[go: up one dir, main page]

DK168536B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner Download PDF

Info

Publication number
DK168536B1
DK168536B1 DK592585A DK592585A DK168536B1 DK 168536 B1 DK168536 B1 DK 168536B1 DK 592585 A DK592585 A DK 592585A DK 592585 A DK592585 A DK 592585A DK 168536 B1 DK168536 B1 DK 168536B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hexyl
pyran
tetrahydro
oxy
ester
Prior art date
Application number
DK592585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK592585D0 (da
DK592585A (da
Inventor
Pierre Barbier
Fernand Schneider
Ulrich Widmer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK592585D0 publication Critical patent/DK592585D0/da
Publication of DK592585A publication Critical patent/DK592585A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168536B1 publication Critical patent/DK168536B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/10—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having one or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/12—Beta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

i DK 168536 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner med den almene formel I: Y Q X1 I II I \
Z-NH-CH-C-0-CH-CH2-<tS) C=0 I
5 (S) (S) c6 hvor X1 er undecyl eller 2Z,5Z-undecadienyl, C6 er n-hexyl, Y er isobutyl, og Z er formyl, eller Y er carbamoylmethyl, og Z 10 er acetyl.
De forbindelser i formel I, hvor Y er isobutyl og Z er formyl, udmærker sig ved værdifulde farmakologiske egenskaber.
De hæmmer især pancreaslipase og kan i overensstemmelse hermed anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af syg-15 domme, især obesitas, hyperlipæmi, atherosclerose og ar-teriosclerose.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af oxetanoner med formlen I er ejendommelig ved, at
en syre med den almene formel II
20 Y 0
I II
Z-NH-CH-C-OH II
(S)
esterificeres med en alkohol med den almene formel III
OH
25 X2-CH-CH2-<^(S) C=0 III
(R) \(s/ C6 DK 168536 B1 2 hvor X2 er 3-undecenyl eller er X1, og X1 , C6, Y og Z har den ovennævnte betydning i nærværelse af triphenylphosphin og azodicarbonsyrediethylester, og en eventuelt vundet oxetanon med den almene formel I' 5 Y 0 X10 /°\ Z-NH-CH-C-0-CH-CH2-^1s) C=0 1' (S) (S) \(8)/ c6 10 hvor X10 er 3-undecenyl, og C6, Y og Z har den ovennævnte betydning, hydrogeneres.
Esterificeringen kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom tetrahydrofuran (THF). Temperaturen er ikke kritisk; der arbejdes fortrinsvis ved stuetemperatur.
15 Et hydrogeneringstrin i fremgangsmåden kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom THF, i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium på kul, fortrinsvis ca. ved stuetemperatur.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer den første synte-20 tiske indgang til forbindelsen lipstatin (forbindelsen med formlen I, hvor Y er isobutyl, og Z er formyl) og til forbindelsen esterastin (forbindelsen med formlen I, hvor Y er carbamoylmethyl, og Z er acetyl), hvilke forbindelser tidligere kun kunne fremstilles ved fermentationsmetoder (jf. GB 25 2 023 604 A og DK ansøgning nr. 3085/84) med alle de ulemper, især de meget lave udbytter, som kendetegner sådanne fermentationsfremstillingsprocesser.
Alkoholerne med den almene formel III kan fremstilles ved fraspaltning af ethergruppen L i en ether med den almene 30 formel IV, DK 168536 B1 3 ?'L /°\
X2-CH-CH2-<(S) C=0 IV
(R) 5 C6 hvor Cg og X2 har den ovennævnte betydning, og L er en let-spaltelig ethergruppe såsom tetrahydro-2H-pyran-2-yl, 1-eth-oxyethyl eller tert.-butyldimethylsilyl.
Fraspaltningen kan udføres i et opløsningsmiddel, fx en 10 alkohol såsom ethanol, i nærværelse af en sur katalysator såsom pyridinium-4-toluensulfonat under opvarmning til fx 50-65°C.
Etheren med den almene formel IV kan fremstilles ved cycli-sering af forbindelsen med den almene formel V
15 O-L OH COOH
ni II
x2-ch-ch2-ch-ch-c6 V
hvor L, X2 og C6 har den ovennævnte betydning.
Denne reaktion kan udføres i et opløsningsmiddel såsom pyri-din, under afkøling til fx 0°C, i nærværelse af benzensul-20 fochlorid.
Syrerne med den almene formel V kan fremstilles enten ved forsæbning af tilsvarende estere med den almene formel VI
0-L OH COOR
,1 II
X2-CH-CH2-CH-CH-C6 VI
25 (R) hvor R er ligekædet eller forgrenet Clmi-alkyl såsom methyl, ethyl eller tert.butyl, og L, C6 og X2 har den ovennævnte betydning, DK 168536 B1 4
eller, hvis X2 er en 2Z,5Z-undecadienylrest, også ved kondensering af octansyre med et aldehyd med den almene formel VII
0-L 2 1
x2-ch-ch2-cho VII
5 (R) hvor X2 og L har den ovennævnte betydning.
Forsæbningen af esteren med den almene formel VI kan udføres med en alkoholisk alkalimetalhydroxidopløsning, såsom en methanolisk kaliumhydroxidopløsning, ved opvarmning ved en 10 temperatur indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .
Kondenseringen af aldehydet med den almene formel VII med octansyre kan udføres i et opløsningsmiddel såsom THF, i nærværelse af diisopropylamin og butyllithium, ved afkøling 15 til fx -50°C.
Syrerne med den almene formel V, som foreligger i (5R)- eller (5S)-form, kan omdannes til (2S,3S,5R)- henholdsvis (2R,3R,5S)-stereoisomerer:
En 5R- eller 5S-syre med den almene formel V cycliseres, fx 20 linder opvarmning til 50-60°C i ethanol ved hjælp af toluen-4-sulf onsyremonohydrat, til den tilsvarende 6R- henholdsvis 6S-pyranolon med den almene formel V-A
xc 0-L' hvor L' er hydrogen, og X2 og C6 har den ovennævnte betydning.
DK 168536 B1 5
Denne (6R)- eller (6S)-pyranolon bliver derefter oxideret, fx i acetone ved hjælp af Jones-reagens ved en temperatur under 25°C, til den tilsvarende pyrandion, hvilket hydrogeneres, i fx ethylacetat i nærværelse af platindioxid, stereospecifikt 5 til (3S,4S,6R)- henholdsvis (3R,4R,6S)-pyranolonen med den almene formel V-A, hvor L' er hydrogen. Denne pyranolon omdannes til en forbindelse med den almene formel V-A, hvor L' er en etherbeskyttelsesgruppe såsom tert.butyldimethylsi-lyl, fx i dimethylformamid ved hjælp af tert.butyldimethyl-10 chlorsilan. Den vundne cycliske (3S,4S,6R)- eller (3R,4R,6S)-ether spaltes, fx ved omsætning med en vandig kaliumhydroxidopløsning i dioxan, og den fremkomne forbindelse omdannes in situ til en (2S,3S,5R)- henholdsvis (2R, 3R, 5S)-ether med den almene formel V-B
15 OL" OL' COOR'
9 i II
x2-ch-ch2-ch-ch-c6 v-b hvor L" er hydrogen, L' er den samme etherbeskyttelsesgruppe som i etheren med den almene formel V-A, R' er benzyl eller 20 p-nitrobenzyl, og X2 og C6 har den ovennævnte betydning. Den vundne ether med den almene formel V-B omdannes så til en diether med samme formel, hvor L” er en etherbeskyttelsesgruppe såsom tetra-hydro-2H-pyran-2-yl. Efter fraspaltning først af etherbeskyttelsesgruppen L', fx med tetrahydrobutyl-25 ammonium-fluorid-1rihydrat i THF og derefter af gruppen R', fx ved hydrogenering i THF i nærværelse af Pd/C, fås den ønskede (2S,3S,5R)- henholdsvis (2R,3R,5S)-syre med den almene formel V.
Esteren VI kan fremstilles enten ved n-hexylering af den 30 tilsvarende ester med den almene formel VIII
O-L OH
, I I
x2-ch-ch2-ch-ch2-coor VIII
(R) hvor X2, L og R har den ovennævnte betydning, DK 168536 B1 6
eller ved reduktion af /3-ketoesteren med den almene formel IX
OL 0 COOK.
2 i II
X2 - CH- CH2 - C - CH- Cg IX
hvor X2, L, R og C6 har den ovennævnte betydning.
5 N-hexyleringen af esteren med den almene formel VIII kan udføres ved omsætning af esteren VIII i et opløsningsmiddel såsom THF med en opløsning af n-butyllithium i n-hexan i nærværelse af diisopropylamin ved ca. -50°C, og efterfølgende omsætning med en opløsning af et hexylhalogenid såsom 1-brom-10 hexan i hexamethylphosphorsyretriamid ved en temperatur på ca. 0-10°C.
Denne reduktion af β-ketoesteren IX kan i givet fald udføres under en inert gas såsom argon i et opløsningsmiddel såsom ether, fx THF, med et komplext metalhydrid såsom natriumbor -15 hydrid (NaBH4) ved en temperatur under ca. 0°C.
Esteren med den almene formel VIII kan fremstilles ved reduktiv spaltning af et sulfoxid med den almene formel X
0-L OH COOR -O
2 I I
X2-CH-CH2-CH-CH-S. X
20 (R) (S) T
hvor T er p-tolyl, og L, R og X2 har den ovennævnte betydning. Denne reduktion kan udføres i et opløsningsmiddel såsom THF eller vand ved hjælp af aluminiumamalgam.
jS-ketoesteren med den almene formel IX kan vindes ved at 25 omsætte et aldehyd med formlen X2-CHO med en 2-acetyloctan-syre-C1.4-alkylester og forethre den vundne alkohol med formlen XI
DK 168536 B1 7
OH O COOR
, I il I
X2 - CH- CH2 - C - CH- Cg XI
hvor X2, R og C6 har den ovennævnte betydning.
Omdannelsen af aldehydet X2-CHO til alkoholen med formlen XI 5 kan udføres som beskrevet i eksempel IL.
Sulfoxidet med den almene formel X kan fremstilles ved kondensation af et aldehyd med formlen VII med en ester med formlen XII
10 ,/s-ch2-coor XII
hvor T og R har den ovennævnte betydning, fx som beskrevet i eksempel II.
Aldehyderne med formlen VII kan fremstilles ved reduktion af 15 den tilsvarende ester med formlen XIII
0-L 2 1
x2-ch-ch2-coor XIII
(R) hvor X2, L og R har den ovennævnte betydning, 20 fx med diisobutylaluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom toluen ved en temperatur på ca. -60 til -80°C.
Esteren med formlen XIII kan fremstilles ud fra aldehyderne med formlen X2-CH0 over sulf oxiderne med formlen XIV
DK 168536 B1 8 OH COOR 5,0
2 I I
x-ch-ch-s:' XIV
(R)
og alkoholerne med formlen XV 5 OH
x2-(!:h-ch2-coor xv (R) i hvilke formler substituenterne har den ovennævnte betydning, 10 fx som beskrevet i eksemplerne lH.b), ll.b) og lK.a).
Estere med formlen ΧΙΙΙ-Α
?-L
x10-ch-ch2-coor XIII-a (R)
15 kan fremstilles som esterne med formlen XIII, eller ud fra en hexensyreester med formlen XVI
CH2 0-L
il r
CH-CH2-CH-CH2-C00R XVI
(R)
20 via et aldehyd med formlen XVII
CH2 0-L
II 2 I
CH-CH2-CH-CH2-C00R XVII
(R) 1 hvilke formler substituenterne har den ovennævnte betyd-25 ning, DK 168536 B1 9 fx som beskrevet i eksempel 1M.
EKSEMPEL 1 1A. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel 1 lA.a) Til en opløsning af 100 mg rac-3-hexyl-4- (2-hydroxy-* 5 tridecyl)-2-oxetanon(2R,3S,4S:2S,3R,4R) henholdsvis af 100 mg (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon, 74 mg triphenylphosphin og 45 mg N-formyl -L-leucin i 2 ml THF dryppes under omrøring 44,3 μΐ azodicarbonsyrediethylester. Efter omrøring natten over inddampes den organiske fase i 10 vakuum og remanensen oprenses ved chromatografi på silicagel med toluen/eddikesyreethylester (9:1). Der fås 20 henholdsvis 37 mg N-formyl-L-leucin(S)-1-[ [ (2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxe-tanyl]methyl]dodecylester, [a]D20 = -33° (c = 0,36, CHC13) .
15 lA.b) En opløsning af 2,5 mg N-formyl-L-leucin-(S,4Z)-1-[[-(2S,3S)-3 -hexyl-4-oxo-2 -oxetanyl]methyl]-4-dodecenyl-ester i 0,1 ml THF blandes med 1 mg palladium på kul og hydrogeneres derefter i 3 timer. Katalysatoren filtreres fra, og der chromatograferes med toluen/-eddikesyreethylester (9:1) på 20 silicagel. Der fås 1,5 mg (N-formyl-L-leucin(S)-1-[[(2S,3S)-3 -hexyl-4-oxo -2 -oxetanyl]methyl]-4-dodecylester.
^H-NMR-spektrum (270 MHz, CDC13) : δ (ppm) 0,89 (6H); 0,97 (6H); 1,152,25 (34H); 3,22 (2H); 4,29 (IH); 4,70 (IH); 5,04 (IH); 5,91 (IH); 8,23 (IH).
25 lA.c) Analogt med a) fås 1) N-acetyl-3-carbamoyl-L-alanin(S) -1- [ [ (2S,3S) -3-hexyl- 4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecylester, MS: M+ (510); (M+l)+ (511) 2) N-formyl-L-leucin(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxeta- 30 nyl]methyl]-3Z,6Z-dodecadienylester, [a] D20 = -19,4° (C 0,28, CHC13); MS: (M+l)+ (492) DK 168536 B1 10 3) N-formyl-L-leucin(S,4Z)-1-[[(2S,3S)-3 -hexyl-4-oxo-2-oxe-tanyl]methyl]-4-dodecenylester.
IB. Fremstilling af udgangsalkoholer med den almene formel 5 III
lB.a) 265 mg isomerblanding af 3-hexyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] tridecyl]-2-oxetanon opløses i 2,5 ml ethanol, og 13 mg pyridinium-4-toluensulfonat tilsættes. Reaktionsblandingen opvarmes til 55-60°C, til reaktionen er afsluttet. 10 Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen tages op i ether, hvorved krystaller udfældes, hvilke krystaller fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet dampes bort i vakuum, og remanensen chromatograferes på silicagel. Der fås rac-3-hex-yl-4-(2-hydroxytridecyl-2-oxetanon-(2R,3S,4S:2S,3R,4R), MS: 15 M+ (354), smp. 44,5-46°C.
Analogt hermed fås: lB.b) (3S,4S)-3-Hexyl-4-[(R)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon,
smp. 46-46,5°C
IB. c) (3S,4S)-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxy-4Z,7Z-tridecadie- 20 nyl]-2-oxetanon lB.d) trans-3-hexyl-4-[(R)-2-hydroxy-5Z-tridecenyl]-2-oxe- tanon.
IC. Fremstilling af ether med den almene formel IV
lC.a) 0,7 g isomerblanding af 2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetra-25 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre opløses i 15 ml pyridin og afkøles til 0°C. Efter dråbevis tilsætning af 0,4 ml benzensulfochlorid omrøres ved 0°C. Reaktionsblandingen hældes på 120 ml 10%'s kogsaltopløsning og ekstraheres 3 gange med 30 ml diethylether. De forenede ekstrakter tørres, 30 filtreres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås en isomerblanding af 3-hexyl-4-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy] tridecyl]-2-oxetanon, MS: (M+l)+ (440).
DK 168536 B1 11
Analogt hermed fås: lC.b) 3-hexyl-4 [ (R) -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -tri-decyl]-2 -oxetanon IC. c) 3-hexyl-4[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]4Z,7Z- 5 tridecadienyl]-2-oxetanon lC.d) 3-hexyl-4-[(R)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5Z-tridecenyl-2-oxetanon
ID. Fremstilling af syrer med formlen V
lD.a) l g diastereomerblanding af 2 - hexyl - 3 - hydroxy (R) - 5 -10 t(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-tert.butylester opvarmes i 17 ml 2N methanolisk kaliumhydroxidopløsning under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på 60 ml isvand. Ved dråbevis tilsætning af IN vandig saltsyre indstilles pH-værdien på 1 og derefter ekstraheres med 15 ether. De forenede etherfaser tørres, filtreres og inddampes. Olien chromatograferes på silicagel. Der fås en diastereomerblanding af 2 -hexyl- 3 -hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre.
Analogt hermed fås: 20 lD.b) 2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-hexadecansyre ID. c) 2-hexyl-3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]- 7Z,10 Z-hexadecadensyre.
IE. Fremstilling af syrer med formlen V (variant) 25 lE.a) 2 ml diisopropylamin afkøles i 30 ml tørt THF og afkøles til -20°C. Derefter sættes 9,68 ml butyllithium (i,6M/-hexan) dråbevis til, således at temperaturen ikke overstiger -20°C. I tilslutning dertil omrøres der i 15 minutter, og der afkøles til -50°C. Derefter tilsættes 1,11 ml octansyre i 10 30 ml THF dråbevis, og der omrøres yderligere 20 minutter ved -50°C. Der røres ved stuetemperatur i en time, og derefter DK 168536 B1 12 afkøles der igen til -50°C. Nu tilsættes dråbevis 2 g (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5Z,8Z-tetradecadienal i 10 ml THF. Der omrøres i 30 minutter ved -50°C, derefter 72 timer ved stuetemperatur. Efter hydrolyse med 2N saltsyre inddampes 5 reaktionsblandingen. Remanensen ekstraheres med ether. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Det vundne materiale filtreres ved hjælp af silicagel. Der fås 2-hexyl- 3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxy]-7Z,10Z-hexa-decandiensyre.
10 lE.b) Analogt herned fås: 2-Hexyl-3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-8Z-hexadecenylcarbonsyre.
1F. Fremstilling af estere med den almene formel VI
lF.a) 1,8 ml diisopropylamin afkøles under argon til -5°C, 15 8,7 ml 1,6N n-butyllithiumopløsning sættes til dråbevis.
Derefter omrøres i 10 minutter. Efter afkøling til -50°C fjernes kølebadet. Der sættes dråbevis en opløsning af 2,67 g diastereomerblanding af 3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-tert.butylester i 9 ml THF til.
20 Temperaturen stiger derved til -20°C. Der opvarmes til 0°C og omrøres i 10 minutter. Så sættes en opløsning af 0,93 ml 1- bromhexan i 4,4 ml hexamethylphosphorsyretriamid til. Temperaturen stiger til 9°C. Derefter opvarmes til stuetemperatur og der røres i 2 1/2 time. Opløsningen hældes på 200 25 ml isvand og mættes med kogsalt. Der ekstraheres med ether.
De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Den tilbageværende olie chromatograferes på silicagel. Der fås 2- hexyl-3-hydroxy (R) -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]hexadecansyre-tert .butylester, MS: (M-O-t-bUtyl)+ (439).
30 lF.b) Analogt hermed fås: 2-Hexyl-3-hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-7Z,10Z-hexadecadiensyre-tert.butylester.
DK 168536 B1 13 16. Fremstilling af estere med den almene formel VI (variant)
Ved argongasning opløses 7,76 g 2-hexyl-3-oxo-5-[(tetrahy-dro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-methylester i 500 ml THF, blandes med 20 ml ethanol og afkøles til -5°C. Under omrøring 5 sættes 5,3 g NaBH4 portionsvis til, således at temperaturen ikke overstiger 0°C. Efter 3 timers omrøring filtreres det overskydende natriumborhydrid fra, reaktionsblandingen hydrolyseres koldt med 2N saltsyre (til pH 6), og opløsningsmidlet dampes bort. Remanensen ekstraheres med ether og etherfasen 10 tørres og inddampes. Der fås 7,71 g 2-hexyl-3-hydroxy- 5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-methylester.
IH. Fremstilling af estere med formlerne VIII og XV
13,6 g diastereomerblanding af 3 -hydroxy(R)-5 -tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl]hexadecansyre-tert.-15 butylester opløses i en blanding af 6 1 THF og 0,6 1 vand.
Derefter tilsættes inden for 6 timer 150 g amalgameret aluminiumsfolie portionsvis. Temperaturen holdes samtidig på mellem 15°C og 20 °C. Efter endt tilsætning omrøres der til reaktionen er afsluttet. Det uopløselige materiale suges fra 20 og vaskes først med 1 1 og derefter med 2 1 THF. Filterkagen tages op i 2 1 diethylether, røres godt sammen og suges igen ud. Denne procedure gentages én gang. De forenede organiske faser inddampes og den olieagtige remanens oprenses ved chromatografi på silicagel. Der fås 3-hydroxy(R)-5-[(tetrahy-25 dro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-tert.butylester, MS: (M-O-t-butyl)+ (355).
Analogt hermed fås: lH.a) 3-Hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-7Z,-10Z-hexadecadiensyre-tert.butylester 30 lH.b) (R)-3-Hydroxy-5Z,8Z-tetradecadiensyre-tert.butyl ester, [a]D20 = -12,67° ( c = 15, CHC13).
DK 168536 B1 14
II. Fremstilling af sulf oxid med formlen X og XIV
16,5 g [ (S)-p-Toly1sulfinyl]eddikesyre-tert.butylester opløses i en blanding af 600 ml ether og 60 ml THF og afkøles til -78°C. Derefter sættes 43 ml tert.butylmagnesiumbromid 5 (2N etheropløsning) dråbevis til inden for 30 minutter, således at temperaturen ikke overstiger -70°C. Efter 1 times omrøring ved -78°C tildryppes 13,4 g (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecanal i 100 ml THF, og der omrøres i yderligere 2 timer ved -78°C. Reaktionsblandingen hydroly-10 seres med 2N saltsyre og opløsningsmidlet dampes bort. Den tilbageblivende reaktionsblanding ekstraheres med ether og etherfasen tørres og inddampes. Råproduktet elueres gennem en silicagelsøjle. Der fås 14,9 g 3-hydroxy(R)-5-[(tetrahy-dro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2-[(S)-p-tolylsulfinyl ]hexadecansyre-15 tert.butylester, smp. 97-98°C.
Analogt hermed fås: II. a) 3-Hydroxy(R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 2-1 (S)-p-tolylsulfinyl]-7Z,lOZhexadecadiensyre-tert.-butylester 20 II.b) (R)-3-Hydroxy-2-[(R)-p-toly1sulfinyl]-5Z,7Z-tetra-decadiensyre-tert.butylester.
IJ. Fremstilling af aldehyderne med formlen VII
lJ.a) Ved argonbeluftning og udelukkelse af fugtighed opløses 9,2 g (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecansyre-25 tert.-butylester i 115 ml toluen og afkøles til -75°C. Der tildryppes derefter i løbet af 1/2 time nert 26,5 ml 1,2M DIBAH-opløsning i toluen, således at temperaturen ikke overstiger -70°C. Derefter omrøres der i yderligere 1 time ved -75°C. Der tildryppes så 7,4 ml mættet ammoniumchloridop-30 løsning og i tilslutning dertil 15,5 ml IN saltsyre ved -70°C. Kølebadet fjernes, og der opvarmes til stuetemperatur. Efter en times omrøring ved stuetemperatur skilles den organiske fase fra, og der vaskes med vand. Den organiske fase DK 168536 B1 15 tørres, filtreres og inddampes. Det vundne materiale chroma-tograferes på silicagel. Der fås [(R)-3[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]tetradecanal som farveløs olie.
Analogt herned fås: 5 lJ.b) (R)-3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5Z,8Z-tetrade-cadienal lJ.c) (R)-3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6Z-tetradece-nal.
IK. Fremstilling af estere med formlerne XIII og IX
10 lK.a) 3,02 g (R)-3-Hydroxy-5Z,8Z-tetradecadiensyre-tert.-butylester og 2,5 ml friskdestilleret 3,4-dihydro-2H-pyran opløses i 300 ml methylenchlorid og afkøles til 3°C. Derefter sættes 40 mg p-toluensulfonsyremonohydrat til, hvorved temperaturen stiger til 8°C. Der røres til reaktionen er af-15 sluttet. Derefter vaskes opløsningen med en blanding af 125 ml vandig mættet kogsaltopløsning, 125 ml vandig mættet natriumhydrogencarbonat og 250 ml vand. Efter tørring filtreres der og opløsningsmidlet fjernes. Der fås (R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-5Z,8Z-tetradecadiensyretert. -20 butylester.
lK.b) Analogt hermed fås: 2-Hexyl-3-oxo-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyre-methylester, smp. 37°-38°C.
IL. Fremstilling af en alkohol med formlen XI
25 5 g 55%'s natriumhydriddispersion vaskes med hexan og blandes med 600 ml THF. Under afkøling tildryppes en opløsning af 18,9 g 2-acetyloctansyremethylester i 80 ml THF. Efter 2 timers omrøring afkøles der til -10°C, og der blandes med 65 ml butyllithium (1,6 M/hexan). Derefter får reaktionsbland-30 ingen lov til at henstå l time ved denne temperatur. Ved DK 168536 B1 16 -10°C tildryppes en opløsning af 19,7 g dodecanal i 80 ml THF. Der opvarmes til stuetemperatur og røres i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen hydrolyseres med 100 ml 2N saltsyre og inddampes derefter. Remanensen ekstraheres med ether, 5 og etherfasen tørres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås 10,3 g 2-hexyl-5-hydroxy-3-oxo-hexadecansyre-methylester, smp. 38°-39°C.
1M. Fremstilling af en ester med formlen XIII -A
En opløsning af 0,51 g diisopropylamin i 20 ml THF blandes 10 med 3,13 ml af en 1,6 molær opløsning af butyllithium i hexan ved 0°C. Derefter afkøles der til -78°C, der sættes 2,3 g heptyltriphenyl-phosphoniumbromid til, og det henstår i 5 minutter ved denne temperatur. Herefter tildryppes en opløsning af 5-formyl-(R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-15 pentancarbonsyreethylester i 10 ml THF. Blandingen holdes under omrøring ved stuetemperatur natten over. Reaktions-blandingen tilsættes vand, ekstraheres med ether, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen chromatograferes med tolu-en/eddikesyreethylester (9:1) over silicagel, og der fås 0,5 20 g (R)-3 C(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6Z-tetradecencarbon-syreethylester.
IN Fremstilling af en aldehyd med formlen XVII
En opløsning af 2,56 g (R)-3-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6-heptensyremethylester i 40 ml eddikesyreethylester 25 behandles ved -75°C med ozon. Efter endt reaktion sættes 0,1 g Pd på kul til, og der hydrogeneres ved stuetemperatur.
Efter endt hydrogenoptagelse filtreres katalysatoren fra, der vaskes med eddikesyreethylester og inddampes i vakuum. Der fås rå 5-formyl-(R)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-pentan-30 carbonsyremethylester.
DK 168536 B1 17 1.0. Opspaltning af syrerne med formlen V 1 deres stereoiso-merer 1.0. a) 15,4 g diastereomerblanding af 2-hexyl-3-hydroxy- (R)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] hexadecansyre opløses i 5 160 ml ethanol og der tilsættes 800 mg toluen-4-sulfonsyremo- nohydrat. Reaktionsblandingen opvarmes til 55-60°C til reaktionen er afsluttet. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen opløses i 160 ml dichlormethan. Der omrøres 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes. Det vundne 10 materiale chromatograferes på silicagel. Der fås tetrahy-dro-3-hexyl-4-hydroxy R-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smp.
95-96°C.
1.0. b) 3 g diastereomerblanding af tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy- (R)-6-undecyl-2H-pyran-2-on opløses i 300 ml acetone.
15 Under omrøring tildryppes 3 ml Jones-reagens, således at temperaturen ikke overstiger 25°C. Efter 3 timer hældes reaktionsblandingen på 700 ml H20. Lactonen fælder ud og filtreres fra. Efter omkrystallisering fra ether/n-hexan fås 1,7 g tetrahydro-3-hexyl-4-oxo-(R)-6-undecyl-2H-pyran-2-on, 20 smp. 112,5-113,5°C.
1.0. c) 8 g isomerblanding af tetrahydro-3-hexyl-4-oxo-(R)-6-undecyl-2H-pyran-2-on opløses i 2 1 eddikeester, og 3 g Pt02 tilsættes. Derefter hydrogeneres (50 bar) i 12 timer. Katalysatoren frafiltreres og opløsningen inddampes. Efter om- 25 krystallisering fås 7 g (3S,4S,6R)-tetrahydro-3-hexyl-4-hy-droxy-6-undecyl-2H-pyran-2-on, smp. 108-109°C.
1.0. d) 1,5 g (3S,4S,6R)-Tetrahydro-3-hexyl-4-hydroxy-6-unde-cyl-2H-pyran-2-on opløses i 8 ml DMF. Derefter tildryppes der 0,85 g tert.-butyldimethylchlorsilan i 4 ml DMF til. Der 30 omrøres i 48 timer. Reaktionsblandingen hældes i 100 ml ether og vaskes med 1 N saltsyre. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Det vundne materiale chromatograferes på silicagel. Der fås 1,26 g (3S,4S,6R)-tetrahydro-3-hexyl-4- DK 168536 B1 18 [ (tert.butyldimethylsilyl) oxy] -6-undecyl-2H-pyran-2-on, MS: 411 (M*-tert.butyl).
1.0. e) 0,3 g (3S,4S,6R)-Tetrahydro-3-hexyl-4-[(tert.butyldimethylsilyl) oxy] -6-undecyl-2H-pyran-2-on opløses i en 5 blanding af 12 ml dioxan og 0,64 ml IN vandigt kaliumhydroxid. Der omrøres natten over. Derefter inddampes reaktionsblandingen og opløses i 10 ml hexamethylphosphortriamid. Der tilsættes 0,35 ml benzylchlorid. Der omrøres i 2 dage. Reaktionsblandingen hældes på vand og ekstraheres med ether.
10 Etherfasen tørres, filtreres og inddampes. Olien chromatogra-feres på silicagel. Der fås 330 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[tert.butyldimethylsilyl) oxy] - 5 -hydroxyhexadecansyrebenzyl -ester, MS: 519 (M+-tert.butyl).
1.0. f) 350 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[ (tert .butyl-dimethylsily-15 loxy]-5-hydroxidecansyrebenzylester og 0,5 ml nydestilleret 3,4-dihydro-2H-pyran opløses i 10 ml methylenchlorid og afkøles til -15°C. Der sættes et krystal p-toluensulfonsyre-monohydrat til. Der omrøres til reaktionen er afsluttet. Derefter inddampes opløsningen, og remanensen chromatogra-20 feres på silicagel. Der fås 330 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl- -3- [ (tert.butyl-dimethylsilyl) oxy] -5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyrebenzylester, MS: 603 (M*-tert.butyl).
1.0. g) 480 mg (2S,3S,5R)-2-hexyl-3-[(tert.butyldimethylsilyl) oxy] 5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] hexadecansyrebenzyl- 25 ester og 350 mg tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat opløses i 8 ml THF, og der omrøres i 12 timer. Efter inddampning opløses remanensen i 50 ml ether og vaskes med vand. Etherfasen tørres og inddampes. Råproduktet chromatograferes på silicagel. Der fås 240 mg (2S,3S,5R) -2-hexyl-3-hydroxy-5- [ (tetrahy-30 dro-2H-pyran-2-yl)oxy]hexadecansyrebenzylester, MS: 463 [ (M+H)+-dihydro-2H-pyran-2-yl] .
1.0. h) 430 mg (2S,3S,6R)-2-hexyl-3-hydroxy-5-[(tetrahy-dro-2H-pyran-2-yl) oxy] hexandecansyrebenzylester i 10 ml THF blandes med Pd/C 10% og hydrogeneres i 3 timer. Katalysatoren

Claims (2)

10 N/ C6 hvor X1 er undecyl eller 2Z,5Z-undecadienyl, c6 er n-hexyl, Y er isobutyl, og Z er formyl, eller Y er carbamoylmethyl, og Z er acetyl 15 kendetegnet ved, at en syre med den almene formel II Y O I ti Z-NH-CH-C-OH II (S) 20 esterificeres med en alkohol med den almene formel III OH .0 ? T \ X2-CK-CK?-C(S) C=0 III (Ri \y 25 c6 hvor X2 er 3-undecenyl eller er X1, og X1, C6, Y og Z har den ovennævnte betydning i nærværelse af triphenylphosphin og DK 168536 Bl azodicarbonsyrediethylester, og en eventuelt vundet oxetanon med den almene formel I' Y O X10 ^.Q I II I \ Z-NH-CH-C-0-CH-CH2-^ts) C=0 1' 5 (S) (S) \(Sj/ hvor X10 er 3-undecenyl, og C6, Y og Z har den ovennævnte 10 betydning, hydrogeneres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-formyl-L-leucin(S)-1- [ [(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]-methyl]dode-cylester.
DK592585A 1984-12-21 1985-12-19 Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner DK168536B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH610184 1984-12-21
CH610184 1984-12-21
CH406785 1985-09-19
CH406785 1985-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK592585D0 DK592585D0 (da) 1985-12-19
DK592585A DK592585A (da) 1986-06-22
DK168536B1 true DK168536B1 (da) 1994-04-18

Family

ID=25694557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK592585A DK168536B1 (da) 1984-12-21 1985-12-19 Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4983746A (da)
EP (1) EP0189577B1 (da)
CN (1) CN1010586B (da)
AT (1) ATE48600T1 (da)
AU (1) AU585555B2 (da)
CA (1) CA1328881C (da)
DE (1) DE3574700D1 (da)
DK (1) DK168536B1 (da)
IE (1) IE58917B1 (da)
NZ (1) NZ214567A (da)
PH (1) PH22445A (da)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA2035972C (en) * 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5260310A (en) * 1990-02-26 1993-11-09 Hoffmann-La Roche Inc. Oxetanone compounds and pharmaceutical compositions containing them
NZ336755A (en) * 1997-02-05 2001-06-29 F Use of gastrointestinal lipase inhibitors in particular tetrahydrolipstatin (orlistat)
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
CA2358921A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-10 John Jason Gentry Mullins Oxetanone derivatives
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
JP4772264B2 (ja) * 2000-07-28 2011-09-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー リパーゼ阻害物質の新規用途
AU2002212120B2 (en) 2000-08-09 2006-05-11 Cheplapharm Arzneimittel Gmbh Lipase inhibitors for the treatment of dyspepsia
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
CA2422698C (en) 2000-10-16 2009-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
KR100539143B1 (ko) 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
GB0106177D0 (en) 2001-03-13 2001-05-02 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
DE60225274T2 (de) 2001-05-21 2009-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
US6730319B2 (en) 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
WO2003047531A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
GB0202015D0 (en) 2002-01-29 2002-03-13 Hoffmann La Roche Piperazine Derivatives
CN100383124C (zh) 2002-02-04 2008-04-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为npy拮抗剂的喹啉衍生物
RU2004129285A (ru) 2002-02-28 2005-10-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные тиазола в качестве антагонистов рецептора npy
US7728153B2 (en) * 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
WO2003088975A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
RU2296757C2 (ru) 2002-07-05 2007-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хиназолина
CN100381429C (zh) 2002-08-07 2008-04-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻唑衍生物
RU2296759C2 (ru) 2002-09-12 2007-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
ES2312819T3 (es) 2002-11-25 2009-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indolilo.
WO2004065346A1 (ja) * 2003-01-21 2004-08-05 Sumitomo Chemical Company, Limited （－）－テトラヒドロリプスタチンおよびその中間体の製造方法
EP1457206A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-15 Fournier Laboratories Ireland Limited Combined use of a fibrate and orlistat for the treatment of obesity
WO2004113314A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Biocon Limited Novel boronate esters
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2005005403A2 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of oxetan-2-ones
CA2533464A1 (en) 2003-08-12 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives as npy antagonists
CN100422179C (zh) 2003-08-12 2008-10-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 2-氨基-5-苯甲酰基噻唑npy拮抗剂
JP2008540368A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ２リガンドとしての四環式アザピラジノインドリン
ATE430744T1 (de) 2005-08-18 2009-05-15 Hoffmann La Roche Thiazolylpiperidin-derivate nützlich als h3 rezeptor modulatoren
US20090171104A1 (en) * 2005-10-05 2009-07-02 Killol Patel Process for the preparation of orlistat
BRPI0619266A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-27 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, obesidade, diabetes do tipo ii e seu uso
CA2630270A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted indole-2-carboxamide derivatives
KR101124156B1 (ko) 2005-11-30 2012-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 1,5-치환된 인돌-2-일 아마이드 유도체
AU2006324089A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity
KR20080068127A (ko) 2005-12-15 2008-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
CN101331131A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
JP2009523150A (ja) * 2006-01-13 2009-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用
CN101370779B (zh) * 2006-01-23 2011-07-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有h3受体活性的环己基磺酰胺衍生物
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
CN101448820A (zh) 2006-05-30 2009-06-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶基嘧啶衍生物
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US20080146559A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Li Chen 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives
WO2008149321A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of orlistat
CN101796043A (zh) 2007-07-25 2010-08-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并呋喃-和苯并[b]噻吩-2-羧酸酰胺衍生物及其作为阻胺3受体调节剂的应用
KR101076680B1 (ko) * 2007-11-01 2011-10-26 한미홀딩스 주식회사 (6ｒ)-3-헥실-4-히드록시-6-운데실-5,6-다이히드로피란-2-온의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
CN105384636B (zh) * 2015-11-17 2017-12-26 湖南尔康制药股份有限公司 一种柠檬酸酯的制备方法
CN118955554B (zh) * 2024-10-15 2025-08-29 浙江瑞博制药有限公司 一种取代氧杂环化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2023604B (en) * 1978-05-25 1982-07-28 Microbial Chem Res Found Physiologically active derivatives of esterastin and production thereof
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1328881C (en) * 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) * 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones

Also Published As

Publication number Publication date
DE3574700D1 (de) 1990-01-18
AU585555B2 (en) 1989-06-22
IE58917B1 (en) 1993-12-01
CN1010586B (zh) 1990-11-28
ATE48600T1 (de) 1989-12-15
DK592585D0 (da) 1985-12-19
IE853276L (en) 1986-06-21
DK592585A (da) 1986-06-22
NZ214567A (en) 1990-01-29
CN85109209A (zh) 1986-09-17
CA1328881C (en) 1994-04-26
EP0189577A2 (de) 1986-08-06
AU5125885A (en) 1986-06-26
PH22445A (en) 1988-09-12
EP0189577B1 (de) 1989-12-13
US4983746A (en) 1991-01-08
EP0189577A3 (en) 1987-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168536B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner
Guindon et al. Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide
NO171160B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-(2-hydroksyetyl)-2-oksetanonderivater
Wakamatsu et al. Naturally occurring ten-membered lactones: total synthesis of (.+-.)-diplodialide A,(.+-.)-diplodialide C, and (.+-.)-decan-9-olide
NO178764B (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av oksetanoner
NO179281B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av enantioselektive derivater av fenylisoserin samt en fremgangsmåte for fremstilling av et derivat av baccatin-III eller 10-desacetylbaccatin-III
KR970011461B1 (ko) 광학활성의 불소함유 화합물
Hutchinson et al. A formal enantiospecific synthesis of California red scale pheromone
Magnus et al. Taxane diterpenes 3: Formation of the eight-membered B-ring by semi-pinacol rearrangement
EP0183132A2 (en) A process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein
Chandrasekhar et al. Practical and highly stereoselective approaches to the total synthesis of (−)-codonopsinine
Samajdar et al. Stereocontrolled approach to highly substituted cyclopentanones. Application in a formal synthesis of Δ9 (12)-capnellene
US4434296A (en) Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds
US4276216A (en) Synthesis of dioxabicyclo[3.2.1]octanes and oxepanes
EP0039595B1 (en) Total synthesis of 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo(3.2.1)octane-1-acetic acid and related compounds
WO1999065892A1 (en) Process to manufacture simvastatin and intermediates
JP3174576B2 (ja) ３−（ｓ）−フラン誘導体の製造法
US4044005A (en) Peroxides of 2-oxo-cyclopenta[b]furans
US4603213A (en) Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid
JP2821038B2 (ja) 光学活性な含フッ素化合物
US4777271A (en) Isocarbacyclin derivatives and process for production thereof
KR850000218B1 (ko) 디옥사비시클로[3.2.1]옥탄 유도체의 합성방법
JPH0224274B2 (da)
JP2893473B2 (ja) （＋）―エキレニンの製造法および中間体
JPH041148A (ja) 光学活性なアルケニル置換ヘプタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
AHS Application shelved for other reasons than non-payment
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired