DK169103B1 - Aminomethyl-oxooxazolidinyl-benzenforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

DK 169103 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminomethyl-oxooxazolidinyl-benzenforbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser. De nye 5 forbindelser kan anvendes til lindring af bakterieinfektioner.

På nuværende tidspunkt tilvejebringer intet eksisterende antibakterielt produkt alle de egenskaber, der skønnes fordelagtige. Der forekommer stadig udvik- 10 ling af resistens ved bakteriestammer. En reduktion af allergiske reaktioner og af irritation af injektionsstedet samt længere biologisk halveringstid (dvs. længere in vivo-virkning) er stadig ønskelige egenskaber ved antibakterielle produkter.

15 I US-patentskrift nr. 4.128.654 er der blandt andet beskrevet forbindelser med formlen hvor A = RS(0)n, X = Cl, Br eller F, R = C^_2-a.lkyl, og n = 0, 1 eller 2.

25 Forbindelserne er beskrevet som værende nyttige til bekæmpelse af svampe- og bakteriesygdomme i planter.

I US-Reissue nr. 29.607 er beskrevet derivater af 5-hydroxymethyl-3-substitueret-2-oxazolidinoner med formlen

30 CH2OH

Ov B 0 hvor R er H, F, CH^ eller CF^. Sådanne forbindelser er beskrevet som havende antidepressive, beroligende, seda- 35 0 DK 169103 B1 2 tive og antiinflammatoriske egenskaber.

I US-patentskrift nr. 4.250.318 er beskrevet antidepressive forbindelser med formlen

5 ___ .-r— CH-OH

o 10 hvor R* blandt andet kan være en p-n-pentylaminogruppe, en SR^-gruppe, hvor R^ er C^_,--alkyl, eller en acetyl-methylthiogruppe.

I US-patentskrift nr. 4.340.606 er beskrevet antibakterielle midler med den almene formel 15

O

Βΐε(0)η-(5)-\_^ 20 hvor R^ = CHgj ^2^5# CF2H' CF3 e-*--*-er ^F2CF2H' X = OR2 (ϊ*2 = H eller forskellige acyldele).

I US-patentskrift nr. 3.687.965 er beskrevet forbindelser med formlen 25 __rCH2N(R1)(R2)

O

hvor -N(R-j^) (R2) er enten en dialkylaminogruppe, hvori 30 alkyldelene har 1-5 carbonatomer, eller en heterocyclisk aminogruppe, som kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller med en pyrrolidinocarbonyl-methylgruppe, og R^ er en phenylgruppe, som kan være substitueret med én eller flere af følgende grupper: 35 en alkoxygruppe med 1-5 carbonatomer, et halogenatom, I ---------- - ______ .

DK 169103 B1 0 3 en trifluormethylgruppe eller en carboxylgruppe, som kan være esterificeret. I dette patentskrift er det anført, at disse forbindelser har hypotensive, vasodilata-toriske, spasmolytiske, sedative, myorelakserende, anal-5 getiske og antiinflammatoriske egenskaber. Der nævnes intet om antibakterielle egenskaber.

I BE-patentskrift nr. 892.270 er beskrevet mono-aminoxidase-inhibitorer med formlen

10 ._ ._pCH-NHR

15 hvor R er H, C-^_^-alkyl eller propargyl, Ar er phenyl, eventuelt substitueret med halogen eller trifluormethyl, n er 0 eller 1, og X er -CH2CH2-, -CH=CH-, en acetylengruppe eller -CI^O-.

I US-patentskrift nr. 4.461.773 er beskrevet 20 antibakterielle midler med formlen i (I) 25 OE10 hvor, for de stereoisomere og blandinger af de d- og ^-stereoisomere af forbindelsen, er R2S02'

0 NRC

II n ^ R3R4NC eller R3C , R2 er -NR3R4, -N(OR3)R4, -N3, -NHNH2, 30 -NX~, -NR_X, -NXZ, -NHCR^, -NZCR., eller -N=S(0) RQRQ, δ ό ii' il' n o y 0 0 R3 og R4 hver især betyder H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, R,- er NR3R4 eller 0R3, Rg er alkyl med 1-4 carbonatomer, R^ er alkyl med 35 1-4 carbonatomer, eventuelt substitueret med ét eller DK 169103 B1 4 flere halogenatomer, Rg og R^ hver især betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller betyder tilsammen -(CH-) £. p 0 fl R10 er H, alkyl med 1-3 carbonatomer, _CRn» ς 0 0

O II II

-C(CH^) C0oH, -CCH=CHC0oH, 2 m 2 2

o o O

10 0

II

eller -C-CH-R^/ R-q er alkyl med 1-12 carbonatomer, nh2 15 R^2 er H/ alkyl med 1-5 carbonatomer, CE^OH eller CI^SH, X er Cl, Br eller I, Z er en fysiologisk acceptabel kation, m er 2 eller 3, n er O eller 1, og p er 3, 4 eller 5, og når R^q er alkyl med 1-3 carbonatomer, kan R1 også være CHgSiO)^, hvor q er 0, 1 eller 2, eller 20 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

1 intet af de ovenfor anførte litteratursteder eller i andre kendte referencer er foreslået de hidtil ukendte antibakterielle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse.

25 De hidtil ukendte forbindelser ifølge den forelig gende opfindelse har nyttig antibakteriel virkning i både in vitro- og in vivo-tests. Opfindelsen angår aminome-thyl-oxooxazolidinylbenzenforbindelser med formlen 30 V © (i) 35 hvori, for de j2--stereoisomere og blandinger af de d- og X-stereoisomere af forbindelserne, A er halogen, alkynyl DK 169103 Bl 5 med 2-5 carbonatomer, -C0R23a,

NR7 OH

II I

5 -C-R23, -C-H

R6 R5 og R6 hver især er alkyl med 1-4 carbonatomer, R7 er 10 0

II

nhcr5, R23a er alkyl med 1-4 carbonatomer substitueret med ét eller flere halogenatomer, Y er H, F, Cl eller Br, B er 15 H 0

I II

-N-C-R13 r13 er C^-4-alkyl eller -OR^g, og R18 er -alkyl, eller 20 et farmaceutisk egnet salt deraf, med et forbehold at, når A er F, kan B ikke være NHC02CH3.

Foretrukne, på grund af deres kraftige antibakterielle virkning eller synteselethed eller begge dele, er sådanne forbindelser med formlen (I), hvor 25 (1) A er substitueret i p-stillingen, er

OH

-C-H

30 I

Re og Rg har den ovenfor angivne betydning.

O

35 I

(2) B er -NH-C-R^3, R^3 er CH3 eller OR^g, hvor Rig har den ovenfor angivne betydning.

Foretrukne, på grund af kraftig antibakteriel virkning, er sådanne forbindelser med formlen (I), som 40 har den nedenfor anførte absolutte konfiguration .

H

DK 169103 B1 6

Mere foretrukne, på grund af kraftig antibakteri-el virkning, er sådanne forbindelser med formlen (I), som har den nedenfor anførte absolutte konfiguration

H

og hvor A er CH3CH(0H)-, og B er -NHC0CH3#

Specielt foretrukken på grund af sin kraftige anti-bakterielle virkning er følgende forbindelse: (£)-N-[3-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]-2-oxo-5-oxa-zolidinylmethyl]acetamid.

Opfindelsen angår ligeledes et farmaceutisk præparat 15 indeholdende et egnet farmaceutisk bærestof og en antibak-terielt effektiv mængde af mindst én af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Forbindelserne med formlen (I) indeholder mindst ét chiralitetscenter, og som sådanne forekommer som to 20 individuelle isomere eller som en blanding deraf. Den foreliggende opfindelse angår den venstredrejende isomere (£) såvel som blandinger indeholdende både de d- og & -isomere. Der kan forekomme yderligere chiralitetscentre i grupperne A og/eller B, og den foreliggende opfindel-25 se angår alle mulige stereoisomere og forskellige isomere blandinger i disse grupper.

Ved den SI -isomere af forbindelser med formlen (I) skal her forstås forbindelser med konfigurationen /

H

35 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstil ling af forbindelserne med formlen I, hvilken fremgangsmåde 7 DK 169103 B1 er ejendommelig ved det i krav 10's kendetegnende del angivne.

Forbindelser med formlen (I) kan fremstilles ifølge nedenstående reaktionsskema.

5

Skema 1: „ ·

10 N-/ ^Λ-οη eller anden >-' Η.0 s R

base 0 „ Rz (Π) / (111) 0

NaN3 / eller KN^ / 15 Y o R13CONH2+ KOC4H9-t

a) O b) DMF

''—N, IB-krone-6 (IV) 3 eller 20 reduktion h2S + base ^2 (P<3) eller y mercaptan + base ν' - *#4 *#6· j NH, ° VN—C-R., R13"C)2° (V) 13 2 (VI) * base 30 hvor Rz kan være 4-tolyl, phenyl, 4-chlorphenyl, C.^--alkyl eller halogenalky1, såsom trifluormethyl.

Når der anvendes enten syntesevej a) eller b), kan gruppen A være -H eller en vilkårlig af de ovenfor viste grupper.

35 Forbindelser med formlen (II) kan omdannes til sulfonatestere (III) ved omsætning med det egnede sulf- DK 169103 B1 8 0 onylhalogenid eller sulfonsyreanhydrid i et opløsningsmiddel plus en base, eller i et basisk organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin. Som opløsningsmidler kan anvendes 1,2-dimethoxyethan, dioxan, bis-(2-methoxy-5 ethyl)ether, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethyl-acetamid (DMAc), acetonitril eller tetramethylensulfon.

Som base kan anvendes triethylamin, N-methylmorpholin, tributylamin eller én af de heterocycliske baser.

Forbindelser (III) kan omsættes med natrium-, 10 kalium-, lithium-, cesium- eller rubidiumazider i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom DMF, N-methyl-pyrrolidon, DMAc, sulfolan, dimethylsulfoxid, tetra-methylurinstof, hexamethylphosphoramid (HMPA), etc. sammen med den egnede katalysator, såsom 18-krone-6 15 eller 15-krone-5 for natrium- og kaliumazid og 12-krone--4 for lithiumazid. Denne reaktion gennemføres i temperaturområdet ca. 60°C - 125°C, idet det foretrukne temperaturområde er 70-90°C. Produkterne er azider med formlen (IV).

20 Aziderne (IV) kan reduceres ved en vilkårlig af adskillige metoder, herunder hydrogenering over palla-dium-på-trækul. Det er ligeledes muligt at reducere aziderne ved behandling med 1,3-propandithiol og en base, såsom triethylamin. Azider kan også reduceres til aminer 25 ved hjælp af hydrogensulfid og ved hjælp af trivalente phosphorforbindelser, såsom trimethylphosphin og tri-methylphosphit, og ved hjælp af mercaptaner, såsom mer-captoeddikesyre. Reduktion med hydrogen kan anvendes, når A er en funktionel gruppe, der er resistent over 30 for hydrogenering eller hydrogenolyse. Omsætningen gennemføres under anvendelse af et opløsningsmiddel, såsom ethanol, methanol, 1,2-dimethoxyethan, eddikesyre, trifluoreddikesyre eller isopropanol. En opløsning kan omrøres ved omgivelsestemperatur i nærværelse af en 35 palladium-på-trækul-katalysator, og hydrogenet tilføres ved atmosfæretryk gennem en glasfritte. I nogle tilfælde er reduktionen eksoterm.

9 DK 169103 B1 0

Reduktionen, ved hvilken der anvendes 1,3-propan-dithiol, gennemføres i methanol eller andre alkohol-opløsningsmidler indeholdende ét ækvivalent triethyl-amin, ved opvarmning, indtil der forekommer ^-udvik-5 ling. Ved omgive Ises temperatur sker en langsom reduktion. Der kan anvendes temperaturer i området 20-l00°C. Temperaturer på 40-60°C foretrækkes. Ved opvarmning af et azid (IV) med trimethylphosphit sker der en hurtig N2"Udvikling. Reaktionen kan gennemføres i 1,2-dimeth-10 oxyethan eller bis-(2-methoxyethyl)ether. Ved hydrolyse af det rå mellemprodukt med vand eller syre fås den ønskede amin (V).

Aminomethylforbindelserne (V) acyleres ved omsætning af aminen med et syrechlorid eller -anhydrid i 15 et basisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, eller ved omsætning i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom THF eller 1,2-dimethoxyethan i nærværelse af en vandig base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, na-triumhydrogencarbonat eller natriumcarbonat. Såfremt der 20 anvendes pyridin som opløsningsmiddel ved reaktionen, sættes syrechloridet eller -anhydridet til blandingen ved 0-10°C. Reaktionen kan gennemføres ved temperaturer i området fra -30°C til 50°C. Med meget reaktive syre-chlorider eller -anhydrider, såsom trifluormethansulfo-25 nylchlorid eller -anhydrid, gennemføres omsætningen fortrinsvis ved en temperatur i området fra -60°C til -40°C. Acyleringerne under anvendelse af vandige baser gennemføres ved omrøring af aminen (V) i et med vand blandbart opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran (THF),

30 1,2-dimethoxyethan eller dioxan og tilsætning af 1-5 N

NaOH for at holde blandingen basisk, når syrechloridet eller -anhydridet tilsættes. Temperaturen holdes i området fra -5°C til 20°C. Forbindelserne (V) kan også acyleres ved en vilkårlig af standard-peptidsynteseme-35 toderne, hvorved den frie syre omsættes med aminen under anvendelse af Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid, eller hvorved et blandet anhydrid først dannes ud fra syren under an- 10 DK 169103 B1 o vendelse af en chlorformiatester og en tertiær base, såsom triethylamin, efterfulgt af omsætning med aminen.

Ved metoden med det blandede anhydrid omsættes den syre, der skal anvendes, med et chlorformiat, såsom ethyl-5 chlorformiat eller isobutyl-chlorformiat i et opløsningsmiddel, såsom THF, DMF eller 1,2-dimethoxyethan, i nærværelse af en tertiær base, såsom triethylamin eller N-methylmorpholin ved en temperatur i området fra -30°C til 10°C. Denne blanding tilsættes aminen (V), og blan-10 dingen omrøres ved -10°C i 1-5 timer. Når der som kondenseringsmiddel anvendes Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimid, kan betingelserne og opløsningsmidlerne være de samme, men det er ofte fordelagtigt at tilsætte N-hydroxyphthalimid eller N-hydroxysuccinimid.

15 Endvidere kan disse aminer acyleres ved omsætning med estere, såsom methyl-dichloracetat, ethyl-trifluor-acetat eller n-butylformiat. Ved denne metode kombineres aminen (V) med esteren og et opløsningsmiddel, såsom 1,2-dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)ether eller 2o toluen (i nogle tilfælde kan esteren anvendes som opløsningsmiddel) , og blandingen opvarmes til tilbagesvaling, indtil reaktionen viser sig at være fuldstændig ved en prøve, såsom tyndtlagschromatografi. Mere reaktive estere, såsom p-nitrophenylestere, pentafluorphenylestere, thio-25 estere, enolestere, N-hydroxyphthalimidestere, N-hydroxy-succinimidestere, 1-hydroxybenzotriazolestere, 2,4,5--trichlorphenylestere og pentachlorphenylestere, kan anvendes. Endvidere kan der anvendes andre acyleringsmid-ler, såsom acylazider, acylimidazoler og acylphosphater.

30 Når der anvendes syntesevej b), omsættes sulfo- natesteren (III) med et amid i form af dets natriumeller kaliumsalt, idet reaktionen frembringes under anvendelse af NaH, KH eller KOC^H^-t i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom DMF, DMAc, HMPA, N-methylpyrroli-35 dinon eller tetramethylensulfon. Til saltpræparatet sættes 11 DK 169103 B1 sulfonatesteren (III), og blandingen opvarmes til en temperatur i området fra 30°C til 150°C. Der kan anvendes en katalysator, såsom 18-krone-6. Opvarmningen fortsættes i 3-50 timer.

5 I skema 1 kan udgangsforbindelsen (II) være den d£ - (racematet) eller den JL-isomere. Den ^-isomere

er en precursor for de foretrukne Å-amider (VI). I

Skema 2: y '-nh2 (VIII) ·> (Vil)

Forbindelser med formlen (I), som kan fremstilles under anvendelse af de i skema 2 illustrerede fremgangs-25 måder, er sådanne, hvor A er H eller en vilkårlig af de ovenfor viste grupper. L kan være en vilkårlig egnet afgangsgruppe, såsom I, Br, Cl, benzensulfonyloxy, 4-to-luensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethan-sulfonyloxy. I syntesevej a) omsættes forbindelsen (VII) 30 med ammoniak i et opløsningsmiddel, såsom ethanol, ved en temperatur i området 50-150°C. Når opløsningsmidlet er lavt-kogende, gennemføres reaktionen i en forseglet beholder til opnåelse af den ønskede temperatur. Opløsningsmidlet kan være ethanol, DMF, DMAc, N-methylpyrrolidinon, tetramethylen-35 sulfon eller HMPA. Reaktionstiden kan være 1-24 timer. Når forbindelsen (VII) er optisk aktiv (dvs. den ^-isomere), 12 DK 169103 B1 er produktet optisk aktivt. Acyleringen af produktet (VIII) gennemføres som beskrevet i forbindelse med skema 1, syntesevej a) .

5 Skema 3: a> \ t ·· V I «1 '-N—CR13 -CR13 (VI; hvor A*H) (XVI) 15 b) (XVI) ..-1¾....... > *23?Η-\Οα. /° h o \-N-CE13 20 (XVII)

Acyleringen ifølge skema 3, syntesevej a) gennemføres ved omsætning af forbindelserne med formlen (VI) 25 (A=H) med et overskud af et syreanhydrid i methansulfon- syre. Denne acylering kan gennemføres ved stuetemperatur i tidsrum på 2-10 timer. Alternativt kan acyleringen gennemføres med en egnet carboxylsyre i nærværelse af en blanding af phosphorpentoxid eller methansulfonsyre-30 anhydrid i methansulfonsyre. Under reaktionen kan amidnitrogenet samtidigt være substitueret med en anden acyl-gruppe, som fjernes ved den vandige oparbejdning eller ved behandling med en alkohol, såsom methanol.

De acylerede forbindelser (XVI) kan reduceres 35 til den tilsvarende alkohol (XVII) som vist i skema 3, syntesevej b). Reduktionen kan gennemføres under anven- 13 DK 169103 B1 delse af natriumborhydrid i et alkoholopløsningsmiddel, såsom ethanol, eller via andre milde metalborhydrid-reagenser, såsom lithiumborhydrid, lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid, tetramethylammoniumborhydrid eller lig-5 nende.

Reaktionerne ifølge skema 3 kan gennemføres ved, at der gås ud fra den £-isomere af forbindelsen (XVI), hvor A=H, hvorved fås produkter med den foretrukne X-form.

10 Forbindelserne med formlen (I), hvor A er NR7

II

CR23' 15 fremstilles som vist i skema 4.

Skema 4;

*’ NR7 O

” ’”W> *!ίΧ©·ύ

Vri/ W eioh (XXXV) (XXXVII) 25

Ved omsætning af ketonerne (XXXV) med en hydroxy1-amin eller hydrazin fås det tilsvarende oxim- eller det tilsvarende hydrazonderivat (XXXVII). Omsætningen gennemføres i en opløsningsmiddelblanding af pyridin i ethanol, 30 ved en temperatur på fra 50°C til tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmiddelblandingen. Hydrazonen (XXXVII), hvor R^=H, kan acyleres under anvendelse af et acylhalogenid eller et acylanhydrid i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin eller triethylamin i 35 et organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller DMF. Der kan anvendes en katalysator, såsom 4-dimethylaminopyridin.

DK 169103 Bl 14

En alternativ fremstilling af forbindelser med formlen (V) er illustreret i skema 5.

5 10 15 20 25 30 35

Skema 5: 0 15 DK 169103 B1 “^6 · (grf-.·

»—L Q

(VII) 10 Δ ^ _ESC_V CO>« O 0 18-krone-6 kan an vendes som katalysator Vtf |(j| (XLVI) ® 15

» ? aJk X

FT

3) Base Vkh, 20 (V) 2 25 I skema 5 kan A være H eller en vilkårlig af de ovenfor viste grupper med undtagelse af grupper, som vides at reagere med hydrazin. L kan være en vilkårlig egnet afgangsgruppe, såsom I, Br, Cl, benzensulfonyloxy, 4-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluor-30 methan-sulfonyloxy. Reaktionen gennemføres ved opvarmning ved temperaturer på 25-150°C i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom DMF, DMAc, N-methylpyrrolidinon, tetramethylensulfon eller HMPA. Phthalimidgruppen fjernes derpå ved behandling med hydrazin i alkohol ved 35 20-50°C i 5-30 timer efterfulgt af indstilling af pH-vær- 0 16 DK 169103 B1 dien på neutral med syre. Ved en alternativ metode omsættes først forbindelsen (XLVI) med natriumsulfid, derpå dehydratiseres der med N,N-dicyclohexylcarbodiimid, hvorefter der omsættes med hydrazin og derpå behandles med 5 fortyndet syre. Denne sidstnævne metode er meget mild.

Alkoholerne (II) og halogeniderne (VII), der kræves som udgangsmaterialer, er let tilgængelige ved en vilkårlig af et antal standardmetoder til fremstilling af oxazolidoner, jf. M.E. Dyen og D. Swern, Chem. Rev., 10 67, 197-246 (1967).

Af disse metoder, er to, som er betydningsfulde for de forskellige fremstillede forbindelser, illustreret i skema 6.

Skema 6: 15

Y Y

*^C^NH2 Z ^ A'^^-nhch2chch2oh (Et0)2C0 K2C03/Na0Me

'-OH

(11) 30

Δ VL

35 0 17 DK 169103 B1

Farmaceutisk egnede salte af forbindelser med formlen (I) kan fremstilles ved et antal kendte metoder. Farmaceutisk egnede salte indbefatter sådanne, der fremkommer ved behandling med eddike-, salt-, svovl-, 5 phosphor, rav-, fumar-, ascorbin- og glutarsyre.

Eksempel 1

Fremstilling af (-£) -N- [3- [4- [1- (acetylhydra-zono)-ethyl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmeth-_yl]acetamid_ Η ί? 10 n-n-c-ch3 (I, A=4-CH3-C-_, B=-NHC0CH:)_

Del A

Fremstilling af -5-hydroxymethyl-3-phenyl-2-oxazoli-dinon, 4-methylbenzensulfonat, (I, A=H, B=0S02CgH^Me) 15

En blanding af 51,5 g [£)-5-hydroxymethyl-3-phen-yl-2-oxazolidinon i 250 ml tør pyridin omrøres under N3 i et isbad, medens der tilsættes en opløsning af 53,0 g p-toluensulfonylchlorid i 50 ml pyridin. Efter tilsætnin-2Q gen indstilles afkølingen, blandingen henstilles i 1 time, hvorpå der tilsættes nogle få dråber vand (temperaturen stiger til 39°C, når vandet reagerer med det overskydende p-toluen-sulfonylchlorid). Reaktionsblandingen hældes i isvand, det hvide faste stof filtreres, vaskes godt med 25 vand og tørres. Produktudbyttet er 70,0 g, smp. 146,3- 147,8°C. Dette produkt anvendes uden yderligere rensning.

Del B

Fremstilling af (Jt) -5-azidomethyl-3-phenyl-2-oxazoli-dinon (I, A=H, B=N3) 30 En blanding af 5,0 g (14,4 mmol) (ji) -5-hydroxy- methyl-3~phenyl-2-oxazolidinon, 4-methylbenzensulfonat, 2,1 g natriumazid og 1 g 18-krone-6 i 35 ml DMF opvarmes ved 100°C i 3 timer. Blandingen hældes i isvand og filtreres. Det tørrede udbytte er 2,47 g, smp. 71,5-72,5°C.

35 Dette produkt omkrystalliseres fra diethylether, hvorved 0 18 DK 169103 B1 der fås 1,44 g produkt, smp. 72,5-73°C.

Del C

Fremstilling af (Z)-5-aminomethyl-3-phenyl-2-oxazolidi- non (I, A=H, B=NH^)_ 5 En blanding af 37,0 g (170 mmol) (X)-5-azidomethyl- -3-phenyl-2-oxazolidinon, 26 ml triethylamin, 19,5 ml 1.3- propandithiol i 150 ml methanol opvarmes til 50°C.

Der udvikles nitrogen (efter 2 timers forløb måles 3,9 1). Opløsningsmidlet fjernes, og remanensen krystalliseres ved 10 omrøring med ether (råt udbytte 28,3 g). Dette materiale anvendes uden yderligere rensning.

Del D

Fremstilling af (Z) -N- (3-phenyl-2-oxazolidin-5-yl-methyl) - acetamid (I, A=H, B=NHC0CHQ_ 15 En opløsning af 12,5 g (65,0 mmol) (Z)-5-aminometh- yl-3-phenyl-2-oxazolidinon i 50 ml tør pyridin omrøres, medens der tilsættes 7 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen henstilles natten over og koncentreres derpå. Remanensen omrøres med vand, og det faste stof filtreres og tør-20 res. Udbytte 10,2 g, smp. 122,4-124,5°C. Dette produkt omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 5,02 g, smp. 126,8-127,3°C. Der fås et andet udbytte, som omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 3,08 g, smp.

127.3- 127,8°C.

25 Del E

Fremstilling af (Z)-N-[3-(4-acetylphenyl)-2-oxo-5-oxa- 0 zolidinylmethyl)acetamid (I, A=4-CH^C-, B=NHC0CH.,)_

En 25 ml portion methansulfonsyre omrøres i en 30 tør nitrogenatmosfære, medens der tilsættes 3,5 g (15 mmol) (Z)-N-(3-phenyl-2-oxazolidin-5-ylmethyl)-acetamid. Dertil sættes 3 ml eddikesyreanhydrid. Blandingen omrøres i 2,5 timer, hældes ud på is, og produktet eks-traheres med dichlormethan. De kombinerede dichlormethan-35 ekstrakter tørres over natriumsulfat. Ved inddampning af I —— ^^^ 0 19 DK 169103 B1 af ekstrakten fås et råt gult produkt (4,6 g), som omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved der fås 2,33 g af den ønskede forbindelse. Smp. 190,5-191,0°C.

Del F

5 Fremstilling af (Z) -N-[3-[4-(1-hydrazonoethyl)phenyl]-

N-NH

II

-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acetamid (I, a=4-ch3-c-, b=-nhcoch3 )__

En blanding af 1,7 g (6,2 mmol) {jt) -N- [3 - (4-ace-10 tylphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid og 0,25 ml 98%'s hydrazin i 25 ml absolut ethanol tilbagesvales i 1,5 time, og reaktionen er ca. halvt fuldstændig. Der tilsættes yderligere 0,125 ml 98%'s hydrazin, og reaktionsblandingen tilbagesvales i yderligere 2 timer. Blandingen 15 koncentreres til tørhed, remanensen fortyndes med ethanol, og produktet krystalliseres. Udbyttet er 1,2 g, smp.

/>235°C. Strukturen af dette produkt bekræftes ved NMR.

Del G

En opløsning af 1,0 g (3,62 mmol) (Z) -N- [3- [4- (1-20 -hydrazonoethyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acet amid i 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml triethylamin omrøres, medens der tilsættes 0,5 ml eddikesyreanhydrid.

Til denne opløsning sættes 0,1 g 4-dimethylaminopyridin efterfulgt af 1 ml eddikesyreanhydrid. Efter omrøring i 25 1 time koncentreres blandingen og fortyndes med vand, og det faste stof filtreres. Udbytte 1,01 g, smp.

216,2-216,8°C.

Eksempel 2

Fremstilling af (d£) -N-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazoli-30 din-5-ylmethyl]carbaminsyre, methylester (I, A=4-C1, b=nhco2ch3)_

Del A

Fremstilling af (ål)-5-(brommethyl)-3-(4-chlorphenyl)-2- -oxazolidinon (I, A=4~C1, B^NHCH^Br)_ 35 En varm opløsning af 2,0 g (23,0 mmol) lithium- 0 20 DK 169103 B1 bromid (LiBr) og 5,0 g (22,9 mmol) tributylphosphinoxid i 800 ml xylener (hvorfra eventuelt tilstedeværende vand er fjernet azeotropt) omrøres under nitrogen, medens der hurtigt, dråbevis tilsættes en opløsning af 50 g 5 (0,33 mol) p-chlorphenyl-isocyanat og 27,9 ml (44,67 g, 0,326 mol) epibromhydrin i 50 ml xylener. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og opløsningsmidlet fjernes. Det rå produkt omkrystalliseres fra methanol, hvorved der fås 79 g (d/) -5- (brommethyl) -3- (4-chlcr) -10 phenyl-2-oxazolidincn.

Del B

Fremstilling af (d^)-2-azido-N-[3-(4-chlorphenyl]-2-oxo-oxazolidino-5-ylmethyl3acetamid, (I, A=4-Cl, B=NHCOCH2N3)

En blanding af 20,0 g (68,8 mmol) af den som oven-15 for beskrevet fremstillede forbindelse, 4,70 g (72,3 mmol) natriumazid (NaN^) og 1,52 g (6,88 mmol) 15-krone-5 i 100 ml dimethylformamid opvarmes under omrøring under nitrogen til 85°C og henstilles natten over. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, hældes i 400 ml isvand, 20 hvorpå det ønskede produkt isoleres ved filtrering, vaskes med vand og anvendes fugtigt i den efterfølgende reaktion uden yderligere rensning.

Del C

Til en opløsning af den ovenfor beskrevne forbin-25 delse i 1,5 liter absolut ethanol under nitrogen sættes 4,0 ml (4,20 g, 69,9 mmol) iseddike efterfulgt af tilsætning af 1,0 g 10%*s palladium-på-trækul (Pd/C) under omrøring. Derpå bobles hydrogen gennem reaktionsblandingen. Efter 1 times forløb viser tyndtlagschromatografi intet 30 udgangsmateriale. Reaktionsblandingen filtreres gennem "Celite", vaskes med ethanol, og opløsningsmidlet fjernes, hvorved der fås 18,0 g (d/)-N-[2-oxo-3-(4-chlorphenyl) oxazolidin-5-yl]-methylammoniumacetat.

pH-Værdien af en opløsning af 5,0 g (17,4 mmol) 35 af den ovenfor beskrevne forbindelse i 100 ml THF/vand 0 21 DK 169103 B1 (1:1) under nitrogen indstilles på 10-11 med 25%'s NaOH-opløsning, og der tilsættes 2,7 ml (3,29 g, 34,8 mmol) methylchlorformiat. Efter 1 times forløb konstateres der intet udgangsmateriale ved TLC, og reaktions-5 blandingen inddampes, hvorved der fås et brunt fast stof, som vaskes med vand. Det rå produkt renses ved flash--chromatografi på silicagel (der elueres med en gradient af methylenchlorid/methanol), hvorved der fås 1,89 g af den ønskede forbindelse, smp. 123-124°C, M+ = 284.

10 Eksempel 3

Fremstilling af (£)-N-[3-(4-bromphenyl)-2-oxooxazolidin- -5-ylmethyl]acetamid, (I, A=4-Br, B=NHC0CH-J_

Del A

Fremstilling af i£)-5-hydroxymethyl-3-phenyl-2-oxa-15 zolidinon, 4-methylbenzensulfonat, (I, Å=H, B=OSO^CgH^Me)

En opløsning af 149,0 g (0,77 mol) {£)-5-hydroxy-methyl-3-phenyl-2-oxazolidinon i 500 ml pyridin omrøres under nitrogen ved stuetemperatur, og en opløsning af 150,0 g (0,79 mol) tosylchlorid i 250 ml pyridin tilsættes 20 dråbevis. Efter tilsætningen fortsættes omrøringen i 1 time, og reaktionsblandingen henstilles ved omgivelsestemperatur i 3 dage. Der tilsættes 30,0 g tosylchlorid, og reaktionsblandingen omrøres i 4 timer efterfulgt af tilsætning af 18,9 g tosylchlorid, som efterfølges af 25 en sluttilsætning af 50,0 g tosylchlorid 2 timer senere. Efter omrøring natten over afkøles reaktionsblandingen til 10°C, og der tilsættes vand i portioner til nedbrydning af overskud af tosylchlorid, idet temperaturen holdes under 20°C. Reaktionsblandingen fortyndes med 2 liter 30 vand under afkøling i et isbad, og det krystallinske produkt isoleres ved filtrering og tørres natten over i en vakuumovn ved 60°C. Den fremkomne, størknede brune olie tritureres med 1 liter acetonitril, hvorved der fås et off-white fast stof. Moderluden koncentreres, hvorefter 35 der fortyndes med 3 liter vand, hvorved der dannes mere 0 22 DK 169103 B1 off-white fast stof. De kombinerede faste stoffer, som udgør i alt 199,0 g, omkrystalliseres fra acetonitril (affarvning med trækul). Ved gentagne omkrystallisationer fra acetonitril lykkes det ikke at fjerne alle uren-5 heder (smp. 142,5-147,5°C og 145-152°C).

Del B

Fremstilling af {£)-N-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl- -methyl)phthalimid. (I, A = H, B = N I. \j ) _O_

En blanding af 46,4 g (0,134 mol) (Z)-5-hydroxy- methyl-3-phenyl-2-oxazolidinon, methylbenzensulfonat, 26,1 g (0,141 mol) kalium-phthalimid og 0,27 g (0,001 mol) 15 18-krone-6 i 200 ml frisk destilleret dimethylformamid (DMF) opvarmes til 70°C under omrøring under nitrogen. Den dannede opløsning omrøres natten over ved 70°C, afkøles til stuetemperatur og fortyndes til 1 liter med vand. Et hvidt fast stof (£)-N-(3-phenyl-2-oxooxazolidin-5-yl- 20 -methyl)phthalimid, isoleres ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres, hvorved der fås 39,9 g produkt, smp.

167,3-168°C.

Del C

Fremstilling af (£)-N-[3-(4-bromphenyl)-2-oxooxazolidin-25 -5-ylmethyl]phthalimid. (X, A = 4-Br), -y®’ 30 ’* 0

Til en opløsning af 5,0 g (15,5 mmol) (Λ2)-Ν-(3- -phenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)phthalimid i 75 ml trifluoreddikesyre (TFA) sættes dråbevis en opløsning af 35 0 23 DK 169103 B1 2,49 g (0,79 ml, 15,5 mmol) brom i 25 ml TFA under omrøring ved stuetemperatur. Efter 4,5 timer tilsættes natriumbisulfit (NaHSO^), reaktionsblandingen filtreres, og opløsningsmidlerne fjernes. Det fremkomne bleg-orange-5 farvede materiale tritureres med 200 ml vand, hvorved

der fås 5,59 g hvidt fast stof. Ved omkrystallisation af det rå produkt med acetonitril fås 3,71 g (£) -N- [3- (4--bromphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]phthalimid, smp. 190-191°C. iq Del D

Fremstilling af {£) -5-aminomethyl-3-(4-bromphenyl)-2- -oxazolidinon (I, A = 4-Br, B = NHQ_

Til en suspension af 5,85 g (14,6 mmol) U?)-N--[3-(4-bromphenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]phthalimid -i5 i 50 ml absolut ethanol sættes 0,51 ml (0,515 g, 16,1 mmol) hydrazin under omrøring. Reaktionsblandingen omrøres natten over, filtreres, vaskes med ethanol, og opløsningsmidlet fjernes. Den fremkomne olie suspenderes i 100 ml vand, pH-værdien indstilles på 3 2o med saltsyre og der omrøres natten over. Reaktionsblandingens pH-værdi (nu 7) reguleres igen til 3 med saltsyre, der omrøres i 1 time og filtreres, hvorefter opløsningsmidlerne fjernes. Det fremkomne hvide faste stof suspenderes i ethylether, filtreres, vaskes med ethyl-25 ether og lufttørres, hvorved der fås 1,76 g produkt i form af hydrochloridsaltet.

Del E

pH-Værdien af en opløsning af 840 mg (2,7 mmol) (£)-5-aminomethyl-3-(4-bromphenyl)-2-oxazolidinon-hydro-30 chloridsalt i 50 ml tetrahydrofuran/vand (2:1), afkølet i et isbad under nitrogen, indstilles på 10 med 25%'s natriumhydroxidopløsning (NaOH) efterfulgt af tilsætning af 0,52 ml (0,55 g, 5,5 mmol) eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres under afkøling i 1 time, opvar-35 mes til stuetemperatur og omrøres natten over. Opløs- o 24 DK 169103 B1 ningsmidlerne fjernes, og det rå produkt tritureres med vand, filtreres, vaskes med vand og lufttørres, hvorved der fås 400 mg {&) -N- [3- (4-bromphenyl) -2-oxooxazoli-din-5-ylmethyl]acetamid, smp. 179,8-182,1°C, M+ = 312, 5 314.

Eksempel 4

Fremstilling af (di) -N- [3- (4-chlorphenyl) oxazolidin-5- -ylmethyl]acetamid (I, A = 4-Cl, B = NHCOCHQ_ pH-Værdien af en opløsning af 5,0 g (17,4 mmol) 10 (di)-N-[3-(4-chlorphenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]methyl- -ammoniumacetat i 100 ml tetrahydrofuran/vand (1:1) indstilles på 10-11 med 25%'s natriumhydroxidopløsning, og opløsningen anbringes under nitrogen. Under omrøring tilsættes 3,3 ml (3,56 g, 34,9 mmol) eddikesyreanhydrid.

15 Efter 1 times forløb viser tyndtlagschromatografi intet udgangsmateriale, og opløsningsmidlerne afdampes. Det rå produkt vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 3,87 g af den ønskede forbindelse, smp. 155-156°C, M+ = 268.

20 Eksempel 5

Fremstilling af (di)-N-[3-(4-fluorphenyl)-2-oxooxazoli- din-5-ylmethyl]acetamid (I, A = 4-F, B = NHCOCH.,)_

Ved anvendelse af p-fluorphenylisocyanat i stedet for p-chlorphenylisocyanat i den i eksempel 2 beskrevne 25 fremgangsmåde fås 2 g (di)-N-[3-(4-fluorphenyl)-2-oxooxa-zolidin-5-ylmethyl]acetamid, smp. 135-136°C, M+ = 252.

Eksempel 6

Fremstilling af (i) -N- [3- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -

OH

30 -2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acetamid (I, Α=4-ΟΗ2<2Η-, b=-nhcoch3)_

En 2,00 g (7,2 mmol) portion (£) -N-[3-(4-acetyl-phenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid i 50 ml ethanol omrøres, medens der tilsættes en opløsning af 1,0 g 35 natriumborhydrid i 5 ml vand. Det faste stof går i opløs- 0 25 DK 169103 B1 ning, og efter 15 minutters forløb viser tyndtlags-chromatografi, at reaktionen er fuldstændig. Opløsningsmidlet fjernes ved koncentrering under vakuum, remanensen fortyndes med vand og syrnes med fortyndet HC1, og 5 produktet ekstraheres i dichlormethan. Ekstrakterne tørres over natriumsulfat og koncentreres. Remanensen omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved der fås 0,66 g produkt, smp. 128,8-129,8°C.

Eksempel 7-9 10 Under anvendelse af de i eksempel 1 og 6 beskrev ne fremgangsmåder kan fremstilles de i den efterfølgende tabel I anførte forbindelser.

'^>0 ; \-NHCR13

Tabel I

20 Eks. nr. A,Y_ —13— Smp. °c Isomer 7 4“C1CH2C0, H CH3 175,8-178,8 Jt

OH

8 4-ch3ch2ch, h och3 J, 25 9 4-CF3CH2CO, H CH3

Eksempel 10

Fremstilling af {£) -N- [3- (4-iodphenyl)-2-oxo-5-oxazoli- 30 dinylmethyl]acetamid (I, A—4-1, B=NHC0CH3)_

En opløsning af 23,5 g (0,10 mol) (-£)-N-(3-phenyl--2-oxazolidin-5-ylmethyl)acetamid og 44,2 g sølvtrifluor-acetat i 200 ral chloroform omrøres ved omgivelsestemperatur, medens der tilsættes en opløsning af 27,9 g (0,11 35 mol) iod i 200 ml chloroform. Det faste sølvtrifluoracetat 0 26 DK 169103 B1 bliver overtrukket med et gummi. Efter 4 timers forløb tilsættes 20,0 g sølvtrifluoracetat, og omrøringen fortsættes i yderligere 2 timer. Blandingen filtreres, og det faste stof vaskes med chloroform og dichlormethan.

5 Chloroformopløsningen vaskes derpå med en vandig natrium-carbonatopløsning. Den tørrede chloroformopløsning koncentreres, hvorved der fås 10,0 g råt produkt, smp. 147-170°C. Dette produkt omkrystalliseres fra acetoni-tril, hvorved der fås 8,0 g af den ønskede forbindelse, 10 smp. 194-195°C.

Eksempel 11

Fremstilling af (·£)-N- [3- (4-ethynylphenyl) -2-oxo-5-oxa- zolidinylmethyl]acetamid (I, A=4-HC=C, B=NHC0CH^)_

Del A

15 Fremstilling af (-<?) -N- [3- (4-trimethylsilylethynylphenyl) - -2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acetamid (I, A=4-(CH^)^SiCsC, B—NHCOCH-,)_

Til 5,0 g C£)-[3-(4-iodphenyl)-2-oxo-5-oxazolidinyl-methyl]acetamid og 1,6 g trimethylsilylacetylen i 20 ml 20 dimethylformamid og 20 ml triethylamin sættes 0,193 g bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid og 0,26 g kobber(I)iodid. Efter omrøring i 4,5 timer ved 45°C koncentreres reaktionsopløsningen. Remanensen opløses i ace-tonitril og ethylether og vaskes med vand. Acetonitril-25 -ethyletheropløsningen koncentreres til tørhed og renses via chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylen-glycoldimethylether-cyclohexan [1:1]), hvorved der fås 3,4 g af den ønskede forbindelse, smp. 145-145°C. Masse-spektroskopi af denne prøve viser en molekylær iontop 30 på 330.

Del B

Til en 2,0 g prøve af {£.) -N- [3- (4-trimethylsilylethynylphenyl) -2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acetamid opløst i ca. 50 ml methanol sættes 10 ml 1 N kaliumhydroxid 35 ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 90 minutter 0 27 DK 169103 B1 syrnes reaktionsopløsningen til pH-værdi 3 med fortyndet vandig saltsyre. Den syrnede opløsning tilsættes vand, hvorefter der ekstraheres med dichlormethan. De tørrede dichlormethanekstrakter koncentreres til rå faste stoffer.

5 De faste stoffer renses ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: ethylenglycoldimethylether/hexan [1:1]). De isolerede rene fraktioner koncentreres og omkrystalliseres derpå fra dichlormethan og hexan, hvorved der fås 0,98 g af den ønskede forbindelse, smp.

10 169,5-171,5°C. Massespektroskopi af en prøve fremstillet på tilsvarende måde viser en molekylær iontop på 258.

15 20 25 30 35 0 28 DK 169103 B1

Doseringsformer

De antibakterielle midler ifølge opfindelsen kan administreres ved vilkårlige metoder, der tilvejebringer kontakt mellem det aktive middel med det ønskede virke-5 sted af midlet i et pattedyrs legeme. De kan administreres på en hvilken som helst konventionel måde, der er anvendelig i forbindelse med farmaceutiske præparater, enten som individuelle terapeutiske midler eller i en kombination af terapeutiske midler. De kan administreres 10 alene, men administreres sædvanligvis sammen med et farmaceutisk bærestof udvalgt på basis af den valgte indgiftsvej og farmaceutisk standardpraksis.

Den administrerede dosis vil naturligvis variere afhængigt af kendte faktorer, såsom de farmacodynamiske 15 egenskaber af det pågældende middel og indgiftsmetoden og -vejen samt modtagerens alder, helbred og vægt, symptomernes art og grad, arten af sideløbende behandling, behandlingens hyppighed og den ønskede effekt. En daglig dosis af den aktive bestanddel er sædvanligvis fra ca.

2o 5 til 20 mg/kg legemsvægt. Når der anvendes mere kraftigt virkende forbindelser ifølge opfindelsen, er 5-15, fortrinsvis 5-7,5 mg/kg/dag, indgivet i opdelte doser 2-4 gange daglig eller i dosisformer med langvarig virkning, effektivt til opnåelse af ønskede resultater. Disse præ-25 parater kan også indgives parenteralt.

Ønskede terapeutiske niveauer i mennesker skulle kunne opnås ved oral indgift af 5-20 mg/kq legemsvæqt, givet i opdelte doser 2-4 ganqe daglig. Dosis kan forøges ved alvorlige eller livstruende infektioner.

30 Dosisformer (præparater), der er egnede til ind vortes administration, indeholder fra ca. 1,0 mg til ca.

500 mg aktiv bestanddel pr. enhed. I disse farmaceutiske præparater vil den aktive bestanddel almindeligvis være til stede i en mængde på ca. 0,5-95 vægt%, beregnet på 35 præparatets totalvægt.

0 29 DK 169103 B1

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste dosisformer, såsom kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende dosisformer, såsom eliksirer, siruper og suspensioner. Den kan også indgives parenteralt, i 5 sterile flydende dosisformer.

Gelatinekapsler indeholder den aktive bestanddel og pulveriserede bærestoffer, såsom lactose, saccarose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortyndingsmidler 10 kan anvendes til fremstilling af pressede tabletter.

Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med langvarig virkning til opnåelse af kontinuerlig medicinsk behandling i en flere timer lang tidsperiode. Pressede tabletter kan overtrækkes med sukker eller 15 en film for at maskere enhver ubehagelig smag og beskytte tabletten mod atmosfæren, eller de kan være enterisk overtrukne til selektiv opløsning i mave-tarm-kanalen.

Flydende dosisformer til oral indgift kan indeholde farve- og smagsstoffer, for at gøre dem mere 20 patientvenlige.

Almindeligvis er vand, en egnet olie, saltopløsning, vandig dextrose (glucose) og dermed beslægtede sukkeropløsninger og glycoler, såsom propylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærestoffer til paren-25 terale opløsninger. Opløsninger til parenteral indgift indeholder fortrinsvis et vandopløseligt salt af den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og, om nødvendigt, pufferstoffer. Antioxidanter, såsom natrium-hydrogensulfat, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten 30 alene eller i kombination, er egnede stabiliserings midler. Der kan også anvendes citronsyre og salte deraf og natrium EDTA. Parenterale opløsninger kan endvidere indeholde konserveringsmidler, såsom benzalkonium-chlorid, methyl- eller propyl-paraben og chlorbutanol.

35 Egnede farmaceutiske bærestoffer er beskrevet i 0 30 DK 169103 B1 A. Osol: Remington's Pharmaceutical Sciences, som er en standardreference på dette område.

Anvendelige farmaceutiske dosisformer til administration af forbindelserne ifølge opfindelsen illu-5 streres i det følgende.

Kapsler

Et stort antal af enhedskapsler fremstilles ved at fylde to-delte hårde standard-gelatinekapsler med hver især 75 mg pulveriseret aktiv bestanddel, 150 mg 10 lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.

Bløde gelatinekapsler

Der fremstilles en blanding af den aktive bestanddel i sojabønneolie, som ved hjælp af en positiv fortræng-ningspumpe injiceres i gelatine til fremstilling af bløde 15 gelatinekapsler indeholdende 75 mg aktiv bestanddel. Kapslerne vaskes og tørres.

Tabletter

Der fremstilles et stort antal tabletter ved konventionelle metoder, således at enhedsdosis er 75 mg 20 aktiv bestanddel, 0,2 mg colloidt siliciumdioxid, 5 mg magnesiumstearat, 250 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg majsstivelse og 98,8 mg lactose. Tabletterne kan forsynes med passende overtræk for at gøre disse mere tiltalende eller for at forhale absorption.

25 Injicerbart præparat

Et parenteralt præparat, der er egnet til indgift ved injektion, fremstilles ved omrøring af 1,5 vægt% aktiv bestanddel i 10 rumfangs% propylenglycol og vand. Opløsningen gøres isotonisk med natriumchlorid og steri- 30 liseres.

Suspension

En vandig suspension til oral indgift fremstilles således, at 5 ml deraf indeholder 75 mg fintfordelt aktiv bestanddel, 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 35 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitol-opløsning, U.S.P., 0 31 DK 169103 B1 og 0,025 ml vanillin.

Anvendelighed

Forsøgsresultater viser, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er biologisk aktive over for 5 gramnegative og grampositive bakterier, herunder β-lac-tamase, som producerer Staphylococcus aureus-isolater.

Disse midler er potentielt anvendelige til behandling af bakterieinfektioner i både mennesker og dyr, herunder luftvejssygdomme, mave-tarm-sygdomme, genito-urinære 10 sygdomme, sygdomme i centralnervesystemet, blodet, interstitiel-væsker, bløde væv samt knogler.

Som vist i tabel II udviser forbindelser med formlen (I) antibakteriel virkning in vitro. Der anvendes en standard-mikrofortyndingsmetode (jf. Theodore B.

15 Conrath, 1972, Handbook of Microtiter Procedures, Dyna-tech Corporation, Cambridge, Massachusetts) med Mueller--Hinton-substrat til bestemmelse af de minimale 24-timers hæmningskoncentrationer (MIC) for test-stammer af Staphylococcus epidermidis og Escherichia coli.

2Q Disse forbindelsers in vivo-styrke er eksemplifi ceret ved de i tabel III og IV anførte data. Bestemmelse af in vivo-effektivitet gennemføres ved intraperitoneal podning af mus med kulturer af den inficerende organisme fortyndet således, at der forekommer 90-100%'s dødelig-25 hed hos kontroldyr i løbet af 24 timer. De anvendte fortyndingsmidler er trypticase-sojasubstrat til Escherichia coli-og 5% vandig svinemave-mucin til Staphylococcus aureus-infektioner. Forbindelserne opløses eller suspenderes i 0,25% vandig "Methocel" ("Methocel": 30 Hydroxypropyl-methylcellulose E15 Premium, Dow Chemical Company) til oral indgift eller i sterilt destilleret vand indeholdende 5% dimethylsulfoxid (Fisher Scientific Company, Fairlawn, New Jersey) til subcutan indgift.

Musene modtager dosis på infektionstidspunktet og igen 35 4 timer efter infektionen. Dødeligheden opgøres daglig, 0 32 DK 169103 B1 indtil testen er afsluttet 7 dage efter infektionen, og den 50% effektive dosis, ED,-q, beregnes ved Reed--Muench-metoden (L.G. Reed og H. Muench: "A simple method of estimating fifty percent end points", 5 American Journal of Hygiene, 27, 493-497 (1938).

Tabel II

In vitro-substratfortynding Minimale hæmningskoncentrationer 10 Mikrofortyndings-substrat MIC i pg/ml

Eks. Staphylococcus Escherichia nr. epidermis_ coli 1 6,2 >200,0 2 >128,0 >128,0 3 6,25 >200,0 4 128,0 >128,0 5 >128,0 >128,0 6 3,1 50,0 7 1,6 100,0 10 12,5 >200,0 20 ^ 11 16,0 >128,0

Tabel III

In vivo-virkning af oralt indgivne for-^ bindeiser på intraperitoneale muse-infektioner

Eks. Staphylococcus Escherichia nr. aureus_ coli ED50 (mg/kg) ED5Q (mg/kg) 1 < 4,4 24,7 30 2 79,2 >120,0 3 6,9 >40,0 4 42,0 >120,0 5 23,6 >120,0 6 2,1 17,4 35 7 <4,4 100,0 10 50,0 N.T.

DK 169103 B1 0 33 ^ED,-0 = 50% effektiv dosis i mg/kg ^N.T. = Ikke testet.

Tabel IV

In vivo-virkning af subcutant indgivne forbindelser på intraperitonealt inficerede mus

Inficerende bakterie-organisme

Eks. Staphylococcus Escherichia nr. _aureus_ coli_ 10 ED5q (mg/kg) ED^Q (mg/kg) 1 6,9 >120,0 2 80,5 N.T.

3 4,7 > 40,0 4 10,5 >120,0 15 5 21,9 >120,0 6 <1,3 26,3 7 <4,4 100,0 10 12,2 >120,0 20 "^EDj-q = 50% effektiv dosis i mg/kg 2^N.T. = Ikke testet.

25 30 35

Claims (10)

34 DK 169103 B1 Patentkrav :

1. Aminomethyl-oxooxazolidinylbenzenforbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen *44. (i) 10 hvori, for de X-stereoisomere og blandinger af de d- og X-stereoisomere af forbindelserne, A er halogen, alkynyl med 2-5 carbonatomer

15 NR7 OH II I -COR23a/ “C-R23, -C-H, *6

20 R5 og Rg hver især er alkyl med 1-4 carbonatomer, Ry er O II nhcr5,

25 R23a er al^yl med 1-4 carbonatomer substitueret med ét eller flere halogenatomer, Y er H, F, Cl eller Br, B er H O I II

30 -N-C-R13 R13 er 0^4-alkyl eller -OR18, og R18 er C1_4-alkyl, eller et farmaceutisk egnet salt deraf, med det forbehold, at når A er F, kan B ikke være HNCO2CH3.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at Y er H.

3. Forbindelser ifølge krav 2 med den stereokemiske formel H 35 DK 169103 B1 hvor A, substitueret i p-stillingen, er OH

4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet 10 ved, at A er OH -chch3.

5. Forbindelser ifølge krav 2 med den stereokemiske formel 20 =V^e H. 0 il hvor B er -NH-CR13, R13 er CH3 eller 0R18, hvor R18 har den 25 i krav 1 angivne betydning.

5 -C-H *6 hvori Rg har den i krav 1 angivne betydning.

6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at A, substitueret i p-stillingen, er OH

30 -C-H % hvori Rg har den i krav 1 angivne betydning.

7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet 35 ved, at A er OH -chch3. 40

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegne t ved, at den er (^)-N-[3-[4-(1-hydroxyethyl)phenyl]--2-oxo-5-oxazolidinylmethyl]acetamid. 0 36 DK 169103 B1

9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et egnet farmaceutisk bærestof og en antibakterielt effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1-8.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindel ser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen *é*6 Mjh2 15 hvor A er hydrogen, brom, chlor eller fluor, bringes i kontakt med et syrechlorid, anhydrid eller sulfonyl-chlorid eller med en carboxylsyre i nærværelse af et egnet koblingsreagens til fremstilling af en forbindelse med formlen 20 25 O II hvor B er NHCR^ * b) forbindelsen ifølge trin a), hvor A er hydrogen, bringes i kontakt med 30 1) et anhydrid, såsom eddikesyreanhydrid eller lignende, i nærværelse af en organisk syre, såsom methan-sulfonsyre eller med en egnet carboxylsyre, i nærværelse af et koblingsreagens, såsom methansulfonsyreanhydrid til fremstilling af en forbindelse med formlen 35 DK 169103 B1 0 37 ° Y «3 ...;(gV,ACl O II hvor B er NHCR13 , 2. sølvtrifluoracetat og iod til dannelse af en 10 iodforbindelse, der kan isoleres som sådan eller omsættes ved palladium-kobling med en egnet alkyndel til fremstilling af en forbindelse med formlen (I), hvor A er alkynyl, c) en acyleret forbindelse ifølge trin b) eventuelt 15 bringes i kontakt med hydrazin, efterfulgt af acylering med et acylhalogenid eller et acylanhydrid, i nærværelse af en organisk base, såsom pyridin eller triethylamin, eller en katalytisk mængde af en base, såsom 4-dimethyl-20 aminopyridin, til fremstilling af en forbindelse med NR II / formlen (I), hvor A er -C-R23· 25 30 35