om toluen og ethylacetat også kan anvendes.
Det aralkylchlorid, der anvendes til at initiere reaktionen, 30 er fortrinsvis et arylmethylchlorid, især et phenylmethyl-chlorid såsom tritylchlorid i sig selv eller benzylchlorid. Hydrogenchlorid kan i sig selv anvendes til at initiere reaktionen, da reaktionen formodes at forløbe via hydrogenolyse af aralkylchloridet til dannelse af hydrogenchlorid og aral-35 kan (se nedenfor). Der kræves kun en katalytisk mængde af DK 169257 B1 4 chloridet, da hydrogenchloridet forbruges og regenereres under hydrogenolysereaktionen. Generelt er ca. 0,05-0,2 mol chlorid pr. mol TRISPA ønskeligt.
Hydrogenolyse af tritylchlorid medfører dannelse af tritan 5 (=triphenylmethan), der er en stabil forbindelse, som kan isoleres, omdannes til tritylchlorid [fx ved chlorering af frie radikaler (Kharash et al., J. Amer. Chem. Soc. 61, 1939, 2142) eller ved omdannelse til tritanol (Schmidlin et al.,
Ber. 45, 1912, 3188) efterfulgt af chlorering] og recyclise-10 res til anvendelse ved fremstillingen af 6,1',6'-tri-O-tri-tylsaccharose.
Fremgangsmåden har overfladisk en lighed med fremgangsmåden til katalytisk reduktion af tritylgruppeme ved hydrogenering af en opløsning af en tritylether i nærværelse af palladium 15 eller platin, men hvor hverken nærværende ansøgere eller McKeown et al. kunne få denne fremgangsmåde til at virke effektivt på TRISPA, har det nu vist sig, at tilsætning af en katalytisk mængde tritylchlorid til reåktionsblandingen bevirker hurtig og fuldstændig detritylering af TRISPA med 20 høje udbytter af 4-PAS. Skønt ansøgerne ikke ønsker at være bundet af nogen teori, antages det, at der ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse forekommer hydrogenolyse af tritylchlorid (og ikke af tritylgruppeme i TRISPA) , og dette frigiver hydrogenchlorid, der reagerer med tritylgrup-25 perne i TRISPA og danner 4-PAS og yderligere tritylchlorid, som derpå gennemgår hydrogenolyse, og reaktionen fortsætter. Tritan akkumuleres i reaktionsblandingen, men niveauerne af tritylchlorid og hydrogenchlorid forbliver i det væsentlige konstante, indtil detrityleringen er færdig.
30 Rester af tritan i reaktionsblandingen reagerer ikke med 4-PAS, og de griber heller ikke ind i næste trin i fremgangsmåden til fremstilling af sucralose, nemlig isomerisering af 4-PAS til 6-PAS under sure (fx toluen/eddikesyre) eller basiske (fx dichlormethan/tert.butylamin) betingelser. Derfor 35 er det muligt at gå videre til dette trin, efter at det meste DK 169257 B1 5 af tritanet er blevet fjernet, uden isolering og oprensning af mellemproduktet.
I en yderligere udførelsesform angår den foreliggende opfindelse en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsaccharose (6-PAS) ved (a) omdan nelse af 6,1',6'-tri-O-tritylpenta-O-acetylsaccharose (TRISPA) til 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS) og (b) isomerisering heraf til 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsaccha-rose (6-PAS), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 10 trin (a) udføres som angivet i krav 1-5.
I de afsluttende trin under fremstillingen af sucralose som beskrevet i GB 2.065.648 chloreres 6-PAS i 4-, 1'- og 6'-stillingeme, hvilket giver 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsucra-lose, som derpå deacetyleres til dannelse af sucralose.
15 I en yderligere udførelsesform angår den foreliggende opfindelse en særlig fremgangsmåde til fremstilling af sucralose ved (a) omdannelse af 6,1',6'-tri-O-tritylpenta-O-acetylsac-charose (TRISPA) til 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS), (b) isomerisering af 4-PAS til 2,3,6,3',4'-penta-O-20 acetylsaccharose (6-PAS) og (c) chlorering af 6-PAS og deace-tylering af det således dannede sucralose-pentaacetat, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at trin (a) udføres som angivet i krav 1-5.
Opfindelsen beskrives nærmere i nedenstående eksempler.
25 EKSEMPEL 1
Detritylering af TRISPA
Til TRISPA (10 g, 95,2% renhed, 7,424 x 10'3 mol) i dichlor-methan (30 ml) sattes tritylchlorid (0,125 g, 4,488 x 10'4 mol), og opløsningen blev hydrogeneret ved stuetemperatur og 30 atmosfærisk tryk i nærværelse af palladium-på-kul-katalysator (10%, 0,1 g). Forbruget af gas standsede, efter at 3 molækvi- DK 169257 B1 6 valenter var blevet optaget (reaktionstid ca. 3 timer). Det hydrogenchlorid, der var tilbage i reaktionsblandingen, blev neutraliseret med triethylamin (0,05 ml). Undersøgelse af reaktionsblandingen ved TLC (silicagel/ethylacetat) viste, at 5 4-PAS var hovedproduktet sammen med tritan og en smule 6-PAS.
Fjernelse af katalysatoren og opløsningsmidlet og behandling af remanensen med toluen (50 ml) natten over gav et hvidt, krystallinsk fast stof, som blev opsamlet, vasket med toluen (5x5 ml) og tørret i vakuum ved 40°C. Udbytte 4,77 g, 110,4% 10 (4-PAS 68,3%, 6-PAS 12,5%, tritan 2,2%, toluen 8,8% ved GLC).
Udbytte af total PAS korrigeret for renhed af udgangsmateriale og produkt var 93,7%. Moderluden blev koncentreret til tørhed, og remanensen blev opløst i kogende methanol (25 ml) og henstod natten over for at fuldende krystallisationen.
15 Tritanet blev opsamlet, vasket med methanol (5 ml) og tørret i vakuum ved 40°C. Udbytte 5,07 g (88,5%), smeltepunkt 93,5°C (lit. 93,4°C). Koncentration af filtratet gav en remanens (0,74 g), der omfattede 4-PAS (8,2%), 6-PAS (5,0%), tritan (67,5%), toluen (1,4%) (ved GLC-analyse).
20 EKSEMPEL 2
Acetylforskydning af isoleret produkt under sure betingelser
Det rå 4-PAS fra eksempel 1 (1,0 g) blev opløst i en varm blanding af toluen (5,0 ml) og eddikesyre (0,1 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer (fast 25 stof begyndte at udskilles fra opløsningen efter ca. 2 timers opvarmning). Blandingen henstod natten over for at fuldende krystallisationen. Produktet blev opsamlet, vasket med toluen (2 ml) og tørret i vakuum ved 50°C. Udbytte 0,779 g, 77,9% (6-PAS 82,0%, 4-PAS 2,7%, tritan 0,7%). Udbytte korrigeret 30 for renhed af udgangsmateriale og produkt var 79,1%. Samlet udbytte korrigeret for renhed af TRISPA var 74,1%.
DK 169257 B1 EKSEMPEL 3 7
Acetylforskydning under basiske betingelser uden isolering TRISPA (10 g, 95,2% renhed) blev detrityleret som beskrevet i eksempel 1. Efter neutralisering med triethylamin (0,05 ml) 5 og fjernelse af katalysatoren blev reaktionsblandingen koncentreret i vakuum til et indhold på 10 ml dichlormethan, og der tilsattes 0,8 ml tert.butylamin. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer og blev dernæst koncentreret til tørhed i vakuum. Behandling af remanensen med toluen gav 10 rå 6-PAS (3,3 g), og tritan blev isoleret fra moderluden som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 4
Fremstilling af sucralose
Til en opløsning af sulfurylchlorid (15 ml) i 1,2-dichlor-15 ethan (15 ml) sattes en opløsning af 6-PAS (5 g, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 og 2) i pyridin (15 ml) og 1,2-dichlorethan (15 ml) uden afkøling. Blandingens temperatur steg til ca. 50°C ved exoterm reaktion, og reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer, 20 afkølet og dichlormethan (50 ml) tilsat. Den resulterende opløsning blev vasket med 10% saltsyre (100 ml), vand og 10% natriumhydrogencarbonatopløsning for at neutralisere den. Den organiske fase blev tørret, koncentreret til en sirup i vakuum og krystalliseret af toluen (25 ml), hvilket gav 25 sucralose-pentaacetat (4 g). Sucralose-pentaacetatet blev deacetyleret med natriummethoxid i methanol på sædvanlig måde, hvilket gav sucralose (2,5 g).
DK 169257 B1 EKSEMPEL 5 8
Fremstilling af sucralose (a) TRISPA (200 g, assay 95% 148,48 x 10"3 mol) og trityl-chlorid (5 g 179,52 x 10'4 mol) i dichlormethan (600 ml) blev 5 hydrogeneret ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk tryk i nærværelse af palladium-på-kul-katalysator (10%, 2,5 g). Optagelse af gas var fuldstændig efter 12 timer, og derefter tilsattes Amberlite IRA-93(OH)-harpiks (40 g), og suspensionen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Fjernel-10 se af de faste stoffer og opløsningsmiddel gav en remanens (209 g; assay, 4-PAS 35,1%, 6-PAS 16,7%, tritan 55,5%). Toluen (150 ml) blev af dampet fra remanensen, som derpå blev opvarmet med toluen (1000 ml) ved 70°C i 5 minutter, før blandingen blev afkølet til ca. 15°C. Toluen-supernatanten blev 15 dekanteret fra den tykke sirup, som derefter på ny blev ekstraheret med toluen (500 ml) som før. Siruppen blev ført videre til forskydningstrinnet, og toluenekstrakterne blev koncentreret til tørhed, remanensen blev opløst i varm methanol (500 ml), og tritanet lodes udkrystallisere natten over. 20 Isoleret tritan: 103,1 g, 86,7%, smp. 93-96°C. Ved en gentagelse af dette forsøg blev volumenet af den første toluenekstrakt reduceret til 500 ml, og den methanoliske moderlud fra den første tritanisolering blev benyttet til at opløse tritanet fra det andet forsøg. Dette gav tritan 115,8 g, 25 97,5%, smp. 93-95°C.
(b) Siruppen fra hydrogenolysen i trin (a) blev opløst i toluen (400 ml) og eddikesyre (4 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen blev derefter destilleret ved atmosfærisk tryk, indtil der var 30 isoleret et destillat (280 ml). Frisk toluen (50 ml) blev derpå tilsat, og blandingen blev afkølet til 20°C, hvor den dannede en tyk suspension, som var vanskelig at omrøre.
Til remanensen sattes triphenylphosphinoxid (16,4 g) og thionylchlorid (41 ml). Alle de faste stoffer opløstes, og DK 169257 B1 9 blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter og holdt under tilbagesvaling i 2 timer. Blandingen blev derefter afkølet til 0°C, og der tilsattes vand (11 ml) efterfulgt af methanol (160 ml). Omrøring fortsattes i 1 time 5 ved 0°C, hvorefter råproduktet blev opsamlet, vasket med kold 10% vandig methanol (30 ml) og tørret i vakuum ved 80°C, hvilket gav 60 g sucralose-pentaacetat. Sucralose-pentaaceta-tet blev deacetyleret med natriummethoxid i methanol på konventionel måde, hvilket gav sucralose (38 g).
10 EKSEMPEL 6
Anvendelse af hydrogenchlorid TRISPA (10 g, 95% renhed) blev opløst i dichlormethan (35 ml) indeholdende tørt hydrogenchlorid (0,1%). Opløsningen blev derefter omrystet med hydrogen i nærværelse af palladium-på-15 kul-katalysator (10%, 125 mg). Forbruget af gas standsede, efter at 3 molækvivalenter var blevet optaget (reaktionstid ca. 10 timer) . Det tilbageværende hydrogenchlorid blev derefter neutraliseret med triethylamin, og blandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 1, hvilket gav samlet PAS 20 (4- og 6-) 93,1%.
EKSEMPEL 7
Anvendelse af benzylchlorid
Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse, at benzylchlorid (0,114 g) erstattede tritylchlorid i 25 udgangsopløsningen. Udbyttet af 4-PAS og 6-PAS korrigeret for renhed af udgangsmateriale og produkt var 92,8%.
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,3,4,3',4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS) ved selektiv fjernelse af trityl-grupper fra 6,1',6'-tri-O-tritylpenta-O-acetylsaccharose (TRISPA), 20 kendetegnet ved, at en katalytisk mængde af et aralkylchlorid eller hydrogenchlorid sættes til en opløsning af TRISPA i et inert organisk opløsningsmiddel, og opløsningen hydrogeneres i nærværelse af en hydrogenolysekatalysator.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 25 kendetegnet ved, at aralkylchloridet er trityl-chlorid eller benzylchlorid. DK 169257 B1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at chloridet tilsættes i en mængde på 0,05-0,2 mol pr. mol TRISPA.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 5 kendetegnet ved, at katalysatoren er platin eller palladium.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er et halogeneret carbonhydrid.
5 Reaktionen forløb langsommere og tog ca. 24 timer. Det resterende hydrogenchlorid blev neutraliseret, og blandingen blev oparbejdet som beskrevet i eksempel 1, hvilket gav et tilsvarende udbytte af 4-PAS og 6-PAS. EKSEMPEL 9
10 Anvendelse af platin som katalysator Fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse, at platin-på-carbon (10%, 0,1 g) blev anvendt i stedet for palladium. Reaktionen løb til ende på ca. 12 timer. Produktet var det samme som i eksempel 1.
15 PATENTKRAV
6. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,3,6,3',4'-penta-O- acetylsaccharose (6-PAS) ved følgende trin: (a) omdannelse af 6,1',6'-tri-O-tritylpenta-O-acetylsaccharo-se (TRISPA) til 2,3,4,37,4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS); (b) isomerisering af 4-PAS til 2,3,6,3',4'-penta-O-acetylsac-15 charose (6-PAS), kendetegnet ved, at trin (a) udføres ved en fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det meste af det tritan, der 20 dannes under hydrogenolysen, fjernes, og det rå 4-PAS isome-riseres uden isolering og oprensning.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose ved følgende trin: (a) omdannelse af 6,1’,6'-tri-O-tritylpenta-O-acetylsaccharo-25 se (TRISPA) til 2,3,4,37,4'-penta-O-acetylsaccharose (4-PAS); 1 isomerisering af 4-PAS til 2,3,6,37,4'-penta-O-acetylsac-charose (6-PAS); DK 169257 B1 (c) chlorering af 6-PAS og deacetylering af det således dannede sucralose-pentaacetat, kendetegnet ved, at trin (a) udføres ved en fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868622342A GB8622342D0 (en) | 1986-09-17 | 1986-09-17 | Process |
| GB8622342 | 1986-09-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK487087D0 DK487087D0 (da) | 1987-09-16 |
| DK487087A DK487087A (da) | 1988-03-18 |
| DK169257B1 true DK169257B1 (da) | 1994-09-26 |
Family
ID=10604300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK487087A DK169257B1 (da) | 1986-09-17 | 1987-09-16 | Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4920207A (da) |
| EP (1) | EP0260978B1 (da) |
| JP (1) | JPH0778071B2 (da) |
| KR (1) | KR880003967A (da) |
| AT (1) | ATE55607T1 (da) |
| CA (1) | CA1300132C (da) |
| DE (1) | DE3764335D1 (da) |
| DK (1) | DK169257B1 (da) |
| ES (1) | ES2016847B3 (da) |
| GB (2) | GB8622342D0 (da) |
| GR (1) | GR3000781T3 (da) |
| IE (1) | IE61064B1 (da) |
| PT (1) | PT85744B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2663815A1 (fr) * | 1990-06-27 | 1992-01-03 | Montpellier Ii Universite | Composition et application comme agent antiappetant d'esters de saccharose. |
| US5122601A (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-16 | Hawaiian Sugar Planters'association | Synthesis of 2,3,3',4,4'-penta-o-methylsucrose |
| US6943248B2 (en) * | 2003-04-30 | 2005-09-13 | Tate & Lyle Public Limited Company | Crystalline form of sucralose, and method for producing it |
| CN100415762C (zh) * | 2006-08-28 | 2008-09-03 | 江南大学 | 一种合成三氯蔗糖的中间体的制备方法 |
| AU2007328222A1 (en) * | 2006-12-05 | 2008-06-12 | Tate & Lyle Technology Ltd. | Trityl chloride recovery |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0031651B1 (en) * | 1979-12-20 | 1983-03-23 | TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY | Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose |
| GB8525953D0 (en) * | 1985-10-21 | 1985-11-27 | Mcneilab Inc | Preparation of galactopyranoside |
-
1986
- 1986-09-17 GB GB868622342A patent/GB8622342D0/en active Pending
-
1987
- 1987-09-16 DK DK487087A patent/DK169257B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-16 CA CA000547019A patent/CA1300132C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-16 IE IE250887A patent/IE61064B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 PT PT85744A patent/PT85744B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 ES ES87308259T patent/ES2016847B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-17 KR KR870010327A patent/KR880003967A/ko not_active Abandoned
- 1987-09-17 US US07/098,023 patent/US4920207A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-17 DE DE8787308259T patent/DE3764335D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-17 JP JP62233625A patent/JPH0778071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-17 GB GB08721854A patent/GB2195335A/en not_active Withdrawn
- 1987-09-17 AT AT87308259T patent/ATE55607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-17 EP EP87308259A patent/EP0260978B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-09-12 GR GR90400639T patent/GR3000781T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8622342D0 (en) | 1986-10-22 |
| PT85744A (en) | 1987-10-01 |
| GB8721854D0 (en) | 1987-10-21 |
| PT85744B (pt) | 1990-07-31 |
| CA1300132C (en) | 1992-05-05 |
| JPH0778071B2 (ja) | 1995-08-23 |
| GB2195335A (en) | 1988-04-07 |
| KR880003967A (ko) | 1988-05-31 |
| DK487087D0 (da) | 1987-09-16 |
| US4920207A (en) | 1990-04-24 |
| EP0260978A2 (en) | 1988-03-23 |
| IE61064B1 (en) | 1994-09-21 |
| DE3764335D1 (de) | 1990-09-20 |
| GR3000781T3 (en) | 1991-10-10 |
| ATE55607T1 (de) | 1990-09-15 |
| EP0260978B1 (en) | 1990-08-16 |
| JPS63165395A (ja) | 1988-07-08 |
| ES2016847B3 (es) | 1990-12-01 |
| EP0260978A3 (en) | 1988-12-14 |
| DK487087A (da) | 1988-03-18 |
| IE872508L (en) | 1988-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3140775B2 (ja) | ラムノリピドからラムノースを製造する方法 | |
| EP2828275B1 (en) | Synthesis of the trisaccharide 3-o-fucosyllactose and intermediates thereof | |
| CA2114180C (en) | Sucralose pentaester production | |
| US6049004A (en) | Nitric acid removal from oxidation products | |
| Bock et al. | Preparation of 3-deoxyaldonolactones by hydrogenolysis of acetylated aldonolactones | |
| US20030097029A1 (en) | Process for the production of xylitol | |
| Lipták et al. | Synthesis and 13C-NMR spectroscopic investigations of rhamnobioses | |
| JP3751670B2 (ja) | キシリトールの生成方法 | |
| KR830001842B1 (ko) | 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제법 | |
| JP2000157300A (ja) | アラビノキシラン含有材料からのポリオ―ルの製造方法 | |
| DK169257B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose | |
| US4355158A (en) | Process for the preparation of riboflavin | |
| DK158472B (da) | Saccharosederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og disses anvendelse som soedemidler | |
| US5433793A (en) | Preparation of high purity D-allose from D-glucose | |
| JP5612603B2 (ja) | ベータ−アセチルフラノシドの回収方法 | |
| US2922783A (en) | Preparation of sugar derivatives | |
| Franzyk et al. | Ozonolysis of protected iridoid glucosides | |
| Fang et al. | Synthesis of Substituted 2, 6-Dioxabicyclo [3.1. 1] Heptanes: 1, 3-Anhydro-2, 4-DI-O-Benzyl and 1, 3-Anhydrq-2, 4-DI-O-(p-Bromobenzyl)-β-D-Rhamnopyranose | |
| JPH0547554B2 (da) | ||
| Sakairi et al. | Synthesis of a 4′-amino-4′, 6′-dideoxymaltose derivative as a synthon of an α-d-glucosidase inhibitor | |
| US5550227A (en) | Method for the preparation of rhamnose monohydrate from rhamnolipids | |
| Tsujino | Studies on Alginase Part III. Constitution of a New Unsaturated Diuronide | |
| Hirsch et al. | Easy route to 2-O-substituted D-xylose derivatives | |
| JPH04149189A (ja) | Ｄ―アルトロースの製造方法 | |
| HK1228403A1 (en) | Process for the recovery of beta-acetylfuranoside |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |