DK168704B1 - N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitrilderivater - Google Patents
N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitrilderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK168704B1 DK168704B1 DK141992A DK141992A DK168704B1 DK 168704 B1 DK168704 B1 DK 168704B1 DK 141992 A DK141992 A DK 141992A DK 141992 A DK141992 A DK 141992A DK 168704 B1 DK168704 B1 DK 168704B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solid
- solution
- give
- added
- amino
- Prior art date
Links
- -1 3-oxocyclohexen-1-yl Chemical group 0.000 title claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 4
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTFJCNVHRDEWJN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 YTFJCNVHRDEWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCl MOBRMRJUKNQBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- CZLXRIUEMFZWNY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC(Cl)=CC=C12 CZLXRIUEMFZWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HERUZAOANPGYSY-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 HERUZAOANPGYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMKIIRWHVISOBM-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 JMKIIRWHVISOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGKFQQSAQUNMS-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-6-chloro-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 LWGKFQQSAQUNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEQRYHCXYAFPRU-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-chlorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 BEQRYHCXYAFPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXEQIZHVYQIOKN-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 FXEQIZHVYQIOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAKRGUABUWIYQH-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-chlorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC(Cl)=C1 PAKRGUABUWIYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTDBOKMFQOOSGM-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-chlorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(CNC=2C3=CC=CC=C3N=C3CCCC(=O)C3=2)=C1 JTDBOKMFQOOSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYECSEBZWOFEHH-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-fluorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC(F)=C1 OYECSEBZWOFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIQFWDLUQLRSY-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-fluorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC1=CC=CC(CNC=2C3=CC=CC=C3N=C3CCCC(=O)C3=2)=C1 FGIQFWDLUQLRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEKGBDCRHYILPL-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chlorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=C(Cl)C=C1 HEKGBDCRHYILPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCJXAPYPXKKTH-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-chlorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 JUCJXAPYPXKKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWMWWMZMOLIDRD-UHFFFAOYSA-N 9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 OWMWWMZMOLIDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHFXMERFRYSFFB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 ZHFXMERFRYSFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQODEXMWLQQVQQ-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 BQODEXMWLQQVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017917 NH4 Cl Inorganic materials 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BUNZTAOYVABWMN-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;9-(2-phenylethylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCCC1=CC=CC=C1 BUNZTAOYVABWMN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- PGXNOLCSZBVLKV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;9-[(2-fluorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1F PGXNOLCSZBVLKV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CBr)=C1 MYYYZNVAUZVXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXDMCQDLOCXRA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CCl BBXDMCQDLOCXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMXSZJSGSKECM-UHFFFAOYSA-N 1-amino-9-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-2H-acridin-1-ol Chemical compound FC(C1=C(CC=2C3=CC=CC=C3N=C3CCCC(C23)(O)N)C=CC=C1)(F)F UPMXSZJSGSKECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNOTVQCPZPKKRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-oxocyclohexen-1-yl)amino]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCC(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)=C1 FNOTVQCPZPKKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JNTKJCBXVGGKOS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-[(3-oxocyclohexen-1-yl)amino]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C#N)C(NC=2CCCC(=O)C=2)=C1 JNTKJCBXVGGKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WUNJSFUQRGEAEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(4-fluorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NCC1=CC=C(F)C=C1 WUNJSFUQRGEAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSWZHJUDTDSZPN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC(F)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F LSWZHJUDTDSZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTQOUIHHVJLQT-UHFFFAOYSA-N 9-(2-phenylethylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCCC1=CC=CC=C1 CSTQOUIHHVJLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLCMFEHXVCLFMX-UHFFFAOYSA-N 9-(2-phenylethylamino)-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCCC1=CC=CC=C1 KLCMFEHXVCLFMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDFZZQNTAWSQRW-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 XDFZZQNTAWSQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJNPUZMUQXFV-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 UFBJNPUZMUQXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRBCPEIUILMRLL-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC(F)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 PRBCPEIUILMRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEMXKXJZHWCME-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-6-fluoro-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC2=CC(F)=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 GLEMXKXJZHWCME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMLXHJDPNXDDR-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SHMLXHJDPNXDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSLRERHYHIHAKK-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 FSLRERHYHIHAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFWKEFHMUGMJLM-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-chlorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1Cl XFWKEFHMUGMJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITBUWNJIQLRPB-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1F CITBUWNJIQLRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOMRWXYQSHYMK-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-fluorophenyl)methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=C(F)C=C1 APOMRWXYQSHYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPTZDSUPALKLJK-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 SPTZDSUPALKLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPJFSRSZPHFNX-UHFFFAOYSA-N 9-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F IJPJFSRSZPHFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQPLKPSUONVRCU-UHFFFAOYSA-N 9-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 HQPLKPSUONVRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFZQAUXSAQZLU-UHFFFAOYSA-N 9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CNC1=C(C(=O)CCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 FIFZQAUXSAQZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEAONGCERLYIS-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 RFEAONGCERLYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHBQKFLAPXCANH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 LHBQKFLAPXCANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTEXMBZHPMLSBL-BTJKTKAUSA-N 9-amino-6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.ClC1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 QTEXMBZHPMLSBL-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- GHPCZOLZFWUXCH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 GHPCZOLZFWUXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRKHDFCVGRBUCB-BTJKTKAUSA-N 9-amino-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(Cl)C=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 GRKHDFCVGRBUCB-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QMJVYXYAJRUSOK-UHFFFAOYSA-N 9-amino-7-chloro-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 QMJVYXYAJRUSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005027 9-aminoacridines Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZXTWNQGPLHLI-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=CC=C(C=C2N=C2CCCC(C12)=O)F Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=CC=C(C=C2N=C2CCCC(C12)=O)F KQZXTWNQGPLHLI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YIIHHLPQDFQHAD-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NC=1C2=CC=C(C=C2N=C2CCCC(C12)=O)C(F)(F)F Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.NC=1C2=CC=C(C=C2N=C2CCCC(C12)=O)C(F)(F)F YIIHHLPQDFQHAD-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYZVTANCORSHA-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3N=C3CCC(C(C=23)=O)N)C=C1 Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3N=C3CCC(C(C=23)=O)N)C=C1 YOYZVTANCORSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzyl bromide Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(CBr)C(F)=C1F XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
- C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i DK 168704 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-aminobenzonitrilderivater, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel II
<x.j6 i
B
10 hvori X er hydrogen, halogen eller trifluormethyl.
Forbindelserne med formlen II er anvendelige som mellemprodukter til syntetisering af hidtil ukendte 9-amino-acridinderivater med formlen 15
«s. A
J
hvori X har den ovenfor angivne betydning, og R1 er hydrogen eller phenyl-C^-Cg-alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret med halogen eller trifluormethyl, en 25 optisk antipode deraf, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og solvater, f.eks. hydrater, deraf.
Forbindelserne med formlen I er anvendelige ved behandling af forskellige hukommelsesdysfunktioner, som er karakteriseret ved nedsat cholinerg funktion.
30 I hele beskrivelsen og kravene omfatter en given kemisk formel eller navn alle stereoisomere og optiske isomere deraf, hvor sådanne isomere eksisterer.
Udtrykket halogen betyder fluor, chlor, brom eller iod.
35 Forbindelserne med formlen I fremstilles ud fra for bindelserne med formlen II som beskrevet nedenfor.
2 DK 168704 B1 I beskrivelsen af syntesetrinnene har X og r! den ovennævnte betydning.
Trin A
Forbindelser med formlen II fremstilles ved omsætning 5 af en forbindelse med formlen III med 1,3-cyclohexadion.
Typisk gennemføres reaktionen i et egnet opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, diethylether, diethylglycoldimethyl-ether, dioxan, benzen eller toluen ved en temperatur på ca. 30-120*C.
10 cC* — "CC0 15 * • (III) (II )
Trin B
20 Forbindelser med formlen IV fremstilles ved cyclise- ring af en forbindelse med formlen II i nærværelse af et metalhalogenid, såsom cuprochlorid, cuprobromid eller cupro-iodid eller lignende, anvendt som en katalysator. Typisk gennemføres cycliseringsreaktionen i et egnet opløsningsmid- 25 del, såsom et etheropløsningsmiddel omfattende tetrahydrofuran, diethylether og dioxan, og i nærværelse af en katalysator og et basisk uorganisk salt, såsom kaliumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencar-bonat eller lignende, ved en temperatur på ca. 30-100*C.
30
P B
vVVS3
(il) —— *4- I
35 TTV' (IV) 3 DK 168704 B1 0
Trin C
Forbindelser ned formlen V, hvori R er phenyl-Cj-Cg-alkyl, hvori phenylgruppen kan være substitueret ned halogen eller trifluormethyl, fremstilles ved omsstning af forbin-5 delsen ned formlen IV med en forbindelse med formlen RW, hvori W er Cl, Br, I eller OSO3CH3 (mesyloxy). Typisk gennemføres reaktionen i et tofaset system omfattende et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, chloroform, benzen, toluen eller lignende, en stsrkt alkalisk vandig 10 fase, såsom 50%'s vandigt NaOH eller lignende, udgangsforbindelserne og en faseoverføringskatalysator, såsom tetra-butylammoniumhydrogensulfat ved en temperatur på ca. 0-50*C.
V1 o (IV) * RW -- (V) 20
Trin D
Forbindelser med formlen XI/I fremstilles vtd omsætning af en forbindelse med formlen V, fremstillet i det 25 foregående trin C, med et egnet metalhydrid, såsom LiAlH4, i et egnet opløsningsmiddel, såsom et etheropløsningsmiddel omfattende tetrahydrofuran, diethylether, dioxan og blandinger deraf, ved en temperatur på ca. -20 til ca. +20*C, og derefter hydrolysering af produktet.
30 xo55 + ““«—* *-ojb (V) (XI/I) 35 4 DK 168704 B1
Forbindelserne med formlen (I) er nyttige ved behandling af forskellige hukommelsesdysfunktioner, som er karakteriseret ved nedsat cholinerg funktion, såsom Alzheimer's sygdom.
5 Denne anvendelighed manifesterer sig ved disse for bindelsers evne til at inhibere enzymet cholinesterase og derved forege acetylcholinniveauer i hjernen.
Til vurderingen af den terapeutiske aktivitet af forbindelser ved behandling af Alzheimer's sygdom er det 10 vigtigt ikke blot at anvende acetylcholinesteraseinhiberings-testen, som er en in vitro-test. men også en in vlvo-test. nemlig modvirkning af scopolaminfremkaldt funktionsnedsættelse ved en passiv mørke-undgåelsestest hos mus. Grunden til dette er, at in vitro-tests ofte kan vise hej aktivitet, 15 medens in vivo-tests kan vise manglende aktivitet, fordi forbindelser bliver inaktive af forskellige årsager, f.eks. farmakokinetiske forhold. Det har overraskende vist sig, at forbindelserne med formlen I både er aktive in vitro som acetylcholinesteraseinhibitorer og in vivo til at mod-20 virke scopolaminfremkaldt hukommelsesforringelse over et bredt dosisområde og derudover har en lav toksicitet, og således udviser en forbedret virkning i forhold til den kendte forbindelse 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin (tacrin), som har cholinesterase-inhiberende aktivitet ligesom 25 forbindelserne med formlen I.
Endvidere udviser nogle af forbindelserne med formlen I antidepressive virkninger, hvilke virkninger især er nyttige for patienter, som lider af Alzheimer's sygdom. Yderligere er forbindelserne med formlen I sædvanligvis mindre 30 toksiske og har et bredere terapeutisk spektrum end hidtil kendte forbindelser, såsom tacrin og physostigmin, hvilket gør dem mere terapeutisk acceptable.
Cholinesterase-inhiberlnqsforsøg
Evnen til at inhibere acetylcholinesterase bestemmes 35 ved aen fotometriske metode ifølge Ellman et al., Biochem.
Pharmacol. 7, 88 (1961).
5 DK 168704 B1 0
Cholinesterase
Inhibering
Forbindelse med formlen I IC^q 5 „c 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol 2,3x10 9-Phenethylamino-l,2,3-4-tetrahydro-acridin-l-ol 2,4x10”^ 9- (2-Fluorbenzyl)-amino-1,2,3,4- 10 -tetrahydroacridin-l-ol-maleat 2,1x10 9-(4-fluorbenzyl)-amino-1,2,3,4- .4 -tetrahydroacridin-l-ol 1,1x10 1.2.3.4- tetrahydro-9-(4-tri£luor- -4 15 methylbenzyl)-aminoacridin-l-ol 5,5x10 1.2.3.4- tetrahydro-9-(2-trifluor- -4 methylbenzyl)-aminoacridin-l-ol 9,2x10 9-(2-Chlorbenzyl)-amino-1,2,3,4- -4 20 -tetrahydroacridin-l-ol 1,3x10 9-[(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)-amino]- -4 -1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol-fumarat 3,5x10 (Kendte forbindelser) 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroacridin (tacrin) 5,7x10 ^
Physostigmin 9,2x10 30 35 6 DK 168704 B1 o Mørke-undgåelsesforsøg 1 dette forsøg testes rous for deres evne til at huske en ubehagelig stimulus i en periode på 24 timer.
En rous anbringes i et kammer, som indeholder et mørkt 5 rum; et stærkt glødelampelys driver den til det mørke rum, hvor den får et elektrisk chok gennem metalplader i gulvet. Dyret fjernes fra forsøgsapparatet og testes igen 24 timer senere for evne til at huske det elektriske chok.
Hvis scolopamin, et anticholinergt stof, som er 10 kendt for at forårsage hukommelsessvækkelse, indgives før et dyrs første udsættelse for forsøgskammeret, går dyret igen ind i det mørke rum kort efter at være blevet anbragt i forsøgskammeret 24 senere. Denne virkning af scopolamin blokeres af en aktiv forsøgsforbindelse, hvil-15 ket resulterer i et større interval, før dyret igen går ind i det mørke rum.
Resultaterne for en aktiv forbindelse udtrykkes som den procent af en gruppe af dyr, i hvilken virkningen af scopolamin blokeres, som manifesteret ved et for- 20 øget interval mellem anbringelsen i forsøgskammeret og genindtrædelsen i det mørke rum.
25 30 35 7 DK 168704 B1 o
Dosis (mg/kg Procent af
Forbindelse med formlen I legemsvagt)_dyrene 9-Amino-l,2,3,4-tetra- 5 hydroacridin-l-ol 0,63 33 9-Benzylamino-l,2,3,4- -tetrahydroacridin-l-ol 1,25 27 9- (2-Fluorbenzyl)-amino-10 -1,2,3,4-tetrahydroacridin- -1-ol-maleat 2,5 27 9-(4-Fluorbenzyl)-amino--1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol 1,25 33 15 1.2.3.4- Tetrahydro-9-(4--trifluormethylbenzyl)- -aminoacridin-l-ol 0,16 22 1.2.3.4- Tetrahydro-9-(2- 20 -trifluormethylbenzyl)- -aminoacridin-l-ol 0,16 38 9-(2-Chlorbenzyl)-amvno--1,2,3,4-tetrahydroacridin- 25 -l-ol 0,31 27 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydro- -6-trifluormethylacridin-l-ol 0,63 71 9- [ (2,3,4,5,6-Pentafluor-30 benzyl)-amino)-1,2,3,4- -tetrahydroacridin-l-ol-fumarat 5,0 20 (Kendte forbindelser) 35 Tacrin 0,63 13
Pilocarpin 5,0 13 8 DK 168704 B1
Effektive mængder af forbindelserne med formlen I kan indgives til en patient ved en hvilken som helst af de forskellige metoder, f.eks. oralt i form af kapsler eller tabletter, parenteralt i form af sterile opløsninger 5 eller suspensioner og i nogle tilfælde intravenøst i form af sterile opløsninger. De færdige produkter af den frie base kan, selv om de selv er effektive, formuleres og indgives i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med henblik på stabilitet, krystallisa-10 tionsnemhed, forøget opløselighed og lignende.
Syrer, som er anvendelige til fremstilling af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne (I), omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphor- og perchlor-15 syre, samt organiske syrer, såsom vin-, citron-, eddike-, rav-, malein-, fumar- og oxalsyre.
De aktive forbindelser med formlen I kan indgives oralt, f.eks. med et indifferent fortyndingsmiddel eller med en spiselig bærer, eller de kan være indeholdt i gelati-20 nekapsler eller komprimeres til tabletter. Til oral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser med formlen I inkorporeres med strækkemidler og anvendes i form af tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensioner, sirupper, vafler, tyggegummi og lignende. Disse præparater bor in-25 deholde mindst 0,5% aktiv forbindelse, men mængden kan varieres afhængigt af den bestemte form og kan hensigtsmæssigt være på 4% til ca. 70% af vægten af enheden. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er sådan, at der opnås en egnet dosis. Foretrukne materialer og præparater 30 fremstilles således, at en oral dosisenhedsform indeholder 1,0-300 mg aktiv forbindelse.
Tabletter, piller, kapsler, pastiller og lignende kan også indeholde de følgende bestanddele: et bindemiddel, såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi 35 eller gelatine, et strækkemiddel, såsom stivelse eller lactose, et desintegreringsmiddel, såsom alginsyre, 9 DK 168704 B1 "Primogel", majsstivelse og lignende, et smøremiddel, såsom magnesiumstearat eller "Sterotex", et glidemiddel, såsom kolloidt siliciumdioxid, og et sødemiddel, såsom saccharose eller saccharin, eller et smagsmiddel, såsom 5 pebermynte, inethylsalicylat eller orangesmagsstof. Når dosisenhedsformen er en kapsel, kan den foruden materialer af den ovennævnte type indeholde en flydende bærer, såsom en fed olie. Andre dosisenhedsformer kan indeholde andre forskellige materialer, soro modificerer den fysiske form 10 af dosisenheden, f.eks. overtræk. Således kan tabletter eller piller overtrækkes roed sukker, schellak eller andre enteriske overtræksmidler. En sirup kan foruden de aktive forbindelser indeholde saccharose som et sødemiddel og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smagsstoffer.
15 Materialer anvendt ved fremstillingen af disse forskellige præparater bør være farmaceutisk rene og ugiftige i de anvendte mængder.
Til parenteral terapeutisk indgivelse kan de aktive forbindelser med formlen I inkorporeres i en oplosning eller 20 suspension. Disse præparater bor indeholde mindst 0,1% aktiv forbindelse, men mængden kan varieres mellem 0,5% og ca.
30% af vægten deraf. Mængden af aktiv forbindelse i sådanne præparater er sådan, at der opnås en egnet dosis. Foretrukne materialer og præparater fremstilles således, at en paren-25 teral dosisenhed indeholder 0,5-100 mg aktiv forbindelse.
Opløsningerne eller suspensionerne kan også indeholde de følgende bestanddele: et sterilt fortyndingsmiddel, såsom vand til injektion, saltopløsning, ikke flygtige olier, polyethylenglycoler, glycerol, propylenglycol eller andre 30 syntetiske opløsningsmidler, antibakterielle midler, såsom benzylalkohol eller methylparabener, antioxidanter, såsom ascorbinsyre eller natriumhydrogensulfit, chelaterings-midler, såsom ethylendiamintetraeddikesyre, puffere, såsom acetater, citrater eller phosphater, og midler til ind-35 stilling af toniciteten, såsom natriumchlorid eller dextro- 10 DK 168704 B1 o se. Det parenterale præparat kan være indeholdt i éngangssprøjter eller flerdosis-beholdere lavet af glas eller plast.
Eksempler på forbindelser med formlen I omfatter: δ 9-amino-l# 2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylacridin- 10 -l-ol, 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-benzylamino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-benzylamino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethyl-15 acridin-l-ol, 9-(2-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 9-(3-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 20 9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 6-chlor-9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol, 9-(2-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- 25 -l-ol, 9-(3-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l- -ol, 9-(4-chlorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin- -l-ol, 30 1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trif1uormethyIbenzyl)-amino- -acridin-l-ol, : 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-9-(2-trifluormethylben- zylamino)-acridin-l-ol, 1,2,3,4-tetrahydro-9-(3-trifluormethylbenzylamino)-35 -acridin-l-ol, 11 DK 168704 B1 1,2,3,4-tetrahydro-9- (4-tr if luormethylbenzylami.no) --acridin-l-ol, 9-[(2,3,4,5 ,6-pentafluorbenzyl)-amino]-1,2,3,4-tetra- hydroacridin-l-ol, 5 9-phenethylamino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol,
De følgende eksempler tjener til illustration af den foreliggende opfindelse. Eksempel 1 og 2 illustrerer fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen og eksempel 10 5-6, 10-14 og 31-46 illustrerer fremstillingen af forbindel serne med formlen I.
Eksempel 1 N-(3-0xocvclohexen-i-vH-2-aminobenzonitril 15 Til 1,5 liter tetrahydrofuran sættes 98,32 g anthra- nilonitril. Blandingen gøres sur over for lakmus med koncentreret HC1 og opvarmes med mekanisk omrøring til tilbagesvaling. Til den tilbagesvalende opløsning sættes dråbevis en opløsning indeholdende 93,3 g (1 ækv.) 1,3-cyclo-20 hexadion i 700 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen er afsluttet, tilbagesvales reaktionsblandingen i endnu 0,5 time, hvorpå den afkøles og filtreres til dannelse af 161 g (91%) produkt som et HCl-salt med smp. 206°C. En portion af produktet vaskes først med 10%'s Na2C03 (hvor-25 ved den omdai*nes til en fri base) , hvorpå den omkrystalliseres fra dichlormethan/hexaner til dannelse af et pulver med smp. 210°C.
Analyse for ci3Hi2N20: 3° C% H% N%
Beregnet: 73,57 5,70 13,20
Fundet: 73,44 5,79 13,20 35 0 12 DK 168704 B1
Eksempel 2 4-Chlor-N-(3-oxocyclohexen-l-yl)-2-aminoben2onitril-hydro-chlorid I 75 ml tetrahydrofuran opløses 5,00 g 2-amino-4-5 -chlorbenzonitril. HCl-gas bobles ind i den mekanisk omrørte opløsning, indtil der er dannet en opslæmning. Gassen frakobles, og opløsningen bringes til tilbagesvaling.
Til den tilbagesvalende opslæmning sættes dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning indeholdende 3,67 g (1,1 ækv.) 10 1,3-cyclohexadion i 75 ml tetrahydrofuran. Tilbagesvalin gen fortsættes i 0,5 time, hvorunder reaktionen når sin afslutning. Opslæmningen afkøles og filtreres, og filterkagen vaskes med tetrahydrofuran til dannelse af 8,87 g (96%) af et fast stof med smp. 229°C (med sønderdeling).
15 Analyse for C^H^Cl^O HCl: C% H% N%
Beregnet: 55,13 4,27 9,89
Pundet: 55,35 4,55 9,74 20
Eksempel 3 9-Amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on (mellemprodukt) I 2 liter tetrahydrofuran kombineres 219,3 g 2—(3— -oxocyclohexen-l-yl)-aminobenzonitril-hydrochlorid, 250 25 g (2 ækv.) formalet K2C03 og 3 g CuCl-katalysator. Den mekanisk omrørte blanding tilbagesvales i 5 timer, hvorpå den filtreres varmt til fjernelse af uorganiske salte. Filtratet inddampes til en remanens, og remanensen omkrystalliseres to gange fra isopropanol til dannelse af 30 77,4 g (41%) af et pulver med smp. 236-238°C.
Analyse for C% H% m
Beregnet: 73,57 5,70 13,20 35 Fundet: 73,37 5,83 13,20 13 0 DK 168704 B1
Eksempel 4 9-Benzvlamino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on (mellemprodukt)
Til en tofaset opløsning bestående af 150 ml dichlor-methan og 100 ml 50%'s vandigt NaOH sættes 4,00 g 9-amino-5 -3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 0,96 g tetrabutylammonium- hydrogensulfat-katalysator. Blandingen omrøres mekanisk i 0,5 timer, hvorefter 2,47 ml (1,1 ækv.) benzylbromid tilsættes i én portion. Efter 4 timers kraftig omrøring er reaktionen afsluttet, baseret på tyndtlagschromatografi-10 analyse. Reaktionsblandingen hældes i vand/is, og dichlor-methanlaget fraskilles, tørres over MgSO^ og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres tre gange fra dichlormethan/hexaner til dannelse af 2,35 g (41%) produkt med smp. 162-163°C.
15 Analyse for C20H18N2O: C% H% N%
Beregnet: 79,44 6,00 9,25
Fundet: 79,43 6,11 9,31 20
Eksempel 5 9-Amino-l ,2,3,4-tetrahydroaci idin-l-ol
Til 100 ml tørt tetrahydrofuran sættes 5,00 g 9- ’ -amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk omrørte 25 suspension afkøles til -5°C, og der tilsættes dråbevis 21,4 ml (1,0 ækv.) 1,1 M LiAlH^-opløsning i ether. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen i yderligere 2 timer, hvorpå reaktionen er afsluttet, baseret på tyndtlagschromatografianalyse. LiAlH^'et 30 neutraliseres med 2 ml mættet NH^Cl, og saltene opløses med 30%'s kaliumhydroxid. Det uopløselige produkt frafil-treres og skylles med vand. Bundfaldet opløses derpå i 3N HC1, og de tilbageblevne uopløselige salte frafiltre-res. Den sure opløsning vaskes med EtOAc og gøres basisk 35 (pH-værdi = 9) med 10%’s NaOH. Det udfældede produkt fra- o 14 DK 168704 B1 filtreres og vaskes ned vand. Efter tørring ved 80°C under vakuum natten over fås 4,15 g (82%) af et pulver med smp. 245°C.
Analyse for c13h14n2o= 5 C% H% N%
Beregnet« 72,87 6,58 13,07
Fundet: 72,57 6,71 13,00
Eksempel 6 10 9-Benzvlamino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol I 75 ml tørt tetrahydrofuran opløses 3,81 g 9-benzyl-amino-3,4-dihydroacridin-l (2H)-on med mekanisk omrøring. Opløsningen afkøles i is under N2, og der tilsættes dråbevis 5,9 ml (0,5 ækv.) 1,1 M LiAlH4-opløsning i ether. Efter 15 0,5 timer er reaktionen afsluttet, baseret på tyndtlags- chromatografianalyse. Det overskydende hydrid neutraliseres med 0,5 ml mættet NH^Cl-opløsning, og de uorganiske salte ekstraheres i 30%’s kaliumhydroxid. Tetrahydrofuranopløs-ningen dekanteres og inddampes til et fast stof, som om-20 krystalliserer fra dichlormethan/EtOAc (1:10) til dannelse af 2,89 g (75%) af et fast stof med smp. 159°C.
Analyse for C2Q H20N2O: C% H% K%
Beregnet: 78,92 6,62 9,20 25 Fundet: 78,77 6,88 9,20
Eksempel 7 3,4-Dihydro-9-(2-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) 30 1 en blanding bestående af 150 ml dichlormethan og 100 ml 50%'s NaOH kombineres 5,00 g 9-amino-3,4-dihydro-acridin-1(3H)-on, 3 ml (1 ækv.) 2-fluorbenzylchlorid og 1,20 g (0,15 ækv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfat. To-fase-blandingen omrøres mekanisk natten over, og der til-35 sættes igen 3 ml 2-fluorbenzylchlorid. Efter 4 timers yderligere omrøring er reaktionen afsluttet, baseret på tyndt- 15 DK 168704 Bl o lagschromatografi. Reaktionsblandingen fordeles mellem vand og dichlormethan, og dichlormethanlaget fraskilles, tørres over MgSO^, filtreres og inddampes til et fast stof.
Det faste stof renses ved chromatografi på silicagel s (EtOAc), og det fremkomne produkt omkrystalliseres fra
EtOAc/toluen (1:4) til dannelse af 4,09 g (54%) af et fast stof med smp. 163,5-164°C.
Analyse for C2Q H17FN20: C% H% N% •0 Beregnet: 74,98 5,35 8,74
Fundet: 74,80 5,42 8,76
Eksempel 8 15 314-Dihydro-9-(phenethylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) I en blanding bestående af 300 ml dichlormethan og 200 ml 50%'s NaOH kombineres 10,00 g 9-amino-3,4-dihydro-acridin-1(2H)-on, 28 ml (6 ækv.) 2-phenethylbromid og 3 g (0,2 ækv.) tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator.
20 Blandingen omrøres mekanisk i 4 dage, hvorunder 28 ml 2--phenethylbromid tilsættes med intervaller på 12 timer.
Efter 4 dage adskilles lagene, og dichlormethanlaget inddampes til en olie, som ekstraheres i 3N HC1 og vaskes med EtOAc. HCl-opløsningen gøres derpå basisk med 10%'s NaOH.
25 Det fremkomne bundfald ekstraheres i dichlormethan, og dichlormethanlaget inddampes til en olie» der hovedsagelig indeholder udgangsmaterialet og slutproduktet. Rensningsmetoden er chromatografi på silicagel med 20%'s EtOAc/dichlorme-than-opløsningsmiddel. Det således fremkomne produkt om- 30 krystalliseres fra dichlormethan/hexaner til dannelse af 2,52 g (17%) af et fast stof med smp. 129-132°C.
Analyse for C2iH20N2O: C% H% N%
Beregnet: 79,72 6,37 8,85 35 Fundet: 79,78 6,39 8,98 i i ,, DK 168704 B1 16
O
Eksempel 9 9-Amino-7-chlor-3f4-dihydroacrldin-l(2H)-on (mellemprodukt) I 5 liter toluen kombineres 200 ml dimethylformamid, 180,71 g 5-chlor-2-(3-oxocyclohexen-l-yl)-aminobenzonitril-5 -hydrochlorid, fremstillet på samme måde som forbindelser ne i eksempel 1 og 2, 176 g (2 ækv.) formalet K2C03 og 3 g cuprochlorid (CuCl). Efter 6 timer tilbagesvaling tilsættes endnu 3 g CuCl. Efter 12 timers tilbagesvaling tilsættes endnu 3 g CuCl. Efter tilbagesvaling natten over ind-io dampes reaktionsblandingen, og remanensen ekstraheres med dichlormethan via et Soxhlet-ekstraktionsapparat i 12 timer. Dichlormethanopløsningen inddampes til et fast stof. Det faste stof suspenderes i vand, og tilsættes. Det fremkomne salt, som udfældes, filtreres og gøres basisk 15 med 10%'s NaOH. Det faste stof filtreres og omkrystalliseres to gange fra isopropanol/toluen til dannelse af 6,84 g (4%) af et fast stof med smp. 260°C.
Analyse for C13H11C1N20: £% H% N% 20 Beregnet: 63,27 4,49 11,35
Fundet: 63,42 4,50 11,28
Eksempel 10 25 9-(2-Fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol- -maleat I 250 ml tørt tetrahydrofuran opløses 4,89 g 3,4-di-hydro-9-(2-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on. Den mekanisk omrørte opløsning afkøles til 0°C under N2» og der tilsættes 30 14 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH^ i Et2<0 i løbet af 0,5 timer.
Efter tilsætningen er reaktionen fuldendt, baseret på tyndt-• lagschromatografi, og den standses derfor ved tilsætning af 2 ml mættet NH4Cl-opløsning. De uorganiske stoffer fra-filtreres, og tetrahydrofuranopløsningen inddampes til dan-35 nelse af et produkt. Produktet omkrystalliseres fra dichlor-methan/hexaner til dannelse af 3,85 g (78%) af et fast stof 0 DK 168704 B1 17 med smp. 140-142°C. Til yderligere rensning af produktet omdannes 3,39 g af produktet til maleatsaltet ved at kombinere det med 1,1 ækv. maleinsyre opløst i isopropanol. Det fremkomne bundfald omkrystalliseres fra MeOH/EtOAc (1:4) 5 til dannelse af 3,75 g af et fast stof med smp. 151-152°C.
Analyse for C2oH19FN2° C^R^O^z C% H% N*
Beregnet: 65,74 5,29 6,39
Fundet: 66,05 5,48 6,42 10
Eksempel 11 9-Phenethylamino-l,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol-maleat I 75 ml tørt tetrahydrofuran opløses 2,45 g 9-phene-15 thylamino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Opløsningen afkøles i is, og der tilsættes dråbevis 7,0 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH4 i Et20. Efter 0,5 timer er reaktionen fuldstændig. Reaktionsblandingen neutraliseres med 0,5 ml mættet NH^Cl--opløsning, og de fremkomne uorganiske salte frafiltreres.
20 Filtratet inddampes til et fast stof, og maleatsaltet dannes ved at sætte 1,1 ækv. maleinsyre i isopropanol til en v suspension af produktet i isopropanol. I begyndelsen dannes , en opløsning, men saltet udfældes i løbet af 0,5 timer ved omgivelsestemperatur. Saltet frafiltreres og omkrystal-25 liseres fra EtOAc/MeOH (5:1) og tørres ved 80°C i vakuum til dannelse af 1,14 g (32%) af et fast stof med smp. 169°C.
Analyse for C21H22N2° C4H4°4i £i H% N%
Beregnet: 69,11 6,03 6,45 30 Fundet: 69,03 6,09 6,37 ' Eksempel 12 9-Amino-7-chlor-l,2,3,4-tetrahvdroacridin-l-ol-maleat I 50 ml tørt tetrahydrofuran suspenderes 4,00 g 35 '9-amino-7-chlor-3, 4-dihydroacridin-l (2H)-on. Den mekanisk omrørte blanding afkøles i is, og der tilsættes dråbevis 0 18 DK 168704 B1 14,73 ml (1 ækv.) 1,1 M LiAlH^ i ether. Efter 0,5 timer er reaktionen fuldstændig. Den standses med mættet HH4C1--opløsning, og saltene ekstraheres i 30%'s kaliumhydroxid. Tofase-blandingen fortyndes med hexaner, og produktet s samles ved filtrering, hvorpå det vaskes med vand og tørres i vakuum til dannelse af 3,00 g (75%) af et fast stof med smp. 164°C (med sønderdeling). Maleatsaltet fremstilles ved at sætte 1,1 ækv. maleinsyre i isopropanol til en suspension af 2,94 g af produktet i isopropanol. I begyn-10 delsen dannes en opløsning, men saltet udfældes i løbet af få minutter. Det filtreres og skylles med EtjO til dannelse af 3,90 g (91%) af et fast stof. Dette omkrystalliseres fra MeOH/EtOAc (lsl) til dannelse af 2,79 g (65%) af et fast stof med smp. 200°C (med sønderdeling).
15 Analyse for C^H^CII^O C4H404: C% H% N%
Beregnet: 55,96 4,70 7,68
Fundet: 56,29 4,98 7,67 20 Eksempel 13 9-Amino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on I 200 ml tetrahydrofuran kombineres 5,00 g 4-chlor--2- (3-oxocyclohexen-l-yl)-aminobensonitril-hydrochlorid, 4,88 g (2 ækv.) formalet vandfrit K2C03 og 0,36 g (0,1 25 ækv.) CuBr (CH3)2S anvendt som en katalysator. Den mekanisk omrørte blanding tilbagesvales natten over. Den inddampes derpå til en remanens og ekstraheres med flere portioner MeOH. MeOH-ekstrakten inddampes, og remanensen chromato-graferes på silicagel, hvorpå det rensede produkt omkry-30 stalliseres fra EtOAc til dannelse af 2,07 g (47%) af et fast stof med smp. 285-287°C.
Analyse for Cj^H^CINjO: C% H% N%
Beregnet: 63,27 4,49 11,35 35 Fundet: 63,48 4,52 11,52 0 is DK 168704 B1
Eksempel 14 9-Amino-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydroacridln-l-ol-maleat I 60 ml tørt tetrahydrofuran suspenderes 2,79 g 9-amino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk 5 omrørte suspension afkøles til 0°C, og 10,3 ml (l*kv.) 1,1 M LiAlH^ i ether tilsættes langsomt i løbet af 5 minutter. Blandingen bliver en opløsning, og efter 0,5 timer er reaktionen fuldstændig, baseret på tyndtlagschromatogra-fianalyse. Reaktionen standses med 200 ml 30%'s kalium-10 hydroxidopløsning tilsat langsomt. De to lag adskilles og tetrahydrofuranlaget inddampes til et fast stof. Det faste stof suspenderes i vand, og en minimal mængde 3N HC1 tilsættes til at opløse det. Den fremkomne vandige opløsning vaskes to gange med EtOAc og gøres let basisk med 15 10%'s NaOH. Det fremkomne bundfald filtreres og lufttørres til dannelse af 2,76 g (98%) af et fast stof med smp.
235-236°C. Det faste stof suspenderes i 25 ml isopropanol, og dertil sættes 1,35 g maleinsyre i isopropanol. Først dannes en opløsning, men efter omrøring i 0,5 timer udfæl-20 des saltet. Blandingen afkøles derpå yderligere i is og filtreres til dannelse af 3,70 g af et fast stof. Dette omkrystalliseres fra EtOAc/MeOH (1:2) til dannelse, efter tørring ved 80°C vinder vakuum, af 2,41 g (58%) af et fast stof med smp. 190-191°C (med sønderdeling).
25 Analyse for ci3Hi3ClN2° C4H4°4: C% H% N%
Beregnet: 55,98 4,70 7,68
Fundet: 55,95 4,68 7,88 30
Eksempel 15 • 9-Amino-3,4-dihydro-6-fluoracridin-l(2H)-on (mellemprodukt)
Til en suspension af 29,8 g N-(3-oxo-cyclohexen-l--yl)-2-amino-4-fluorbenzonitril i 500 ml tetrahydrofuran 35 sættes 21,5 g formalet kaliumcarbonat og 1,3 g C.uprochlo- 20 DK 168704 B1 o rid. Denne blanding opvarmes ved tilbagesvaling i 1,5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med 150 ml di-chlormethan/methanol (1:1) og filtreres. Den varme opløsning sættes direkte til en søjle af magnesiumsilicat 5 og elueres (ethanol/dichlormethan) til dannelse af 27,5 g af et pulver med smp. 269-273°c (sønderdeling). En portion af dette omkrystalliseres fra tetrahydrofuran til dannelse af analytisk rene krystaller med smp. 266-269°C.
Analyse for C13H11™2°! 10 ct h% m
Beregnet: 67,81 4,82 12,17
Fundet: 67,93 5,16 12,21
Eksempel 16 15 9-Amino-3,4-dihydro-6-trifluormethvlacridin-l(2H)-on- -maleat (mellemprodukt)
Til en opløsning af 27,2 g N-(3-oxo-cyclohexen-l-yl)--2-amino-4-trifluormethylbenzonitril i 650 ml tetrahydrofuran sættes 26,8 g kaliumcarbonat og 1,9 g CuCl. Blan-20 dingen opvarmes ved tilbagesvaling i 2 timer. Til blandingen sættes 150 ml ethanol, der opvarmes til tilbagesvaling, og suspensionen filtreres varmt. Filtratet koncentreres til et fast stof.
En portion på 3,7 g af den frie base omkrystallise-25 res fra methanol til dannelse af 2,0 g af et fast stof med smp. 269-272°C. Dette optages i 100 ml varm isopropanol og 25 ml dichlormethan, og opløsningen gøres sur med en opløsning af maleinsyre i isopropanol. Det faste stof, som udkrystalliseres, samles til dannelse af 2,5 g af et fast 30 stof med smp. 209-210°C (sønderdeling).
: Analyse for C14H11F3N20*C4H4°4! C% H% N%
Beregnet: 54,55 3,82 7,07 35 Fundet: 54,36 3,70 7,01 0 DK 168704 B1 21
Eksempel 17 9-Benzylamino-3,4-dihydro-6-fluoracridin-l(2H)-on-maleat (mellemprodukt)
Til en suspension af 9,0 g 9-amino-3,4-dihydro-6-6 -fluoracridin-1(2H)-on i 80 ml dimethylsulfoxid sættes 6,1 g pulveriseret kaliumhydroxid. Dette omrøres indtil opløsning, og der tilsættes 8,4 g benzylbromid. Efter omrøring i 1,5 timer sættes 200 ml vand til reaktionskolben. Bundfaldet filtreres, skylles med vand, opløses i dichlor-10 methan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Det fremkomne faste stof tritureres med ethylether til dannelse af 8,8 g af et fast stof med smp. 140-150°C.
En portion på 3,25 g suspenderes i 80 ml isopropanol, og der tilsættes 1,3 g maleinsyre. Suspensionen omrøres i 15 3 timer og filtreres til dannelse af 3,7 g af et fast stof med smp. 185-186°C. Dette omkrystalliseres fra 150 ml methanol/isopropanol (2:1) til dannelse af 2,05 g analytisk rent pulver med smp. 190-191°C.
Analyse for C20 H17NF2°‘C4H4°4i 20 C% H% N%
Beregnet: 66,05 4,85 6,42
Fundet: 66,30 4,80 6,35
Eksempel 18 25 9-Benzylamino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on (mellemprodukt)
Til en tofase-opløsning bestående af 150 ml toluen og 100 ml 30%'s kaliumhydroxid sættes 3,00 g 9-amino-6--chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 0,62 g tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat. Reaktionsblandingen omrøres meka-30 nisk og bringes til tilbagesvaling (kp.: 90°C) med et dampbad. Til den tilbagesvalende blanding sættes en opløsning af 3,04 ml benzylbromid i 20 ml toluen i løbet af 0,5 timer. I løbet af 1 time er reaktionen fuldstændig ved TLC. Toluenlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres 35 med ethylacetat. De organiske stoffer kombineres, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra dichlor-methan/hexan til dannelse af 1,63 g af et fast stof med 22 DK 168704 B1
O
smp. 141-143°C.
Analyse for Cjq H17C1N2°!
Cl Hi Hi
Beregnet: 71,32 5,09 8,32 5 Fundet: 71,29 5,18 8,06
Eksempel 19 9-Benzvlamino-3,4-dihydro-6-trifluorroethylacridin-l (2H) -on (mellemprodukt) 10 Til en suspension af 7,0 g 9-amino-3,4-dihydro-6- -trifluormethylacridin-1(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g pulveriseret kaliumhydroxid. Dette omrøres i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. På dette tidspunkt tilsættes 5,2 g benzylbromid. Dette omrøres i 2 timer ved 15 stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sættes derpå 200 ml vand.
Den vandige fase ekstraheres 3 x med ethylacetat, og de kombinerede organiske stoffer vaskes med vand og tørres (mættet natriumchloridopløsning, vandfrit magnesiumsul-20 fat) .
Den ønskede amin renses via flashchromatografi (3%'s i-PrOH/CgH^CH^) til dannelse af 5,4 g af et fast stof med smp. 128-134°C. En portion af dette omkrystalliseres fra isopropylether til dannelse af et analytisk rent fast 25 stof med smp. 136-138,5°C.
Analyse for C21H17F3N20; C% H% N%
Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 68,32 4,61 7,55 30 « 35 23 DK 168704 B1 0
Eksempel 20 3,4-Dihydro-9-(3-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) I 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid kombineres 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 1,92 5 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator. Den mekanisk omrørte blanding opvarmes til tilbagesvaling, og en opløsning af 9,25 ml 3-fluorbenzylbromid i 40 ml toluen tilsættes i løbet af 0,5 timer. Derpå tilbagesvales reaktionsblandingen yderligere i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes 10 derpå i 500 ml is, og lagene isoleres. Det vandige lag ekstraheres med ethylacetat. De organiske stoffer kombineres og vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til et fast stof. Det faste stof renses ved præparativ højtryksvæskechromatografi 15 (ethylacetat). De produktholdige fraktioner kombineres og koncentreres til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 7,15 g fast stof med smp. 156-157°C.
Analyse for C20H17FN2O: 20 C% H% N%
Beregnet: 74,98 5,35 8,74
Fundet: 75,49 5,43 8,73
Eksempel 21 25 3,4-Dihvdro-9-(4-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt)
Til 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid sættes 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 1,92 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator. Den mekanisk omrørte tofase-opløsning opvarmes til tilbagesvaling, og 30 der tilsættes dråbevis 9,4 ml 4-fluorbenzylbromid i 50 ml toluen. Tilbagesvalingen fortsættes i i alt 2 timer. Reak-. tionsblandingen hældes på is, og toluenlaget fraskilles.
Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat. De organiske stoffer kombineres, vaskes med mættet NaCl-opløsning, tør-35 res over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra ethylacetat/hexan (1:1) til dannelse af 5,89 g produkt med smp. 158-159°C.
0 DK 168704 B1 24
Analyse for ε20Η17ΡΝ2Οί C% H% N%
Beregnet: 74,98 5,35 8,74
Fundet; 75,25 5,29 8,99 5
Eksempel 22 6-Chlor-3,4-dihydro-9-(4-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt)
Til 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid 10 sættes 9,00 g 9-amino-6-chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 3,10 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator.
Den mekanisk omrørte opløsning opvarmes til tilbagesvaling (90°C), og 9,54 ml 4-fluorbenzylbromid i 50 ml toluen tilsættes dråbevis i løbet af 0,5 timer. Efter tilbagesvaling 15 i 3 timer er reaktionen fuldendt ved TLC. Blandingen hældes i 500 ml is. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med dichlormethan (DCM herefter). De organiske lag kombineres og vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til en olie. Olien 20 renses ved præparativ højtryksvæskechromatografi (ethylace-tat/hexan, 1:1), og de produktholdige fraktioner kombineres og inddampes til et fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra DCM/pentan (1:1) til dannelse af 6,10 g fast stof med smp. 156-157,5°C.
25 Analyse for C20H16C1FN2O: C% H% N%
Beregnet! 67,70 4,55 7,90
Fundet! 67,73 4,41 7,82 30 Eksempel 23 9-(2-Chlorbenzylamino)-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on (mellemprodukt)
Til en suspension af 8,0 g 9-amino-3,4-dihydroacridin--l(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6,2 g pulveriseret kaliumhydroxid. Der omrøres i 0,5 timer ved orogivelsestem-35 peratur. Til denne opløsning sættes 9,4 g 2-chlorbenzyl- bromid. Efter 1 time tilsættes yderligere 1 ml af bromidet.
Der omrøres i yderligere 1 time. På dette tidspunkt tilsættes 200 ml vand, og bundfaldet filtreres og vaskes med 25 DK 168704 B1 0 vand. Det faste stof optages i dichlormethan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Forbindelsen renses via flashchromatografi til dannelse af 6,75 g fast stof med smp. 150-161°C. En portion af dette omkrystalliseres fra 5 methanol til dannelse af analytisk rene nåle med smp.
162-165°C.
Analyse for Cmh17C1N2°: £% H% N%
Beregnet: 71,32 5,09 8,32 10 Fundet: 71,17 5,25 8,24
Eksempel 24 9- (3-Chlorbenzylamino) -3,4-dihydroacridin-l (2H) -on (mellemprodukt)
Til en suspension af 8,0 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-15 -l(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g pulveriseret kaliumhydroxid. Der omrøres ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Derpå tilsættes 8,22 g 3-chlorbenzylbromid. Efter 1,5 timer tilsættes yderligere 2,5 ml af benzylbromidet.
Der omrøres i yderligere 45 minutter. ! 20 På dette tidspunkt sættes 210 ml vand til reaktions beholderen. Blandingen omrøres til et granulært bundfald, som filtreres og skylles med vand og diethylether. Det faste stof filtreres og omrøres i ether og filtreres igen og tørres til dannelse af 6,0 g af et fast stof med smp.
25 137,5-140°C. En portion af dette omkrystalliseres fra toluen/hexan (1:1) til dannelse af et analytisk rent fast stof med smp. 139-141°C.
Analyse for CjqH^CI^O: C% H% N% 30 Beregnet; 71,32 5,09 8,32
Fundet: 71,18 5,20 8,34 35 DK 168704 B1 26 0
Eksempel 48 9-(4-Chlorbenzylamino)-3,4-dlhydroacridln-l(2H)-on(mellemprodukt) Til en suspension af 8,0 g 9-amino-3,4-dihydroacridin--1(2H)-on i 75 ml dimethylsulfoxid sættes 6,1 g pulveriseret 5 kaliumhydroxid. Dette omrøres ved stuetemperatur i 0,5 timer. Til denne opløsning sættes 7,63 g 4-chlorbenzyl-chlorid opløst i 10 ml dimethylsulfoxid. Denne opløsning omrøres i 3,5 timer ved stuetemperatur.
Til reaktionsblandingen sættes derpå 200 ml vand.
10 Der omrøres i 0,5 timer, hvorefter bundfaldet samles, vaskes med vand, optages i dichlormethan og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres til et fast stof, som tritureres med ethylether til dannelse af 9,3 g af et fast stof med smp. 162-164,5°C.
15 Analyse for C20H17ClN2O: C% H% N%
Beregnet: 71,32 5,09 8,32
Fundet: 71,38 5,06 8,26 20 Eksempel 26 3,4-Dihydro-9- [(2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-amino]-acridin--1(2H)-on (mellemprodukt)
Til en suspension af 7,45 g 9-amino-3,4-dihydroacridin--l(2H)-on i 70 ml dimethylsulfoxid sættes 6 g pulveriseret 25 kaliumhydroxid. Til den fremkomne opløsning sættes 10,5 g pentafluorbenzylbromid. Dette omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer.
Reaktionsblandingen sættes derpå til 200 ml vand og ekstraheres med 3 x ethylacetat. De kombinerede organiske 30 stoffer vaskes med vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette sættes direkte til en magnesiumsilicat-søjle og elueres med ethylacetat, hvorpå der fås en mørk olie.
Den ønskede amin renses via flashchromatografi (ethylacetat) til dannelse af 5,8 g af et fast stof med smp.
35 119-124°C. En portion på 2,0 g af dette faste stof omkrystal liseres fra ethylacetat/hexan (1:4) til dannelse af 1,3 g af et analytisk rent pulver med smp. 122-124°C.
I - - - -------- 0 DK 168704 B1 27
Eksempel 27 3,4-Dihvdro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)-acridin-1(2H)-on (mellemprodukt) I 300 ml toluen og 200 ml 30%’s kaliumhydroxid kom-5 bineres 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 3,20 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Tofase-blandingen om-røres mekanisk og opvarmes til tilbagesvaling (90°C), og der tilsættes dråbevis 30,0 g 2-trifluormethylbenzylbroraid i 50 ml toluen i løbet af 1 time. Efter tilsætningen fortio sættes opvarmningen i 2 timer, hvorunder reaktionen når sin afslutning. Blandingen hældes i 500 ml is, og lagene isoleres. Den vandige fase ekstraheres med DCM. De organiske opløsninger kombineres, vaskes med mættet saltopløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og ind-15 dampes til en olie, som renses ved præparativ højtryksvæske-chromatografi (ethylacetat). De produktholdige fraktioner inddampes til et fast stof, som omkrystalliseres fra ethyl-acetat/hexaner (1:1) til dannelse af 6,49 g fast stof med smp. 167°C.
20 Analyse for c2iHi7F3N20** Q% H% N%
Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 67,85 4,67 7,55 25 Eksempel 28 3,4-Dihvdro-6-fluor-9-(2-trifluormethylbenzylaroino)-acridin--1(2H)-on (mellemprodukt)
Til en suspension af 7,6 g 9-amino-3,4-dihydro-6--fluoracridin-1(2H)-on i 85 ml dimethylsulfoxid sættes 30 6,0 g pulveriseret kaliumhydroxid. Dette omrøres til en opløsning, og der tilsættes 7,8 g 2-trifluormethylbenzyl-chlorid. Dette omrøres i i alt 2 timer, hvorunder 2 portioner på 1 ml af benzylchloridet sættes til reaktionsblandingen.
35 Derpå sættes 210 ml vand til reaktionsbeholderen, og det granulære bundfald filtreres, vaskes med vand, opløses i dichlormethan og tørres over vandfrit magnesium-sulfat. Dette koncentreres til et fast stof, som triture- 26 0 DK 168704 B1 res med ether til dannelse af 10,3 g af et fast stof ned smp. 146-151°C.
En portion på 4,0 g af dette omkrystalliseres fra 20 ml n-butylacetat til dannelse af 3,2 g af et analytisk 5 rent pulver med smp. 149-152°C.
Analyse for C2iHi6F4N2®: C% H% N%
Beregnet: 64,94 4,14 7,21
Fundet: 64,65 4,25 7,39 10
Eksempel 29 3.4-Dihvdro-9-(3-trifluormethvlbenzylamino) -acridin-1 (2H) »on (mellemprodukt) I 150 ml toluen og 700 ml 30%'s kaliumhydroxid kom-15 bineres 3,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 0,72 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Reaktionsblandingen omrøres mekanisk og opvarmes med et dampbad. Hertil sættes dråbevis en opløsning af 13,5 g 3-trifluormethylbenzyl-bromid i 30 ml toluen i løbet af 1 time. Efter tilsætnin-20 gen fortsættes opvarmningen i 1 time, hvorunder reaktionen når sin afslutning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med iskold mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes til en olie. Olien fortyndes med 10 ml ethylacetat og renses ved præparativ 25 højtryksvæskechromatografi (ethylacetat). De produktholdige fraktioner inddampes og omkrystalliseres fra DCM/hexan til dannelse af 2,20 g fast stof med smp. 147-149°C.
Analyse for ¢21^17^31½^ C% H% N% 30 Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 68,23 4,77 7,60 35 0 DK 168704 B1 29
Eksempel 30 3,4-Dihydro-9- (4-trifluormethylbenzvlaraino) -acridln-1 (2H) -on (mellemprodukt) I 300 ml toluen og 200 ml 30%'s kaliumhydroxid kom-6 bineres 8,00 g 9-amino-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on og 3,20 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat-katalysator. Den mekanisk omrørte blanding opvarmes til tilbagesvaling, og der tilsættes dråbevis 30,0 g 4-trifluormethylbenzylbromid i 50 ml toluen i løbet af 1 time. Efter omrøring ved tilbage-10 svaling i 4 timer er reaktionen fuldendt ved TLC. Blandingen hældes i 50 ml is, og det vandige lag fraskilles og ekstraheres med DCM. De organiske stoffer kombineres, vaskes med mættet NaCl-opløsning, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Olien renses ved 15 præparativ højtryksvæskechromatografi (ethylacetat), og det isolerede produkt omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 3,87 g fast stof med smp. 174-176°C.
Analyse for C2iHi7F3N20: C% H% N% 20 Beregnet: 68,10 4,63 7,56
Fundet: 68,46 4,81 7,39
Eksempel 31 25 9-Amino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahvdroacridin-l-ol
Til en afkølet suspension af 5,0 g 9-amino-3,4-di-hydro-6-fluoracridin-l-(2H)-on i 85 ml tetrahydrofuran sættes 22 ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 1 time, hvorpå reaktionen standses 30 med 8 ml mættet ammoniumchloridopløsning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles med ethylacetat, og de kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette filtreres og koncentreres til dannelse af 5,0 g pulver med smp. 203-206°C (sønderdeling). Dette 35 omkrystalliseres fra THF/hexan til dannelse af 3,95 g af et analytisk rent pulver med smp. 207-209°C (sønderdeling).
DK 168704 B1 30
O
Analyse for C13H13FN2°! Q% H% m
Beregnet: 67,23 5,64 12,06
Fundet: 67,60 5,92 12,10 5
Eksempel 32 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-trifluormethylacridin-l-ol 2,4 g 9-Amino-3,4-dihydro-6-trifluormethylacridin-10 -l(2H)-on suspenderes i 60 ml tetrahydrofuran. Til denne afkølede opløsning sættes 9 ml 1M opløsning af lithium-aluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 30 minutter.
Reaktionen standses roed 5 ml mættet ammoniumchlorid-opløsning. Denne fortyndes derpå med ethylacetat, og de 15 uorganiske stoffer filtreres og skylles roed ethylacetat.
De kombinerede organiske stoffer tørres derpå over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til dannelse af 2,4 g af et fast stof med snip. 221-225°C (sønderdeling). Dette kombineres med 1,4 g fra en tidligere reaktion og orokry-20 stalliseres fra THF/hexan (1:1) til dannelse af 2,1 g af et analytisk rent pulver med smp. 224-226°C (sønderdeling).
Analyse for ci4Hi3F3N20: C% H% N%
Beregnet: 59,57 4,64 9,93 25 Fundet: 59,99 4,67 9,95
Eksempel 33 9-Benzvlamino-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroacridln-l-ol do
Til en afkølet suspension af 4,85 g 9-benzylamino--3,4-dihydro-6-fluoracridin-l(2H)-on i 80 ml THF sættes 7,5 ·% ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 1 time.
35 wmm--1 --------^________ ________ 3i DK 168704 B1 o
Reaktionen standses derpå ned 5 ni mættet ammonium-chloridopløsning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles ned ethylacetat. De kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til et fast 5 stof, som tritureres ned ethylether til dannelse åf 3,3 g af et pulver ned smp. 155-162°C. Dette omkrystalliseres fra ethylacetat/hexan (120 ni) til dannelse af 2,4 g af et analytisk rent fast stof med smp. 164-166°C.
Analyse for C20 H19FN20: 10 c% HS N%
Beregnet: 74,51 5,94 8,69
Fundet: 74,39 5,96 8,58 15 Eksempel 34 9-Benzylaroino-6-chlor-l,2/3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til 100 ml tørt THF sættes 2,90 g 9-benzylamino-6--chlor-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on. Den mekanisk omrørte opløsning afkøles med is under nitrogen, og der tilsættes 20 dråbevis 4,3 ml 1 Μ 1ithiumaluminiumhydrid-opløsning i THF i løbet af 10 minutter. Efter 1 times omrøring ved 10°C er reaktionen tilendebragt ved TLC, og den standses ned 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning. De uorganiske salte frafiltreres, og filtratet inddampes til et fast stof.
25 Det faste stof omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 2,14 g fast stof ned smp. 163°C.
Analyse for C20H19C1N2O: C% H% NS Beregnet: 70,90 5,65 8,27 30 Fundet: 70,75 5,78 8,21 35 DK 168704 B1 0 32
Eksempel 35 9-Benzylamino-6-trlfluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroacrldin--l-ol
Til en afkølet opløsning af 3,5 g 9-benzylamino-3,4-6 -dihydro-6-trifluormethylacridin-l(2H)-on i 60 ml THF
sættes 5 ml IH opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF.
Dette omrøres i 1 time ved istemperatur.
Reaktionen standses derpå med 5 ml mættet ammonium-chloridopløsning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles 10 med ethylacetat, og de kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres til et fast stof med smp. 153-157°C, som omkrystalliseres fra iso-propylether til dannelse af 2,0 g af et analytisk rent pulver med smp. 156-158°C.
15 Analyse for C2iHi9F3N2^: C% H% N%
Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet: 67,49 5,01 7,42 20
Eksempel 36 9- (3-Fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol I 100 ml THF opløses 3,00 g 3,4-dihydro-9-(3-fluor-benzylamino)-acridin-1 (2H)-on. Den mekanisk omrørte op-25 løsning afkøles i is under nitrogen, og der tilsættes dråbevis 4,68 ml 1M lithiumaluminiumhydrid i THF i løbet af 15 minutter. Efter 0,5 timer viser TLC-analyse, at reaktionen er tilendebragt, og der neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning, og de fremkomne salte 30 filtreres. Filtratet inddampes til en olie, som krystalliserer ved triturering med pentan. Det faste stof filtreres og omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 2,50 g fast stof med smp. 128°C.
Analyse for Cjq H19FH20: 35 £5 Bi Si
Beregnet: 74,51 5,94 8,69
Fundet: 74,78 5,94 8,93 o 33 DK 168704 B1
Eksempel 37 9-(4-Fluorbenzvlamlno)-112,3.4-tetrahvdroacridin-l-ol I 100 ml tørt THF opløses 3,00 g 3,4-dihydro-9--(4-fluorbenzyl)-aminoacridin-l(2H)-on. Den mekanisk om-5 rørte opløsning afkøles i is, og der tilsættes 4i.68 ml 1M LiAlH4 i THF i løbet af 5 minutter. Efter 1/2 time er reaktionen tilendebragt ved TLC. Det overskydende hydrid neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning( og de fremkomne salte filtreres. THF-filtratet inddampes 10 til et fast stof, som omkrystalliseres fra dichlormethan/-pentan (1:1) til dannelse af 2,47 g fast stof med smp.
169,5-170°C.
Analyse for C20H19FN2Oi C% H% N% 15 Beregnet: 74,51 5,94 8,69
Fundet: 74,42 5,86 8,83
Eksempel 38 6-Chlor-9-(4-fluorbenzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridln- 20
Til 100 ml tørt THF sættes 4,06 g 6-chlor-3,4-di-hydro-9-(4-fluorbenzylamino)-acridin-1(2H)-on, og den mekanisk omrørte opløsning afkøles til 10°C under en nitrogenatmosfære. Til reaktionsblandingen sættes 5,8 ml 1M 25 LiAlH^ i THF i løbet af 15 minutter. Efter 1/2 time er reaktionen tilendebragt ved TLC-analyse, og den standses med 1 ml mættet ammoniumchloridopløsning, og de uorganiske salte frafiltreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som omkrystalliseres fra dichlormethan til dannelse af 30 3,18 g fast stof. Forbindelsen undergår en krystalstruk turændring ved 176-177°C, før den smelter ved 187-188°C.
Analyse for C20H18ClFN2O: C% Hi Ni Beregnet: 67,32 5,08 7,85 35 Fundet: 67,03 4,96 7,60 34 o DK 168704 B1
Eksempel'39 9- (2-Chlorbenzvlaminol -1,2,3,4-tetrahydroacridinTl-ol
Til en afkølet suspension af 4,0 g 9-(2-chlorbenzyl-amino)-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on i 75 ml tetrahydrofuran 5 sættes 6,5 ml 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF. Dette omrøres ved isbadtemperatur i 1,5 timer.
Reaktionen standses derpå roed 15 ml mættet ammonium-chloridopløsning. Saltene filtreres, vaskes med ethylace-tat, og filtratet tørres over vandfrit magnesiumsulfat.
•jo Dette koncentreres til et fast stof, som tritureres med ethylether og filtreres til dannelse af 3,8 g af et pulver med smp. 136-141°C. Dette omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 2,75 g af et analytisk rent fast stof med smp. 141-143°C.
15 Analyse for C20H19C1N20i C% R% N%
Beregnet: 70,89 5,65 8,27
Fundet: 70,80 5,55 8,19 20 Eksempel 40 9-(3-Chlorbenzvlamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til en isafkølet suspension af 3,6 g 9-(3-chlorben-zylamino)-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on i 75 ml THF sættes en 1M opløsning af lithiumaluminiumhydrid i THF (6 ml).
25 Dette omrøres ved isbadtemperatur i 45 minutter.
Reaktionen standses derpå med 15 ml mættet ammonium-chloridopløsning, bundfaldet filtreres og vaskes med ethylacetat, og de organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Der koncentreres til et fast stof, som 30 tritureres med ethylether til dannelse af 3,6 g af et fast stof med smp. 140-142°C.
Analyse for C20 H19C1N20: C% H% N|
Beregnet: 70,89 5,65 8,27 35 Fundet: 71,01 5,85 8,26 35 DK 168704 B1 0
Eksempel 41 9-(4-Chlorbenzvlamlno)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-l-ol
Til en afkølet opløsning af 6»25 g 9-(4-chlorbenzyl-amino)-3,4-dihydroacridin-l(2H)-on i 140 ml tetrahydrofuran 5 sættes 10 ml 1M LiAlH^-opløsning i THF. Dette omrøres ved isbadtemperatur i 1 time.
Reaktionen standses derpå med 10 ml mættet ammonium-chloridopløsning, de uorganiske stoffer filtreres og vaskes med ethylacetat. De kombinerede organiske stoffer tør-10 res over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til et fast stof. Dette omkrystalliseres fra ethylacetat til dannelse af 5,1 g af et analytisk rent stof med smp.
175,5-177,5°C.
Analyse for C20H19C1N2O: 15 c% Hi N%
Beregnet; 70,89 5,65 8,27
Fundet; 71,09 5,69 8,24
Eksempel 42 20 1,2,3,4-Tetrahydro-9-(2-trifluormethylbenzylamino)-acridin- -l-ol I 100 ml tørt THF opløses 4,31 g 3,4-dihydro-9-(2--trifluormethylbenzylamino)-acridin-l(2H)-on, og den mekanisk omrørte opløsning afkøles til 10°C under nitrogen.
25 Til opløsningen sættes dråbevis 5,8 ml 1M LiAlH^ i THF i løbet af 15 minutter. Mindre end 0,5 timer efter tilsætningen er reaktionen tilendebragt ved TLC, og den standses med 1 ml mættet ammoniumchlorid, og saltene filtreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som opløses i dichlormethan.
30 Dichlormethanopløsningen tørres over vandfrit magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet tilbagesvales, og pentan r tilsættes for at bevirke krystallisation. Krystallerne samles fra den afkølede moderlud til dannelse af 3,44 g fast stof med smp. 158-160°C.
35 Analyse for C21»19F3N20! C% H% NS Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet; 67,88 5,26 7,58 0 DK 168704 B1 36
Eksempel 43 _6-Fluor-l ,2,3» 4-tetrahydro-9- (2-trif luorroethylbenzylamino) --acridin-l-ol
Til en afkølet opløsning af 5,7 g 3,4-dihydro-6-fluor-5 -9- (2-trifluormethylbenzylamino) -acridin-1 (2H) -oh i 80 ml tetrahydrofuran sættes 7,5 ml 1M opløsning af lithium-aluminiumhydrid i THF. Dette omrøres i 0,5 timer, hvorpå reaktionen standses med 6 ml mættet ammoniumchloridopløs-ning. De uorganiske stoffer filtreres, skylles med ethyl-10 acetat, og de kombinerede organiske stoffer tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Der koncentreres til et fast stof, som tritureres med ether til dannelse af 5,1 g af et pulver. Dette omkrystalliseres to gange fra ethylacetat/hexan til dannelse af 3,1 g analytisk rene krystaller med smp.
15 149-153°C.
Analyse for c2lHi8F4N20: C% H%_ N%
Beregnet: 64,61 4,65 7,18
Fundet: 64,76 4,75 7,06 20
Eksempel 44 1,2,3,4-Tetrahydro-9-(3-trifluormethylbenzylamino)-acridin--1-01 I 100 ml tørt THF opløses 3,86 g 3,4-dihydro-9-(3-25 -trifluormethylbenzyl) -aminoacridin-1 (2H) -on. Opløsningen omrøres mekanisk under nitrogen og afkøles i is. Til opløsningen sættes dråbevis 5,2 ml 1M LiAlH^ i THF. Efter omrøring i yderligere 0,5 timer er reaktionen tilendebragt.
Der neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchlorid, og 30 saltene frafiltreres. THF-Filtratet inddampes til en olie, som størkner ved triturering med pentan. Det faste stof omkrystalliseres fra dichlormethan/pentan (1:1) til dannelse af 3,12 g fast stof med smp. 154-155°C.
Analyse for C2iHi9F3N20: 35 C% H% N%
Beregnet: 67,73 5,14 7,52
Fundet: 67,92 5,19 7,65 37 DK 168704 B1 o
Eksempel 45 1,2,3,4-Tetrahvdro-9-(4-trifluormethylbenzylamino)-acridin--l-ol I 100 ml tørt THF opløses 2,49 g 3,4-dihydro-9-(4-5 -trifluormethylbenzylamino)-acridin-l (2H)-on. Den mekanisk omrørte opløsning afkøles under nitrogen til 10°C, og der tilsættes dråbevis 3,4 ml 1M LiAlH^ i THF i løbet af 10 minutter. Efter 1/2 times omrøring er reaktionen tilendebragt. Der neutraliseres med 1 ml mættet ammoniumchlorid-io opløsning, og de fremkomne salte filtreres. Filtratet inddampes til et fast stof, som omkrystalliseres fra dichlor-methan/pentan (1:1) til dannelse af 1,91 g fast stof med smp. 174-176°C.
Analyse for C21H19F3N2°! 15 C% H% N%
Beregneti 67,73 5,14 7,52
Fundet: 68,11 5,02 7,47
Eksempel 46 20 9-[2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)-amino]-1,2,3,4-tetrahydro- acridin-l-ol-fumarat
Til en afkølet opløsning af 3,8 g 3,4-dihydro-9--((2,3,4,5,6-pentafluorbenzyl)-amino]-acridin-1(2H)-on i 60 ml tetrahydrofuran sættes 5 ml 1M opløsning af lithium-25 aluminiumhydrid i THF. Efter 1 time tilsættes yderligere 1 ml LiAlH^-opløsning. Dette omrøres i 0,5 timer, hvorpå reaktionen standses med 5 ml mættet ammoniumchloridopløs-ning. De uorganiske stoffer filtreres og skylles med varmt THF. Filtratet fortyndes med ethylacetat og tørres over 30 vandfrit magnesiumsulfat. Dette koncentreres derpå til et fast stof, som tritureres med diethylether til dannelse ; af 2,25 g af et pulver med smp. 202-207°C (sønderdeling).
Den frie base opløses i 150 ml ethanol og 50 ml methanol, og der gøres surt med en ethanolisk fumarsyre-35 opløsning. De fremkomne krystaller samles og tørres til dannelse af 2,15 g af et fast stof med smp. 214-216°C (sønderdeling).
0 DK 168704 B1 38
Analyse for C20H15F5N2O: C% H% N%
Beregnet: 56,47 3,75 5,49
Fundet: 56,56 3,96 5,47 5 10 15 20 25 30 t 35 ' H--'—1 — ' - ----- -,-
Claims (1)
- DK 168704 B1 39 N- (3-Oxocyclohexen-l-yl) -2-arainobenzonitr ilderivater, kendetegnet ved, at de har formlen OUu ! hvori X er hydrogen, halogen eller trifluormethyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66473184 | 1984-10-25 | ||
| US06/664,731 US4631286A (en) | 1984-10-25 | 1984-10-25 | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US78115585 | 1985-10-01 | ||
| US06/781,155 US4695573A (en) | 1984-10-25 | 1985-10-01 | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141992D0 DK141992D0 (da) | 1992-11-26 |
| DK141992A DK141992A (da) | 1992-11-26 |
| DK168704B1 true DK168704B1 (da) | 1994-05-24 |
Family
ID=27099040
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK488885A DK167250B1 (da) | 1984-10-25 | 1985-10-24 | 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler |
| DK141992A DK168704B1 (da) | 1984-10-25 | 1992-11-26 | N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitrilderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK488885A DK167250B1 (da) | 1984-10-25 | 1985-10-24 | 9-amino-acridinderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater deraf og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839364A (da) |
| EP (1) | EP0179383B1 (da) |
| JP (1) | JPH01125362A (da) |
| KR (1) | KR900007624B1 (da) |
| AR (1) | AR247394A1 (da) |
| AT (1) | ATE63903T1 (da) |
| AU (2) | AU589141B2 (da) |
| CA (1) | CA1292744C (da) |
| DE (1) | DE3582995D1 (da) |
| DK (2) | DK167250B1 (da) |
| ES (3) | ES8701165A1 (da) |
| FI (1) | FI86421C (da) |
| GR (1) | GR852555B (da) |
| HU (1) | HU196183B (da) |
| IE (1) | IE58696B1 (da) |
| IL (3) | IL90300A (da) |
| NO (1) | NO172847C (da) |
| NZ (2) | NZ229248A (da) |
| PH (1) | PH22614A (da) |
| PT (1) | PT81362B (da) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| GB8610980D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Heterocyclic fused tricyclic compounds |
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| US4753950A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds |
| US4897400A (en) * | 1987-02-13 | 1990-01-30 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal |
| IL85741A (en) * | 1987-03-17 | 1996-05-14 | Hoechst Roussel Pharma | Substituted tetrahydroacridines a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing substituted alpha-amino-tetrahydroacridines |
| US4762841A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
| ES2058167T3 (es) * | 1987-04-20 | 1994-11-01 | Hoechst Roussel Pharma | 9-hidroxiamino-tetrahidro-acridinas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| US6075144A (en) | 1987-04-20 | 2000-06-13 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds |
| US4843079A (en) * | 1987-04-23 | 1989-06-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Fused heteroalkylene quinolinamines |
| US4970316A (en) * | 1987-05-07 | 1990-11-13 | American Home Products Corporation | Pyrano-, thiopyrano- and cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US5013741A (en) * | 1987-09-08 | 1991-05-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| EP0306826A1 (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | N-(substituted alkylidene)fused bicycloalkylidene and hetero-alkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5037833A (en) * | 1988-07-25 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
| US4800203A (en) * | 1987-09-24 | 1989-01-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo(1,2-b)cinnolines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| DE3889302T2 (de) * | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. |
| NZ231376A (en) * | 1988-11-16 | 1992-05-26 | Hoechst Roussel Pharma | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4927820A (en) * | 1988-11-25 | 1990-05-22 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5280032A (en) * | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5053513A (en) * | 1990-03-29 | 1991-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| GB2264707A (en) * | 1991-06-18 | 1993-09-08 | Roger Michael Marchbanks | Acridine derivatives for treating alzheimer's disease |
| US5434165A (en) * | 1991-11-18 | 1995-07-18 | Sanawa Kagaku Kenkyusho Company, Ltd. | Nootropic agents, compositions of, and method of use thereof |
| JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| US5466696A (en) * | 1992-09-10 | 1995-11-14 | Warner Lambert Company | Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use |
| US5422350A (en) * | 1992-09-10 | 1995-06-06 | Warner-Lambert Company | Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| JPH09500645A (ja) * | 1993-07-22 | 1997-01-21 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 制御放出タクリン薬物送達システムおよびその製造方法 |
| US5434170A (en) * | 1993-12-23 | 1995-07-18 | Andrulis Pharmaceuticals Corp. | Method for treating neurocognitive disorders |
| US20100210590A1 (en) * | 1995-09-27 | 2010-08-19 | Northwestern University | Compositions and treatments for seizure-related disorders |
| DE19707655A1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-08-27 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz |
| ES2144353B1 (es) * | 1997-12-26 | 2001-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Nuevos analogos de tacrina: potenciales agentes neuroprotectores para las enfermedades de alzheimer y parkinson. su procedimiento de obtencion. |
| KR100381716B1 (ko) * | 2000-10-09 | 2003-04-26 | 한국화학연구원 | 항암활성을 가지는 아크리딘 유도체 |
| US20050222123A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-10-06 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Cholinesterase inhibitors for treating inflammation |
| JPWO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2008-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 神経再生促進剤 |
| ATE523199T1 (de) * | 2004-11-02 | 2011-09-15 | Univ Northwestern | Pyridazinverbindungen und verfahren |
| EP1828111A2 (en) * | 2004-11-12 | 2007-09-05 | Neurochem (International) Limited | Methods and fluorinated compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| US8158627B2 (en) * | 2006-04-28 | 2012-04-17 | Northwestern University | Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors |
| CN106061948A (zh) * | 2014-01-15 | 2016-10-26 | 国家科学研究中心 | 水溶性的4‑氮杂鬼臼毒素类似物 |
| KR101586473B1 (ko) * | 2014-04-30 | 2016-01-19 | (주)이컴프 | 스크롤 압축기 |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
| CN115947686B (zh) * | 2022-12-05 | 2024-11-12 | 浙江工业大学 | 一类9-氨基-3,4-二氢吖啶-1(2h)-酮类化合物及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE532397C (de) * | 1929-04-23 | 1931-08-27 | J D Riedel E De Haeen Akt Ges | Verfahren zur Darstellung polycyclischer Basen |
| US3122553A (en) * | 1959-08-20 | 1964-02-25 | Bansen Inc | 4-alkyl resorcinolates of aminoacridines |
| US3033866A (en) * | 1960-02-17 | 1962-05-08 | Smith Kline French Lab | Novel 9-acridanemethanol derivatives |
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| DE2337474C2 (de) * | 1973-07-24 | 1982-01-21 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel |
| PL101032B1 (pl) * | 1976-04-06 | 1978-11-30 | Sposob otrzymywania 1-nitro-9-dwualkilo-aminoizoalkiloamiroakrydyn lub ich soli | |
| DE2748333A1 (de) * | 1977-10-28 | 1979-05-03 | Hoechst Ag | Mittel gegen malaria |
| US4550113A (en) * | 1982-08-19 | 1985-10-29 | Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny | 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| EP0268871A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Quinoline derivatives |
-
1985
- 1985-10-15 DE DE8585113041T patent/DE3582995D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-15 AT AT85113041T patent/ATE63903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 EP EP85113041A patent/EP0179383B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-18 HU HU854042A patent/HU196183B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 NZ NZ229248A patent/NZ229248A/en unknown
- 1985-10-23 AR AR85302040A patent/AR247394A1/es active
- 1985-10-23 PH PH32963A patent/PH22614A/en unknown
- 1985-10-23 IL IL90300A patent/IL90300A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 GR GR852555A patent/GR852555B/el unknown
- 1985-10-23 NZ NZ213932A patent/NZ213932A/en unknown
- 1985-10-23 IL IL76796A patent/IL76796A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 FI FI854156A patent/FI86421C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 ES ES548137A patent/ES8701165A1/es not_active Expired
- 1985-10-24 CA CA000493743A patent/CA1292744C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-24 DK DK488885A patent/DK167250B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-24 AU AU49038/85A patent/AU589141B2/en not_active Ceased
- 1985-10-24 PT PT81362A patent/PT81362B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-24 IE IE263285A patent/IE58696B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 KR KR1019850007899A patent/KR900007624B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-04-30 ES ES554569A patent/ES8801213A1/es not_active Expired
- 1986-04-30 ES ES554568A patent/ES8802383A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-01-28 US US07/007,885 patent/US4839364A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-17 JP JP63203316A patent/JPH01125362A/ja active Granted
-
1989
- 1989-05-15 IL IL8990300A patent/IL90300A0/xx unknown
- 1989-07-19 AU AU38234/89A patent/AU615768B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-10-30 NO NO904711A patent/NO172847C/no not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-26 DK DK141992A patent/DK168704B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168704B1 (da) | N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitrilderivater | |
| US4695573A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| US4631286A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| KR100201509B1 (ko) | 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US4754050A (en) | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds | |
| US4742171A (en) | Method of synthesizing 1,4-dihydro-benzo[c]-1,5-naphthyridin-2(3H)-ones | |
| NZ243013A (en) | ((arylalkylpiperidin-4-yl)methyl)-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2h)-acenaphthylen-1- one derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4835275A (en) | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds | |
| CA2002531A1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4999358A (en) | (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US5298626A (en) | Select cyclopent[b]indoles | |
| AU623452B2 (en) | Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| DK168290B1 (da) | 4-Amino-2,3-alkylen-quinolinderivater, en fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel med aktivitet til lettelse af hukommelses-dysfunktion samt farmaceutisk præparat indeholdende et af de nævnte derivater | |
| US5192789A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds | |
| US4652567A (en) | Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement | |
| US5149813A (en) | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| FI90872C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5126449A (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds | |
| US5089615A (en) | Compound, 5,6,7,8-tetrahydro-1-(1,2,3,4-acridin-9-yl)-2H-3,1-benzoxazine-2,4-(1H)dione | |
| CZ409291A3 (cs) | 9-Amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-oly a příbuzné sloučeniny, způsob jejich přípravy a použití | |
| CZ283943B6 (cs) | Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepiny a -thiazepiny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a léčivo, které je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |