[go: up one dir, main page]

DK168004B1 - 2,3-dihydro-lh-indenderivater og syreadditionssalte heraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse og antioxiderende praeparat indeholdende disse - Google Patents

2,3-dihydro-lh-indenderivater og syreadditionssalte heraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse og antioxiderende praeparat indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK168004B1
DK168004B1 DK396385A DK396385A DK168004B1 DK 168004 B1 DK168004 B1 DK 168004B1 DK 396385 A DK396385 A DK 396385A DK 396385 A DK396385 A DK 396385A DK 168004 B1 DK168004 B1 DK 168004B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
compound
general formula
dihydro
alkyl group
Prior art date
Application number
DK396385A
Other languages
English (en)
Other versions
DK396385A (da
DK396385D0 (da
Inventor
Yasuo Oshiro
Hiraki Ueda
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59183514A external-priority patent/JPS6169747A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK396385D0 publication Critical patent/DK396385D0/da
Publication of DK396385A publication Critical patent/DK396385A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168004B1 publication Critical patent/DK168004B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/45—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing nine carbon atoms
    • C07C13/465—Indenes; Completely or partially hydrogenated indenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 168004 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2,3-di-hydro-lH-indenderivater og syreadditionssalte heraf, der har en glimrende evne til at forbedre anoxæmiske og hypo-xiske symptomer og syndromer ledsaget hermed samt glim-5 rende antiinflammatorisk, hypotensiv, mavesaftsekretions-hæmmende virkning, og som yderligere udviser glimrende immunosupressive virkninger.
De omhandlede 2,3-dihydro-lH-indenderivater og salte her-10 af er anvendelige som midler til anoxæmiske og hypoxiske symptomer og syndromer ledsaget heraf, som cerebrale aktivatorer, som amnesia-kurerende midler, som presbyophre-ne helbredende midler, som behandlingsmidler til åndedrætsstop og som behandlende midler ved hypoxi, der led-15 sager kaliumcyanid-forgiftning, ligesom de er anvendelige som profylaktiske midler ved arrhythmier og hjertestop forårsaget af hypoxi, samt anvendelige som anti-in-flammatoriske og hypotensive midler. Opfindelsen angår også en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbin-20 delserne ifølge krav 1, der er ejendommelig ved det i krav 23's kendetegnende del angivne.
Oxygen er et af de essentielle grundstoffer i den levende organisme til at opretholde livet ved frigørelse af 25 energier og ved stofskifte. I legemet omdannes oxygen til såkaldte "aktive oxygenradikaler", som fx oxygenan-ionradikaler, peroxidion, hydroxyradikaler osv. ved forskellige biokemiske reaktioner, som fx energifrigørende reaktioner, ved enzymatiske reaktioner og andre reaktio-30 ner, der skyldes udsættelse for ultraviolette stråler og forskellig stråling.
De aktive oxygenradikaler er særdeles værdifulde ved den oxygenasevirkning og phagocytosevirkning, der udføres af leucocyter. På den anden side fremmer de aktive oxygenradikaler peroxidationsomsætning af umættede fede syrer, 2 DK 168004 B1 som fx. oleinsyre, linoleinsyre, linolsyre og arachi-donsyre. Disse umættede fede syrer findes i rigelig mængde i den levende organisme, og de udgør hovedbestanddelene af biomembranerne. Peroxidationsomsætningen 5 af de umættede fede syrer frembringer peroxiderede forbindelser, som fx peroxiderede lipider. Ligesom de aktive oxygenradikaler frembringer de peroxiderede forbindelser alkoxyradikaler og hydroxyradikaler, der vil angribe biomembranerne og vil bevirke sygelige tilstande 10 af biomembranerne og deaktivering af forskellige værdifulde enzymer, der virker i den levende organisme. Se "TAISHA" (Metabolisms), Vol. 15, nr. 10, (1978), en speciel udgave om aktivt oxygen.
15 På den anden side findes der visse andre enzymer, som fx superoxiddismutase (i det efterfølgende betegnet "SOD"), katalase, glutathionperoxidase osv. i legemet. Disse enzymer forhindrer deaktivering af stofskiftet på grund af at -.det angribes af de aktive oxygenradikaler. Herudover 20 findes der adskillige vitaminer, som fx tocopherolerne (vitamin E-gruppen), der udviser antioxidativ virkning i legemet.
Sædvanligvis understøttes den normale homeostase i den le-25 vende organisme ved indvirkningen af disse enzymer og vitaminer, der udviser antioxidativ virkning. Sommetider kan den levende organismes mekanisme, der passende opretholdes ved indvirkningen af disse enzymer og vitaminer, blive uheldigt påvirket af forskellige grunde, og dannel-20 sen af de aktive oxygenradikaler i en mængde, der overskrider den levende organismes evne til at genoprette ligevægt såvel som dannelsen og akkumuleringen af peroxiderede forbindelser, kan iagttages. I de tilfælde, hvor den levende organismes genoprettende evne er ødelagt, kan 25 der forekomme alvorlige sygdomme forårsaget af aggregation af blodplader, af inflammationer, af sygdomme i leveren, 3 DK 168004 B1 af arteriosclerose, af hæmolyse, af seneseen eller pres-byopherenia, af retinose, af lungesygdomme, af sygelige tilstande i hjerte og lunger forårsaget af indvirkningen af visse lægemidler, af ischæmiske coronarhjertesygdomme 5 og lignende, der følger med peroxidationens fremadskridende kædereaktioner.
Hidtil har man betegnet forbindelser, der er i stand til at opbruge de aktive oxygenradikaler, der antages at være hovedårsagen ved ovennævnte forskellige sygdomme, og som kan forhindre eller sænke dannelsen og akkumuleringen af forbindelser i den levende organisme, som an-tioxidanter. En hel række undersøgelser over prophylaxe og curative virkninger ved anvendelsen af disse antioxidanter 1® er omtalt i beslægtet litteratur. Hvad angår enzymatiske præparater indeholdende SOD og andre enzymer nævnt ovenfor, er disse omtalt i "SUPEROXIDE TO IGAKU" (Superoxides and Medicine) af Yoshihiko Ohyanagi, p. 137 - 141, (1981), offentliggjort af Kyoritsu Publishing Co., Ltd. Herud-20 over er andre antioxidanter, som fx butylhydroxytoluen (BHT), butylhydroxyanisol (BHA), tocopherol (vitamin E) og andre forbindelser omtalt i "IYAKU JOURNAL" (Pharmaceutical Journal), Vol. 19, nr. 12, p. 2351 - 1359 (1983) af Makoto Mino og Hidetaka Tanaka; Ibid., Vol. 19, nr. 5, 2^ p. 909 - 914 (1983) af Toshihiko Suematsu..
Visse indanforbindelser, der har en kemisk opbygning, der ligner de omhandlede forbindelsers, 2,3-dihydro-lH-indenderivater, er kendte i den tidligere litteratur og er
Of) for eksempel beskrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 2 916 490 (M. Schenck, et al., U.S.A.-patentskrift nr. 3 637 740 (R. Sarges), japansk patentansøgning (Kokai) nr. 245875 (1983) og J. Med. Chem., (1983), 2£, p. 580 - 585 (af A.A. Deana et al.).
35 4 DK 168004 B1
De omhandlede 2,3-dihydro-lH-indenderivater og syreadditionssalte heraf udviser glimrende evne til at opbruge de aktive oxygenradikaler og forhindre eller sænke dannelsen af peroxiderede lipider i den 5 levende organisme. Derfor er de omhandlede 2,3- dihydro-lH-indenderivater og syreadditionssalte heraf værdifulde som præventive og kurerende midler over for forskellige sygdomme og sygelige tilstande forårsaget af for stor dannelse og akkumulering af aktive oxygen-' radikaler, peroxiderede forbindelser, som for eksempel peroxiderede lipider i vævet, og/eller defekter ved den levende organismes profylaktiske mekanisme, som for eksempel anti-arteriosclerotiske midler, anti-inflammatori- ske midler, analgelsica, helbredende midler ved autoimmu-15 ne sygdomme, hæmmende midler over for pladeaggregation, hypertensive midler, anti-hyperlipæmiske midler, ved retinose hos spædbørn og cataract præventive og kurative midler. Herudover er de omhandlede 2,3-dihydro-lH-indenderivater og salte heraf værdifulde, som helbredende og forbedrende 20 midler ved bevidsthedsforstyrrelser forårsaget af cere-brovasculære sygelige tilstande (fx cerebral hemorrhage, cerebral infarkt, sub-arachnoidale hemorrhage og hyper-’ tensiv encephalopati}, encephalitis, hjernetumor, beskadigelser af hovedet, psykoser, metabolisk forstyrrelse, 25 forgiftning med lægemidler og tilstande forårsaget af psykiske lidelser, ligesom de er værdifulde ved behandling og/eller som forbedrende midler ved følgesygdomme forårsaget af sygdomme, syndromer og symptomer, herudover ved aprosexia, hyperkinetiske syndromer, ved taleforstyrrelser og mental retardering.
2,3-dihydro-lH-inden-derivaterne og syreadditionssaltene heraf kan også anvendes som antioxidanter til olie og fedtstoffer, der findes i konserves.
35 DK 168004 B1 5
De omhandlede 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssaltene heraf er karakteriseret ved lav toxicitet og med små bivirkninger.
5 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således de omhandlede 2,3-dihydro-lH-indenderivater, og syreadditionssaltene deraf med den i krav 1 anførte almene formel (1), der udviser de tidligere nævnte glimrende farmakologiske egenskaber.
10
Herudover tilvejebringer opfindelsen som omtalt en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf med den almene formel (1).
15
Yderligere tilvejebringer opfindelsen et farmaceutisk præparat indeholdende det omhandlede 2,3-dihydro-lH-in-denderivat eller et syreadditionssalt heraf med den almene formel (1) som den aktive bestanddel.
20 R1, R2, R3, R4, R5, R6 og R7 i formlen (1) omtales nærmere i det følgende.
Hvad angår de lavere-alkylgrupper, kan disse være lige 25 eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, som for eksempel methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, 1-methylpropyl, 2-methylpro-pyl, 1,1-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 2,3-dimethylpropyl, 1-30 methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl og 1-ethylbutyl grupper.
Hvad angår halogenatomet, kan dette være et fluoratom, et chloratom, et bromatom og et iodatom.
35 6 DK 168004 B1
Hvad angår den phenyl-lavere-alkylgruppe, kan denne være en phenyl-alkylgruppe, hvori alkyIdelen er lige eller forgrenet indeholdende 1 til 6 carbonatomer, som for eksempel benzyl, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-5 phenylbutyl, l,l-dimethyl-2-phenylethyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl og 2-methyl-3-methylpropylgrupper.
Hvad angår de cyclo-lavere-alkylgrupper, kan cyclo-alkylgruppen indeholde 3 til 8 carbonatomer, hvori alkyl-10 gruppen er en lige eller forgrenet alkylgruppe, der indeholder 1 til 6 carbonatomer, som for eksempel cyclopro-pylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclop'entylmethyl, cyclohexyl-methyl, cyclohep.tylmethyl, cyclooctylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl, 1-cyclohexylethyl, 1-cyclohexylpropyl, 3-cyclopen-15 tylpropyl, 2-cyclopentylethyl, 4-cyclobutylbutyl, 5-cyclo- heptylpenyl, 6-cyclooctylhexyl, 1,l-dimethyl-2-cyclopro-pylethyl og 2-methyl-3-cyclopentylpropyl grupper.
Hvad angår de halogen-substituerede· lavere-alkanoylgrup-20 per, kan nævnes lige eller forgrenede alkanoylgrupper med 1 til 6 carbonatomer, og som indeholder 1 til 3 halogenatomer som substituenterne som for eksempel 2,2,2-triflu-oracetyl, 2,2,2-trichloracetyl, 2-chloracetyl, 2-bromace-tyl, 2-fluoracetyl, 2-iodacetyl, 2,2-difluoracetyl, 2,2-25 dibromacetyl, 3,3,3-trifluorpropionyl, 3,3,3-trichlorpro- pionyl, 3-chlorpropionyl, 2,3-dichlorpropionyl, 4,4,4-tri-chlorbutyryl, 4-fluorbutyryl, 5-ohlorpentanoyl, 3-chlor-2-methylpropionyl, 6-bromhexanoyl og 5,6-dibromhexanoyl grupper.
30
Alkylengrupperne indeholder mindst en monohydroxygruppe som substituenten og kan være lige eller forgrenede al-kylengrupper med 1 til 6 carbonatomer, der kan indeholde en monohydroxygruppe som substituenten som for 25 eksempel methylen, ethylen, trimethylen, 2-methyltrimeth- ylen, ethylmethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexa-methylen, 1-hydroxymethylen, 1-hydroxyethylen, 2-hydroxy- 7 DK 168004 B1 trimethylen, l-hydroxy-2-methyltrimethylen, l-hydroxy-2,2-dimethyltrimethylen, l-methylen-2-hydroxytrimethylen, 2-hydroxytetramethylen, 3-hydroxypentamethylen og 4-hydroxy-hexamethylen grupper.
5
Som de lavere-alkylengrupper kan nævnes lige eller forgrenede aIkylengrupper med 1 til 6 carbonatomer, som for eksempel methylen, ethylen, trimethylen, 2-methyltrimethyl-en, methylmethylen, ethylmethylen, tetramethylen, penta-10 methylen og hexamethylen grupper.
Som de 5- eller 6-leddede mættede eller umættede hetero-cycliske ringgrupper kan nævnes for eksempel piperazinyl, morpholin, thiomorpholin, piperidinyl, pyrrolidinyl, imi-15 dazolyl, pyridyl, pyrazolyl, isothiazol, isoxazolyl, py-razinyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl og pyranyl grupper.
Som de lavere-alkoxycarbonylgrupper kan nævnes lige eller forgrenede alkoxycarbonylgrupper med 1 til 6 carbonato-20 mer, som for eksempel methoxycarbonyl, ethoxy carbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.-butoxycarbony1, pentyloxycarbonyl og hexyloxycar-bonyl grupper.
25 Som de lavere-alkoxygrupper kan nævnes lige eller forgrenede alkoxygrupper med 1 til 6 carbonatomer, som for eksempel methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy og hexyloxy grupper.
30 Som de substituerede phenylgrupper med 1 til 3 substitu-enter valgt blandt et halogenatom, en lavere-alkylgrup-pe, der kan indeholde halogenatomer som substituenterne, en lavere-alkoxygruppe og en nitrogruppe på phenylringen, en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter 35 valgt blandt et halogenatom, en lige eller forgrenet al-kylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, der kan indeholde 1 8 DK 168004 B1 til 3 halogenatomer som substituenterne, en lige eller forgrenet alkkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer og en nitrogruppe på phenyIringen, kan nævnes 2-chlorphenyl, 3-chlorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-fluorphenyl, 3-fluor-5 phenyl, 4-fluorphenyl, 2-bromphenyl, 3-bromphenyl, 4- bromphenyl, 2-iodphenyl, 3-iodphenyl, 4-iodphenyl, 3,5-dichlorphenyl, 2,6-dichlorphenyl, 3,4-dichlorphenyl, 3.4- difluorphenyl, 3,5-dibromphenyl, 3,4,5-trichlorphen-yl, 2-trifluormethylphenyl, 3-trichlormethylphenyl, 4- 10 chlormethylphenyl, 2-dibrommethylphenyl, 3-(2,2,2-tri-fluorethyl)phenyl, 4-(1,2-dichlorethyl)phenyl, 2-(5-chlorpentyl)phenyl, 3-(6-bromhexyl)phenyl, 4-(5,6-di-bromhexyl)phenyl, 2-iodmethylphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethylphen-15 yl, 4-ethylphenyl, 3-isopropylphenyl, 4-hexylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4,5-trimethylphen-yl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 4-iso-propoxyphenyl, 4-hexyloxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3.4- diethoxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2,5-dimeth-oxyphenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2.4- dinitrophenyl, 3-methyl-4-chlorphenyl, 2-chlor-6-meth-ylphenyl og 2-methoxy-3-chlorphenyl grupper. Som de nævnte mættede eller umættede héterocycliske ^ ringgrupper, der kan indeholde substituenterne valgt blandt en lavere-alkylgruppe, der kan have hydroxygrup- per som substituenterne, en oxogruppe, en carboxygruppe, en lavere-alkoxycarbonylgruppe, en pyridylgruppe, en phthalimidogruppe, en pyrrolidinylcarbonyl-lavere-alkyl-30 gruppe, en phenylgruppe, der kan have 1 til 3 substitu-enter valgt blandt et halogenatom, en lavere-alkylgruppe, der kan have halogenatomer som substituenterne, en lavere-alkoxygruppe og en nitrogruppe på phenyIringen, en phenyl-lavere-alkylgruppe og en benzoylgruppe, der kan 35 have 1 til 3 lavere-alkoxygrupper som substituenterne på phenylringen, kan nævnes de allerede omtalte mættede eller umættede he terocy diske, grupper, der kan have subs ti tuen- DK 168004 Bl 9 ter valgt blandt en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og som kan have en monohydroxygruppe som substituent, en oxogruppe, en carboxygruppe, en lige eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe, der indeholder 1 5 til 6 carbonatomer, en pyridylgruppe, en phthalimido-gruppe, en pyrrolidinylcarbonyl-C^_g-alkylgruppe, en phenylgruppe, der kan indeholde 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og som kan have 1 10 til 3 halogenatomer som substituenterne, en lige eller forgrenet alkoxygruppe, der indeholder 1 til 6 carbonatomer, og en nitrogruppe på phenylringen, en phenyl-C^g-alkylgruppe, en benzoylgruppe, der kan have 1 til 3 C^_g-alkoxygrupper som substituenterne på phenylringen, kan 15 nævnes 4-methyl-l-piperazinyl, 4-butyl-l-piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl, 4-hexyl-l-piperazinyl, 3-ethyl-1-morpholin, 2-propyl-l-thiomorpholin, 4-methyl-l-pipe-ridinyl, 3-ethyl-l-pyrrolidinyl, 5-methylimidazolyl, 3-methylpyridyl, 4-methylpyridyl, 3-methylpyrazolyl, 5-20 methylisothiazolyl, 5-ethylisoxazolyl, 3-methyl-2-pyra- zinyl, 4-pentyl-2-pyrimidinyl, 5-propylthienyl, 5-methyl-furyl, 4-hexylpyranyl, 4-(hydroxymethyl)-1-piperazinyl, 4-(1-hydroxyethyl)-1-piperazinyl, 4-(6-hydroxyhexyl)-1-piperazinyl, 2-(3-hydroxypropyl)-l-thiomorpholin, 3—(2— 25 hydroxyethyl)-1-morpholin, 4-hydroxymethyl)-1-piperidi- nyl, 3-(2-hydroxyethyl)-1-pyrrolidinyl, 5-(hydroxymethyl )imidazolyl, 3-(hydroxymethyl}pyridyl, 4-(1-hydroxy-ethyl)pyridyl, 3-(hydroxymethyl)-pyrazolyl, 5-(hydroxymethyl )isothiazolyl, 5-(2-hydroxyethylJisoxazolyl, 3-30 hydroxymethyl-2-pyrazinyl, 4-(5-hydroxypentyl)-2-pyri- midinyl, 5- (3-hydroxypropyl) thienyl, 5-hydroxymethylfur-yl, 4-(6-hydroxyhexyl)pyranyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 2-carboxy-l-pyrrolidinyl, 3-carboxy-l-pyrrolidinyl, 4-carb-oxy-1-pyrrolidinyl, 2-methoxycarbonyl-1-pyrrolidinyl, 2-35 ethoxycarbonyl-l-pyrrolidinyl, 3-propoxycarbony1-1-pyr rolidinyl, 4-butoxycarbonyl-l-pyrrolidinyl, 2-hexyloxy- 10 DK 168004 B1 carbonyl-l-pyrrolidinyl, 3-pentyloxycarbonyl-l-pyrroli-dinyl, 4- (2-pyridyl)-1-piperazinyl, 4-phenyl-l-piperazin-yl, 4-(2-chlorphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3,5-dichlorphen-yl)-1-piperazinyl, 4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazinyl, 5 4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-(4-nitrophenyl)-1- piperazinyl, 4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl, 4-(2,4,5-trimethyl)-1-piperazinyl, 4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl, 4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl, 4—(4— bromphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3-fluorphenyl)-l-pipera-10 zinyl, 4-(2-iodphenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-butoxyphen- yl)-1-piperazinyl, 4-(3-pentyloxypheny1)-1-piperazinyl, 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3-ethylphen-yl)-1-piperazinyl, 4-(4-propylphenyl)-1-piperazinyl, 4-(3-pentylphenyl)-1-piperazinyl, 4-(4-hexylphenyl)-1-pi-15 perazinyl, 4-(3-butylphenyl)-1-piperazinyl, 4-benzyl-l- piperazinyl, 4-(2-phenylethyl)-1-piperazinyl, 4-(3-phen-ylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-phenylbutyl)-l-piperazin-yl, 4-(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)-1-piperazinyl, 4-(5-phenylpentyll-l-piperazinyl, 4-(6-phenylhexyll-l-pipera-20 zinyl, 4-(2-methyl-3-phenylpropyl)-l-piperazinyl, 4- benzoyl-l-piperazinyl, 4-(2-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl , 4-(3-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl, 4-(4-methoxybenz-oyl)-1-piperazinyl, 4-(2-ethoxybenzoyl)-1-piperazinyl, 4-(4-isopropoxybenzoyl)-1-piperazinyl, 4-(4-hexyloxybenzoyl)-25 1-piperazinyl, 4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl, 4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl, 4-(pyrrolidin-ylcarbonylmethyl)-1-piperazinyl, 4-[1-(pyrrolidinylcar-bonyl)ethyl]-1-piperazinyl, 4-[4-(pyrrolidinylcarbonyl)-butyl]-1-piperazinyl, 4-[6-(pyrrolidinylcarbonyl)hexyl]-30 1-piperazinyl, 4-phthalimido-l-piperazinyl, 4-phthalimi- do-l-piperidinyl, 4- (2-trifluorxnethylphenyl)-piperazin-yl, 4-(3-trichlormethylphenyl)-1-piperazinyl, 4-(4-chlor-methylphenyl)-1-piperazinyl- 4-[3-(2,2,2-trifluorethyl)-phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4-(1,2-dichlorethyl)phenyl]-1-35 piperazinyl, 4-[2-(5-chlorpentyl)phenyl]-1-piperazinyl, DK 168004 Bl 11 4-[3-(6-bromhexyl)phenyl]-1-piperazinyl, 4-[4-(5,6-di-bromhexyl)phenyl]-1-piperazinyl og 4-(2-iodmethylphenyl)-1-piperazinyl grupper.
5 Som piperidinyl-laveré-alkanoylamino-lavere-alkylgrupper kan nævnes en piperidinylalkanoylaminoalkylgruppe, hvori alkanoylaminogruppen er en lige eller forgrenet alkanoyl-aminogruppe med 2 til 6 carbonatomer, og alkylgruppen er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonato-!0 mer som for eksempel piperidinylacetylaminoethyl, (3-pi-peridinylpropiony 1) aminomethyl, (4-piperidinylbutyryl) -aminomethyl, (5-piperidinylpentanoyl) aminomethyl, (6-piperidinylhexanoyl) aminomethyl, 2- (piperidinylacetyl-amino) ethyl, 1-[(3-piperidinylpropionyl)amino]ethyl, 15 3-[(4-piperidinylbutyryl)amino]propyl, 4- [ (5-piperidi- nylpentanoyl)amino]butyl, l,l-dimethyl-2-[(6-piperidinyl-hexanoyl)amino]ethyl, 5-(piperidinylacetylamino)pentyl, 6”[(3-piperidinylpropionyl)amino]hexyl og 2-methyl-3-(piperidinylacetylamino )propylgrupper.
20
Som alkylaminogrupper med 7 til 10 carbonatomer kan nævnes en lige eller foregrenet alkylaminogruppe med 7 til 10 carbonatomer som for eksempel heptylamino, octylamino- nonylamino eller decylamino grupper.
25
Som pyridinium-lavere-alkanoylamino-lavere-alkylgrupper kan nævnes en pyridinium-alkanoylaminoalkylgruppe, hvor-i alkanoylaminodelen er en lige eller forgrenet alkanoyl-aminogruppe med 2 til 6 carbonatomer, og alkylgruppen er 30 en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, som for eksempel pyridinacetylaminomethyl, (3-pyridinpropionyl) aminomethyl, (4-pyridinbutyryl) aminomethyl , (5-pyridinpentanoyl)aminomethyl, (6-pyridin-hexanoyl)aminomethyl, 2-(pyridinacetylamino)ethyl, 1-35 [(3-pyridinpropionyl)amino]ethyl, 3-(4-pyridinbutyryl)- DK 168004 B1 12 aminopropy1, 4[(5-pyridinpentanoyl)amino]butyl, 1,1-di-methyl-2-[(β-pyridinhexanoyl)amino]ethyl, 5-(pyridin-acetylamino)pentyl, 6-[(3-pyridinpropionyl)amino]hexyl og 2-methy1-3-(pyridinacetylamino)propyl grupper.
5
Som den substituerede phenylgruppe med en til tre substi-tuenter valgt blandt et halogenatom og en lavere-alkylgrup- pe på phenylringen, en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom og en 10 lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonato-mer på phenyIringen kan nævnes 2-chlorphenyl, 3-chlor-phenyl, 4-chlorphenyl, 2-fluorphenyl, 3-fluorphenyl, 4-fluorphenyl, 2-bromphenyl, 3-bromphenyl, 4-bromphenyl, 2- iodphenyl, 3-iodphenyl, 4-iodphenyl, 3,5-dichlorphenyl, 15 2,6-dichlorphenyl, 3,4-dichlorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 3,5-dibrompheny1, 3,4,5-trichlorphenyl, 2-methylpheny1, 3- methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-ethyl-phenyl, 4-ethylphenyl, 3-isopropylphenyl, 4-hexylphenyl, 3.4- dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 3,4,5-trimethyl- 20 phenyl, 3-methyl-4-chlorphenyl og 2-chlor-6-methylphenyl grupper.
Som den usubstituerede cycloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer i cycloalkylgruppen kan nævnes cycloprop-25 yl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl grupper.
Som den substituerede cycloalkylgruppe med en til tre halogenatomer som substituent på cycloalkylringen, idet cy-30 cloalkylgruppen har 3 til 8 carbonatomer, kan nævnes 1- chlorcyclopropyl, 1-bromcyclobutyl, 2-chlorcyclobutyl, 1-chlorcyclopentyl, 2-bromcyclopentyl, 1-chlorcyclohexyl, 2-bromcyclohexyl, 3-fluorcyclohexyl, 1-chlorcycloheptyl, 2-bromcycloheptyl, 3-fluorcycloheptyl, 4-iodcycloheptyl, 35 1-chlorcyclooctyl, 2-bromcyclooctyl, 3-fluorcyclooctyl, 4- iodcyclooctyl, 1,2-dichlorcyclopentyl, 2,3-dibromcyclo-hexyl, 2,4-dichlorcycloheptyl, 3,4-dibromcyclooctyl, 2.3.4- trichlorcyclohexyl og 2-brom-4,4-dichlorcyclohexyl grupper.
13 DK 168004 B1
Som den phenyl-lavere-alkoxygruppe kan nævnes en phenyl-alkoxygruppe, hvori alkoxygruppen er en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer som for eksempel benzyloxy/ 2-phenylethoxy, 1-phenylethoxy, 3-phenyl-5 propoxy, 4-phenylbutoxy, l,l-dimethyl-2-phenylethoxy, 5-phenylpentyloxy, 6-phenylhexyloxy og 2-methyl-3-phenyl-propoxy grupper.
Som de substituerede phenyl-lavere-alkylgrupper med en til 10 tre substituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere-alkoxygruppe og en lavere alkylendioxygruppe på phenyl-ringen, en substitueret phenylalkylgruppe, hvori alkyl-gruppen er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og som har 1 til 3 substituenter valgt 15 blandt et halogenatom og en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer på phenylringen, og som har en lige eller forgrenet alkyl endioxygruppe med 1 til 4 carbonatomer på phenylringen, kan nævnes (2-chlorphen-yl)methyl, 2-(3-chlorphenyl)ethyl, 1-(4-chlorphenyl)eth-20 yl, 3- (2-fluorphenyl)propyl, 4- (3-bromphenyl)butyl, 1,1-dimethyl-2-(4-iodphenyl)ethyl, 5-(3,5-dichlorphenyl)pentyl, 6-(3,4-difluorphenyl)hexyl, 2-methyl-3-(3,4,5-tri-chlorphenyl) propyl, (2,6-dibromphenyl)methyl, (2-methoxy-phenyl)methyl, 2- (3-ethoxyphenyl) ethyl, 1-(4,isopropoxy-25 phenyDethyl, 3-(4-hexyloxyphenyl)propyl, 4-(3,4-dimeth- oxyphenyl) butyl, 1,1-dimethy 1-2- (2,5-dime thoxyphenyl) -ethyl, 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pentyl, 6-(3-pentyloxy-phenyl) hexyl, 2-methyl-3- (2-n-butyloxyphenyl) propyl, 3,4-methylendioxybenzyl, 2-(2,3-methylendioxypheny1) ethyl, 1-30 (3,4-ethylendioxyphenyl)ethyl, 3-(2,3-trimethylendioxy- phenyl)propyl, 4-(3,4-tetramethylendioxyphenyl)butyl, 1,1-dimethyl-2-(3,4-methylendioxypheny1) ethyl, 5-(2,3-methylendioxypheny 1 )penty1 og 6-(3,4-ethylendioxyphenyl) hexyl grupper.
35 DK 168004 B1 14
Som den lavere-alkylamino-lavere-alkylgruppe kan nævnes en alkylaminoalkylgruppe, hvori alkylgruppen er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og alkyl-aminogruppen er en aminogruppe med 1 til 2 lige eller for-5 grenede alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer som substi-tuenterne, som for eksempel methylaminornethyl, 2-(ethyl-amino) ethyl, 1- (propylamino) ethyl, 3- (n-butylamino)propyl, 4-(pentylamino)butyl, 5-(hexylamino)pentyl, 6-(dimethyl-amino)hexyl, 2-methy1-3-(diethylamino)propyl, 1,1-dimeth-10 yl-2-(diisopropylamino)ethyl, 3-(dihexylamino)propyl, 4- (methylethylamino)butyl, 5-(methylpentylamino)pentyl, 6-(ethylpropylamino)hexyl, 2-methy 1-3- (methylhexy lamino) -propyl og 1,l-dimethyl-2-(dimethylamino) ethyl grupper.
15 Som alkylgruppen, der kan have en monohydroxygruppe som substituenten, kan nævnes en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, der indeholder en monohydroxygruppe som substituenten, udover de ovenfor nævnte lavere-alkylgrupper, som for eksempel hydroxy-20 methyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2-meth-yl-3-hydroxypropyl og 1,l-dimethyl-2-hydroxyethyl grupper.
Som alkylgruppen, der kan indeholde mindst ét halogenatom 25 som substituenten, kan nævnes en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, der kan indeholde 1 til 3 halogenatomer som substituenterne, udover de ovenfor nævnte lavere-alkylgrupper, for eksempel trifluor-methyl, trichlormethyl, chlormethyl, brommethyl, fluor-30 methyl, iodmethyl, difluormethyl, dibrommethyl, 2,2,2-tri-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-chlorethyl, 1,2-di-chlorethyl, 3,3,3-trichlorpropyl, 4-fluorbutyl, 5-chlor-t pentyl, 3-chlor-2-methylpropyl, 6-bromhexyl, 5,6-dibrom-hexyl og 2,2-dichlorpentyl grupper.
35 15 DK 168004 B1
Som benzoylgruppen, der indeholder en til tre alkoxy-gruppe som substituent på phenylringen, kan nævnes en benzoylgruppe, der kan indeholde 1 til 3 lige eller forgrenede alkoxygrupper med 1 til 6 carbonatomer på phenyl-5 ringen, som for eksempel benzoyl-2-methoxybenzoyl, 3-meth-oxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2-ethoxybenzoyl, 3-ethoxy-benzoyl, 4-ethoxybenzoyl, 4-isopropoxybenzoyl, 4-hexyloxy-benzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 3,4-diethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl og 2,5-dimethoxybenzoy1 grupper.
10
Som den lavere alkylendioxygruppe kan nævnes en lige eller forgrenet alkylendioxygruppe med 1 til 4 carbonatomer i alkylendelen, som for eksempel methylendioxy, eth-ylendioxy, trimethylendioxy og tetramethylendioxy grup-15 per.
Som den cycloalkyl-lavere-alkylgruppe kan nævnes en cyc-loalkylalkylgruppe, hvori cycloalkyldelen indeholder 3 til 8 carbonatomer, og alky Idelen indeholder 1 til 6 car-20 bonatomer, som for eksempel cyclopropylmethyl, 2-cyclobu- tylethyl, l-cyclopentylethyl, 3-cyclopentylpropyl, 4-cyc-lohexylbuty 1, 1,l-dimethyl-2-cycloheptylethyl, 5-cyclo.oc-tylpentyl, 6-cyclohexylhexyl og 2-methyl-3-cyclohexylprop- yl grupper.
25 30 35 16 DK 168004 B1
Som pyrrolidinylcarbonyl-lavere-alkylgruppen kan nævnes en pyrrolidinylcarbonylalkylgruppe, hvori alkylgruppen er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbon- atomer, som for eksempel pyrrolidinylcarbonylethyl, 2- pyrrolidinylcarbonylethyl, 1-pyrrolidinylcarbonylethyl, 5 3-pyrrolidinylcarbonylpropyl, 4-pyrrolidinylcarbonylbu-tyl, l,l-dimethyl-2-pyrrolidinylcarbonylethyl, 5-pyrro-lidinylcarbonylpentyl, 6-pyrrolidinylcarbonylhexyl og 2-methyl-3-pyrrolidinylcarbonylpropyl grupper.
10
De omhandlede 2,3-dihydro-lH-indenderivater og syreadditionssalte heraf kan fremstilles ved en række forskellige fremgangsmåder, oq visse af disse er angivet nedenfor.
15 Reaktionsskema 1: ^ r4 f7 rH i I il ^r2 s/—-¾. V-A,.
20 R r3 (2) (101) 0r7 NH2 1
Reduktion β.
-> R 2 25 . \_1 V »s R (102) 1 2 3 4 6 7 hvori R , R , R , R4, Rb og R er som defineret ovenfor.
30
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (2) med hydroxylamin (3) kan udføres i et passende opløsningsmiddel med eller uden en basisk forbindelse.
25 Den basiske forbindelse anvendt ved denne omsætning kan være en uorganisk basisk forbindelse, som for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat; en organisk basisk forbindelse som for 17 DK 168004 B1 eksempel piperidin, pyridin, triethylamin, 1,5-diazabi-cyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]unde-cen-7 (DBU) eller 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO).
Det anvendte inerte opløsningsmiddel ved denne reaktion 5 kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har nogen uheldig indvirkning på omsætningen, som for eksempel lavere-alkoholer, som methanol, ethanol og isopro-panol; ethere, som for eksempel dioxan, tetrahydrofuran, diethylether og ethylenglycolmonomethylether; aromatiske 10 carbonhydrider, som for eksempel benzen, toluen og xylen; halogenerede carbonhydrider, som for eksempel dichlormeth-an, dichlorethan, chloroform og carbontetrachlorid; di-methylformamid, dimethyl sul f oxid og hexamethylphosphor-triamid.
15 Mængden af anvendt hydroxylamin (3) i forhold til mængden af en forbindelse med den almene formel (2) er sædvanligvis en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
20 Omsætningen kan udføres generelt ved stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis fra 50° til 150°C, og sædvanligvis er omsætningen løbet til ende i løbet af ca. 1 til 10 timer.
Reduktionen af en forbindelse med den almene formel (101) kan udføres under betingelser, der er lig med de, der an-25 vendes ved reduktion af en forbindelse med den almene formel (104) i det efterfølgende reaktionsskema 2, og den udføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering i et passende opløsningsmiddel i nærvær af en katalysator.
Det anvendte opløsningsmiddel ved den katalytiske, hydro-30 genering kan være vand, eddikesyre, alkoholer, som for eksempel methanol, ethanol eller isopropanol; carbonhydrider som for eksempel hexan og cyclohexan; ethere, 18 DK 168004 B1 som for eksempel diethylenglycoldimethylether, dioxan, tetrahydrofuran og diethylether; estere, som for eksempel ethylacetat og methylacetat; aprotiske polære opløsningsmidler, som for eksempel dimethylformamid, og 5 blandede opløsningsmidler heraf kan også anvendes.
Hvad angår den anvendte katalysator ved den katalytiske hydrogenering kan nævnes palladium, palladium-black, palladium-carbon, platin, platinoxid, kobberchromit og Raney-nikkel. Mængden af anvendt katalysator ved den 10 katalytiske hydrogenering'er sædvanligvis 0,02 til 1 gange den mængde, der anvendes af forbindelsen med den almene formel (101). Den katalytiske hydrogenering kan udføres generelt ved ca. -20°C til 100°C, fortrinsvis ved ca. 0°C til 70°C og sædvanligvis under 1 til 10 atmos-15 færes hydrogentryk, idet den katalytiske hydrogenering sædvanligvis er løbet til ende i løbet af ca. 0,5 til 20 timer.
Dersom den katalytiske hydrogenering af en forbindelse 12 4 med den almene formel (101), hvori R , R og R betegner en phenylgruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe, en py-ridinium-lavere-alkanoyl-amino-lavere-alkylgruppe udføres under de ovenfor nævnte betingelser, dannes af og til en forbindelse med den almene formel (102), hvori 12 4 R , R og R betegner en cyclohexylgruppe, en cyclohexyl-lavere-alkylgruppe eller en piperidinium-lavere-alkylgrup-pe. Yderligere kan halogenatomet i R·5 eller R4 i den almene formel (102) være reduceret til et hydrogenatom.
] 9 DK 168004 B1
Reaktionsskema 2: 7
4 PR ^H2 „1 d4 OR7 NHCODX
R I JL R -i Ri* -i
XCODX \ X. ^ R
Il ! 6 (4) p|^|\r2 V -\R6 R3 *3
R R
(102) (103)
7 OR7 NH-A’-B
OR NHCOD-B , i , BH (5)> H4 RV^A<R2 * TTh*2 —> r ii nr R (104) R (105) hvori R1, R2, R3, R4, R6, R7, B og D er som ovenfor; X3· betegner et halogenatom; X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom; A' betegner en lavere-alkylengrup-5 pe.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (4) udføres i et passende inert opløsningsmiddel i nærvær af et dehydro-halogenerende middel. Det anvendte inerte opløsningsmid-10 del ved denne omsætning kan være halogenerede carbonhydri-der, som for eksempel dichlormethan og chloroform; ethere, som for eksempel tetrahydrofuran og diethylether; aromatiske carbonhydrider, som for eksempel benzen, toluen og xylen; estere, som for eksempel methylacetat og ethylace-15 tat, polære opløsningsmidler, som for eksempel dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid, acetonitril, acetone, eddikesyre, pyridin og vand. Som det anvendte dehydrohalogenerende middel ved denne omsætning kan nævnes organiske basiske forbindelser, som for 20 DK 168004 B1 eksempel triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethyl-anilin, N-methylmorpholin, 4-dimethylaminopyridin, 4-(l-pyrrolidinyl)pyridin, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), 1,4-di-5 azabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) og natriumacetat; og uorganiske basiske forbindelser, som for eksempel kaliumcar-bonat, natriumcarbonat, kaliumbicarbonat, natriumbicarbo-nat, kaliumhydroxid og natriumhydroxid.
Mængden af anvendt forbindelse med den almene formel (4) 10 i forhold til mængden af en forbindelse med den almene formel (102) er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af den førstnævnte i forhold til den sidstnævnte. Omsætningen udføres sædvanligvis ved -20°C til 150°C, 15 fortrinsvis ved 0°C til 100°C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af ca. 5 minutter til 7 timer. På denne måde fremstilles således en forbindelse med den almene formel (103).
Dersom man anvender en forbindelse med den almene formel 20 (103), hvori X betegner et halogenatom, kan en forbindel se med den almene formel (104) fremstilles ved omsætning af forbindelsen med den almene formel (103) med en forbindelse med den almene formel (5). Omsætningen af forbindelsen med den almene formel (103) med en forbindelse 25 med den almene formel (5) udføres i et passende inert opløsningsmiddel i nærværelse af et dehydrohalogenerende middel. Det anvendte inerte opløsningsmiddel ved denne omsætning er alkoholer, som for eksempel methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcel-30 losolve og methylcellosolve; ether, som for eksempel te-trahydrofuran, diethylether; aromatiske carbonhydrider, som for eksempel benzen, toluen, xylen; aprotiske polære opløsningsmidler, som for eksempel acetone, acetoni-tril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethyl-35 phosphortriamid; halogenerede carbonhydrider, som for 21 DK 168004 B1 eksempel methylenchlorid, dichlorethan og chloroform; estere, som for eksempel methylacetat og ethylacetat og blandede opløsningsmidler heraf. Som det dehydrohaloge-nerende middel anvendt ved denne omsætning kan anvendes 5 sædvanlige basiske forbindelser, som for eksempel organiske basiske forbindelser som triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, 4-dimethyl-aminopyridin, 4-(l-pyrrolidinyl)pyridin, DBN, DBU, DABCO og natriumacetat; og uorganiske basiske forbindelser som 10 kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumbicarbonat, natrium-bicarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumhydrid, natriumhydrid og natriumamid; alkalimetalalkoholater, som for eksempel natriummethylat og natriumethylat.
Mængden af anvendt forbindelse med formlen (5) i forhold 15 til mængden af anvendt forbindelse med den almene formel (103) er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til tre gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Yderligere kan et overskud af forbindelsen med formel (5) også anvendes 20 som det dehydrohalogenerende middel.
Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0°C til 120°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 100°C og er løbet til ende i løbet af ca. 0,5 til 10 timer. På denne måde fremstilles forbindelsen med den almene formel (104).
25 I visse tilfælde kan en forbindelse med den almene formel (120) også fremstilles
OR7 NHCOB
I V
-\ (120)
i3 V
22 DK 168004 B1 ved ovennævnte omsætning under lignende betingelser. Forbindelsen med den almene formel (120) og forbindelsen med den almene formel (104) kan let adskilles fra hinanden på almindelig måde.
5 Omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 105 ved reduktion af en forbindelse med den almene formel (104) kan udføres på forskellig måde, for eksempel kan anvendes reduktionsbetingelserne for en forbindelse med den almene formel (101) anvendt ved- oven-10 nævnte reaktionsskema 1, fortrinsvis idet man anvender et hydrogenerende middel. Som det hydrogenerende middel kan for eksempel anvendes lithiumaluminiumhydrid, natrium-borhydrid og diboran. Forholdet mellem mængden af det hydrogenerende middel og mængden af en forbindelse med den 15 almene formel (104) er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis ca. en ækvimolær mængde til 10 gange den molære mængde af førstnævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte forbindelse. Reduktionen udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel, som for eksempel vand,· en 20 lavere-alkohol, som for eksempel methanol, ethanol eller isopropanol? i ether, som for eksempel tetrahydrofuran, diethylether eller diglym; eller eddikesyre, og sædvanligvis arbejdes ved ca. 0 til 200°c, fortrinsvis ved ca.
0 til 170°C, i cirka 10 minutter til 10 timer. Dersom 25 der anvendes lithiumaluminiumhydrid eller diboran som det reducerende middel, kan et vandfrit opløsningsmiddel som diethylether, tetrahydrofuran eller diglym anvendes.
Reaktionsskema 3;
OR7 NH- OR7 NH-A’-CO-B
X^-A'-CO-B b4vOvr1
T 11 h*2 (6, ^ l| |V
—* V v R (102) R (106) 23 DK 168004 B1 7 O *5 /f d *7 1 hvori R , R , R , R , R°, R , X , A' og B er som defineret ovenfor.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (6) kan udføres 5 under samme betingelser som anvendt for omsætningen af forbindelsen med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (4) som angivet i reaktionsskema 2 ovenfor.
Reaktionsskema 4:
7 OH
?R ^H2 „ OR7 NHCH_CHCH_-A‘-B
4 i i „1 4 i t 2 2
Z-A'-B
! X m ν' μ X 2 i3 ^ (102) R (107) 1 o o Λ a *7 10 hvori R , R , R , R% R , R ,A' og B er som ovenfor; Z betegner en gruppe med formlen
Ό OH
/ \ » CH2-CH- eller X'-CH2CH- forudsat at antallet af carbonatomer i en gruppe med formlen
OH
-CH2CHCH2-A'- ikke overstiger 6.
15 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (7) udføres med eller uden et passende opløsningsmiddel i nærværelse af 24 DK 168004 B1 en basisk forbindelse. Som det anvendte opløsningsmiddel ved omsætningen kan nævnes ethere som dioxan, tetrahydro-furan og ethylenglycoldiethylether; aromatiske carbonhy-drider, som benzen, toluen og xylen; alkoholer, som meth-5 anol, ethanol og isopropanol; aprotiske polære opløsningsmidler som acetone, acetonitril, dimethylformamid, dimeth-ylsulfoxid og hexamethylphosphortriamid. Som den basiske forbindelse, der anvendes ved reaktionen, kan nævnes uorganiske basiske forbindelser som kaliumcarbonat, natrium-10 carbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, natriumbicar- bonat og natriumamid; organiske basiske forbindelser, som diethylamin, dipropylamin, pyridin, quinolin, DBN, DBU og DABCO. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel (7) og mængden af en forbindelse med den al-15 mene formel (102) er sædvanligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde af førstnævnte forbindelse i forhold til sidstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved ca. 0° til 200°C, fortrinsvis ved ca. 50° til 100°C og 20 er løbet til ende i løbet af 1 til 12 timer.
Reaktionsskema 5: OR7 NH9 OR7- NHR9
R9-0H
L Jj_v <8, V II IV
R6 * [\ V
R3 R3 (102) R· (108) hvori R-^R?, R9, R4, r6 og R7 er som ovenfor; og R9 betegner en halogensubstitueret lavere-alkanoylgruppe.
25 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (8) udføres under anvendelse af en sædvanlig metode til amidbindingsdan- 25 DK 168004 B1 nelse. Ved udførslen af amidbindingsdannelsesreaktionen kan en aktiveret forbindelse af en carboxylsyre med den almene formel (8) anvendes. Som den amidbindingsdannende rekation kan anvendes reaktionsbetingelser, der er sædvan-5 lige ved amidbindingsdannende reaktioner. For eksempel omsættes (a) et blandet syreanhydrid, dvs. omsættes en carboxylsyre med den almene formel (8), med en alkylha-logencarboxylsyre til dannelse af det blandede syreanhydrid, hvorefter en forbindelse med den almene formel 10 (102) omsættes hermed; (b) en aktiveret estermetode el ler aktiveret amidmetode, dvs. man omdanner en carboxylsyre med den almene formel (8) til den tilsvarende aktiverede ester, som for eksempel p-nitrophenylester, N-hy-droxysuccinimidester eller 1-hydroxybenzotriazolester 15 eller til det tilsvarende aktiverede amid, som for eksempel benzoxazolin-2-thion, hvorefter en forbindelse med den almene formel (102) omsættes med den aktiverede ester eller med det aktiverede amid; (c) en carbodiimid-metode dvs. man kondenserer en carboxylsyre med formlen 20 (8) med en forbindelse med den almene formel (102) i nærværelse af et dehydratiserende middel, som for eksempel dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol; (d) en carboxylsyrehalogenidmetode, dvs. man omdanner en carboxylsyre med den almene formel (8) til det tilsvaren-25 de halogenid, hvorefter en forbindelse med den almene formel (102) omsættes hermed; (e) en yderligere metode, en carboxyl syreanhydr idmetode, dvs. man omdanner en carboxylsyre med den almene formel (8) til det tilsvarende carboxylsy-reanhydrid ved at anvende et dehydratiserende middel, som 30 for eksempel eddikesyreanhydrid, hvorefter en forbindelse med den almene formel (102) omsættes med denne forbindelse og (f) en højtryk-højtemperaturmetode, dvs. man omsætter en ester fremstillet ud fra en carboxylsyre med den almene formel (8) med en lavere-alkohol med en forbindelse med 35 den almene formel (102) under højt tryk ved en høj temperatur. En yderligere metode er (g), hvor man aktiverer en carboxylsyre med den almene formel (8) med en phosphorhol- 26 DK 168004 B1 dig forbindelse, som for eksempel triphenylphosphin eller diethylchlorphosphat, hvorefter en forbindelse med den almene formel (102) omsættes med den aktiverede carboxylsyre .
5 Som alkylhalogencarboxylsyren anvendt i ovennævnte (a) blandede syreanhydridmetode kan nævnes methylchlorformi-at, methylbromformiat, ethylchlorformiat, ethylbromfor-miat og isobutylchlorformiat. Det blandede syreanhydrid fremstilles ved en sædvanlig Schotten-Baumann-reaktion, 10 og sædvanligvis kan det blandede syreanhydrid anvendes uden at isoleres og omsættes med en forbindelse med den almene formel (102) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (1) . Schotten-Baumann-reaktionen udføres sædvanligvis i nærværelse af en basisk forbindel-15 se. Som en basisk forbindelse ved denne reaktion kan en hvilken som helst basisk forbindelse anvendes, der er sædvanlig ved Schotten-Baumann-reaktion, som for eksempel organiske basiske forbindelser som triethylamin, trimeth-ylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, 4-20 dimethylaminopyridin, DBN, DBU og DABCO; og uorganiske basiske forbindelser som kaliumcarbonat, natriumcarbo-nat, kaliumbicarbonat og natriumbicarbonat. Omsætningen udføres ved ca. -20°C til 100°C, fortrinsvis ved ca. 0°C til 50°C i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis ca. 5 25 minutter til 2 timer. Omsætningen af det fremstillede blandede syreanhydrid med en forbindelse med den almene formel (102) udføresved ca. -20°C til 150°C, fortrinsvis ved ca. 10 til 50°C i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i ca. 5 minutter til 5 timer. Omsætningen af det 30 blandede syreanhydrid behøver ikke specielt udføres i et opløsningsmiddel, men udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Som det ved omsætningen anvendte opløsningsmiddel kan et hvilket som helst opløsningsmiddel anvendes, der er almindeligt ved den blandede syreanhydridmetode, 35 og specielt kan nævnes halogenerede carbonhydrider, som methylenchlorid, chloroform og dichlorethan; aromatiske DK 168004 Bl 27 carbonhydrider, som benzen, toluen og xylen; ethere, som for eksempel diethylether, diisopropylether, tetrahydro-furan og dimethoxyethan; estere/ som for eksempel methyl-acetat og ethylacetatj aprotiske polære opløsningsmidler, 5 som for eksempel dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphortriamid. Forholdet mellem mængden af en carboxylsyre med den almene formel (8) , mængden af en alkylhalogencarboxylsyre og mængden af forbindelsen med den almene formel (102) er mindst en ækvimolær mæng-10 de af hver, og fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af både alkylhalogencarboxylsyren og en forbindelse med den almene formel (102) i forhold til carboxylsyren med den almene formel (8).
Når man udfører ovennævnte (b) aktiverede estermetode 15 eller den aktiverede amidmetode, udføres reaktionen, når man anvender benzoxazolin-2-thioamid, i et. passende opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på omsætningen, for eksempel et opløsningsmiddel, der er lig med det, der anvendes ved ovennævnte blandede syreanhy-20 dridmetode, og idet der yderligere anvendes l-methyl-2-pyrrolidon, idet man arbejder ved 0 til 150°C, fortrinsvis ved ca. 10 til 100°C i 0,5 til 75 timer. Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel (102) til mængden af benzoxazolyl-2-thionamid er sædvan-25 ligvis mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse. Dersom man anvender N-hydroxysuccinimidester, udføres omsætningen med fordel under anvendelse af en passende basisk forbindelse 30 lig med den, der anvendes i efterfølgende under punkt (d) omtalte carboxylsyrehalogenidmetode.
Når man udfører ovennævnte (d) carboxylsyrehalogenidmetode, udføres omsætningen ved at omsætte en carboxylsyre med den almene formel (8) med et halogenerende middel 35 til fremstilling af det tilsvarende carboxylsyrehaloge-nid, hvorefter carboxylsyrehalogenidet isoleres og renses 28 DK 168004 B1 fra reaktionssystemet eller isoleres og renses ikke, hvorefter forbindelsen omsættes med en forbindelse med den almene formel (102). Omsætningen af carboxylsyrehalogeni-det med en forbindelse med den almene formel (102) udfø-5 res i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et de-hydrohalogenerende middel. Som det dehydrohalogenerende middel anvendt ved omsætningen anvendes sædvanligvis en basisk forbindelse, og udover de basiske forbindelser anvendt ved ovennævnte Schotten-Baumann-reaktion kan for 10 eksempel anvendes natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natri-umhydrid, kaliumhydrid, sølvcarbonat og et alkalimetal-alkoholat som natriummethylat eller natriumethylat. Herudover kan et overskud af en forbindelse med den almene formel (102) også anvendes som det dehydrohalogenerende 15 middel. Hvad angår det ved reaktionen anvendte opløsningsmiddel, kan udover de ved ovennævnte Schotten-Baumann-reaktion anvendte opløsningsmidler anvendes vand, alkoholer som for eksempel methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol og ethylcellosolve; pyridin, acetone 20 og acetonitrilj og blandede opløsningsmidler af mindst to eller flere af ovennævnte opløsningsmidler. Forholdet mellem mængden af en carboxylsyre med den almene formel (102) og mængden af carboxylsyrehalogenidet er ikke begrænset inden for et specielt område og kan udvælges 25 bredt, idet man mindst anvender en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til to gange den molære mængde af sidstnævnte forbindelse i forhold til førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved -30°C til 180°C, fortrinsvis ved ca. 0°C til 150°C og er sædvanligvis 30 løbet til ende i ca. 5 minutter til 30 timer. Carboxyl-syrehalogenidet fremstilles ved omsætning af en carboxylsyre med den almene formel (8) med et halogenerende middel med eller uden et opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan et hvilket som helst opløsningsmiddel, der 35 ikke har uheldig indvirkning på reaktionen, anvendes, som for eksempel aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og xylen; halogenerede carbonhydrider som chloro- 29 DK 168004 B1 form, methylenchlorid og carbontetrachlorid; ethere som dioxan, tetrahydrofuran og diethylether; dimethylformamid og dimethylsulfoxid. Som det halogenerende middel kan anvendes et sædvanligt halogenerende middel, der er 5 i stand til at omdanne hydroxylgruppen i en carboxylgrup-pe til halogenatomer, som for eksempel thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphoroxybromid, phosphorpentachlo-rid og phosphorpentabromid. Forholdet mellem mængden af carboxylsyren (8) og mængden af det halogenerende middel 10 er ikke specielt begrænset, og det kan udvælges inden for et bredt område. Dersom man udfører halogeneringen uden opløsningsmiddel, anvendes et stort overskud af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse. Dersom halogeneringen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, an-15 vendes mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 2 til 4 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte forbindelse. Reaktionstiden og reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis udføres omsætningen ved ca. stuetemperatur til 100°C, for-20 trinsvis ved ca. 50 til 80°C, i ca. 30 minutter til 6 timer.
Når man udfører ovennævnte metode (g), ved hvilken en carboxylsyre (8) aktiveres under anvendelse af en phosphor forbindelse, som for eksempel triphenylphosphi.n el-25 ler diethylchlorphosphat, udføres omsætningen i et passende opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel ved omsætningen kan anvendes et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, der ikke har nogen uheldig indvirkning på omsætningen, som for eksempel halogenerede carbonhydrider som 30 methylenchlorid, chloroform og dichlorethan; aromatiske carbonhydrider som for eksempel benzen, toluen og xylen; ethere som for eksempel diethylether, tetrahydrofuran og dimethoxyethan; estere som for eksempel methylacetat og ethylacetat? aprotiske polære opløsningsmidler som for 35 eksempel dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexameth-ylphosphortriamid. Da forbindelsen (102) ved denne om- 30 DK 168004 B1 sætning som sådan virker som basisk forbindelse, kan omsætningen med fordel foregå under anvendelse af forbindelsen (102) i en mængde over den støkiometriske mængde. Eventuelt kan andre basiske forbindelser, som for eks-5 empel organiske basiske forbindelser som triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpho-lin, 4-dimethylaminopyridin, DBN, DBU og DABCO anvendes; og uorganiske basiske forbindelser som kaliumcar-bonat, natr iumcarbonat, kaliumbi car bonat og natriumbicar-10 bonat kan anvendes. Omsætningen fås ved en temperatur på 0°C til 150°C, fortrinsvis ved ca. 0°C til 100°C i ca.
1 til 30 timer. Forholdet mellem mængderne af phosphor-forbindelsen og en carboxylsyre (8) til mængden af forbindelsen (102) er sædvanligvis mindst ækvimolære mæng-15 der, fortrinsvis ækvimolære til tre gange de molære mængder.
Reaktionsskema 6:
OR7 NH- OR7 NH-CO- (D)/ -B
i I 2 4 j r * R4 Jv. J\/r1 X1-CO- (D)g-B R. JL R1 f I p-R2 (9) E <1021 R (109)
η O 1 / ί "7 T
hvori R , R , R , R , R , R , B, D, i og X1 betegner det ovenfor definerede.
20 Omsætningen af en forbindelse (102) med en forbindelse (9) kan udføres under samme betingelser som for omsætningen af en forbindelse (102) med en forbindelse (4) angivet i reaktionsskema 2 ovenfor.
31 DK 168004 B1
Forbindelserne (102), der anvendes som udgangsmaterialer i reaktionsskemaerne 1, 2, 3, 4, 5 og 6 omfatter hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles på følgende måde:
Reaktions skema 7; r24 1 ' 11 0CHC=C-R ' OH 0 R23 R24 *10 A.r x1chc=c-r11 r^<R2 . >io 11*1 *6 <10) I il r2
ΐ —> v—x (201) *3 R
R (202) 24 11
R * R ' OH O
R23CH=C-C JL Jl R1 * «“'πΓίι2 ΐ \6 Λ (203) 12 3 6 1 5 hvori R , R , R , R° og XA betegner det ovenfor definerede, og R3"^, R3"3", R23 og R24 hver især betegner et hydrogenatom, en lavere-alkylgruppe, en" phenylgruppe eller en cycloalkylgruppe.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (201) 10 med en forbindelse med den almene formel (10) udføres i nærværelse af en basisk forbindelse. Den ved omsætningen anvendte basiske forbindelse kan være en hvilken som helst kendt basisk forbindelse, som for eksempel uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroxid, kaliumhy-15 droxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbo-nat, kaliumbicarbonat og sølvcarbonat; alkalimetaller som for eksempel metallisk natrium og metallisk kalium; alkalimetalalkoholater som for eksempel natriummethylat og natriumethylat; organiske basiske forbindelser som DK 168004 Bl 32 for eksempel triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin, N-methylmorpholin, 4-dimethylaminopyridin, DBN, DBU og DABCO. Omsætningen udføres med eller uden opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel ved denne omsætning kan 5 et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har nogen uheldig indvirkning på reaktionen, anvendes, som for eksempel vand, alkoholer som methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenglycol; ethere som for eksempel dimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym og di-10 glym? ketoner som acetone, methylethylketon; aromatiske carbonhydrider som for eksempel benzen, toluen og xylen; estere som methylacetat og ethylacetat? proti-ske polære opløsningsmidler som Ν,Ν-methylformamid, di-methylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid og blandede 15 opløsningsmidler. Yderligere kan omsætningen med fordel udføres i nærværelse af et metaliodid, som for eksempel natriumiodid eller kaliumiodid.
Forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel (201) og mængden af en forbindelse med den al-20 mene formel (8) er ikke specielt begrænset og kan udvælges inden for et bredt område, idet der sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af den sidstnævnte i forhold til den først-25 nævnte forbindelse. Reaktionstemperaturen er heller ikke specielt begrænset, og sædvanligvis udføres omsætningen inden for stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis ved 50 til 150°C, og reaktionstiden er sædvanligvis 1 til 30 timer, fortrinsvis 1 til 15 timer.
30 Omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (203) ud fra en forbindelse med den almene formel (202) betegnes sædvanligvis "Claisen-omlejring" og kan udføres ved at opvarme en forbindelse med den almene formel (:202) i et passende opløsningsmiddel for at 35 omdannes til en forbindelse med den almene formel (203).
33 DK 168004 B1
Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne omlejring kan opløsningsmidler med højere kogepunkter, som for eksempel dimethylformamid og tetrahydronaphthalen anvendes. Omlej-· ringen udføres sædvanligvis ved 100 til 250°C, fortrins-5 vis ved 150 til 250°C, og omlejringen er løbet til ende i løbet af 1 til 20 timer.
Reaktionsskema 8: OR7 0 , or7 0 iL1 r12-oh r“ .i 1 r1
OlP -¾. ΥΎΎ«* i201) (204) °R7 0
Pyridin·.' eller R13 | || r1 -->
Ti 2
piperidin |j_j R
V ""V
R3 (205) X 2 3 6 7 12 hvori R , R , R , R° og R7 er som ovenfor; Rx betegner en lavere-alkanoylamino-lavere-alkylgruppe med halogen- 13 10 atomer som substi tuen terne; og R betegner en pyridi-nium-lavere-alkanoylamino-lavere-alkylgruppe eller pipe-ridinyl-lavere-alkanoyl-amino-lavere-alkylgruppe.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (201) med en forbindelse med den almene formel (10) udføres i 15 nærværelse af et dehydro-kondenserende middel med eller uden et passende opløsningsmiddel. Som det anvendte de-hydrokondenserende middel ved denne omsætning kan nævnes kondenserede phosphorsyrer, som for eksempel polyphosphor-syre; phosphorsyrer, som for eksempel orthophosphorsyre, 20 pyrophosphorsyre eller metaphosphorsyre; phosphorsyrling 34 DK 168004 B1 som for eksempel orthophosphorsyrling; phosphorholdige syreanhydrider som phosphorpentaoxid; mineralsyrer som saltsyre, svovlsyre eller borsyre; metalphosphater som natriumphosphat, borphosphat, ferriphosphat og alumini-5 umphosphat; aktiveret aluminiumoxid, natriumbisulfat og Raney-nikkel. Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan nævnes dimethylformamid og tetrahydro-naphthalen.
Forholdet mellem mængde af en forbindelse med den almene 10 formel (201) til mængden af en forbindelse med den almene formel (10) er ikke specielt begrænset og kan udvælges inden for et bredt område, idet man sædvanligvis anvender en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af sidstnævnte forbindelse i 15 forhold til den førstnævnte forbindelse. Mængden af det-hydrokondenserende middel er ikke specielt begrænset og kan anvendes inden for et bredt område, idet sædvanligvis • en katalytisk mængde, fortrinsvis et stort overskud heraf, kan anvendes i forhold til forbindelsen med den almene 20 formel (201). Omsætningen udføres med fordel ved -30 til 50°C, fortrinsvis ved ca. 0°C til stuetemperatur, og er løbet til ende i løbet af 1 til 30 timer.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (204) med pyridin eller piperidin kan udføres under betingelser, 25 der er de samme som for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (4).
Både forbindelser med den almene formel (6) og forbindelser med den almene formel (9) er hidtil ukendte forbindel-30 ser og kan fremstilles for eksempel ved følgende fremgangsmåde.
35
Reaktionsskema 9: DK 168004 B1
X1-A'-C0-X2 + B-H -> X1-A'-C0-B
(11) (5) (6)
X1-C0-(D) p-X + B-H -5· X1-C0-(D)p-B
(4) (5) (9a) 1 2 hvori X/ X , X , A, l, D og B er som ovenfor defineret.
Både omsætningen af en forbindelse (11) med en forbindelse (5) og omsætningen af en forbindelse (4) med en forbin-5 delse (5) kan udføres under samme betingelser som de, der er anvendt for omsætningen af en forbindelse (102) med en forbindelse (4) i ovennævnte reaktionsskema 2.
Forbindelser med den almene formel (7) omfatter visse hidtil ukendte forbindelser, og de kan fremstilles ved 10 nedenstående metode.
Reaktionsskema 10:
X1-A'-CH-CH2 + B-H -> Z-A'-B
(12) (5) (7) hvori X^", A', Z og B er som ovenfor defineret.
Omsætningen af en forbindelse (12) med en forbindelse (5) udføres i et passende opløsningsmiddel eller uden opløs-15 ningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Som den anvendte basiske forbindelse kan nævnes uorganiske basiske materialer som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriummethoxid, natri-umethoxid, natriumhydrid, metallisk natrium og metallisk 20 kalium; og organiske basiske forbindelser som for eksempel piperidin, pyridin, triethylamin, DBN, DBU og DABCO.
36 DK 168004 B1
Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan nævnes ketoner, som for eksempel acetone og methylethyl-keton; ethere, som for eksempel diethylether, dioxan og diethylenglycoldimethylether} aromatiske carbonhydrider 5 som benzen, toluen og xylen; acetonitril og vand. Yderligere kan forbindelsen (12) anvendes som opløsningsmidlet. Forholdet mellem mængden af en forbindelse (12) til mængden af en forbindelse (5) er sædvanligvis et overskud, fortrinsvis 5 til 10 gange den molære mængde af 10 førstnævnte i forhold til sidstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved ca. 0°C til 150°C, fortrinsvis ved 50 til 100°C, og er løbet til ende sædvanligvis inden for 1 til 12 timer.
Reaktionsskema 11: orV oh ?.
O-C-C-CH-K6 R4 i. li R3-
Rt A *2 rT r«2 U) -* ii y3 2) Ringslutnxng K (207) R (206) 15 hvori r\ R^, R^, R^, R6 og X^" er som defineret ovenfor.
Fries-omlejringen inden ringslutningen af en forbindelse med den almene formel (206) til dannelse af en forbindelse med den almene formel (207) kan udføres i nærværelse af en syre, i et passende opløsningsmiddel eller uden op-20 løsningsmiddel. Hvad angår den anvendte syre, kan for eksempel nævnes aluminiumchlorid, zinkchlorid, jernchlorid, tinchlorid, bortrifluorid, bortribromid og koncentreret svovlsyre. Som det anvendte opløsningsmiddel ved denne omsætning kan nævnes carbondisuflid, aromatiske carbonhy-25 drider som for eksempel nitrobenzen og chlorbenzener\ halogenerede carbonhydrider, som for eksempel dichlormeth- 37 DK 168004 B1 an, dichlorethan, trichlorethan og tetrachlorethan.
Mængen af Lewis-syren, der skal anvendes, bør fastlægges korrekt, og sædvanligvis anvendes en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til seks gange den molære 5 mængde af Lewis-syren i forhold til forbindelsen med den almene formel (206). Fries-omlejringen inden ringslutningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis ved ca. 50° til 180°C i 10 minutter til 7 timer.
10 Reaktionsskema 12: ° ' 6 4 0H 0 1
. 0-C-C=CH-R R i 1! R
R
ii 1) Fries omlejring j i i | Λ I Ij -^ -^R6 2) Ringslutning r3 R3 (208) R (210) hvori R1, R3, R4 og R6 er som defineret ovenfor.
Fries-omlejringen inden ringslutningen af en forbindelse med den almene formel (208) kan udføres under samme betingelser, som anvendes til ringslutning af en forbindelse 15 med den almene formel (206) i reaktions skema 11 ovenfor.
38
Reaktionsskema 13: DK 168004 B1
. OR7 0 , OR7 O
b\J\A^r r4 A A r1 R3 l3 <211> R (212) 4 0H 0 i
RA\.>AR
C π i 6
--> A
‘3
R
(213) hvori r\ R^, R^, R6 og R^ er som defineret ovenfor.
Ringslutningen af en forbindelse med den almene formel (211) kan udføres i nærværelse af en syre i et passende 5 opløsningsmiddel. Som den anvendte syre ved denne reaktion kan nævnes uorganiske syrer som saltsyre, svovlsyre eller hydrogenbromidsyre; organiske syrer som for eksempel alkansyrer som eddikesyre, trifluoreddikesyre og andre organiske syrer som for eksempel p-toluensulfonsyre.
10 Som det anvendte opløsningsmiddel ved ringslutningen kan nævnes alkoholer som methanol, ethanol og isopropanol; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og xylen; halogenerede carbonhydrider som dichlormethan, dichlor-ethan, chloroform og carbontetrachlorid; ethere som di-15 ethylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym og monoglym; aprotiske polære opløsningsmidler som for eksempel dimeth-ylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphortria-mid.
Ringslutningen udføres sædvanligvis ved ca. 0 til 150°C, 20 fortrinsvis ved ca. 0 til 100°C, i cirka 30 minutter til 24 timer for at opnå fuldstændig omsætning.
DK 168004 Bl 39
Omsætningen for at omdanne en forbindelse med den almene formel (212) til en forbindelse med den almene formel (213) kan udføres ved at behandle førstnævnte i et passende opløsningsmiddel, som for eksempel vand, en lavere-5 alkohol, som for eksempel methanol, ethanol eller isopro-panol; i en ether, som for eksempel dioxan eller tetra-hydrofuran eller eddikesyre eller et blandet opløsningsmiddel heraf, i nærværelse af en katalysatisk reduktionskatalysator som palladium-carbon eller palladium-sort 10 ved en temperatur på ca. 0 til 100°C under 1 til 10 atmosfæres hydrogengastryk i 0,5 til 3 timer, eller ved at opvarme en forbindelse med den almene formel (212) med en blanding af en syre, som for eksempel hydrogenbromidsyre eller hydrogenchloridsyre,og et opløsningsmiddel, som for 15 eksempel vand, methanol, ethanol eller isopropanol, ved en temperatur på 30 til 150°C, fortrinsvis ved 50 til 120°C for at omdanne til en forbindelse med den almene formel (213) .
Yderligere kan en forbindelse med den almene formel (213) 20 også fås ved hydrolyse af en forbindelse med den almene formel (212). Denne hydrolyse kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en sur eller basisk forbindelse. Hvad angår det anvendte opløsningsmiddel ved hydrolysen, kan dette være vand, lavere-alkoholer.. som 25 methanol, ethanol og isopropanol; ethere som dioxan og tetrahydrofuran; aprotiske polære opløsningsmidler som acetonitril og blandinger af disse opløsningsmidler. Den anvendte syre ved hydrolysen kan være mineralsyrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre; Lewis-syrer 30 som aluminiumchlorid; metaliodider som natriumiodid og kaliumiodid, og blandinger af Lewis-syren med iodidet.
Som den anvendte basiske forbindelse med denne hydrolyse kan nævnes metalhydroxider som natriumhydroxid, kaliumhydroxid og calciumhydroxid. Hydrolysen udføres med fordel 35 ved stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis ved stuetempe- 40 DK 168004 B1 ratur til 100°C og er løbet til ende i løbet af 0,5 til 15 timer.
Reaktionsskema 14: d OH O 1 4 ?R i? i r16-x1 2 R17-^1 r (j Τ"Ά (16) ; I ; R (17) ^-^r6 -> V-S6 -" 13 K 1 3
R
(214) (215)
16 OR16 O
*4 X Xy7 r^-x1 *4 Λ XX7 -f/Y “(18? /A»11 ^-A -* -A -^ R (216) R (217) . OH O ,7 r4 1 A R17 YTYe1®
V-A
r3 * (218) hvori R , k , Rb og Χχ er som defineret ovenfor? R"1 be- 17 18 5 tegner en lavere-alkylgruppe; R og R er hver især en lavere-alkylgruppe, en cycloalkylgruppe/ en usubstitueret phenyl-lavere-alkylgruppe eller en substitueret phenyl-lavere-alkylgruppe med halogenatomer, lavere alkylendioxy og/eller lavere alkoxygrupper som substituenterne på phe-nylringen.
10 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (214) med en forbindelse med den almene formel (16) udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Som den anvendte basiske forbindelse ved denne omsætning kan nævnes natriumhydroxid/ kaliumhydrox-15 id, natriumethylat/ natriumhydrid, kaliumhydrid, natrium- 41 DK 168004 B1 amid og kaliumamid. Som det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes alkoholer som methanol, ethanol og isopropa-nol; ethere som dioxan og diethylglycoldimethylether; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og xylen; 5 aprotiske polære opløsningsmidler som dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphortriamid.
Mængden af en forbindelse med den almene formel (16) er ikke specielt begrænset og kan vælges inden for et bredt område, sædvanligvis anvendes mindst en ækvimolær mæng-10 de, fortrinsvis en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde af forbindelsen i forhold til en forbindelse med den almene formel (214). Omsætningen udføres ved ca. 0 til 70°C, fortrinsvis ved ca. 0° til stuetemperatur og er løbet til ende i løbet af 0,5 til 12 timer.
15 Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (215), 1 2 hvori R og R betegner hydrogenatomer, med en forbindelse med den almene formel (17) og omsætningen af en forbindelse (216) med en forbindelse med den almene formel (16) kan udføres under samme betingelser som de, der er 20 anvendt for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (214) med en forbindelse med den almene formel (216).
En forbindelse med den almene formel (218) kan fremstilles ud fra en forbindelse med den almene formel (217) un-25 der samme betingelser som anvendt til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (212).
Reaktionsskema 15: 42 DK 168004 B1
-7 or7 °. H
λ 0R? 0 p4 I i! / < A. A is ΥιΥ R -CH0 i Ti
ΤΤΑ,β <»» > 'T-V
I3 R3 R (219) (220) OR*^ O ^R ® Άα/’ ^ 'Ά?’ -> Y V -> Y A6 R3 i3
R (221) R
(221a) hvori R3, R^, R^, R^ og R^ er som defineret ovenfor? 19 R betegner en usubstitueret phenyl-lavere-alkylgruppe eller en substitueret phenyl-lavere-alkylgruppe med ha-’ 5 logenatomer og/eller lavere-alkylgrupper som substituen-terne på phenylringen.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (219) med en forbindelse med den almene formel (19) kan udføres i et passende opløsningsmiddel eller uden opløsningsmid-10 . del i nærværelse af en basisk forbindelse. Som det an vendte opløsningsmiddel ved reaktionen kan anvendes et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har nogen uheldig indvirkning på omsætningen, som for eksempel vand, alkoholer som methanol, ethanol og isopropanol? 15 aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og xylen? ethere som diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglym 43 DK 168004 B1 og monoglymj halogenerede carbonhydrider som dichlor-methan, chloroform og carbontetrachlorid; aprotiske polære opløsningsmidler som dimethylformamid, dimethylsulf-oxid og hexamethylphosphortriamid. Som den anvendte ba-5 siske forbindelse ved omsætningen kan nævnes uorganiske basiske forbindelser som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumbicarbonat, natriumbicarbonat og natriumhydrid; metalliske alkoho-later som natriumethylat og natriummethylat·, organiske 10 basiske forbindelser som for eksempel 1,5-diazabicyclo-[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) og tri-ethylamin.
Mængden af anvendt forbindelse med den almene formel (19) 15 er mindst ækvivmolær, fortrinsvis ækvimolær til to gange den molære mængde i forhold til forbindelsen med den almene formel (219). Mængden af anvendt basisk forbindelse er mindst ækvimolær, fortrinsvis en ækvimolær til fem gange den molære mængde i forhold til en forbindelse med 20 den almene formel (219). Omsætningen udføres sædvanligvis ved ca. 0° til 150°C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur til 100°C, og er løbet til ende i ca. 0,5 til 8 timer.
Reduktionen af en forbindelse med den almene formel (220) 25 kan udføres under samme betingelser som de, der er anvendt for reduktionen af en forbindelse med den almene formel (101) i reaktionsskema 1.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (221) med en forbindelse med den almene formel (17) kan udføres 30 under samme betingelser som de, der er anvendt for omsætningen af en forbindelse med den almene formel (215) med en forbindelse med den almene formel (17) bortset fra, at reaktions temperaturen sædvanligvis er ca. 0 til 90°C, fortrinsvis ca. 0 til 60°C.
Reaktionsskema 16; 44 DK 168004 B1
OR7 O ' OR7 O
4' I Π i 4" I U i I Halogenering \ J i R2
V > X.. V
R (222) R (223) 1 2 6 7 3' 3" hvori R , R , R og R er som ovenfor? R og R er som 3 4* 4” 4 defineret for R ; R og R er som defineret for R ? 3« 41 forudsat at mindst én vilkårlig af R og R betegner et
3II Λ II
5 hydrogenatom, og mindst én vilkårlig af R og R betegner et halogenatom.
Halogeneringen af en forbindelsen med den almene formel (222) kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et almindeligt halogenerende middel. Som det 10 halogenerende middel kan et hvilket som helst anvendes, som for eksempel halogenmolekyler som brom og chlor; iod--monochlorid, sulfuryIchlorid, N-halogensuccinimider som N-bromsuccinimid og W-chlorsuccinimid. Mængden af halogenerende middel er sædvanligvis en ækvimolær mængde til 15 ti gange den molære mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde af halogeneringsmid-let i forhold til en forbindelse med den almene formel (222). Som det anvendte opløsningsmiddel ved halogeneringen kan nævnes halogenerede oarbonhydrider som dichlor-20 methan, dichlorethan, chloroform og carbontetrachlorid; fede syrer som eddikesyre og propionsyre og vand. Halogeneringen udføres sædvanligvis ved 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis ved ca. 0 til 40°C og er fuldendt i løbet af 1 til 10 timer.
25 Forbindelsen med den almene formel (211), der anvendes 45 DK 168004 B1 som udgangsmateriale ved ovennævnte reakt ion s skema 13, kan fremstilles som angivet nedenfor i reaktionsskema 17.
Reaktionsskema 17: r4?^R ^ R1 Rl L I R6 -CHO L II ! 'Ύ Y NS/. \ 6 >
YT (20) YT R
(224) " K (211a) OE O ,
h4^V\^R
^ lj li CH2 (211b) 1 3 4 6 * 5 hvori R , R og R er som ovenfor, og R betegner en phenylgruppe.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (224) med en forbindelse med den almene formel (20) kan udføres under samme betingelser som for omsætningen af en forbin-10 delse med den almene formel (219) med en forbindelse med den almene formel (19).
Omsætningen til omdannelse af en forbindelse med den almene formel (224) til en forbindelse med den almene formel (211b) kan udføres på følgende måder: 15. (i) Metode til omsætning af en forbindelse med den alme ne formel (224) med en forbindelse med den almene 46 DK 168004 B1 25 2525 * formel Rz — NH, hvori Rz og R begge betegner en r26^ lavere alkylgruppe, og med formaldehyd betegnet "Mannich-reaktion".
Denne omsætning udføres i et passende opl-øsningsmid-5 del i nærværelse af en syre. Som det anvendte op løsningsmiddel ved omsætningen kan et hvilket som helst opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes ved Mannich-reaktion, også anvendes, som for eksempel vand, alkoholer som methanol, ethanol og· iso-10 propanol? alkansyrer. som eddikesyre og propionsy- re? syreanhydrider som eddikesyreanhydrid? polære opløsningsmidler som acetone og dimethylformamid og blandede opløsningsmidler heraf. Hvad angår den anvendte syre ved omsætningen, kan anvendes mineral-15 syrer, som for eksempel saltsyre og hydrogenbromid- syre, og organiske syrer, som eddikesyre. Som formaldehydet anvendt ved omsætningen kan anvendes en vandig opløsning af formaldehyd indeholdende 20 til 40% vægtprocent formaldehyd, trimer af formaldehyd 20 eller paraformaldehyd. Mængden af en forbindelse 25 med den almene formel R — NH er mindst en ækvi- R26^ molær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til to gange den molære, mængde i forhold til forbindelsen med den almene formel (2241. Mængden af form-25 aldehyd er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis et stort overskud i forhold til forbindelsen med den almene formel (2241. Omsætningen udføres sædvanligvis ved ca. 0 til 200°C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur til 150°C og er løbet til ende i løbet af 30 0,5 til 10 timer.
(ii) Metode til omsætning af en forbindelse med den almene formel (224) med en forbindelse med den alme- f?2i\ 25 26 ne formel H~c( N /, hvori R og R er som defi- 2 V*26/ 2 DK 168004 B1 hl neret ovenfor.
Denne omsætning kan udføres i nærværelse af syre i et passende opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel. Som den anvendte syre ved omsætningen kan 5 anvendes mineralsyrer, som svovlsyre, saltsyre og hydrogenbromidsyre; organiske syrer, som eddikesyre og eddikesyreanhydrid og fortrinsvis eddike-syreanhydrid. Som det anvendte opløsningsmiddel ved reaktionen kan et hvilket som helst opløsnings-10 middel, der kan anvendes ved ovennævnte Mannich-re- aktion, også anvendes. Mængden af en forbindelse / r25\ med den almene formel I^Cl h er mindst en æk- vimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til fem gange den molære mængde af forbindelsen med den al-15 mene formel (224)’. Omsætningen udføres sædvanlig vis ved 0 til 150°C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur til 100°C og er løbet til ende i løbet af ca.
0,5 til 5 timer.
Reaktionsskema 18; OR7 NH OR7 NHR14 vys<;'γν>ί sf-Λ*
(102) K
' } (110) 20 hvori R1, R2, R3, R4, R6, R7 og X1 er som defineret oven-14 for; R betegner en alkylgruppe med 7 til 10 carbonatomer, en lavere-alkenylgruppe en lavere-alkylamino-lave-re-alkylgruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe eller en gruppe med formlen -A"-B (hvori A" betegner en lavere-25 alkylengruppe, der kan have hydroxygrupper som substituenterne; B betegner det ovenfor definerede).
48 DK 168004 B1
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (102) med en forbindelse med den almene formel (13) kan udføres under samme betingelser som de , der anvendes ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (102) med en 5 forbindelse med den almene formel (4) i ovennævnte reaktionsskema 2.
Reaktionsskema 19: 7 7
OR 0 OR
»‘JA8! k“-nh X ΓΓ i R 2 i i! r*2 x Vr6 * R (2) R (111) 7 15
OR NH-R
R4 A./'k, r1
1 II '"V
Reduktion s-V c -> τΓ r
R
(112) 1 2 3 4 7 15
hvori R , R , R , R og R er som defineret ovenfor; R
betegner en lavere-alkenylgruppe, en lavere-alkylamino- 10 lavere-alkylgruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe eller en lavere-alkylgruppe med 7 til 10 carbonatomer.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (2) med en forbindelse med den almene formel (14) udføres med eller uden et opløsningsmiddel med eller uden et de-15 hydratiserende middel. Som det anvendte opløsningsmiddel ved reaktionen kan nævnes alkoholer, som for eksempel methanol, ethanol og isopropanol; aromatiske carbonhy-drider som benzen, toluen, xylen; halogenerede carbonhy-drider som dichlormethan, dichlorethan, chloroform og 20 carbontetrachlorid; aprotiske polære opløsningsmidler, 49 DK 168004 B1 som dimethylformamid, dimethylacetamid og N-methylpyr-rolidon og blandinger af disse opløsningsmidler. Som det dehydratiserende middel kan anvendes tørremidler, der kan anvendes til at dehydratisere almindelige opløs-5 ningsmidler, som for eksempel molekylårsier, mineralsyrer som saltsyre, svovlsyre og bortrifluorid eller organiske syrer, som p-toluensulfonsyre.
Omsætningen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til 250°C, fortrinsvis ved ca. 50 til 200°C, og er løbet til 10 ende i løbet af ca. 1 til 48 timer. Mængden af en forbindelse med den almene formel (14) er ikke specielt begrænset, og sædvanligvis anvendes mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til et stort overskud af forbindelsen i forhold til forbindelsen med 15 den almene formel (2). Mængden af anvendt dehydratise-rende middel er, når man anvender et tørremiddel, et stort overskud af dette, og dersom man anvender en syre, en katalytisk mængde af syren. En forbindelse med den almene formel (111), der er fremstillet på denne måde, 20 underkastes herefter reduktion uden at isoleres fra reaktionssystemet.
Når man reducerer en forbindelse med den almene formel (111), kan der anvendes forskellige metoder, som for eksempel metoden til at reducere en forbindelse med den al-25 mene formel (101) omtalt i reaktionsskema 1, fortrinsvis en metode, hvor der anvendes et dehydrogenerende middel.
Som det dehydrogenerende middel kan anvendes lithiumalu-miniumhydrid, natriumborhydrid og dibo ran. Mængden af det hydrogenerende reducerende middel anvendt ved reduk-30 tionen er mindst en' ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til ti gange den molære mængde af midlet i forhold til en forbindelse med den almene formel (III).
Når der.anvendes lithiumaluminiumhydrid som det reducerende middel, anvendes med fordel to gange den molære 35 mængde heraf i forhold til en forbindelse med den almene 50 DK 168004 B1 formel (111)· Reduktionen udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel som vand, lavere-alkoholer som methanol, ethanol og isopropanol? ethere som tetrahydro-furan, diethylether og diglym og sædvanligvis ved -60 til 5 50°C, fortrinsvis ved ca. -30°C til stuetemperatur i ca.
10 minutter til 5 timer. Når det drejer sig om anvendelsen af lithiumaluminiumhydrid eller diboran som det reducerende middel, kan yderligere et vandfrit opløsningsmiddel som diethylether, tetrahydrofuran eller diglym 10 anvendes.
Reaktionsskema 20: OR7 R5 OR7 R5
At I I 1 4" I { 1 11 pN-2 Ti j I i R Haloqenennq · j j *
^ ^ ^ V
R (115) R (116) 1 2 5 6 3' 4 1 3" 451 hvori R , R , R , R , R , R , R og R er som ovenfor.
Halogeneringen af en forbindelse med den almene formel 15 (115) kan udføres under samme betingelser,som anvendes ved halogeneringen af en forbindelse med den almene formel (222) i reaktionsskema 16.
51 DK 168004 B1
Reaktionsskema 21: OR7 O OR7 NH-R15 4 I U 1 4 I I i r15.nh r^^A^r1 ^ Jj-L s (14) L li g ^-R° -> -^R6 R (212) R (225) OR7 NH2
Reduktion r·*· -> TY Ton
V
R
(117) 13^67 jL c hvori R , R , R , Rb, R; og RXb er som ovenfor.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel (212) med en forbindelse med den almene formel (14) udføres i 5 et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et dehydra-tiserende middel. Som det anvendte opløsningsmiddel ved reaktionen kan nævnes alkoholer som methanol, ethanol og isopropanol; aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen og xylen; halogenerede carbonhydrider som dichlor-10 methan, dichlorethan, chloroform og carbontetrachlorid; aprotiske polære opløsningsmidler som dimethylformamid;, dimethylacetamid og N-raethylpyrrolidon og blandinger af disse opløsningsmidler. Som det anvendte dehydratiseren-de middel kan nævnes tørremidler til anvendelse til dehy-15 dratisering af almindelige opløsningsmidler som moleky-larsier, mineralsyrer som saltsyre, svovlsyre og bortri-fluorid og organiske syrer som p-toluensulfonsyre. Omsætningen udføres sædvanligvis ved ca. 0 til 150°C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur til 100°C og er løbet til 20. ende i løbet af ca. 1 til 48 timer. Mængden af en forbindelse med den almene formel (14) anvendt ved omsætningen 52 DK 168004 B1 er ikke specielt 'begrænset, og sædvanligvis anvendes mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde heraf i forhold til forbindelsen med den almene formel (212). Mængden 5 af det dehydratiserende middel anvendt ved omsætningen er, når det drejer sig om tørremidler som det dehydratiserende middel, sædvanligvis et stort overskud heraf, og når det drejer sig om anvendelse af en syre som det dehydratiserende middel sædvanligvis en katalytisk mæng-10 de af denne.
Reduktionen af en forbindelse med den almene formel (225) kan udføres under samme betingelser som de, der er anvendt til at reducere en forbindelse med den almene formel (101) i reaktionsskema 1. I visse tilfælde, dersom 15 en forbindelse med den almene formel (225) , hvori R^ betegner en phenyl-lavere-alkylgruppe, kan også fås en forbindelse med den almene formel (118) OR7 NH_ 4 1 LZ 1 I j! ora V-^ 6 Y, R (118)
R
& hvori R betegner en phenyl-lavere-alkylgruppe, under de nævnte reduktionsbetingelser. Forbindelsen med den alme-20 ne formel (118) og en forbindelse med den almene formel (117) kan let adskilles på almindelig måde.
De ønskede forbindelser fremstillet ved de forskellige reaktionsprocesser nævnt ovenfor kan isoleres og renses på sædvanlig måde som for eksempel ved opløsningsmiddel-25 ekstraktion, ved fortynding, ved omkrystallisation, ved søjlekromatografi, ved præparativ tyndtlagskromatografi og lignende.
DK 168004 Bl 53
De omhandlede forbindelser omfatter naturligvis også deres optiske isomere.
2,3-dihydro-lH-inden-derivaterne med den almene formel g (1) kan let omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med farmaceutisk acceptable syrer, og opfindelsen omfatter også syreadditionssaltene. Som farmaceutisk acceptable syrer kan nævnes uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre- phosphorsyre; organi-20 ske syrer som eddikesyre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, malonsyre, methansulfonsyre og benzoesyre.
Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat der er ejendommeligt ved det i krav 24's kendetegnende del 15 angivne.
De omhandlede 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og deres syreadditionssalte kan anvendes i almindelige farmaceutiske præparater sammen med almindelige farmaceutisk acceptable 20 bærestoffer. Eksempler på farmaceutisk acceptable bærestoffer, der er udvalgt afhængig af den ønskede form for det farmaceutiske præparat, omfatter fortyndingsmidler og hjælpestoffer som for eksempel fyldstoffer, fortyndingsmidler, bindemidler, befugtningsmidler, henfaldsmidler, 25 overfladeaktive midler og giidemidler. Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til administreringsenhedsformen, og de farmaceutiske præparater kan udvælges inden for en hel række former, som for eksempel tabletter, piller, pulvere, væsker, suspensioner, granuler, kapsler, 00 suppositorier, injektionspræparater (herunder opløsninger og suspensioner) og salver. Til dannelse af tabletter kan for eksempel anvendes bærestoffer, der er almindelige inden for fagområdet, som for eksempel hjælpestoffer som lactose, saccharose, natriumchlorid, glucose, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinske cellulose og kiselsyre; bindemidler som vand, ethanol, propanol, almindelig sirup, glucoseopløsninger, stivelsesopløsninger, gelatineopløsninger, carboxymethylcellulose, 54 DK 168004 B1 shellak, methylcellulose, calciumphosphat og polyvinyl-pyrrolidon; henfaldsmidler som tørret stivelse, natri-umalginat, agar-agar-pulver, laminaria-pulver, natrium-bicarbonat, calciumcarbonat, estre af polyoxyethylensor-5 bitan fede syrer, natriumlaurylsulfat, monoglycerider af stearinsyre, stivelse og lactose; henfaldshæmmere, som for eksempel saccharose, stearin, cacaosmør og hydrogenerede olier; absorptionsacceleratorer som kvarternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfonat; befugtningsmidler 10 som glycerol og stivelse; adsorptionsmidler som stivelse, lactose, kaolin, bentonit og kolloidal-kiselsyre og gli-demidler som ren talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver og polyethylenglycoler.
Eventuelt kan tabletterne yderligere være overtrukket med 15 sædvanlige overtræk til fremstilling af overtrukne tabletter, idet tabletterne for eksempel er overtrukket med sukker, tabletter overtrukket med gelatinefilm, tabletter overtrukket med enteriske overtræk, tabletter overtrukket med film eller dobbeltlagstabletter såvel som flerlagstab-20 letter.
For at fremstille piller kan et hvilket som helst bærestof, der er anvendt inden for fagområdet, anvendes, som for eksempel hjælpestoffer som glucose, lactose, stivelse, cacaosmør, hydrogenerede vegetabilske olier, kaolin og 25 talkum osv.; bindemidler, som for eksempel pulveriseret gummiarabicum, pulveriseret tragacanthgummi, gelatine og ethanol og henfaldsmidler, som for eksempel laminaria og agar-agar.
For at fremstille suppositorier anvendes bærestoffer, der 30 er velkendte inden for fagområdet, som for eksempel polyethylenglycoler, cacaosmør, højere alkoholer, estre af højere alkoholer, gelatine og halv-syntetiske glyce-rider.
55 DK 168004 B1
For at fremstille injektionspræparater, opløsninger og suspensioner steriliseres disse yderligere og er fortrinsvis isotoniske med blodet. Ved fremstillingen af injektionspræparater som opløsninger, emulsioner og sus-5 pensioner, kan et hvilket som helst bærestof, der er velkendt inden for fagområdet anvendes, som for eksempel vand, ethanol, propylenglycol, ethoxyleret isostea-rylalkohol, polyoxyleret isostearylalkohol og polyoxy-ethylensorbitan fede syre estere. I disse tilfælde til-10 sættes tilstrækkelige mængder natriumchlorid, glucose eller glycerol for at gøre det pågældende injektionspræparat isotonisk. Yderligere kan tilsættes sædvanlige opløsningsmidler, puffermidler, analgesiske midler osv.
Også farvestoffer, konserveringsmidler, parfumer, smags-15 midler, sødemidler og anden medicin kan eventuelt tilsættes det pågældende farmaceutiske præparat.
For at fremstille præparater i form af pastaer, cremer og geler anvendes der fortyndingsmidler, der er almindeligt anvendte inden for fagområdet, som for eksempel 20 petrolatum, paraffin, glycerol, cellulosederivater, po-lyethylenglycoler, siliconer og bentonit.
Mængden af 2,3-dihydro-lH-inden-derivatet og syreadditionssaltene heraf med den almene formel (1) i det farmaceutiske præparat er ikke specielt begrænset og kan passen-25 de udvælges inden for et bredt område, idet dér sædvanligvis findes 1 til 70 vægtprocent af forbindelsen i præparatet.
Administreringsmåderne for de nævnte præparater er ikke specielt begrænsede, idet præparaterne kan anvendes i en 30 hel række forskellige former afhængig af patientens alder, patientens køn, symptomernes grad og patientens øvrige tilstand uden specielle begrænsninger. For eksempel kan tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler administreres peroralt. Injektions- 56 DK 168004 B1 præparater administreres intravenøst alene eller administreres med sædvanlige injicerbare transfusionsopløsninger som glucoseopløsninger, aminosyreopløsninger osv., eventuelt kan injektionspræparaterne administreres alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperito-5 nealt. Suppositorier administreres i rectum.
Doseringen af de ovennævnte farmaceutiske præparater kan udvælges afhængig af administreringsmåden, patientens alder, patientens køn og øvrige tilstand samt af symptomer-10 nes sværhedsgrad, og sædvanligvis anvendes de farmaceutiske præparater i 0,2 til 200 mg pr. kg legemsvægt pr. dag af 2,3-dihydro-lH-inden-derivatet eller syreadditionssaltet heraf med den almene formel (1).
15 Opfindelsen angår også et antioxidationsmiddel, der er ejendommeligt ved det i krav 25's kendetegnende del angivne.
Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler, hvori fremstillingen af udgangs- 20 materialerne er omtalt i referenceeksemplerne og fremstillingen af de omhandlede 2,3-dihydro-lH-inden-deriva-ter i selve eksemplerne.
25 REFEREN CEEKSEMPEL 1
En blanding af 196 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-lH-inden-l-on, 80 g kaliumhydroxid og 2,5 liter methanol opvarmedes i 30 minutter med tilbagesvaling. Herefter 30 afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, hvorefter 250 g cinnamylbromid tildryppedes reaktionsblandingen under kraftig omrøring. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere i 8 timer ved denne temperatur, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes, vaskedes med koldt 35 methanol og tørredes. Omkrystallisation med ethanol gav 126 g 7-cinnamyloxy-2,3-dihydro-4-methyl-lH-inden-l-on som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 110 - 111°C.
57 REFERENCEEKSEMPEL 2 DK 168004 B1
En blanding af 7 g 7-cinnamyloxy-2,3-dihydro-4-methyl-lH-inden-l-on og 40 ml tetrahydronaphthalen opvarmedes i 3 timer i en nitrogengasstrøm med tilbagesvaling. Efter 5 reaktionen var afsluttet, afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, der rensedes ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan-ethylacetat = 10:1). Omkrystallisation med ethanol gav 2,64 g 2,3-di-hydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(l-phenyl-2-propenyl)-iH-inden-10 1-on som farveløse flagede krystaller, der smeltede ved 131 - 131,5°C.
REFERENCEEKSEMPEL 3 16,2 g 7-hydroxy-4,6-dimethyl-l-indan-oxim opløstes i 200 ml eddikesyre, hvorefter 1,-0 g platinoxidkatalysator til-15 sattes, og hele blandingen reduceredes herefter katalytisk under 5 atmosfæres hydrogengastryk ved stuetemperatur i 3 timer. Efter omsætningen var afsluttet, frafil-treredes katalysatoren, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 200 20 ml ethanol, hvorefter opløsningen mættedes med hydrogen-chloridgas ved gennemledning. Opløsningen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 3,40 g l-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4,6-dimethyl-lH-in-den-hydrochlorid som farveløse nålelignende krystaller, 25 der smeltede ved 229 - 230°C (dekomponering).
REFERENCEEKSEMPLER'4 - 5
Som beskrevet i referenceeksempel 3 fremstilledes følgende forbindelser under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
58 DK 168004 B1
Reference
Eksempel nr. Forbindelsens navn 4 l-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-sec.-butyl-lH-inden-hydrochlorid.
Farveløse pulveragtige krystaller (omkry-5 stallisation med methanol-diethylether).
Smeltepunkt: 177,5 - 179°C.
5 l-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-te-tramethyl-lH-inden-hydrochlorid.
Farveløse nålelignende krystaller (omkry-10 stallationsation med ethanol).
Smeltepunkt: 231 - 233°C.
REFERENCEEKSEMPEL· 6
En opløsning indeholdende 17,7 g l-amino-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden og 15,2 g triethylamin i 200 15 ml chloroform isafkøledes under omrøring, hvorefter 13,56 g chloracetylchlorid tildryppedes. Efter tildrypningen om-rørtes reaktionsblandinden 3 timer ved 25°C. Efter reaktionen var løbet til ende, vaskedes reaktionsblandingen med 100 ml IN saltsyre i vandig opløsning, der vaskedes 20 yderligere med 100 ml vand, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Omkrystallisation med ethanol gav 21 g l-chloracetylamino-2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-inden som farveløse nålelignende krystaller med smelte-25 punkt 131 - 132°C.
REFERENCEEKSEMPLER 7-9
Som beskrevet ovenfor under referenceeksempel 6 fremstilledes forbindelserne i referenceeksmpler 7-9 angivet i 59 DK 168004 B1 tabel 1 ud fra passende udgangsmaterialer.
TABEL 1 OH NHR8 ,
R? 1. X. ,'R
X]CfR2 R3
Ref. Krystalf om eks. 12^4 8 - (omrkystalli- Smeltepunkt nr. Rx R Rx R_R_sationsmiddel)_(°C) 7 OL, CH- GEL CEL -COOLCl Farveløse nåle- 200 - 201 λ lignende krystal ler (ethanol) 5 8 Η H CH3 -CHCH3 -C0CH2C1 Farveløse nåle- 111,5- 114,5 ' „ lignende krystal- °2tt5 ler (ethanol) 9 CH, CH, CH, -CHCH, -COCH-Cl Farveløse nåle- 158 - 160 ' „ lignende krystal- z*5 ler (ethanol) REFERENCEEKSEMPEL 10 2,00 g (3-methoxyphenyl)piperazin opløstes i 20 ml chloroform, hvorefter 1,40 ml triethylamin tilsattes opløsningen, og der tildryppedes yderligere 0,92 ml chloracetylchlorid 10 forsigtigt ved 0°C, hvorefter reaktionsblandingen efter tildrypningen yderligere omrørtes ved denne temperatur i 30 minutter. Efter reaktionen var løbet til ende, vaskedes reaktionsblandingen med vand, og der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes, 15 hvorved der opnåedes 3,2 g l-chloracetyl-4-(3-methoxyphén-yl)piperazin som en olieagtig substans.
REFERENCEEKSEMPEL 11 60 DK 168004 B1
Til en blanding af 1,50 g 4-(3-chlorphenyl)piperazin og 0,31 g natriumhydrid sattes 2,4 ml epichlorhydrin, og reaktionsblandingen omrørtes 30 minutter ved stuetempera-5 tur. Efter reaktionen var løbet til ende, ekstraheredes reaktionsblandingen med 100 ml ethylacetat, og ekstrakten vaskedes fem gange med 100 ml vand, hvorefter der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet af-dampedes, hvorved der opnåedes en remanens, der rensedes 10 ved silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: ethyl acetat: n-hexan = 1:1), hvorved der opnåedes 1,66 g 4—(3— chlorphenyl)-1-(2,3-epoxypropyl)piperazin som en olieagtig substans.
REFERENCEEKSEMPEL 12 15 10 g 2,4-dimethylphenylcinnamat smeltedes ved 80°C, hvor efter der under omrøring tilsattes 7,93 g fint pulveriseret aluminiumchlorid, og der omrørtes ved denne temperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen tilsattes 100 g is, og der ekstraheredes med 200 ml methylenchlorid.
20 Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes og koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-søj lekromatografi (elueringsmiddel: chloroform-n-hexan = 1:1), hvorefter den rensede forbindelse omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 2,89 g 2,3-dihydro-25 7-hydroxy-3-phenyl-lH-inden-l-on som lysegule pulveragti-ge krystaller, der smeltede ved 137 - 138°C.
REFERENCEEKSEMPEL 13 212,6 g 4,6-dimethyl-2-(2-phenylacetyl)phenol opløstes i 350 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethyldiaminomethan, hvorefter der 30 under isafkøling og omrøring tildryppedes 350 ml eddike-syreanhydrid. Reaktionsblandingen omrørtes yderligere 2 61 DK 168004 B1 timer ved stuetemperatur, hvorefter den udhældtes på 1 kg is, og der omrørtes kraftigt. De udfældede krystaller frafiltreredes, der vaskedes med vand og tørredes. Omkrystallisation af ethanol gav 186 g 2,4-dimethyl-6-(2-phenyl-5 acryloyl)phenol som nålelignende krystaller, der smeltede ved 83 - 84°C.
REFERENCEEKSEMPEL 14
Til 15 ml koncentreret svovlsyre sattes gradvis under isafkøling og omrøring 3,0 g 2,4-dimethyl-6-(2-phenylacryΙ-ΙΟ oyl)phenol, hvorefter hele blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 100 g is, og der ekstraheredes med 200 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter der koncentreredes under reduce-15 ret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 2,11 g 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-2-phenyl-7-hydroxy-lH-inden-l-on som farveløse prismelig-nende krystaller, der smelte-e ved 90,5 - 91°C.
NMR (CDC13) <5: 9,03 (s, IH) 20 7,42-7,08 (m, 6H) 3,92 (d-d, IH, J=8m4 Hz, 3,6 Hz) 3,52 (d-d, IH, J=16,8 Hz, 8,4 Hz) 3,02 (d-d, IH, J=16,8 Hz, 3,6 Hz) 2,23 (s, 6H).
25 REFERENCEEKSEMPLER 15-20
Som beskrevet i referenceeksempel 14 fremstilledes de i referenceeksemplerne 15-20 angivne forbindelser ud fra passende udgangsmaterialer.
62 DK 168004 B1 +> ,14 £ o o cn cn -¾1 σι 2 cm cn σι σι σι o
CUU H HH
(DO , +)--1 i I I I i
rH
(D CO CTi CM CN ro r- g H co σ> σι σι o ω Η Η Ή Η ω Ό Ό Q) 0) (D <ϋ 21 •Η Ό Cn tn Ό σ' g d -Η Η d ‘"i
05 (D -P -P (D -P
g d d tn tn d <D gi
Pi O t n rrø Λ tn Pi (tf
O -H -H Pi M -H fU M
m +) H (D (D Ή 2? i—I frø (D ·— ^ ^ (D d ^ (ΰωΗΌΗ Η H d ^ +J H °rrø d 2 d «ί0 2s 2 05 H d d Di Dj d J-l Dl
>,H }^ > ί-j Pi Pi t7> Pi U
CM vo Pi frø (DIDI (D (D -—< (D <D -— <D <D ^ (D --7 $ ® ^
eid CL Νί +> d Η Η 05 Η H d Η Η 05HH (DHH W Η H
/ / 05 d Η O O. H O d H 0 O-H O Η H O «--J O
V_/ >. Mdd Hfrød Pitrød Hrrød d ni d h frø d
/ I M λ +> rrø (D +> crø Λ -P frø (D-Ptf t n -P (rø 25 ^ S
_/ I ^4 (D 05 d! > 05 dj (D 05 d! > 05 d! <D 05 d| > t0
^ g 05 >145 Pi >1+) 05 >1 +) Pi>1-P 05 >i+) U >1 -P
\ ! o >1 Pi H id PH >o Pi W d Pi H >iPjH id PM
j ^ }-i — dl ,¾ — fe —' dl dC ^ ΡΙΛ-' 1+^4- Η * K / — \cn 9 °Λ\ /r*
^ \-1 « w æ K K a M
"3· '
Cd ιχ)
Cd a K s K K M
°Λ ro cn ro \__ rn cn ^ tå a a h /=\ a a cd o u o u-^ // ° u ro ro ro m ro m cc a a a cd η (duo u o o u cvj cn cn a a a a a a a € 9 9
m U
a H 05 · _ ^
Od P in co (-> oo σι o
CdadH Η Η Η H CM
REFERENCEEKSEMPEL· 21 63 DK 168004 B1
Til en blanding af 140 g 2 '-methoxy-51-methylpropiophen-on, 83,4 g benzaldehyd og 1,5 liter ethanol sattes 154 ml 20% vandig natriumhydroxid under omrøring. Reaktions-5 blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur, hvorefter der tilsattes 10% saltsyre, indtil reaktionsblandingen var sur, og der ekstraheredes med benzen. Benzenekstrakten vaskedes først med vand og derefter med en vandig opløsning mættet med natriumchlorid, hvorefter 10 der tørredes til opnåelse af 212 g 2'-methoxy-5'-methyl-2-benzylidenpropiophenon som en gul olieagtig substans.
NMR (CDC13) δ: 2,20 (s, 3H) 2,30 (s, 3H) 3,73 (s, 3H) 15 6,81 (d, 2H, J=7 Hz) 7,00-7,60 (m, 8H) REFERENCEEKSEMPEL 22
Til 210 g 2' -methoxy-5' -methyl-2-benzylidenpropiophenon sattes 1 g trifluoreddikesyre, og blandingen opvarme-20 des 10 timer med tilbagesvaling under omrøring. Efter omsætningen koncentreredes reaktionsblandingen, og der ekstraheredes med methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med en vandig opløsning mættet med natriumbicarbonat, med vand og derefter med en en' vandig opløsning mættet 25 med natriumchlorid i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes og koncentreredes. Omkrystallisation med benzen gav 40 g 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-7-meth-oxy-IH-inden-1-on i form af en blanding af cis-form og trans-form af 2- og 3-stillinger i inden-skelettet (i 30 det efterfølgende betegnet cis-trans-blanding) .
64 DK 168004 B1 cis-isoxner: NMR (CDC13) δ: 0,81 (d, J=7Hz, 3H) 1.95 (s, 3H) 3,00 (d, q, IH, J=7Hz) 3.95 (s, 3H) 5 4,57 (d, IH, J=7Hz) 6,70-7,47 (m, 7H).
trans-isomer: NMR (CDC13)6: 1,34 (d, J=7Hz, 3H) 1,84 (s, 3H) 2,50 (d, q, IH, J=4Hz, J=7Hz) 10 3,90-4,07 (m, 4H) 6-70-7,47 (m, 7H).
REFERENCEEKSEMPEL· 23
En opløsning af 19,6 g 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phen-yl-7-methoxy-lH-inden-l-on, 11,5 g natriumiodid og 10,3 15 g aluminiumchlorid i 200 ml acetonitril omrørtes 2 timer ved stuetemperatur. Efter omsætningen udhældtes reaktionsblandingen i vand, og der ekstraheredes med dichlor-methan. Ekstrakten filtreredes gennem Celite® (handelsnavn for diatoméjord fremstillet af Johns-ManviIle Pro-20 duets Corp., Celite Division, Manville, N.J., U.S.A.), og der vaskedes med en vandig opløsning af natriumbicar-bonat og med en vandig opløsning mættet med natriumchlo-rid. Efter tørring af ekstrakten koncentreredes denne, og remanensen rensedes ved hjælp af silicagel-søjlekroma-25 tografi. Omkrystallisation med n-hexan gav 11,4 g cistrans -blanding af 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3 phenyl-7-hydroxy-lH-inden-l-on som farveløse prismelignende krystaller.
cis-isomer: NMR (CDCl^) δ: 0,81 (d, 3H, J=7Hz) 30 1,89 (s, 3H) 3,08 (d, q, IH, J=7Hz) 4,61 (d, IH, J=7Hz) 65 DK 168004 B1 cis-isomer (forts.): 6,57-7,47 (m, 7H) 8,94 (s, IH) trans-isomer: NMR (CDC13) δ: 1,37 (d, 3H, J=7Hz) 1,80 (s, 3H) 5 2,58 (d, g, J=4Hz, 7Hz) 3,98 (d, J=7Hz) 6,57-7,47 (m, 7H) 9,04 (s, IH).
REFERENCEEKSEMPEL· 24 10 En opløsning af 19,0 g 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phen-yl-7-hydroxy-lH-inden-l-on, 13,98 g crotylbromid og 5,47 g kaliumhydroxid i 200 ml acetone opvarmedes under omrøring med tilbagesvaling. Efter omsætningen koncentreredes reaktionsblandingen, og der ekstraheredes med ethyl-15 acetat, hvorefter ekstrakten vaskedes med vand og med en vandig·opløsning mættet med natriumchlorid, hvorefter der tørredes. Ekstrakten koncentreredes ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorefter der ved omkrystallisation med methanol opnåedes 11,8 g 2,3-20 dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-7-crotyloxy-lH-inden-l-on som en cis-trans-blanding i form af farveløse krystaller i form som pinde, der smeltede ved 138,5 - 139,5°C.
cis-isomer: NMR (CDC13) δ: 0,78 (d, 3H, J=7Hz) 1.66- 1,78 (m, 3H) 25 1,93 (s, 3H) 2,98 (d, q, IH, J=7Hz) 4,70-4,83 (m, 2H) 5,56-6,20 (m, 2H) 6.67- 7,43 (m, 7H) 30 trans-isomer: NMR (CDCl^) δ: 1,67 (d, 3H, J=7Hz) 1,66-1,78 (m, 3H) 66 DK 168004 B1 trans-isomer (forts.) 1,82 (d, 3H, J=7Hz) 2,48 (d, q, IH, J=4Hz, 7Hz) 4,53-4,67 (m, 2H) 5,56-6,20 (m, 2H) 5 6,67-7,43 (m, 7H) REFERENCEEKSEMPEL· 25 11 g 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-4-inethyl-7-cro-tyloxy-lH-inden-l-on sattes til 55 ml tetrahydronaphtha-len, og blandingen opvarmedes med tilbagesvaling under 10 omrøring i 6 timer. Efter omsætningen koncentreredes reaktionsblandingen ved fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen rensedes ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi. 11,2 g 2,3-dihydro-2,4-dimethyl-3-phenyl-6-(l-buten-3~yl)-7-hydroxy-lH-inden-l-on opnåedes som en 15 cis-trans-blanding i form af en gul olieagtig substans.
cis-isomer: NMR (CDCl3) δ: 0,80 (d, 3H, 3-TS.z) 1.36 (d, 3H, J=8Hz) 1,87 (s, 3H) 3,10 (d, q, IH, J=7Hz) 20 3,70-4,06 (m, IH) 4,56 (d, IH, J=7Hz) 4.93- 5,23 (m, 2H) 5,80-6,26 (m, IH) 6,66-7,43 (m, 6H) 25 9,23 (s, IH) trans-isomer: NMR (CDCl^) δ: 1,34 (d, 3H, J=7Hz) 1.36 (d, 3H, J=8Hz) 1,80 (s, 3H) 2,58 (d, q, IH, J=7Hz) 30 3,94 (d, IH, J=4Hz) 3,70-4,06 (m, IH) 4.93- 5,23 (m, 2H) 67 DK 168004 B1 trans-isomer (forts.) 5,80-6,26 (m, IH) 6,66-7,43 (m, 6H) 9,33 (s, IH) REFERENCEEKSEMPEL 26 5 10 g 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-lH-inden-l-on opløstes i 200 ml dimethylformamid, hvorefter der gradvis tilsattes 5,45 g 60% natriumhydrid og reaktionsblandingen omrørtes 30 minutter ved stuetemperatur.
Herefter tilsattes reaktionsblandingen 6,91 ml p-anis-10 aldehyd, og der omrørtes yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 500 ml isvand, der syrnedes ved tilsætning af saltsyre- og de udfældede krystaller frafiltreredes. Krystallerne vaskedes med vand og med n-hexan og tørredes. Omkrystallisation med 15 ethanol gav 16,09 g 2,3-dihydro-46-dimethyl-7-hydroxy-2-(4-methoxybenzyliden)-IH-inden-1-on som gule nålelignende krystaller med smeltepunkt 192 - 193°C.
REFERENCEEKSEMPEL 27 16,09 g 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-(4-meth-20 oxybenzyliden)-IH-inden-1-on opløstes i et blandet op løsningsmiddel bestående af 150 ml ethylacetat og 100 ml eddikesyre, hvorefter denne opløsning reduceredes katalytisk ved stuetemperatur under 3 atmosfæres hydrogengastryk i nærværelse af 1,5 g palladium-sort som hydrogene-25 ringskatalysator. Efter den katalytiske reduktion frafiltreredes katalysatoren, og filtratet koncentreredes ved inddampning under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: n-hexan:ethylacetat = 9:1), hvorved der opnåedes 8,5 g 30 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)- lH-inden-l-on som en farveløs olieagtig substans.
68 DK 168004 B1 NMR (CDC13) 6: 2,12 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 2,40-3,40 (m, 5H) 3,76 (s, 3H) 5 6,81 (d, 2H, J=8Hz) 7,09 (s, IH) 7,11 (d, 2H, J=8Hz) 9,03 (s, IH).
REFERENCEEKSEMPLER 28-30 10 Som beskrevet i referenceeksempel 27 fremstilledes forbindelserne i referenceeksemplerne 28 - 30 ud fra passende udgangsmaterialer.
Reference eksempel nr. Forbindelsens navn 28 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-benz- 15 yl-IH-inden-1-on.
Farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol).
Smeltepunkt; 107 - 108°C.
NMR (CDC13) <5: 2,11 (s, 3H) 20 2,19 (s, 3H) 2,40-3,50 (m, 5H) 7,13 (s, IH) 7,25 (m, 5H) 9,04 (s, IH).
25 29 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2~(4- chlorbenzy1)-IH-inden-1-on.
Farveløse prismelignende krystaller (fra n-hexan).
Smeltepunkt: 108 - 109°C.
69 DK 168004 B1
Reference eksempel nr. Forbindelsens navn 29 NMR (CDC13) : 2,12 (s, 3H) (forts.) 2,19 3H) 2,20-3,40 (m, 5H) 5 7,09 (s, IH) 7,10-7,40 (m, 4H) 8,70-9,30 (bred, s, IH).
2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7~hydroxy-2-(3,4-methylendioxy benzyl) -lH-inden-l-on.
10 Farveløse prismelignende krystaller (fra ethanol).
Smeltepunkt: 108 - 109°C.
NMR (CDC13) : 2,17 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 15 2,40-3,40 (m, 5H) 5,90 (s, 2H) 6,71 (m, 3H) 7,13 (s, IH) 9,04 (s, IH).
20 REFERENCEEKSEMPLER 31-33
Ved en metode lig med den beskrevet for referenceeksempel 26 fremstilledes forbindelserne i referenceeksemplerne 31 - 33 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
Reference eksempel nr. Forbindelsens navn 25 31 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2- benzyliden-lH-inden-l-on.
Lysegule prismelignende krystaller (fra ethanol).
Smeltepunkt: 161 - 162°C.
70 DK 168004 B1
Reference eksempel nr. Forbindelsens navn 31 NMR (CDC13) <5: 2,18 (s, 3H) (forts.) 2,22 (s^ 3H) 3,71 (s, 2H) 5 7,08 (s, IH) 7,30-7,70 (m, 5H) 9.23 (s, IH).
32 2,3-dichlor-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-(4-chlorbenzyliden)-IH-inden-1-on.
10 Lysegule nålelignende krystaller (fra ethanol).
Smeltepunkt: 184 - 185°C.
NMR (CDC13) 6: 2,19 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) 15 3 69 (s, 2H) 7.10 (s, IH) 7.30 - 7,60 (m, 4H) 9,20 (s, IH).
33 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2- 20 (3,4-methylendioxybenzyliden)-lH-inden- 1-on.
Lysegule nålelignende krystaller (fra ethanol).
Smeltepunkt: 243 - 244°C.
25 NMR (CDCI3) δ: 2,18 (s, 3H) 2.30 (s, 3H) 3,90 (s, 2H) 6.10 (s, 2H) 7,02 (d, J=9Hz) 30 7,25 (s, IH) 7,28 (d, IH, J=2Hz) 7,36 (d-d, IH, J=9Hz, 2Hz).
7] DK 168004 B1 REFERENCESKSEMPEL 34 28,3 g 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-benzyl-lH-inden-l-on opløstes i 350 ml dimethylformamid, hvorefter 5,2 g 60% natriumhydrid tilsattes ved 55-60°C, og 5 blandingen omrørtes i 40 minutter. Herefter tilsattes 8 ml methyliodid, og hele blandingen opvarmedes ved samme temperatur i 1 time. Herefter tilsattes 5,2 g 60% natriumhydrid, og der omrørtes 40 minutter ved samme temperatur. Dernæst tilsattes yderligere 8 ml methyliodid, 10 og der opvarmedes yderligere 10 minutter ved denne temperatur. Herudover sattes 5,2 g 60% natriumhydrid til reaktionsblandingen, og der omrørtes 55 minutter ved samme temperatur, og reaktionsblandingen tilsattes 8 ml methyliodid, hvorefter der yderligere opvarmedes 15 ved samme temperatur i 3 timer og 20 minutter. Efter fuldendt omsætning fjernedes dimethylformamid under reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med ethylace-tat. Ekstrakten vaskedes med vand og med en vandig opløsning mættet med natriumchlorid i nævnte rækkefølge, 20 hvorefter opløsningsmidlet fjernedes under reduceret tryk til opnåelse af en remanens. Remanensen rensedes ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmid-del: n-hexan:ethylacetat), hvorved der opnåedes 23,0 g 2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-7-methoxy-2-benzyl-lH-inden-25 1-on.
NMR (CDCI3) S: 1,25 (s, 3H) 2.14 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,30-3,20 (m, 4H) 30 3,91 (s, 3H) 7.15 (m, 5H) 7,23 (s, IH).
72 DK 168004 B1 REFERENCEEKSEMPEL 35 23,0 2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-7-methoxy-2-benzyl-lH-inden-l-on og 25,8 g natriumiodid opløstes i 90 ml ace-tonitril. Til denne opløsning sattes 22,9 g aluminium-5 chlorid ved stuetemperatur, og der omrørtes i 1 time. Herefter afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes med en vandig opløsning af mættet na-triumchlorid, en vandig opløsning af natriumthiosulfat 10 og en vandig opløsning mættet med natriumchlorid i nævnte rækkefølge, hvorefter det uopløselige materiale fra-filtreredes. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen omkrystalliseredes med n-hexan, hvorved der opnåedes 19,7 g 2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-7-hydroxy-2-benzyl-15 IH-inden-l-on som farveløse prismelignende krystaller.
Smeltepunkt: 86 - 87°C.
NMR (CDC13) δ: 1,22 (s, 3H) 2,08 (s, 3H) 2,15 (s, 3H) 20 2,30-3,20 (m, 4H) 7.02 (s, IH) 7,08-7,40 (m, 5H) 9.03 (s, IH).
REFERENCEEKSEMPEL· 36 25 5,0 g 4,6-dimethyl-7-hydroxy~2-phenyl-l-indanon opløstes i 10 ml diethylether og 10 ml dichlormethan, hvorefter denne opløsning dråbevis sattes til en blanding af en opløsning af 2,55 ml benzylamin i 10 ml diethylether med 8 g molekylær si 5A. Hele blandingen omrørtes ved stue-30 temperatur i 2 dage, og der filtreredes under anvendelse af Celite® til opnåelse af et filtrat. Den anvendte Celite® vaskedes med dichlormethan og ethanol, hvorefter vaskevæskerne sloges sammen med ovennævnte filtrat, og 73 DK 168004 B1 der koncentreredes. Omkrystallisation med dichlormethan-ethanol gav 3,83 g 4,6-dmethyl-7-hydroxy-l-benzylamino-2-phenyl-3H-inden som orangefarvede nålelignende krystaller, der smeltede ved 214 - 215°C.
5 EKSEMPEL 1
En ethanolopløsning indeholdende 120 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6- (l-phenyl-2-propényl)-lH-inden-l-on, 45 ml hydroxylaminhydrochlorid og 200 ml pyridin i 1200 ml ethanol opvarmedes 4 timer med tilbagesvaling.
10 Efter fuldendt omsætning koncentreredes reaktionsblandingen til tørhed under reduceret tryk, hvorefter remanensen opløstes i 2 liter ethylacetat og vaskedes tre gange med 1 liter vand pr. gang, og remanensen tørredes atter under reduceret tryk. Omkrystallisation med ethyl-15 acetat/n-hexan-blanding gav 90 g 2,3-dihydro-7-hydroxy- 4-methyl-6- (l-phenyl-2-propenyl) -lH-inden-l-on-oxim som lysegule flagede krystaller. Smeltepunkt: 146°C (de komponer ing) .
EKSEMPLER 2-21
Som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes under anvendel-20 se af passende udgangsmaterialer forbindelserne i eksempel 2-21 angivet i tabel 3.
74 DK 168004 B1
S in G
•H - ·Η
O O σι M
X <D co 0) G G H H G m
GO o O
Oj'-' Da I H Ck H
Q) O g g -00 0 m l O i r-i-' X - Ai 0) σ, 0) r- o d) m g r·- c» σi Ό r-
W cm — Η H —' H
0
I <D I
O Η H (i)
0) r-i >t O
^ > G X g O
I Η H -O 4-> H *d
-H 0) G to 0) G C
g Η T3 A >ι·Η G G
5-11-1¾ *. O 5-1¾ GO G 5-1 O G -H Q) Q) 0) Λί I k QJ— (DCrKD —
IH+Jg tO r-J tO H ClHrl tQ-HHH
i—1 03 tO 1®. d) H -0.(1)0 HO ·Θ.ΗΗ O
G >1 G H¾G'-' r-^G'-' O) G G H 0) G G
-O 5-1 O 0)0-0¾ 0) 0) G 5-1 tn-PG 0) g -O G
to^;-H > t7> to g > g .G 0 G w .G > to to x: >1 g-O kti^iG OS-I-P-G G >i+> 5-1 *H >i-0 5-1 O G GHO> G O 05 -O 5-i O <D GS-lf-iO) ¢4 —' W fok-l^fl) ΟΧ'-' fe 0^04 ’—-
r- CM VO
et & , k a a a a S V/ O /- r-> I / .
J \ II I) 2 /—-Λ ©z o < E / \ na . co co ^ o—(\ //-05 æ li! s s \\ // K o V5^ m 0.0 V—1 m 0=0 fa / a S3 nj •tf/ a 0-0
CS II
ro ro ro ro
HH H-« HH HH
ΓΠ hh hLi »Jh μπ a o o 00 cm a s a a C4
I—I
0 H* s H ζΤ; >Η
G
Οι · g Μ O) g cm n ^j4 tn to Η 75 DK 168004 B1
oo "CP
X ir> cn „ c h H CO f- cn oo 3 in co ^
il H H H CN
Φ u , ,
+) O ir> m I I I I
p—j " »» ^
(1)10 I—I <£> Ln O) VD
g in cn Ln r~ co n*
CO —I Η Η Η H CN
S-l ^ I φ I Φ
HH
.—. j> nj cO' - i Η Η +> Ό 'dH+J'Cl •Η Φ G M ® β .2 S S 5 5 ‘ ,3 g Η Ό ϋ >i Ό Φ Η Φ Qj >ι Φ Ό ri 1) 5-1 5-1 GS-I> £h5-||> H >· 0Φ·Η Φ ,¾ —« Φ φ— ΦΦΙ ΦΦΙ Φ^Ι m +i g cn η cn hg <d g η h hi Shh to η a h o Η η II! τ&ΦΟ S d) Η ιί Η &Ή O Η ΟΉ 0 "Θ-ΦΟ G >, G ri φ β rlD ÆX D -Η Φ C a-rIGG H ^ C ‘'li3, 5 +15-10 ΦΦΦ Φ Φ -P Φ tnH +> Φ &>H +> Φ Φ Φ Φ +! to^-w >sx; > it> tn a φ φ cn a φ Φ ω a > Si φ φ φ t3, >iS+J HH-P Η Φ >ι I CO H >i+l t n Η >ι+> 5-15-1+) Η Η >ι Φ ~ ££g ££ϋ ££3-5 SsiS- £<S- 3¾]^ o [-vjj Cvb rn w r_
IJ-J VD \X Ny/ HH HH »i-t HH
w ej r i cn PI ™ W S / CQ O / rtj to II cn cn cn o=f eh a s s a a \ 'tf O O cn O O UH /=\ & HK U—(\ />
O-U \LV
cn cn ro ro ro ro ~ a a a a a a υ u u u u o ro c*4 a a a a a a a u ro a u a a^ f^Y1, ro p ro H« ° ly1 ^Ag g r—l Φ ft * S P l+> r- CO CO O r- 0) T- T- a w 76 DK 168004 B1
C
•ri
- 4J G
r« 0)
G ro ro η m G oo tN
fl CO Lf) t'' (O O
Η Η Η H ft Η H
O U 6
4J0 I I 1 I O I I
H r4
(UH CN 03 CN O CO H
c co in ίο vo i3 <+> &
CA Η Η H H H H
^ <U Q) IH 13 O 0) 'G jg •ri (D C 13 13 G 13 g ht3 (D o <d o o
L rifl }_| G G EG EG G G S G
O (3 -H tD CD 0) — tn O —^ GO—· O G O - (D O G O ---
m+JC 10 ^ Η Η H HH (DO HH Bl OHH W-HHH WOHH
H 01 W S.WHO HHO HIHHO ®Ή H O "©- -G >-j Q «.«WHO
(3 >i G Η H (3 G <D (3 G G G O G H G (3 G HOGG H G (3 G
-PGO O 3 -P (3 g +> (3 t n O -P (3 00+)(3 O E -P <3 O O -P G
w+c-h > g oi .G o οι oi ,G o>w+J > > oi .G > ω ω -G > > “ ·£
>iE+> G (3 >i+> Η H +> 01 H >i+ GH>i+> G-H>1+) M J fH 4-J
— G O (3 (3 G G O G G G O >iGGO (3GG0 (3GG0 (3GG0
• ^ oi ft fri#'-' O A^4 ^ hl AM^ ft ft.i< ^ ft ft.ii'-' (¾ AX
01 +>
G
O t· T- H s - B B
lp ID Ph —i ri HH hm — (¾
CO
>3
H
§ CO CO Π G CO OO
2 51 EJ B B B g: ^ „ ΰ O o I o o Λ ro ro JO ro jo
S B - Η B hhi rH
CO 5 o U O u O
K
"* b" . a 53 s a s" co
IH
O
η 0 ό 0 Q ^ H« i ύ τ jn «
(NJ |X« S
B U O
0 » . »
H
0 ft ·
gGfsj ro ί* (-G
OG— r- T- T- T- r- 01
H
DK 168004 B1 77 - -μ G lD CO H o
G U5 CD P« H
iH ιΗ Η H
ί)ϋ , +) O I I I i rH '— (D p- o σι
g 1^3 VO P~ O
CQ Η Η Η H
G
G
(U 0) N Φ IH Ό Φ Ό Φ
•H 0) G S X! G
gHfl <D Φ 0) I Φ .
ΜΗΌ G G S 5-1 £ G £ ., 5¾ OG-Η <|) &> <|) ,-N <D J-i <D ~ tUt^OJI 5)
m+)g tn-rIHH WOHH 03-HHH Μ Η H G
Ηωω SriH O O -Θ.ΗΗΟ Ό. H H G
G>id HtUGG HMGG Η Φ G G HOG* +JGO dl g+M! <D Φ +> G Og+JG 0) g +-> ω m x -π > w tn ,c > > m ,£ > w m Λ >ωωΛ
>i g +> 5-1 -Η >ι-Ρ Μ H >1+1 U -H >i-P U -Η >ι I
— G O G G G G d) GGS-iQ) G S-l 5-1 CD G G 5-1 C
¢(4-01 h G,^:— EnG,^ — fe Λ4 — in +>
O ^ t· !G K
m co W w ** — Pi co
M
§ co n jn ^ a a k >- ^ q o o
Pi CO co JO J° •η s a ^ ^ o U O ^ h0 -· rå a a o u
N
H ' O
o O ! y y 91 ^ Ύ ^ s" 5" V αΤ Ϋ v 0
I—I
tu o. · S n 00 σι o ^
d) β ® V- CM CM
in ^
X
H
78 DK 168004 B1 EKSEMPEL 22 2.93 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(l-phenyl-2-prop-enyl)-lH-indenoxim-l-on og 0,293 g platinoxid opslæminedes i 200 ml eddikesyre, hvorefter suspensionen reduceredes 5 ved stuetemperatur under 3 atmosfæres hydrogentryk i 8 timer. Efter fuldendt hydrogenering frafiltreredes katalysatoren, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 100 ml ethanol, og opløsningens pH indstilledes til ca. pH = 1 ved tilsætning 10 af en ethanolopløsning mættet med hydrogenchloridgas, hvorefter opløsningen atter koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Den opnåede remanens omkrystalliseredes med ethanol-diethylether, hvorved der opnåedes 0,88 g 1-amino- 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-phenylpropyl)-lH-in-15 den-hydrochlorid som farveløse pulverformede krystaller med smeltepunkt 187,5 - 189,5°C.
EKSEMPEL 23 2.93 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(l-phenyl-2-prope-nyl)-lH-indenoxim-l-on og 0,293 g plantinoxid opslæmmedes 20 i 200 ml eddikesyre, hvorefter suspensionen reduceredes under 7 atmosfæres hydrogentryk i 8 timer. Efter fuldendt hydrogenering frafiltreredes katalysatoren, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 100 ml ethanol, og opløsningens pH indstil-25 ledes til pH = 1 ved tilsætning af en ethanolopløsning mættet med hydrogenchloridgas, hvorefter opløsningen atter koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med diethylether-n-hexan, hvorved man opnåede 1,0 g l-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-30 cyclohexylpropyl)-IH-inden-hydrochlorid som farveløse pulverformede-krystaller med smeltepunkt 184 - 185,5°C.
τ| 79 DK 168004 B1 EKSEMPEL 24 4,79 g 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-2-phenyl-7-hydroxy-lH-inden-l-on opløstes i 88 ml iseddikesyre, og denne opløsning hydrogeneredes katalytisk i nærværelse af 0,71 g pla-5 tinoxid ved 50 °C under 4 atmosfæres hydrogengastryk i 18 timer. Efter fuldendt hydrogenering frafiltreredes katalysatoren, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen tilsattes 100 ml vand, der neutraliseredes med en vandig opløsning mættet med natriumbicarbo-10 nat, hvorefter der ekstraheredes med 300 ml chloroform.
Det uopløselige materiale frafiltreredes, og der vaskedes med vand og diethylether, hvorved der ved omkrystallisation med ethanol opnåedes 2,50 g l-amino-2-cyclohexyl-2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-lH-ihden-acetat (hvori 15 substituenterne bundet ved 1- og 2-stillingerne i inden-skelettet er orienteret som trans-formen). Lysegule pul-veragtige krystaller, der smelter ved 170 - 172°C (dekomponer ing) .
NMR (DMSO-dg) 6: 6,74 (s, IH) 20 4,47 (d, IH, J=6Hz) 2,80-2,45 (m, 2H) 2,09 (s, 6H) 1,85 (s, 3H) 1,97-0,83 (m, 12H).
25 Filtratet opnået efter fjernelse af det uopløselige materiale vaskedes med vand og tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, hvorved der opnåedes en remanens. Ved omkrystallisation med ethanol opnåedes 1,40 g l-amino-2-cyc-30 lohexyl-2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-lH-inden (hvori substituenterne bundet ved 1- og 2-stillingerne i inden-skelettet er orienteret som cis-formen).
80 DK 168004 B1
Farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 125-126°C.
NMR (CDC13) δ: 6,77 (s, IH) 4,30 (d, IH, J=7,5 Hz) 5 3,03-2,70 (m, IH) 2,87 (d-d, IH, J=15Hz, 7,5Hz) 2,42 (d-d, IH, J=15Hz, 3Hz) 2,18 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 10 1,07-1,97 (m, IH).
EKSEMPEL· 25 3,0 g 2,3-dihydro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-phenyl-lH-in-den-l-on-oxim opløstes i 55 ml iseddikesyre, og opløsningen hydrogeneredes katalytisk i nærværelse af 0,3 g 15 platinoxid under 4 atmosfæres hydrogentryk ved stuetemperatur. Hydrogeneringen var afsluttet på det tidspunkt, hvor den støkiometriske mængde hydrogen var absorberet. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet koncentrere des. Remanensen opløstes i vand, og opløsningens pH ind-20 stilledes til ca. pH = 8 ved tilsætning af en vandig opløsning af natriumbicarbonat, hvorefter der ekstrahere-des med 200 ml chloroform. Chloroformekstrakten vaskedes med vand, der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter der koncentreredes under reduceret tryk. Om-25 krystallisation med ethanol gav 0,24 g l-amino-2,3-dihy-dro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2-phenyl-lH-inden som farveløse nåleformede krystaller med smeltepunkt 135 - 136°C.
NMR (CDC13) 6: 7,30-7,13 (m, 3H) 7,03-6,87 (m, 2H) 30 · 6,80 (s, IH) 4,89 (d, IH, J=7,4Hz) 3,68 (d-d-d, IH, J=7,5Hz, 7,5Hz, 3,0Hz) 81 DK 168004 B1 NMR (forts.) 3,25 (d-d, IH, J=16,5Hz, 7,5Hz) 2,95 (d-d, IH, J=16,5, 3,0Hz) 2,18 (s, 6H) .
EKSEMPLER 26-44 5 Som beskrevet i eksemplerne 22 - 25 fremstilledes de i tabel 4 angivne forbindelser fra eksemplerne 26 - 44 under anvendelse af passende udgangsmaterialer.
82 DK 168004 B1 l ·Η +> OM ti
-P M O -P I I
H OH (1)
ti >ι-ti O
co mo »i 4j m 44 - q co id cm 'S' ; q o^ cm--» co.—· H · o
Oj—v NH H CM Η ro CM ftH
ø u + + i + , S+ jjo i i m io
Qi « -g 0 IDS ^ S rig møg
g os m s ro s HOS
CO N" H w H '— CM'-''-' 1 H 0 ti •HØ Ό Ό grltJ 0 0 ti ti
HHti g M ti H τ5Μ S M
Oti-H 0 H 0 ~ 00—; 0 0 — 0 H 0 :
IH +) g IQOHH ØgrHiH 'ØgrHH W O Η H H tn tn "Θ. 44 H O' HMHO Η Η H 0 Ό. 4-t Η O
ti >i ti Η M ti ti ti 0 ti ti ti O · ti ti' HMtiC
-p m o ø ø -p ti φή -p ti tnm -p ti ø ø -p ti ω^·Η > > in ,ΰ 00ΜΛ 001ΟΛ > > t n -ti >ig+> MH>1-P W Η >i -P tn »H tH-P MH>i+> ^ «, <%. SÅS £135 £rs^ iTS-Si SB.J2-2 V / =r /—\ S -( , Γ" \ I Pi a a a a ^ \_! M C'· / ..... · pq a / \ co <1 O —(\ /)— a / a B Μ « * j; ro ro ro ro sr a W a a au u o u co co co co ro s a a a au u o u co
CM E
a o a a a
H i—I
o u
H
“ V S- M
iH
0 ft · „ g M vo Γ' oo σ»
0 q CM CM CM CM
tn Λ!
H
83 DK 168004 B1
+> tf +J
gj (ti l Η (ti Jo (C I U O S-ι M I £ •P +> -Hg M O g ’d. 2 η ω eg røn g Is (ti O 0) 3 >ιΛ s .¾ 5 co w 4-1 wo fe cnm -μ M ^ _h C σ> oo o- ^ i-ι fM pr) ^ οί Η σι ^ O,.— H H^f in HH Hio O) O + ®+ .+ . + S*. ’ ’ £5 H fe ' g g φ co ^ s a ^ g si g og ro 3 3 <^>3 å
m Η Η— ^ Η— H
I h <D Ti <1) ~ Φ ω ,¾ g H nti (D ,G <D <D £D +* Sk Si,
Sr-iH c μ jj εμΛ s μ λ e μ s μ o re η ωμωο) omoi+j qjhoi-p <d h. q> λ
m+ίβ W 0 Η H WOHHfl) COOHHd) Μ 0 Η H ^ ,0 Η H
H tø W ©· Η H >i ^smHOH -0. m Η O ϋ ·®.Μ-4ΗΟ ^ ^ 2 (0 >i C HMctiXJ Η μ (ti G >i HMitiGtti'HMciJG g g £
+) μ 0 φ 0) +j '+> Φ CD -P ti Λ (D CD -P (0 H J) ll-p 5 S
ffljj-H >>wd) >>WJ54J >>“·^^ > > “-g £ 2 S,5
ω >, g +j Μ Η >1-H 5-1 H >1+» CD U H >i-P & ^ H >,+1 U H >i-P
4J ΜΟΦ (ti 5 Μ Ό cOGMOH (tig^CU-P 5 H ^ 5-1 — tn pniiiAi'^ Cn&i^·—'O fe f fe .k ' O fe fe fe!' fe fe fe’ 0 Ή •w·'
^ ^fe }fl 3 K K K
H
H
1 »« 9 * « * ro K tn U £5 £5 og ro ro ro ro
^ O-U £5 a a K
t5i o o u u co ro ro ro ro
ro m B B W S
fe U O O U O
%3 £5 B Μ ΕΚ to
H-4 >—I
CJ
ro O
K I
to O
Η Μ I 1^ Π « U -^Ns. /T\ L 1 ·
γ w r li ^ * P
L l; L II a u H 1 k/O ν>·υ og T r T k o H ‘ φ
Cl · — g jj o H cm ro o* Φ β ro ro ro to ro to
H
84 DK 168004 B1 -P +> id ·Ρ « I 5-1 I <0 5-1 jj H ø O- 5-1 ø H £ g G T3 g (0 1 I I O) G O >i ø cq m m £ Λ a
P
M
cj H1 —* in O VO —* *D —*
2 Γ*1 (Ο Η λ CO — rj< (N i—1 LD
Οι—* HH Η [** 00 HH <NH.
®o + + + + . . + S2. ' « a 1 Gi 'g 1 tf Q> cos cos σ'a ms m a
£ (N 3 H S r~ S "tf-S H S
W Η- H '— — H — <N — IH 0 0 0 O)
HQ) Ό Ό Ό 'O
Sho ø ο) ø 2, 0
S H ij GU £5-1 £5-1 £5-1 U
o ld-H 0 5-10.— 0)5-10).-* 0 5-10—* 0)5-10)—* 0)0)0)—*
iHp g . Μ OHH tOOHH Bl OHH 0) O Η H W £ Η H
H Bl Bl SHH O Ό. Η Η O "Θ- Η Η O Ό- Η H O S5lH O
tf >* ø H S-ι 0 0 H +1 0 0 H 0) (0 C H 5i (d C H O id β Λ . +)+10 0)0+)(51 00+)0 0 £ -P ø 00+)0 ØH+)ø . bi^-h > > ω +5 > > w .ø > t n w jø > > wg > 0 t n ,0 03 >i £+) +ΐΗ>ι+> PH>i+> U H >1+) 5-1 H >1+) P H >(+} +) }-iOø øø+iø 005-10 0 5-15-10 ø ø ϋ O ø<>ø5-iØ +i W'-'ø 1¾ cuAi'- h aø+i'-'
O
+1 ^ r*'" « a a a a a
H
H
m <
Eh %ί a a a a w tn co a co co h u a μ a a am o o α o
co CO CO CO
<o a h a a a au u u u o
Ma a a a a a
Pi—ί y
y v v ?" Q
* i-h M-4
U
t
H
0
Ot · g +i in co i'* co σι 0) β co co co co co tn
H
85 DK 168004 B1
P
(0 M _ _ +> "d Ti Ό Ό ό a I Ή I H >t I -Η I ·Η
IM OM O Μ Λ OM OM
+» Hø MO MO MO MO
H g g Ti H Ό H "tf ΌΗ ΌΗ ø <D 0 ίΜΛ\· £·£ η
CO CO H ffiO 53 O H 53 O S3 O
-P
ø lD'-' r* cri^ \o . SC"1 ø oo co (Λλ ^ · σΐ'ί* o^r~ CLi^-n HH Η ΟΊ CM (Il HH 1-1 fli Ό + + , g + + H ~ ' Pi ‘ « B g ^ g (U «3< g ko S r^Q) n S σ>§ g oo S co s M’Ti o' S æ 3 C0 r-i'-' H *— CM Η ^ H'-' 1 H 0) H CD Ti m g H Ti O) fli ® , 2 .
ShH g ti irt Μ τ5 Μ Μ ΌΜ
o 0 h <d P <u —~ ai cd cd ^—> ai fl> fl> ^ flifli^^· S 2 iJ
ifi -P g WOHH W g Η H WgHH W Μ Η H » HWcn ·&ΙΗΗ O Ό. Μ H O' "®· Μ H O 3 .5 dl 2 3 9
m >,c Η M ø G H O Bi ί3 ΗΟΛΑ Η H 0 0 m.SnS
Λ +i ff o oo-pni (ΡΉ+ι λ iiw-u s j) o 4J 5 • W,i4H J> 01 ^0 > (D til .0 J>Q)tQX3 i> ø CO ,ø J>(l)tQ45
W >, g +> Μ Η >ι+> Μ Η >ι-Ρ Μ Η >i-P M ø >t-P
p MO ø ø 0 M <31 ø °ø M di øo^Mfli r”5 °2 b
O
H
m •M* c— S3 w pi 03 P3 U 53 S3
J H
m <d &
^(¾ 53 53 S3 W K
ro ro ro co ^ W S3 S3 ®
pi o U O S3 U
ro ro co ro ro
ro 53 03 S3 S3 M
pi O O O O O
ro co
"« n a S æ S
r^i O I li
h ^ti V
S3 Llj rt i h i I: CM
Χϊ./ V/" ° S3
CM I
53
O
H » ω §* Μ* o H CM ro 2 w
M
H
86 DK 168004 B1 +1) NMR (CDC13) δ: 7,26-7,00 (m, 5H) 6,78 (s, IH) 4,40 (s, IH) 4,0 (br, 2H) 5 3,30 (d, IH, J=17Hz) 2,86 (d, IH, J=17Hz) 2,15 (s, 6H) 1,59 (s, 3H) +2) NMR (DMSO-dg)δ: 7,35 (d, 2H, J=8Hz) 10 7,14 (d, 2H, J=8,5Hz) 6.77 (s, IH) 4,74 (d, IH, J=6Hz) 3,85-3,60 (m, IH) 3,20-2,95 (m, 2H) 15 2,15 (s, 3H) 2,10 (s, 3H) +3) NMR (CDC13) δ: 7,20 (d, 2H, J=8,5Hz) 6,88 (d, 2H, J=8,5Hz) 6,83 (s, IH) 20 4,90 (d, IH, J=7,0Hz) 3,75-3,50 (m, IH) 3,24 (d-d, IH, J=15Hz, 7.0Hz) 3,95 (d-d, J=15Hz, 3Hz) 2,19 (s, 6H) 25 +4) NMR (CDC13) δ: 7,05 (s, 4H) 6,80 (s, IH) 4.78 (d, IH, J=7,5Hz) 3,65 (m, IH) 3,15-2,90 (m, 2H) 30 2,25 (s, 3H) 2,12 (s, 6H) 87 DK 168004 B1 +5) NMR (DMSO-dg)δ: 2,17 (s, 6H) 2,40 (s, 3H) 2,91 (d-d, IH, J=15Hz, 6Hz) 3,60 (d-d, IH, J=15Hz, 12Hz) 5 3,80-4,17 (m, IH) 4,80-5,10 (m, IH) 6,95 (s, IH) 7,10-7,30 (m, 3H) 7,43-8,00 (m, 3H) 10 9,10 (br, IH) +6) NMR (DMSO-dg)δ i 2,01 (s, 3H) 2,06 (s, 3H) 2,30-3,20 (m, 5H) 4,21 (m, IH) 15 6,46 (s, IH) 6,73 (s, IH) 6.87 (d, 2H, J=8Hz) 7,13 (d, 2H, J=8Hz) +7) NMR (CDC13) 6: 7,40-7,18 (m, 3H) 20 7,10-6,90 (m, 3H) 4,90 (d, IH, J=7,5Hz) 3,84-3,60 (m, IH) 3,50-3,10 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 25 +8) NMR (CDC13) δ: 7,25-7,10 (m, 3H) 6,92 (m, 2H) 6,80 (s, IH) 4.88 (d, IH, J=7,5Hz) 3,68 (t-d, IH, J=7,0Hz, 3Hz) 30 3,25 (d-d, IH, J=15Hz, 7,5Hz) 2,95 (d-d, IH, J=15Hz, 3Hz) 2,80-2,35- (m, 2H) 1.20 (t, 3H) 88 DK 168004 B1 +9) NMR (CDCl3-DMS0-dg) 6: 8,60-7/70 (br, 4H) 6,83 (s, IH) 4,73 (d, IH, J=6Hz) 5 3,50-3,20 (m, IH) 2,85-2,60 (m, 2H) 2.18 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 2.20- 0,80 (m, 10H) 10 +10) NMR (CDC13) δ: 2,18 (s, 6H) 2,95 (d-d, IH, J=15Hz, 3Hz) 3,25 (d-d, IH, J=16,5Hz, 7,5Hz) 3.68 (d-d-d, IH, J=7,5Hz, 7,5Hz, 3,0Hz) 4,89 (d, IH, J=7,5Hz) 15 6,80 (s, IH) 6,87-7,03 (m, 2H) 7,13-7,30 (m, 3H) +11) NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 7,40-7,15 (m, 5H)· 20 6,83 (s, IH) 6.68 (s, 2H) 4,85 (d, J=7,5Hz, IH) 3,90-3,60 (m, IH) 3,25-3,10 (m, 2H) 2.18 (s, 6H) 25 +12) NMR (DMSO-dg)δ: 2,06 (s, 3H) 2,11 (S, 3H) 2,30-3,30 (m, 5H) 4,70 (m, IH) 6,50 (s, IH) 30 6,79 (s, IH) 7.20- 7,40 (m, 5H) 7,00-8,20 (bred, 6H) 89 DK 168004 B1 - +13) NMR (CDC13) <5: 2,20 (3H, s) 2,99 (IH, dd, J=16,5Hz, 3Hz) 3,23 (lh, dd, J=16,5Hz, 7,5Hz) 3,70 (IH, ddd, J=7,5Hz, 7,5Hz, 3Hz) 5 4,91 (IH, d, J=7,5Hz) 6.89 (IH, d, J=6Hz) 6,93 (IH, d, J=6,0Hz) 7,20 (4H, s) +14) NMR (DMSO-dg)δ: 2,20 (3H, s) 10 3,03 (IH, dd, J=15Hz, 7,5Hz) 3,27-4,03 (2H, m) 4,67-4,93 (IH, brm) 6.90 (2H, ABq, J=22,5Hz, 8,5Hz) 7,23-7,63 (5H, m) 15 7,67-8,03 (3H, brm) 9,77-10,07 (IH, brm) +15) NMR (DMSO-dg) δ: 2,02 (s·, 3H) 2.10 (s, 3H) 2,15-3,15 (m, 5H) 20 4,35 (m, IH) 6,50 (s, 2H) 6,82 (s, IH) 7.20- 7,50 (m, 4H) 8.20- 10,00 (bred, 5H)
25 +16) NMR (DMSO-dgH: 2,01 (s, 3HJ
2.10 (S, 3H).
2.20- 3,20 (m, 5H) 4,65 (s, IH) 5,97 (s, 2H).
30 6,45 (s, IH).
6,50-7,00 (ra, 4H) 7,90-9,00 (bred, 4H) 90 DK 168004 B1 . +17) NMR (DMSO-dg)6: 0,98 (s, 3H) 0,50-2,00 (m, 13H) 2,09 (s, 3H) 2,15 (s, 3H) 5 2,55 (d, IH, J=15Hz) 3,94 (d, IH, J=15Hz) 4,23 (s, IH) 6,90 (s, IH) 8,2-9,5 (bred, 4H).
10 EKSEMPEL 45
Til en chloroformopløsning indeholdende 31,8g 1-amino- 2,3-dihydro-7-hydroxy-6- (1-phenylpropyl) -lH-inden-hydro-chlorid og 15,2 g triethylamin opløst i 200 ml chloroform dryppedes 13,56 g chloracetylchlorid under isafkø-15 ling og omrøring. Efter tildrypningen omrørtes reaktionsblandingen i 3 timer ved 25°C. Efter fuldendt omsætning vaskedes reaktionsblandingen med 100 ml IN saltsyre i vandig opløsning, hvorefter der vaskedés tre .gange med 100 ml vand pr. gang. Efter tørring med vandfrit 20 magnesiumsulfat koncentreredes reaktionsblandingen ved . afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med diethylether-n-hexan, hvorved der opnåedes 14,7 g l-chloracetylamino-2,3-di-hydro-4-methy1-6-(1-phenylpropyl)-7-hydroxy-lH-inden, 25 som farveløse pulveragtige krystaller, der smeltede ved 172-174°C.
EKSEMPLER 46-49
Ved en metode lig med den beskrevet for eksempel 45 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer 30 forbindelserne i eksemplerne 46 - 49 angivet i tabel 5.
91 DK 168004 B1
P
C cm o ^ r-
3 CO O' CM CO
rH Η Η H
(DU , .
-P0 l I 1 1
rH
(UH σι ro cd
g CO 00 CM CO
Cfl Η Η Η H
I H (U (D
sii i ® 1, «iu 0 ti H (D p Φ (ϋ Φ <D *-* (UMQ)— u-t -P S ωοΗβ tngHH m o η h S η h H tø S -©iiHHnJ S ((Η O 'δΉΗ o
tdl^p HptdX h o m fi HpnSfl HOn!S
j ti O (D (U -p (U (U *H -P (β (UCD-Pid (UM-t-PnJ
ω μ η > > ω K > (U ω Λ >>ωΛ > (D “ s^S4J p Η >ι I p H >, -P P Η >i -P b '"j b ti p O fiS (tf 2 P £S (tJonJPCD n3PP(D ¢(1¾ ^ ®
^ '-r w En Qj^ Em C -¾ ^ ^ h P
r- CM VO
Ρί « « ^
W / PS tu W w W
10 “*-( O u o u
j \ CM CM CM CM
n )=\ S S 8 S
9 W / \« in o O OO
* °λ\ //“ « g g g g "r^ Iff? *d* ' «
II CO CO CO
^ U m w a a
PS T KU U U
EC cm u -u ro co co co ro tc ic a a
ps o U u U
Ίϋ tc a a a r-i H“ a Q (> 0 Η
CD
Pi · g p vo r- co σ j) (S ^ -¾1 *· ω a.
92 DK 168004 B1 EKSEMPEL 50 6,64 g l-chloracetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden opløstes i 100 ml acetonitril. Under omrøring tilsattes 9,27 g 4-(3-chlorphenyl)pipera-5 zin, hvorefter blandingen opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Efter fuldendt omsætning isafkøledes reaktionsblandingen, og et overskud af 4-(3-chlorphenyl)piperazin, der var udskilt, frafiltreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen omkrystallisere-10 des med ethanol, hvorved der opnåedes 8,10 g l-[4-(3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-IH-inden, som farveløse pul-veragtige krystaller, der smeltede ved 125 - 126°C.
EKSEMPLER 51 - 65 15 ved en metode lig med den beskrevet i eksempel 50 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer de i tabel 6 angivne forbindelser fra eksemplerne 51 -65.
•4-) 93 DK 168004 B1
•P
r—) (ϋ w . i , , C oo ^ £
Jj uo o co O
04^1 Η Η Η Ή CD U I , ,
-P0 i in l I
ø r- co H io g in o ro o C0 Η Η H >-l
I H CD ω ω CD
SH-0 ^ ® ® « o S qjSSj-' q) ^ α)~ tu Η αΐ~ <υ|α!~
iLijjg t/ΙΟΗΗ CD O Η H CD· O rH H tOOHH
.-) CD § «ιΉΗ Ο '©’Η Η Ο ‘©•‘Η ^ Ο ^ r ιΗ $-1 (ti f* iHMftiCn i—( M d ϋ H ^ fd JJJjO G) G) *P tti (1) d) *P (iJ Q) (!) -P fti P P if 2
w >>»Λ !> > co Λ > !> cn ρ > > “-S
^ g ij μΗ >ι4-> Ρ Η >ι-Ρ Μ Η >ι·Ρ Μ Η <o-j^
ροΐΰ id ρ μ ω nJiJMcD rssmcd tcgycD
a ^ W a Pi ,¾ 1¾ a ΡιΛ! ^ pc; ¢3 a W a r- CO CO __
« Pi PS rH co M
V-/ Yl ^ - n.-/ T t) 0 t) p \ r ^ 4, X 1 1 * /=\„ Y r i ra^ r
S oiw/~K « g" Y Y Y
)— « „r ,τ» « ΰ δ δ 8 Ο ο ο ο υ ο υ ο a g g g ? ? ? ?
CO CO
ro co S tn a m a to u a o a a o o a co a co ^ u -u o-u
I I
ro co (O co ta a a a au o u u co ro au u a a ro co a a au u a a Η
CD
Pi · _ g μ i—1 CO ro O’ $ β in in in m
CD
M
H
94 DK 168004 B1 0 Ό Ό μ -Η I ·Η
Ό M OM
-μ >ι o μ o ιΗ Λ Η ΌΗ Φ Η4 >ιΛ
W Q Ο I ίΰ Ο I I I
-μ Αί , .
(¾ ιο ιο Ο Η —I
3 to οο ιο η Η
Οι^-ν Η Η Η Η CM
Q) Ο ΙΟ I
+10 I LO ιΠ I I I
1—1 ' 1 1 — cu ιη 'Φ σ» ο ο £ ΙΟ οο -φ m τ-Ί C/3 ι—I γΗ γ—1 γΗ cm i Η J) (U φ Ο ο Φ Η 11 Ό Ό Ό Ό Ό Ό grlO Φ Φ Φ Φ Φ Φ, ΜιΗΌ SM £5-1 £Μ £ Μ £5-1 £5-1 Ο φ ·Η φ }-ι φ ^ ΦΜΦ—' Φ Μ Φ —· ΦΜΦ—* ΦΜΦ—' Φ Μ Φ —· m+>S φοηφ w ο η η ωοΗΦ a οηη w ο η η μ ΟΠΗ ,-ι ω ω s. >4-ι η ο i—ι β 8.ήη ο όιήηο >8.ήη ο φ >, G >-1 μ φ Ο Η μ Φ C HUilO Η μ Φ G Η μ Φ G Η H (ί β +>μο φ φ +> -μ φ φ +> φ ΦΦ-μ+J φ φ -μ φ φ φ -μ φ Φ φ -μ φ ω^!·Η >>ωφ > > ω a > > to φ > > «4 > > ω a > > «Λ >1 ε+J Μ Η >ι Ο Μ Η >ι-μ ΜΗ >ιϋ ΜΗ>ι+> Μ Η >,+3 U Η >ι-μ Μ Ο Φ φ G μ φ φ φ Μ Φ φ φ 5-1 Φ Φ 3 Μ Φ φ φ 5-1 Φ φ φ 5-1 Φ — « - ω Cd Ο,,*-' Cu Q,.*'-' Cd Ο,Αί'-' CL, Ο,Λί'-' Cd CuM — Cd ft^l ^ m
+J
μ >D
o a a a a a a a m
CO CO
O r—{ rH jH I-H *H O
. o o v u u ^ _ ο Λ 1 H v/X \·ό n/ V/X X/X // > η Ύ^\\ ^ o . p r :1 -^i ' \
g V v v V
2 .2^ O .2 ^2^ CO ^2^. CO
in f 1 ; i ; ; · . · ; *** Λ Ss/ S2'J ^2/ Xy! ^2^
1 1 I I I J
CM CM CM CM CM CM
a a a a a a o O o o o o 0 o o o o o ο ο ο o o o a a a a a a 2 2 2 2 2 2
1 I I i 1 I
CO -¾1 CO CO
a m a m a m co a co ^ o a oa o a am a a a a cm a cm am oa a o o-o u-u o-o a cm u
1 I I 0-0 I
CO CO co co co CO
co jb a a a a a a o o o o o o
CO CO
cm a a a a a a a o o
CO CO
i—i a a a a a a a o o
iH
Φ
Cu · £ μ in id r- co σ' o D g in m in m m >d co λ:
H
95 DK 168004 Bl I -Η I -ri I '[i
O U O U O M
4J U O P O ,¾ O
Η Ό Η Ό H 'OH
<tf >ι£ί OiJd >1-0 cq i Cd o Cd o i Cd o +> ° β CM ID » 00 22
pL|-~; c\J Η Η Η H
$0* I I I 1 1
0) in o< id i'' H
g o r- cn r- ^
tn co Η Η Η H
i i
• _i λ) Q) M 0) M
„is I . . s j U
S32 ,B8« .18- .|8S ·§8| ·§·«„ dt!§ SSd^ Sld| S|d| S«h|b S«d£g
frf S* Γ! HMnJri rH O id <3 r| O ¢) d rH S-) fij ,£! ft! Γΐί y !t S
jJSjD (D (D 4-> (d φ ιμι -p β Q) in -P id C) ® 4J +1 X QJ 0) 4-* -J-J ^4 > > ω Jd >o)rad > α> w. Λ >>woo) > > ω ω o c2 jJ Ij Η >1 -P Η H >1+1 S-l r-i >1 -P HH >rr|d sj o id rd ρ p o) id ®nj 5h <u id«ni h Q) idOPTfi 5 3 ij S ^
£££ £&,3~ fed*- fc.fi A!~ fr&M-'G
*»“«* $ td cd cd cd Cd p O (η
w CM H Cd Η H
O O _ o o ψ 'S\\ Y ji : 6 f f f
H 'V' rS
PQ JT j Ί *** f i I ] i i g „ λ y y y y V «" g” g"
CN O o o O
Cd o · o o o o o o o o o Cd K £ £ U Z 2 ? f
Cd I 1 1 1 O*, O« ro ro ro i Cd Cd o’ Cd Cd Cd F, r Γ1 n r Γ1
CdU o o o-o o-o CO M ro ro ro ro Cd Cd Cd Cd Cd cd o o o o o "ps o Cd cd Cd Cd ro H« o cd cd cd cd
H
<D
g ΰ H in ro O’ in
S β 3 ID ID » ID
w Λ H
96 DK 168004 B1 (1) Forklaring til eksempel 52 [Omkrystallisation]
De rå krystaller af 2,3-dihydro-7-hydroxy-l-[4-(3-meth-oxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-5 IH-inden opløstes i ethanol under opvarmning, hvorefter opløsningen hurtigt isafkøledes under omrøring, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes. Der opnåedes farveløse, pulveragtige krystaller, der smeltede ved 103,5 - 106°C.
10 NMR δ : 1,12 (3H, si 3 1,23 (3H, s] 2,10 (3H, s) 2,38 (3H, s) 2,43-2,93 (6H, ml 15 3,03-3,27 (6H, ml 3.77 (3H, si 4,70 (IH, d, J=7,5Hzl 6,32-6,60 (3H, ml 6,80 (IH, si
20 7,15 (IH, t, J=9HzI
8,0 (IH, brs, J=7,5Hzl 8.78 (IH, s).
(2) Yderligere eksempel (a) til eksempel 52
Som beskrevet i eksempel 50 fremstilledes de rå krystal-25 ler af 2,3-dihydro-7-hydroxy-l-[4-(3-methoxyphenyl)-1-pi-perazinyl] acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden. De rå krystaller opløstes i ethanol under opvarmning, hvorefter opløsningen henstod for at afkøle til stuetemperatur, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes.
30 Der opnåedes farveløse prismelignende krystaller, der smeltede ved 143 - 143,5°C.
97 DK 168004 B1 NMR δ NMR ύ cdc13; 1,13 (3H, s) 1,25 (sH, s) 2,11 (3H, s) 2,20 (3H, s) 2,40-2,93 (6H, m) 5 3,00-3,33 (6H, m) 3,80 (3H, s) 4,70 (IH, d, J=7,5Hz) 6,33-6,60 (3H, m) 6,82 (IH, s) 10 7,17 (IH, t, J=9Hz) 8,0 (IH, brs, J=7,5Hz) 8#:8 (IH, brs).
(3) Yderligere (b) til eksempel 52
Fremstilling af hydrochloridet af 2,3-dihydro-7-hydroxy-15 1 [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-2,2,4,6- tetramethyl-lH-inden (Forbindelsens fumarat er omtalt i eksempel 126).
2,3-dihydro-7-hydroxy-l- [4- (3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-IH-inden omdannedes på 20 almindelig måde til hydrochloridet under anvendelse af en ethanolopløsning mættet med hydrogenchlorid. De rå krystaller af hydrochloridet opløstes i ethanol under opvarmning, hvorefter ethanolopløsningen henstod for at afkøle til stuetemperatur. Herefter tilsattes en passende mæng-25 de vand, indtil ethanolopløsningen blev uklar, hvorefter, ethanolopløsningen henstod et stykke tid under omrøring, hvorefter de udfældede krystaller frafiltreredes.
Herved opnåedes; 2,3-dihydro-7-hydroxy-l-[4-(3-meth oxyphenyl) -1-piperazinyl]acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-30 lH-inden-hydrochlorid som farveløse' fine nålelignende krystaller, der sintrede ved 187°C og smeltede ved 192 -194°C (dekomponering).
98 DK 168004 B1 NMR 6 CDC1 : 1/13 (3H' S) 3 1,25 (3H, s) 2,12 (3H, s) 2,20 (3H, s) 5 2,43-2,93 (6H, m) 3,10-3,30 (6H, m) 3.80 (3H, s) 4,70 (IH, d, J=7,5Hz) 6,33-6,60 (3H, m) 10 6,82 (IH, s) 7,17 (IH, t, J=9Hz) 8,30 (IH, br, d, J=7,5Hz) 8.80 (IH, s).
EKSEMPLER 66 - 101 15 Som beskrevet i eksempel 50 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne fra eksemplerne 66 - 101 som angivet i tabel 7.
99 DK 168004 B1
P
id tn i p +>
jj ·Η fd M
Σ, g g O
tf S § MH
CO I I I w »H ~ +j tn Λί - C ro r-~ H to 3^ oo t'- ro ftU H H T1 0)0 1 , I I m H „jr 0 cm o ^ c ^ oo r>. ro CO ι-l Η ή 1 H 0) ® ®
•H 0 'O Λ1 ^ 'S
d _iiri η) 0) O 0) β H§ gH OH g M 6¾
Ota-H (ϋδο)'— α) OJ <1) ·—- ΟΡΟ)—« 0) Μ O) —» m+Jg tn ohh tngHH tn o η η μοηη
rHtntn SW H O ©MHO O-tHHO ‘©.'WHO
π3>ιρ! η μ m (3 h o id β η μ (ΰ β η m m c 4J ϋ O 0) 0) 4J cd Φ U-t -P cd ® 0)4J Id 0) 0) +> td tnii-H > > tn Λ > Φ tn Λ >>WÆ >>tnxd
MH>h-P Μ Η !>ί -P
ΜΟΦ id 3 Μ Φ rdortiJo td 3 Μ Φ rf g Μ Φ fao; — tn h i3 ,¾ FqaAi'-' h ro v— CN ό r- _ W w
Pi 3! CS β β 03 u 03 <u m / PS 03 03 mm r- p;_/ m S 03 S vrU Φ ςτδ Ψ"8 V8 y y y g K mK f ‘'z/ ? f
” CN I m CM CN
s 03 03 03 03 O 0-0 o o o o o o 0 o o o S 03 s 03 3 3 2 2
1 I I I
m m m m ^ M 03 03 03
P3 O O O O
m ro m m m3 03 03 03
ptj O O O O
m <n co cn 03 03 « P3 O O O 03 .ro m ro ro 03
H 03 03 03 O
PS O O U l· n 03 03 0-0
i—I
O) a ·
Pj j-| CO Γ- CO CTt Q) £ vo to VD to tn ,¾
H
DK 168004 B1 io° ( _ O Ό μ -p ρ -η ω
nJ ø Ό Ρ -P
+) H H >i O P
H 0 cd Λ i-t O
rt £ X -Η £ Ή CO I O I I o Q U —
-P
X
53 in r~- σ> vd ''f p ^ o in r- c-~ co cri ftU (N Η Η Η Ή (DO 1 . , i .p ^ I I Lf) I I i r—1 *- d) ^ rj oo -^F oo in go m r- r- co σ'
co nj ι-t H H H
_ 0 — IH 0 'O 0 P 0
•HØ 0 Ό 0 G dØ 'O
Shot! ø tJ ø 0 a ø PHT! ø ρ g ρ C P £3 p SP-P 6 p 00 ·Η 0 0 0 Λ ø p ø~ ø ø ø— øbiø- 0 P 0 0 0 P ø —*
m+)g 0 £ Η H WOHH 0 G Η H W-HHH ØOHH 0 O Η H
H 0 0 ·&&ΉΟ Ό- Η H O SDH O SHH O Ό-Ή H >ι ·&Ρ H 0
Q >| ϋ Η Ή 0 0 Η P 0 £ Η H 0 ø HØØfi 'Τΐ^ί^ι 'm m S
+JpO 0 Η -P 0 ØØ-PØ ØrlD 0 øg-pø ØØ-P-P ØØ-PØ ω^ί-Η >øra,n! > > ø xs > ø ø x3 > ta «χΐ > > 0 0 > > 0 a £-1 g -P p Η >i-P P H >i-P PH^-P PH>i-P P-P^^j — p O ø 0 e(d PØ ØØPØ ø o(0 pø ØPPØ ØØPTS ØØPØ . a 0 a 0 Αϋ ~ a QjAi ^ a £ Ai ^ a QiAi ^ a (¾ Ai ^ FhOi^'-'
ø -P
P t— o Pi S! a S3 S3 S3 S3 ij-i ^a a a a a a ® t" 00 00 0O /Γχ , a a a « ; ϋ fp h o u O Sn K ο ο ο Λ ο Λ u r a fy fy ^ fY »T ^ A A A A <j> .
rX ,3, 3, ,X fS. rz,
“k SaJ W A Ά V A
I I 1 I J I
CS OJ M M <N nj a a a a a a CJ O U U U O- o o o o o o 0 o o u o u »—* η-· ι-r* *~r* *~r* ^r* MH >-L| »-M H4 H-t >i~* a z s 2 z s
1 I I I I I
to oo oo oo oo oo ^ a a a a a a a ο u u u u o ro to oo oo oo oo oo a a a a a a a u ο ο o u u 00 00 m a a a a a a a u u ri o oo W i a oo oo h A o oo a a « r) K O 8-S u u
H
0
Qi · gpo Η (N 00 -5T in ø ø r* r* Γ" t" r~ 0
Ai
H
101 DK 168004 B1 ο<ϋ -jJ · μ -H id “
Td μ i μ +> >i O ·Η jd Μ
_j χ r-ι S S O
m -HxJ S s jw
CO I I Q O CO Μ-) I
4J
g — co σι o 3^ .O H >Λ
GjU Λ Η (N fH rH
<do e , , i 4J —' o I I 1 1 0) CM (D ^ ^ ^ g η Ό o H ™ i
w Η — H CN Η H
i »—i a) n. Φ d) -Η Φ <3 Φ 5-1 Φ ^ ,¾
Cf—irrl CD Ti φ Φ Φ Φ S^rfi cu Ημλ & u SM gu
Oid-H cd μ cd ~ o o o) i +j <d m <d ;~· $ ^ ^ ^ S
UJ +) g ωΟΗΗ M firlH dl M OrlH W O H r-J “ H.'j ^ rH ω ω -Θ,Μ-ΙΗΟ S.t^HOH SWHO 3 S'd §
HMrtJC H*Hf0CJ>i Η Μ Π3 β H k (ΰ ί Η Η Φ G
+>μθ <D CD +> id <D H +> Id Λ CD CD 4J Id <D <J) +J Id M ,14 -H > > tø .£ > <D tø ,£ -P > > |Λ Λ > > “ 5 £ ,5
>< g 4J μ h >i+j μ h >i+) tu p η >ι·μ μ η fo-P
Λ μ o <d td p μ cd td »id μ Q) ·ή to 3 μ ω °!H Η <ίϋ . W'-'W pt| α,Αί ^ h 1¾.^ ^ PnCD44^ cn p o tu w w M ® m « æ w tn m a f" Cl _ro ΓΊ _ * ' tq π-» a-· ro ro , S M »-M »i* _ >-«
H SO V"° O O
3 o f^'r 01 r^V-0 •^h-° g 0 B V ^ A rs. r2' r3" '*"> ^Pi s2; "z' 'ψ' *f >' i« g" g" ί 8 8 8 8 8 § ? f ¥ ? co ro n jp Jp
se W K S3 ^ W
Pi U O O u U
ro ro ro JP JP
ro S W « g g pi u u o o u co ro ro %S S O O w ® H a" dT a" Π Π
Pi o υ o U
i—I 0)
Qj · _
s u VO Is- CO CT\ O
a) £ r- r~ r~ 00 w
H
i 02 DK 168004 B1 I Λ +)0¾ +> (ΰ u ·η πί ω
I Pi *0 5-1 I M
+> -ri nJ >1 O -H 5 H
iH g g ΛΗ g g O
ti ® 3 -h +3 oø os i co m p o wm i ^ _p m X "
£5 ^ CO Γ~~ CO
ø id co ''f cm
CUO Η Η Η Η H
00 -+J -— i . i i i 1
fH
0) fo r- m o) m g ^ id co ^ cm CO i—1 i—I Η Ή Ή
^ 0 0 I
1 r—i Ό Λ Λ 0 Pi -r| 0 O £3 Pi £3 Pi Ό 0
gHO Ό 0 0 0 0 0 .ΰ O
Μ Η Ό 0 U £3 Μ Λ £3 Μ Λ g M +> ^ U
Οπ3·Η 0 0 0 -v 0 t n 0 i +) 0 tn 0 I +> 0 Pi 0 0 ø 0 0
IW +) g tø JS Η Η tø ·Η Η H 0 "0)·ΗΗΗ dl IS OHH^ tø g Η H
H tø tø & tnH 0 -©.ι-ΙΗΟΗ Ό. Η Η O Ή S'HH >|C O- S-l r-j O
nj CS Η·Η(0β Η Φ H) ί |>( H 0 cd £3 >i >H Pi cd +3 cd r-H O cd £3 +J £θ O H +) (0 . 0 g +> cd ,£3 0 g +> cd Λ 0 0 -P +> M 0 <Ρ -P cd ωΛ!-Η > ø ω +3 > ω ω +3 +> > ω ω +3 -P > > ω ø ø > ø ω Λ
>, g +) P|r-l>i+> Ρ|·Η>ι+>0 Ρ)·Η:*+>0 P| H >i*rj +3 PlHiX-P
r-. p o Id cd »cd Pi 0 nJMMØ-H cd M Pi 0 li ί I ns eoi S-J (D
. ^ — tø pi, c (^04,¾^¾ h Cn&^i'-'Ed [χιβΛί'-' tø +) O ^Si S3 S3 S3 S3 S3 iw %3 S3 S! 'S3 Si S3 t" J CO CO ^ rn —< ΕΪ S3 i.
Ch « jr η H
§ ^8 ^.8 ^y-° >re V V V i i „s. ^ 'z- '' - r · "« y y y v y
• 1 ro CM CO
af1 nT ss ® g S s g g g 8 o g a k i f I ΐ ? ro n n ro ro co 33 S PS S3 Si S3
03 0 S3 U-U-U U O
co CO (O CO CO
CO 03 S3 S3 S3 S!
03 O O O U O
co co co co cm PS S3 Si S3
03 03 O U O O
CO CO co co H yy PS S3 S3 S3
03 f J U O O U
i—I 0 Λ ·
g M H cm co -¾1 iO
<U £ co co co oo co tø
X
W
103 DK 168004 B1 w
-P
H O
1 l Mt
Sil· ' ~ un v - £ yp H 00 n~ ° 3 ^ CN ID 00 o t—
Oj U η η η CM H
jj~ i I I I I
'm ld o r- m co g tv] yp co o m
Μ Η Η H OJ H
•H 0 T) ϋ rS rrt EH 0 Ό Ό , ^ , r-l rrt £5-1 ti to £3 H 5-1 fi 5-1
OrtH 0) p Φ I 0 0 0 — 0 0 0~ 0) 0 — ΦΦΦΙ IH S g til OrlH Μ C Η H OJfiiHH » HH .2 5, il λ HWW -emHO «.tlirjO «· tr»H 0 SfflHO 5^0
frtixd Η^ίΰβ Η ·Η (d β Η Ή Id Ih HU id C Η ·Η Id S
-PMO (D CD 4-1 nJ — 0 H +> (tf φ H +> Ri ¢)0)+1¾ ? 1-1 « S
M ^ -H > > tO Λ -ΰ > Φ W -C > 0 M g > &> Μ Λ P .2 £.5 Ί2 >i£+J Μ H >i+-> ti 5+ H >i+J Η H >i +> 5+ rti >i +) ij Γΐ r*1 ti 5 5+OnS ø p H 0 ttS nJotO P 0) ø «rtf 5+ 0 nJr+5+(D rtf onj H 0 ø , a~to hQ*M^> tetiM^ htiX-' fe Ή Λ'·' htiX~> to +-> o '''a a a a a a
IH
^ps a a a ® m r* co _f°
ίΰ S (O
PI i—! rH H U -H Og S U o O 1 O ? ~ ffl viv n^-v, ro i o -χ · ft C T^ii i! r |. a <?V^ .. *_y EH '<νχ ‘v^x'-O !! ° V r t Ύ i Γ i f Ί f m t J k J ^ ''z' « ? f i 'S I , m cg ΓΊ I 01 -T- -P H cg a H a hr· C} u o y rt o o o o g g u u a p y a W g η 2 ? f f S ?
ro (O CO CO (O
^ a a a a a au o u o u ro ro to <o to to a S a g g au u u u u ro to to ro <p m a a g g g au u u u u ro to ro ro ro r-i a a a a a au u u u u r-l 0 Λ .
S U ID f'' 00 <3^ CD
QJ ¢5 00 00 00 to O' (0 +4 m 104 ^ DK 168004 B1 co
-P
4-) P
S o flj ϋ will 1 p
M
CJ 00 00 CO σι p ^ o cm co
DjU rH >H H cm η
(DO
-p ·— i i i > 1
H
0) r- co *3* f'' g 0" !>· O CM co
W Ή Η H CM H
-η'οΟ) <D <D <D jD -P
grifl Ό Ό 'O 'O , 'S,.?,
u Hfl CiP p| p fti P fti P £ P -P
o (fl -H <D <JJ <D I (D0)(DI (D (D 0) I Φ (D <D I CL) CD CD CD
m +j g cocHr-H μ c η h ro C ri h ro c! η h ro βι-i u·^
H CO CO ·©. C0H O & CoH O ·θ· &>H 0 ^Θ· t^rH O S. &>·Η (0 G
((J >i C Η -H (fl Sti HP Hi S H-HidC Η -H (ti Sti
-PPO 0) iH +) (ti -r^ (1) Η P iti rN <U H -P (ti >-·. (Dr-1 4-J Πί -—- (D H -p >ι X
ii^-H > 0) roifl >Q)cQxjO > i) »ifl > ω tn .cti £ f? Ϊ >i £ -p MH >,P ti p H >1+) Sti p H >i-P Cti p Η >i-P G Hdhti'?
Λ lj o (ti (ti otti p (D (ti (ti »(ti P (D (ti (ti «(ti P Q) (ti (ti «fti P <D (ti (ti«(tiP(DI
• « — cn h tiA!^> fki cti Λί'— > 1¾ Sti ,¾ > Cm C P4 -—' >
to -P
O '"oti Sti Sti Sti S3 Sti m
a a sti sti K
^ rH o PI O r-l T'~Z\ R r4
W I . V · _J O
s fy h > °<Xi) fr
f V V"° S 3 !V
<Zi S ^Ξ- - ^ v c: Q y * ? T f f f _f* ,f (N ri „« ►*4 t"? H-t Ή M-l 0 ° g 8 8 g g S a g
1 « f f I
oo oo co co co M1 Sti Sti S3 S3 S3
Pti U U O U O
00 CO CO CO co CO Sti Sti Sti Sti Sti
Oti o o u o u co co co CM Sti Sti Sti
Oti U U U S3 Sti ro co co co |l’ H Sti Sti Sti Sti
Pi U O O U TU
co ►—« r-1
<D
D< · g p rH CM CO -M· Pti 0) sti σι σι σι σι σι co ,¾ Η 105 DK 168004 B1 -μ rd
U
ϋ S
ra i i i i ' £ n LO 0 S - -
a vo r* σι oo ^ H
B^>VD V£> CO cy> P- ^ D<0 Η Η Η Η H i +1-1 I I I 1 “1 'qJ in ' vo oo r~ 04 g V£> WO t"- <3> ^ ΓΟ to Η Η Η H ^ ^
i 7a W
•HQ) 0) <D ® $ ,¾ m g pj Γφ 'ϋ Π3 *ϋ S .
o «j 23 mæ o)^ <d 5 o ~ cuSa;— α» § ω --7 | ω ι IL) η g cn ΰ Η Η Μ βΗΗ Μ SHH 03 β Η Η 03 β Η <Η .2 ,Ρ !"j ^ γη ω I s&H ο «. cnH ο -SL &»η ο 3 2 SP'J c S'umc
Id >, β Η ·Η (d β Η ·Η Id β Η "Η Π) β Η ·Η nj β Η -Η « β 'ήί m ij S
4JS-10 θ)Η·ρβ α)Η+)β φΗ+>π5 ο) ή +) id P P ΐ, £ 03 44 -H > Q) 03 .β > a) 03 ,β > Ι1Η1Λ > 0) M ·£ F P P ·£ 12 £ jli ^ 5 κ-, c i) (j ,_i S»j jJ Li Η ^·Ρ r-l ^ -Ρ Μ Η ^ι·Ρ β ^ Π* » — Hold ^ old HQ) id »id Η Ο) rdoidHO) <d «3 H <D °;2 H P 5 H5 03 +1 ro O^pcJK M W ω 53 § ^a a a a a a r- a
a & MU m O
I ^ Λ ^ r Vi> ^ ^ ;^r g V Vm; Y-cJ. t^8 Ύ rz, r*·, |-ζι r ' ' ’ “^ > > '5 "ί 'ί iii
a κ a cg !=: S
f f f f ? f * &Γ g° g° g g pi O O U O u <-> ro ro 00 oo ro m a a a a a a pi O o o U O u ro 00 00 co c*^ 00 CM a a a a a a
Pi ο Ο U u u 0 00 00 <n 00 oo Γ Π
h a a a a a V
a u u 0 u 0 r
rH
<D
Qj · _ .
SHco r- 00 <3\ ο H
Ο) β σν σι σ> σν ο ο 03 Η ή 44 a 106 DK 168004 B1 EKSEMPEL 102 3,63 g 2-pyrrolidon opløstes i 40 ml dimethylformamid, hvorefter denne opløsning gradvist tilsattes 1,71 g 60% natriumhydrid, og hele blandingen omrørtes i 30 minutter.
5 Til suspensionen sattes 4,00 g 1-chloracetylamin0-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden, og reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter fuldendt omsætning udhældtes reaktionsblandingen i 100 ml isvand, og der ekstraheredes med 200 ml 10 methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes med vand, der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-søj lekromatografi (elueringsmiddel: ethyl- acetat:n-hexan = 1:2), og ved omkrystallisation med 15 ethanol opnåedes 2,27 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-l- (2-pyr-rolidon-l-yl) acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden som farveløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 165 - 168°C.
EKSEMPEL 103 20 En blanding af 1,07 g 4-methylpiperazin, 1,50 g 1-chlor-acety lamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-1H-inden og 24 ml acetonitril opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Efter fuldendt omsætning isafkøledes reaktionsblandingen, og de udskilte krystaller frafil-25 treredes, og filtratet koncentreredes under reduceret, tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-søj lekromatografi (elueringsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 1:2), hvorefter der ved omkrystallisation med ethanol opnåedes 1,20 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-l- (4-methyl-1-pipera-30 zinyl)acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-IH-inden som far veløse nålelignende krystaller, der smeltede ved 189 -190°C.
EKSEMPLER 104 - 111 α 07 DK 168004 B1
Ved en metode som beskrevet i eksempel 103 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne fra eksemplerne 104 - 111 angivet i tabel 8.
DK 168004 B1
JOB
Jj 00 V ^
σ\ ΟΊ H CO
rt ^ vo σι ld es —
QjU H H CN i H
ss- , S
«Η ** ^
ø co oo o r- - r-» O
g i£> ΟΊ LD H CM m CQ Η H CS "P 1-1 ^ IH 0 Η 0 0 ® *0 ® ®
Shots tS (i) t3 'O
S[]rrt d P d P g P £ P d p O^H 0 0 0 — 0 0 0 — 0 P 0 — 0)0)0— øøø —
qj π g W d Η H (Il fi Η Η ϋ) O Η H CflCiHH 03 d Η H
Η Μ ω «LtnHO «L 0Ή O «.WHO s. CnH o 5&H o «j k, h HH ød HH ød H p ø d HH ød HH ød μ μη ØH-PØ ØH-PØ 0 0 -P 0 ØH-PØ ØH-PØ ra^H > o ad > ø Bixl > > wd E> 0 ω -d > ø κΛ
S.S+1 5-| H >-t-P P H >j-P p H E>i-P PH>j+) p H E>i-P
uoø ø oø pø øoøpø ØØPØ Øoø P 0 ø oø 5-1 0 hd^'-" End^"" fe fed-*'-' fe d^!'-'
T- CS
CS &
M
oo \/ α M SS _ tu r—i fr v, f ' ; i i—i S3—( ! S Ί2 s s s
co \ ! co I J 1 · I
\._: O' OJ CS CS CS es
PI „ -·'-\ ^ a S SS S3 H
H g_/ \ « O O O CJ O
« ° Λ //“Λ O O O O O
< \\ / / ϋ U O U O
Eh \-· I ! 1 ! I
« ro ro co ro ro
—, a SU a a SS
X Ό U U ϋ o ro oo ro ro ro
ro ES ES ES SS SS
X U U O O U
ro ro ro ro ro es ss a a ss a a o u u o o ro ro co ro ro h a a a a a XU o u u u
rH
ο. . h in yo r- co
g ti o o © o O
0 c* Η Η Η Η H
ω λ: Η DK 168004 B1 3 09 -μ μ .
S Η ‘ Η S — Η · · ro &U CM (¼ ft ft
0)0 g S
+) '— ΙΟ O I
Η Αί ,¾ 0) σι 0) cm Q) σι jjj o Ό >0 cm to cm cm ^ ft
I rH
-H <D 0) O 0) g Η Ό Ό Ό "0 p Η Ό S M fiS-l .¾¾ ΟΠ3-Η 0)0)0)—» 0)0)0)— 0)0)0) —
ep -P £ CO S Η H CO S Η H C0f5HS
η tn to & &>h o O- C7>ft o Ό &>h s
(0 >1 G Η H (O C H-HCdS H-HfOX
+) p O 0) Η -P ctf O) Η -P <0 0) Η -P 0) > 0) CO Λ >0)CQX3 >Q)cn,n
>, g -P P Η >i -P PH >i-P P Η >ι I
POS (G "(O P 0) cOoiOPQ) cOoiOPS
— tf — CO P4 • C0 +) to
P K
O O
Η η-. I
w δ .Sv rZ
Ο-S O· U
»PS '« CM CM
S M —i ta h
CQ EC — CrJ
S u O O
g 8 8 8 co S3 m
co ro UK
^ a κ a N
(¾ u u u -u (O co co
co K K K
Pi U U U
CO CO co
cm K K K
Pi u u o co co co HK K S3
pi U U U
iH
o)
pL, · σι o H
g p O Η H
0 S Η Η H
CO M W
EKSEMPEL 112 DK 168004 B1 no
Til en acetonitrilopløsning indeholdende 2,50 g 1-amino- 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-lH-inden-hydro-chlorid og 4,33 ml triethylamin i 30 ml acetonitril sattes 5 3,0 g l-chloracetyl-4-(3-methoxyphenyl)piperazin, og re aktionsblandingen opvarmedes 10 timer med tilbagesvaling. Efter fuldendt omsætning afdampedes opløsningsmidlet, og remanensen opløstes i 200 ml chloroform, hvorefter chlo-roformopløsningen vaskedes med vand og tørredes med vand-10 frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes atter under reduceret tryk til opnåelse af en remanens, hvorefter remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: ethylacetat:n-hexan = 1:2}. Omkrystal lisation med ethanol gav 0,90 g 1-(2,3-dihydro-7-hydroxy-15 2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden-l-yllaminoacetyl-4-(3-meth- oxyphenyl)piperazin som farveløse flagede krystaller med smeltepunkt 164,5 - 166,0°C.
EKSEMPEL 113 På samme måde som beskrevet i eksempel 112 fremstilledes 20 under anvendelse af det passende udgangsmateriale følgende forbindelse: 1-(2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden-1-yl)aminoacetyl-4-(3-chlorphenyllpiperazin.
Farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol}, der 25 smeltede ved 144,0 - 145,5°C.
EKSEMPEL 114
Til en opløsning indeholdende 5,00 g 1-[4-(3-chlorphen-yll-l-piperazinyl]acetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy- 2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden og 100 ml diglym (diethyl- DK 168004 B1 m englycoldimethylether) sattes gradvist 4,3 g lithiumalu-miniumhydrid under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes 3 timer med tilbagesvaling. Efter fuldendt opsætning isafkøledes reaktionsblandingen, hvorefter isvand 5 sattes til reaktionsblandingen for at sønderdele overskud af lithiumaluminiumhydrid. Hele blandingen filtreredes, og filtratet ekstraheredes med 200 ml meth-ylenchlorid, og ekstrakten vaskedes med vand, tørredes med vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmid-10 let af dampedes under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 50 ml ethanol, og der tilsattes en ethanolopløs-ning indeholdende 1,31 g fumarsyre, hvorefter der tørredes under reduceret tryk. Omkrystallisation med ethanol gav 2,3 g l-{2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl] ethyl-15 amino}-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-in-denfumarat som farveløse pulverformede krystaller med smeltepunkt 144 - 146°C.
EKSEMPEL 115
Som beskrevet i eksempel 114 fremstilledes under anven-20 delse af det passende udgangsmateriale følgende forbindelse: l-{ 2- [4- (3-methoxyphenyl) -1-piperazinyl j -ethylamino}-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethy 1-lH-indenf umarat som farveløse pulverformede krystaller (fra ethanol) med 25 smeltepunkt 122 - 125°C.
EKSEMPEL 116
Til en opløsning indeholdende 22,65 g l-amino-2,3-dihy-dro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden-hydrochlorid og 15,2 g triethylamin i 200 ml chloroform dryppedes 30 32,76 g [4- (3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]acetylchlorid under isafkøling og omrøring. Efter tildrypning omrør- 112 DK 168004 B1 tes reaktionsblandingen i 3 timer ved 25°C. Efter fuldendt omsætning vaskedes reaktionsblandingen med 100 ml IN saltsyre i vandig opløsning, herefter yderligere 3 gange med 100 ml vand, hvorefter der tørredes med vand-5 frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 17,6 g l-{[4-(3-chlorphen-yl}-1-piperazinyl]acetylamino}-2,3-dihydro-2,2,4,6-tetra-methyl-7-hydroxy-IH-inden som farveløse pulverformede 10 krystaller med smeltepunkt 125 - 126°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 115 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 51 - 111.
EKSEMPEL 117 15 Til en opløsning indeholdende 1,77 g l-amino-2,3-dihy- dro-4,6-dimethyl-7-hydroxy-IH-inden og 2 ml triethylamin i 100 ml chloroform sattes dråbevis 2,23 g octylchlorid ved stuetemperatur. Herefter omrørtes reaktionsblandingen ved denne temperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen 20 vaskedes med fortyndet saltsyre, med vand, en vandig opløsning mættet med natriumbicarbonat, med vand og en vandig opløsning mættet med natriumchlorid i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen op-25 løstes i ethanol, og ethanol mættet med hydrogenchloridgas tilsattes til dannelse af iiydrochloridet. Omkrysta-lisation med acetonitril gav 0,49 g 2,3-dihydro-l-octyl-amino-4,6-dimethyl-7-hydroxy-lH-inden-hydrochlorid som farveløse nåleformede krystaller med smeltepunkt 120 -30 121°C.
På samme måde som beskrevet i eksempel 117 fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindel- 113 DK 168004 B1 serne 114 og 115 og yderligere forbindelserne 118 - 121, 124.
EKSEMPEL 118
En opløsning indeholdende 1,76 g 2,3-dihydro-4,6-dimeth-5 yl-7-hydroxy-lH-inden-l-on og 25,8 g n-octylamin i 100 ml ethanol opvarmedes i 8 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af rekationsblandingen til stuetemperatur tilsattes 1 g natriumborhydrid, hvorefter hele reaktionsblandingen omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Reak-10 tionsblandingen koncentreredes til tørhed, og remanensen opløstes i 100 ml vand, hvorefter opløsningen syrnedes med koncentreret saltsyre, hvorefter opløsningens pH indstilledes ved tilsætning af en mættet vandig natriumace-tatopløsning til ca. pH 9. Det udskilte materiale eks-15 traheredes med ethylacetat, og der vaskedes med vand og tørredes. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen opløstes i 100 ml ethanol, hvorefter en ethanolopløsning mættet med hydrogenchloridgas tilsattes til dannelse af hydrochloridet. Omkrystallisation med acetonitril gav 20 3,40 g 2,3-dihydro-l-n-octylamino-4,6-dimethyl-7-hydroxy- lH-inden-hydrochlorid som farveløse nåleformede krystaller med smeltepunkt 120 - 121°C.
EKSEMPLER 119 - 121
Som beskrevet i eksempel 118 fremstilledes forbindelserne 25 fra eksemplerne 119 - 121 i tabel 9 ud fra passende udgangsmaterialer.
DK 168004 B1 114 T3 o 'd
I -H M -H
OM M
+> M O >i O
T—I 'b H rø fM
dj -Hi!
CO SO Q O I
+>
£ 00 OO
J3 ^ CM CM CM
QlO H CM H
00
+J — 1 I I
iH
0 ^ H CM
g CM CM CM
CO H CM <H
1 H ^0 •HØ Η Ό g r-i dø 0 -H 0 0
Μ Η Ό ΌΜΜ S M TSM
O ø -H 000+) 0 M 0 ^ 0 0 0
Η οι Ό m +J g WgrH-H MOHrH U g Η H
DS jv; od HØM -Ø.MHC S.CHHO Ό- M rj O
v/ / πί >id rHOøO Η M ø C3 H O ø S3 V.-( +) M O ØiH+J+J ØØ+JØ ØiW+Jø LD / ! tn^'H >ømø >>»d >ØMÆ
r<_J \ >1 S+> M rH >1 O Μ H >i+J MH>i+J
σι \ i M O ø 0ΟΠ5Μ0 ØØMØ ø«øMØ \ I M'-'W EUøAi'-' fe 0),¾ ~ tiØri4^.
, ..... \ H S3 / \ 00
S °Λ\ // * « a XX
^ _U o u / ^ / « i p (H CM i l cm 53
^ S0 UCM CM
^ S 53 s 3 2 s t ? ? 00 ro 00 >a< S3 S3 53
Cd O U o 00 00 00 ro 33 S3 S3
Cd O U O
CM
cd S3 S3 S3 3* x φ φ 1—1 0
O, * C74 O 1—I
g Μ H CM CM
0 C ιΗ Η H
W
M
Cd DK 168004 B1 EKSEMPEL 122 115 200 g 6-chloracetylaminomethyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-IH-inden-1-on, 77,9 g hydroxylaminohydrochlorid, 300 ml pyridin og 1800 ml ethanol opvarmedes i 3 timer 5 med tilbagesvaling. Efter fuldendt omsætning fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk, hvorefter remanensen tilsattes 2 liter vand, og blandingen omrørtes kraftigt og afkøledes for at udkrystallisere. Krystallerne frafiltreredes, der vaskedes med 10 vand og omkrystalliseredes med vand,. hvorved..der..opnår: edes 167 g (2,3-dihydro-7-hydroxy-l-hydroxylimino-4-me thy 1- IH- inden- 6-yl) methy laminocarbony lmethy lpyr idi-niumchlorid som farveløse flagede krystaller med smeltepunkt 279°C (dekomponering).
15 EKSEMPEL 123 10 g (2,3-dihydro-7-hydroxy-l-hydroxylimino-4-methyl-lH-inden- 6-yl) methylaminocarbonylmethylpyridiniumchlo-rid, 200 ml eddikesyre og 1,0 g platinoxid hydrogeneredes katalytisk under 3 atmosfæres hydrogengastryk ved 20 stuetemperatur i 8 timer. Efter fuldendt hydrogenering frafiltreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 100 ml methanol, og under isafkøling tilsattes en meth-anolopløsning mættet med hydrogenchloridgas, således at 25 opløsningens pH indstilledes til ca. 1, hvorefter opløsningen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol-diethylether, hvorved der opnåedes 4,8 g l-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-piperidinylacetylaminomethyl-lH-inden-dihy-30 drochlorid som farveløse·pulverformede krystaller med smeltepunkt 146°C (dekomponering).
EKSEMPEL 124 DK 168004 B1 116 0,21 g 4-(3-chlorphenyl)-l-(2,3-epoxypropyl)piperazin sattes til en opløsning indeholdende 0,21 g l-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden-hydro-5 chlorid i 10 ml ethanolopløsning, og blandingen opvarmedes i 5 timer med tilbagesvaling. Efter fuldendt omsætning koncentreredes reaktionsblandingen ved afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, remanensen indstilledes til basisk reaktion med 10% natriumbi-10 carbonat i vandig opløsning, hvorefter der ekstrahere-des med 100 ml methylenchlorid. Ekstrakten vaskedes tre gangevmed 100 ml vand hver gang, hvorefter der tørredes med vandfrit magnesiumsulfat. Methylenchloridekstrakten koncentreredes ved afdampning af opløsningsmid-15 let under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved si-licagelsøjlekromatografi (elueringsmiddel: ethylacetat: n-hexan =» 1:1), hvorved der opnåedes 0,21 g l-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-2-hydroxypropyl-amino}-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden.
20 NMR (CDC13) δ : 7,14 (t, IH) 6.90- 6,70 (m, 4H) 4,60-3,70 (br, 2H).
4.20 (s, IH) 3,90 (m, IH).
25 3,20 (t, 6H) 2.90- 2,30 (m, 8H) 2,18 (s, 3H) 2,80 (s, 3H) 1.20 (s, 2H) 30 0,85 (s, 3H) EKSEMPEL 25 2,60 g 4,6-dimethyl-7-hydroxy-l-benzylamino-2-phenyl-3H- DK 168004 B1 m inden, 0,26 g 10% palladium-på-carbon og 50 ml eddikesyre hydrogeneredes katalytisk ved 4 atmosfæres hydrogengastryk ved stuetemperatur. Efter hydrogeneringen var fuldendt, fraskiltes katalysatoren, og der vaskedes med 5 ethanol. Filtratet og ovennævnte ethanol anvendt til afvaskningen blev slået sammen og koncentreret. Remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi (eluerings-middel: ethylacetat:n-hexan = 1:5), hvorved der opnåe des 0,67 g l-amino-2-phenyl-2-benzyloxy-4,6-dimethyl-2,3-10 dihydro-7-hydroxy-IH-inden (forbindelse A) og 0,37 g 1-amino-2-phenyl-2-hydroxy-4,6-dimethyl-2,3-dihydro-7-hy-droxy-lH-inden (forbindelse B).
Forbindelse A: Lysegule prismelignende krystaller (der omkrystalliseres med ethanol) og smel-15 ter ved 166 - 167°C.
Forbindelse B: Farveløse nålelignende krystaller (der omkrystalliseres med ethanol) og smelter ved 151 - 153°C.
EKSEMPEL 126 20 7,04 g l-chloracetylamino-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6- tetramethyl-IH-inden opløstes i 200 ml acetonitril, hvorefter 10 ml triethylamin og 5,0 g m-methoxyphenylpipera-zin tilsattes. Reaktionsblandingen opvarmedes i 2 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreredes 25 til tørhed under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 100 ml vand, hvorefter opløsningens pH indstilledes med en mættet vandig opløsning af natriumbicarbonat til cirka pH = 8. Opløsningen ekstraheredes med 500 ml ethylace-tat, og ekstrakten vaskedes med vand og koncentreredøs 30 til tørhed under reduceret tryk. Remanensen kogtes med ethanol, og det ethanol-uopløselige materiale blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret med ethanol, hvorved der opnåedes 3,9 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-l-[4-(3-methoxyphen- 118 DK 168004 B1 - yl)-1-piperazinyl]carbonylamino-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden som farveløse pulverformede krystaller med smeltepunkt 206 - 208°C.
NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 1,10 (s, 3H) 5 1,23 (3H) 2.10 (s, 3H) 2,15 (s, 3H) 2,46 (d, IH, J=15Hz) 2,92 (d, IH, J=15Hz) 10 3,05-3,30 (m, 4H) 3,50-3,65 (m, 4H) 3,76 (s, 3H) 4,64 (d,· IH, J=7,5Hz) 6,25-6,60 (m, 3H) 15 6,74 (s, IH) 7,14 (t, IH, J=9Hz) 7,50 (m, IH)
Ovennævnte ethanolekstrakt koncentreredes under reduceret tryk, og til remanensen sattes en ethanolopløsning af 20 fumarsyre for at indstille pH af opløsningen til ca. pH = 4-5, hvorefter der koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 5,2 g 2,3-dihydro-7-hydroxy-l-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetylamino-2,2,4,6-te-25 tramethyl-lH-indenfumarat som farveløse pulverformede krystaller med smeltepunkt 167 - 169°C.
NMR (CDCl3-DMSO-d6) 6* 1,13 (s, 3H) 1,26 (s, 3H) 2.10 (s, 3H) 30 2,18 (s, 3H) 2,48-2,92 (m, 6H) 3,10-3,34 (m, 6H) 3,78 (s, 3H) 4,68 (d, IH, J=7,5 Hz) 119 DK 168004 B1 NMR (forts.): 6,30-6,60 (m, 3H) 6,74 (s, 2H) 6,80 (s, IH) 7,15 (t, IH, J=9Hz) 5 8,08 (d, IH, J=7,5Hz) 8,70-10,0 (br, 2H)
De farmakologiske virkninger af de omhandlede 2,3-dihy-dro-lH-inden-derivater og salte heraf med den almene formel (1) er følgende: 10 Farmakologiske_forsøg
Forsøqsforbindelser 1. 1- [4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]acetylamino- 2.3- dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden 15 2. 1- [4- (3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetylamino- 2.3- dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-methylpropyl)-lH-inden-dihydrochlorid 3. 1—[4—(3,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]acetyl-amino-2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-methyl- 2 0 propyl)-IH-inden 4. 1- [4- (3-chlorphenyl) - 1-piperazinyl ] acetylamino- 2.3- dihydro-7-hydroxy-4-methyl-6-(1-methylpropyl)-lH-inden-hydrochlorid 5. l-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]acetylamino- 25 2,3-dihydro-7-hydroxy-4,6-dimethyl-lH-inden-hy- drochlorid 6. 1- [4- (3-methoxyphenyll-l-piperazinyl]acetylamino- 2.3- dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden 1 2,3-dihydro-7-hydroxy-4-methyl-l- (4-methyl-l-pipe- 30 razinyl) acetylamino-6- (1-methylpropyl) -lH-inden 120 DK 168004 B1 8. l-amino-2-phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2,3-dihy-dro-IH-inden 9. l-amino-2- (2-methylphenyl)-4,6-dimethyl-7-hydroxy- 2.3- dihydro-lH-inden 5 10. l-amino-2- (4-chlorphenyl)-4,6-dimethyl-7-hydroxy- 2.3- dihydro-lH-inden 11. 1- [4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-4- methyl-6- (1-phenylpropyl)-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden 10 12. 1-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetylamino- 2-cyclohexyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden 13. 1- [4- (3-metho2c^phenyl) -1-piperazinyl] amino-2,2,4,6- tetramethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden 15 14. l-amino-4-methyl-6- (1-cyclohexylpropyl) -7-hydroxy- 2.3- dihydro-lH-inden 15. 1- (4-methyl-l-piperazinyl)acetylamino-2,2,4,6-tetra-methyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden 16. l-amino-2-methyl-2-phenyl-4,6-dimethyl-7-methoxy- 20 2,3-dihydro-lH-inden 17. l-{2-[4- (3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]ethylamino}- 2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden 18. 1- (2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden-l-yl) aminoacetyl-4- (3-chlorphenyl)piperazin 25 19. 1"(pyrrolidinylacetylamino)-7-hydroxy-2,2,4,6-te- tramethyl-2,3-dihydro-lH-inden 20. 1- (piperidinylacetylamino)-7-hydroxy-2,2,4,6-te- tramethyl-2,3-dihydro-lH-inden 121 DK 168004 B1 21. 2,3-dihydro-l-amino-2-phenyl-2-hydroxy-4,6-dimeth-yl-7-hydroxy-lH-inden 22. 2,3-dihydro-l-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-phen-yl-4, 6-dimethyl-7-hydroxy-lH-inden 23. 2,3-dihydro-l-benzylamino-2-phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-IH-inden 24. 2,3-dihydro-l-amino-2-phenyl-2-benzyloxy-4,6-di-methyl-7-hydroxy-lH-inden 25. 2,3-dihydro-l-amino-3-phenyl-4,6-dimethyl-7-hy-droxy-IH-inden 26. 2/ 3-dihydro-l-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-acetylamino-2,2,4-trimethyl-7-hydroxy-lH-inden 27. 2,3-dihydro-l- [4- (4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl] -acetylamino-2/ 2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-IH-inden 28. 2,3-dihydro-l-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-lH-inden 29. 2,3-dihydro-l-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-acetylamino-2., 2,4,6-tetramethyl-7-methoxy-lH-inden 30. 2,3-dihydro-l-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl] -acetylamino-2,2,4, 6-tetramethyl-7-hydroxy-lH-inden 31. 2,3-dihydro-l-[4-(2,4,6-trimethylphenyl)-l-pipera-zinyl] acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-lH-inden 32. 2,3-dihydro-2- (2-chlorhexyl) -l-amino-4,6-dimethyl- 7-hydroxy-IH-inden 33. 2,3-dihydro-l-amino-2 phenyl-4-chlor-6-methyl-7-hydroxy-IH-inden ] 22 DK 168004 B1 - 34. 2,3-dihydro-l-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]- acetylamino-2-(2-methylphenyl)-4,6-dimethyl-7-hydroxy-IH-inden 35. 2,3-dihydro-l-amino-2-benzyl-4,6-dimethyl-7-hy- 5 droxy-IH-inden 36. 2,3-dihydro-l-amino-2-(4~methoxybenzylI-4,6-di-methyl-7-hydroxy-lH-inden 37. 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-l-(4-pyrrolidinyl-carbonylmethyl-l-piperazinyl). acetylamino-7-hydroxy- 10 IH-inden 38. 2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-phenyl-l-{4-(3-meth-oxyphenyl) -1-piperazinyl] acetylamino-7-inethoxy-lH-inden 39. 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-l-[4-(2-ethoxyphen- 15 yl) -1-piperazinyl] acetylamino-7-hydroxy-IH-inden 40. 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-l-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-1-piperazinyl]acetylamino-7-hydroxy-lH-inden 41. 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-l-[4-(3-fluorphen- 20 yl) -1-piperazinyl] acetylamino-7-hydroxy-lH-inden 42. 2,3-dihydro-2,2,4,6-tetramethyl-l-[4-(3,4-dimeth-oxyphenyl)-1-piperazinyl]acetylamino-7-hydroxy-lH-inden 43. 2,3-dihydro-2- (4-chlorbenzyl)-l-amino-4,6-dimeth- 25 yl-7-hydroxy-IH-inden 44. 2,3-dihydro-2-(cyclohexylmethyl)-2,4,6-trimethyl- 7-hydroxy-l-amino-lH-inden 45. 2,3-dihydro-l-amino-2-phenyl-4-methyl-6-brom-7-hy-droxy-lH-inden J 23 DK 168004 B1 46. 2,3-dihydro-7-hydroxy~l-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]acetylaraino-2,2/4,6-tetramethyl-lH-inden-fumarat 47. 2,3-dihydro-7-hydroxy-l-[4-(3-methoxyphenyl)-l- 5 piperazinyl] acetylamino-2,2,-4,6-tetramethyl-lH- inden-hydrochlorid
Farmakologiske_forsøg_-_l
Overlevelsesforsøg under hypoxiske tilstande.
Dette forsøg udførtes som beskrevet i Arch. Int. Ptiarma-10 codyn. Ther., Vol. 233, side 137 (1978).
ICR-stamme hanmus (der vejede 20 til 30 g) anvendtes som forsøgsdyr. En forsøgsgruppe bestod af fire mus. Musene anbragtes i en glaseksikator med en ventilafbryder.
Det indre tryk af eksikatoren reduceredes til 210 eller 15 240 mm Hg ved at udsuge den indre luft ved hjælp af en vakuumpumpe, hvorefter ventilen lukkedes. Hver af forsøgsforbindelserne administreredes peroralt eller intra-peritonealt til musen 15 minutter inden begyndelsen af udsugningen med vakuumpumpen.
20 Overlevelsestiden for forsøgsmusene bestemtes som tiden mellem det tidspunkt, hvor vakuumudpumpningen påbegyndtes og standsning af forsøgsmusenes åndedræt.
Aktiviteten af forsøgsforbindelsen ved overlevelsesforsøget defineredés som forholdet (%) mellem overlevelses-25 tiden for forsøgsmusen under hypoxiske tilstande i kontrolgruppen (A) og overlevelsestiden for forsøgsgruppen (B), der havde fået forsøgsforbindelsen indgivet, og den beregnedes efter følgende formel: 124 DK 168004 B1
Forhold for overlevelsestid (%1 = ^ x 1Q0, hvori A er overlevelsestiden for forsøgsmusen i kontrolgruppen, og B er overlevelsestiden for forsøgsmusen, der har fået forsøgsforbindelsen indgivet (forsøgsgruppen!.
5 Forsøgsresultaterne er angivet i tabel 10 nedenfor- TABEL 10
Forhold for
Forsøgs- forbin- Dosis overlevelsesdelse Administreringsmåde (mg/kg) tid (%) 1 Oralt Kontrol 100 10 151 10 30 148 2 Intraperitonealt Kontrol 100 3 112 10 218 30 158 15 3 Intraperitonealt Kontrol 100 30 139 4 Oralt Kontrol 100 30 119 100 225 20 5 Oralt Kontrol 100 100 211 6 Intraperitonealt Kontrol 100 30 169 7 Oralt Kontrol 100 25 100 132 8 Intraperitonealt Kontrol 100 30 186 9 Oralt Kontrol 100 30 202 30 13 Intraperitonealt Kontrol 100 10 138 TABEL 10 (forts.) DK 168004 B1 125
Forhold for *or??gs n . overlevelses- forbm- Dosis delse Administreringsmåde (mg/kg) tid (%) 14 Intraperitonealt Kontrol 100 10 901 17 Oralt Kontrol 100 30 141 18 Oralt Kontrol 100 30 147 19 Oralt Kontrol 100 30 134 25 Oralt Kontrol 100 30 123 32 Oralt Kontrol 100 100 121 34 Oralt Kontrol 100 100 123 35 Oralt Kontrol 100 100 156 36 Oralt Kontrol 100 100 148 37 Oralt Kontrol 100 100 159 39 Oralt Kontrol 100 100 131 40 Oralt Kontrol 100 100 151 41 Oralt Kontrol 100 100 123 43 Oralt Kontrol 100 100 121
45 Oralt Kontrol 1QQ
1Q0 125 46 Oralt Komtrol 100 30 120 100 135
47 Oralt Kontrol 10Q
100 125 126 DK 168004 B1 I§i?i§3S2l29i§3S§_f2i§^9_r_3
Forsøg til bestemmelse af genoprettelse af normale tilstande efter bevidsthedsforstyrrelse hos mus.
Dette forsøg udførtes for at bestemme, om de omhandlede 5 forbindelser vil være virksomme til at genoprette normale tilstande efter forstyrrelse af bevidstheden.
Musens hoved blev fastgjort på en pude fremstillet af polystyrenharpiksskum ved at fastgøre musens halshud.
Midten af forsøgsmusens isse fik en chockbehandling ved 10 at lade en cylindrisk stav (der vejede 20 g) falde herpå, idet staven var fremstillet af po'lyacrylharpiks.
Som en indikation på normale tilstande efter bevidsthedsforstyrrelse måltes længden af den tid, hvor der forekom 15 vridningsrefleks (RR-tid) efter det givne chok, og længden af den tid, det varede, til der forekom spontant motorisk aktivitet (SM-tid) efter chokpåvirkningen.
Hver af forsøgsforbindelserne administreredes peroralt 20 eller intraperitoneålt i en mængde på 0,1 mg/kg legemsvægt og 15 minutter før choket. Til forsøgsmusene i kontrolgruppen blev indgivet samme mængde fysiologisk saltvand.
Efter forsøgene blev hjernerne hos alle mus underkastet post mortern-undersøgelse, og de mus, der udviste sår i hjernen, blev ikke medtaget i bestemmelsen.
RR-tiden opnået for forsøgsmusene i kontrolgruppen (C) defineredes som 100, og forholdet (%) mellem RR-tiden opnået for forsøgsmusene i forsøgsgruppen (D) i forhold til ovennævnte (C) beregnedes efter følgende formel: 30. . "
Forhold for RR-tid (%) = ^ x 100.
127 DK 168004 B1 På samme måde opnåedes SM-tiden for forsøgsmusene i kontrolgruppen (E), idet denne defineredes som 100, og forholdet (%) for SM-tid opnået for forsøgsmusene i forsøgsgruppen (F) i forhold til ovennævnte (E) beregnedes ud 5 fra følgende formel:
Forhold for SM-tid (%) = | x 100.
L·
Resultaterne er angivet i tabel 11.
TABEL 11
Forsøgs- forbin- Administre- Dosis Forhold mellem Forhold mellem delse ringsmåde (mg/kg) 'RR-tid (%) SM-tid (%) 10 4 Oralt Kontrol 100 100 10 84 80 6 Intraperi- Kontrol 100 100 tonealt 100 48 46 30 53 61 15 7 Oralt Kontrol 100 100 100 50 63 8 Oralt Kontrol 100 100 30 34 29 10 Oralt Kontrol 100 100 20 30 53 37 11 Oralt Kontrol 100 100 30 31 38 12 Oralt Kontrol 100 100 30 50 50 25 13 Oralt Kontrol 100 100 10 45 78 15 Oralt Kontrol 100 100 30 45 41 16 Oralt Kontrol 100 100 30 30 25 24 TABEL 11 (forts.) DK 168004 B1 128
Forsøgs- forbin- Administre- Dosis Forhold mellem Forhold mellem delse ringsmåde (mg/kg) RR-tid (%) SM-tid (%) 17 Oralt Kontrol 100 100 30 65 60 5 19 Oralt Kontrol 100 100 100 59 46 20 Oralt Kontrol 100 100 10 75 67 21 Oralt Kontrol 100 100 10 30 74,5 85,1 22 Oralt Kontrol 100 100 30 66,6 78,7 23 Oralt Kontrol 100 100 30 70,5 68,6 15 24 Oralt Kontrol 100 100 30 82,3 80,7 26 Oralt Kontrol 100 100 30 63 65 27 Oralt Kontrol 100 100 20 30 82 63 28 Oralt Kontrol 100 100 30 97 77 29 Oralt Kontrol 100 100 30 73 62 25 30 Oralt Kontrol 100 100 30 94 96 31 Oralt Kontrol 100 100 30 87 84 32 Oralt Kontrol 100 100 30 30 43,6 49,5 33 Oralt Kontrol 100 100 30 64,5 76,9 34 Oralt Kontrol 100 100 30 75,1 66,0 TABEL 11 (forts.) DK 168004 B1 129
Forsøgs- forbin- Administre- Dosis Forhold mellem Forhold mellem delse ringsmåde (mg/kg) RR-tid (%) SM-tid (%) 35 Oralt Kontrol 100 100 30 47,0 38,6 5 36 Oralt Kontrol 100 100 30 75,3 62,9 37 Oralt Kontrol 100 100 30 53 53 38 Oralt Kontrol 100 100 10 30 75,3 77,0 40 Oralt Kontrol 100 100 30 74 69 41 Oralt Kontrol 100 100 30 82,8 72,3 15 42 Oralt Kontrol 100 100 30 59 81 43 Oralt Kontrol 100 100 30 66,4 45,9 44 Oralt Kontrol 100 100 20 30 50,8 45,7 45 Oralt Kontrol 100 100 30 40,6 33,9 46 Oralt Kontrol 100 100 30 52,2 51,2 25 47 Oralt Kontrol 100 100 30 58 54
Omhandlede farmaceutiske præparater indeholdende 2,3-di-hydro-lH-inden-derivater eller syreadditionssalte heraf med den almene formel (1) som den aktive ingrediens er 30 angivet nedenfor i eksemplerne på farmaceutiske præpara ter.
130 DK 168004 B1
Eksempel på farmaceutiske præparater - 1 Injektionsprægarat l-{3-[4-(3-chlorphenyl (-1-piperazinyl]-propionyl}-amino-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydro- 5 lH-inden........................................ 200 mg
Glucose .......................................... 250 mg
Destilleret vand til injektion...................q.s.
5 ml l-{3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propionyl}-amino-10 7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-2,3-dihydro-lH-inden og glucose opløstes i destilleret vand til injektion, hvorefter opløsningen fyldtes i en ampul på 5 ml. Efter at luften i den fyldte ampul var erstattet med nitrogengas, blev den fyldte ampul steriliseret med damp under tryk 15 ved 121°C i 15 minutter, hvorved der opnåedes injektions-præparater med ovennævnte sammensætning.
Eksempel på farmaceutiske præparater - 2 Filmoyertrukne_tabletter 1-(2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-20 inden-1-yl)aminoacety1-4-(3-methoxyphenyl)pipera- zin .................... 100 g "Avicel®" (handelsnavn for mikrokrystallinsk cellulose, fremstillet af Asahi Chemical Industry Co.,
Ltd) ............................................ 40 g 25 Majsstivelse............... 30 g
Magne siums tear at............. 2 g TC-5 (handelsnavn for hydroxypropylmethylcellulo-se, fremstillet af The Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.) ............................................ 10 g 30 Polyethylenglycol-6000 ............... 3 g
Ricinusolie...................................... 40 g
Methanol ............ 40 g 255 g 131 DK 168004 B1 1-(2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden-l-yl) aminoacetyl-4-(3-methoxyphenyl)piperazin, Avicel, majsstivelse og magnesiumstearat blandedes sammen og formaledes, hvorefter blandingen formedes til tabletter 5 under anvendelse af en tabletteringsmaskine (R = 10 mm).
De fremstillede tabletter blev overtrukket med en film bestående af TC-5, polyethylenglycol-6000, ricinusolie og methanol, hvorved der fremstilledes filmovertrukne tabletter med ovennævnte sammensætning.
10 Eksempel på farmaceutiske præparater - 3 l-{2- [4- (3-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]ethyl-amini}-2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl- 1H- inden ......................................... 2 g 15 Renset lanolin................................... 5 g
Hvidt bivoks ..................................... 5 g
Hvid petrolatum i................................. 88 g 100 g
Hvid bivoks blev opvarmet til flydende tilstand, hvoref-20 ter l-{2-[4-(3-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-ethylamino}- 2,3-dihydro-7-hydroxy-2,2,4,6-tetramethyl-lH-inden, renset lanolin og hvid petrolatum blev tilsat. Blandingen blev opvarmet til flydende tilstand, hvorefter der omrørte s , indtil blandingen størknede til fremstilling af en 25 salve med ovennævnte sammensætning.

Claims (24)

132 DK 168004 B1 1. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte 5 heraf med den almene formel (1) OR7 R5 R4 I I R*1
10 YVtr2 (1) ι3· · R-................ R 1 2 15 kendetegnet ved, at R og R hver især betegner et hydrogenatom, en lavere-alkylgruppe, en usubsti-tueret phenylgruppe, en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom og en lavere-alkylgruppe på phenylringen, en usubstitueret cyclo-20 alkylgruppe, en substitueret cycloalkylgruppe med 1 til 3 halogenatomer som substituenter på cycloalkylringen, en cycloalkyl-lavere-alkylgruppe, en hydroxylgruppe, en phe-nyl-laveré-alkoxygruppe, en usubstitueret phenyl-lavere-alkylgruppe eller en substitueret phenyl-lavere-alkyl-25 gruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere-alkylen-dioxygruppe og en lavere-alkoxy-gruppe på phenylringen; 3 R betegner et halogenatom eller en lavere-alkylgruppe; 30 4 R betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en phenyl-lavere-alkylgruppe, en cycloalkyl-lavere-alkylgruppe, en piperidinyl-lavere-alkanoylamino-lavere-alkylgruppe, en pyridinium-lavere-alkanoylamino-lavere-alkylgruppe eller 35 en lavere-alkylgruppe, en phenyl-lavere alkenylgruppe, en lavere alkenylgruppe og en benzoylgruppe, der kan have 1 til 3 halogenatomer som substituenterne i phenylringen; 5 DK 168004 B1 133 R betegner en hydroxyiminogruppe, en alkylaminogruppe med 7 til 10 carbonatomer eller en gruppe med formlen 8 8 -NHR ((hvori R betegner et hydrogenatom, en 1 til 3 ha-logen-substitueret-lavere-alkanoylgruppe, en lavere-al-5 kylamino-lavere-alkylgruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe eller en gruppe med formlen -A-B (hvori A betegner en la-vere-alkylengruppe, der kan have en monohydroxygruppe som substituenten, en gruppe med formlen -C0(D)fl- eller en gruppe med formlen -D-C0-, hvori D betegner en lavere-al-10 kylengruppe, 11 er et helt tal på 0 eller 1? B er pipera-zinyl, morpholino, thiomorpholino, piperidinyl, pyrroli-dinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, isothiazol, isoxa-zolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl og pyranyl, der kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en la-15 vere-alkylgruppe, der kan have en monohydroxygruppe som substituenten, en oxogruppe, en carboxygruppe, en lavere-alkoxycarbonylgruppe, en pyridylgruppe, en phthalimido-gruppe, en pyrrolidinylcarbonyl-lavere-alkylgruppe, en 2-oxobenzimidazolylgruppe, en usubstitueret phenylgruppe, 20 en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere-alkylgruppe, der kan have 1 til 3 halogenatomer som substituenter, en la-vere-alkoxygruppe og en nitrogruppe på phenylringen, en phenyl-lavere-alkylgruppe og en benzoylgruppe, der kan 25 have 1 til 3 lavere-alkoxygrupper som substituent på phenylringen ))); R^ betegner et hydrogenatom eller en phenylgruppe; 7 30. betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe; 5 6 forudsat at, dersom R betegner en hydroxyiminogruppe, R 7 5 og R hver især betegner hydrogenatomer, eller dersom R 8 8 betegner en gruppe med formlen -NHR (hvori R betegner 35 et hydrogenatom eller en 1 til 3 halogen-substitueret-la- 1 2 vere-alkanoylgruppe), og R og R hver især betegner et 4 hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe, så kan R ikke 134 DK 168004 B1 være et hydrogenatom, en lavere-alkylgruppe eller et halogenatom. 2. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte 5 5 heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner en hydroxyiminogruppe eller en alkylaminogruppe med 7 til 10 carbonatomer. 3. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte 5 10 heraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R 8 8 betegner en gruppe med formlen -NHR (hvori R er som defineret i krav 1). 4. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditions salte Q 15 heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R betegner en 1 til 3 halogen-substitueret-lavere-alkanoyl-gruppe. 5. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte Q 20 heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R betegner en gruppe med formlen -A-B (hvori A og B er som defineret i krav 1). 6. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte o 25 heraf ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R er et hydrogenatom. 7. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 5, kendetegnet ved, at A be- 30 tegner en gruppe med formlen -CO-iD)^- (hvori D og i er som defineret i krav 1). 8. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 5, kendetegnet ved, at A be- 35 tegner en gruppe med formlen -D-CO- (hvori D er det samme som defineret i krav 1). 135 DK 168004 B1 9. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R1 og 2 R hver især betegner en usubstitueret phenylgruppe eller en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter 5 valgt blandt et halogenatom og en lavere-alkylgruppe på phenylringen. 10. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R^ og 2 10. hver især betegner et hydrogenatom, en lavere-alkylgruppe, en usubstitueret cycloalkylgruppe, en substitueret cycloalkylgruppe med 1 til 3 halogenatomer som substituenter på cycloalkylringen, en cycloalkyl-lavere-al-kylgruppe, en hydroxygruppe, en phenyl-lavere-alkoxygrup-15 pe eller en usubstitueret phenyl-lavere-alkylgruppe eller en substitueret phenyl-lavere-alkylgruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere-al-kylendioxygruppe og en lavere-alkoxygruppe på phenylringen. 20 11. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 9 eller 10, kendetegnet ved, 6 7 at R og R hver især betegner et hydrogenatom. 25 12. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R^ og 2 R hver især betegner et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe . 30 13. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R^ og 2 R hver især betegner en usubstitueret phenylgruppe, en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom og en lavere-alkylgruppe på phenyl-35 ringen, en usubstitueret cycloalkylgruppe, en substitueret cycloalkylgruppe med 1 til 3 halogenatomer som substituenter på cycloalkylringen, en cycloalkyl-lavere-al- 136 DK 168004 B1 kylgruppe, en hydroxygruppe, en phenyl-lavere-alkoxygrup-pe, en usubstitueret phenyl-lavere-alkylgruppe eller en substitueret phenyl-lavere-alkylgruppe med 1 til 3 sub-stituenter valgt blandt et halogenatom, en lavere-alky-5 lendioxygruppe og en lavere-alkoxygruppe på phenylringen. 14. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 12 eller 13, kendetegnet ved, at B betegner en piperazinyl, morpholino, pyrrolidi- 10 nyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxa-zolyl, pyrimidinyl, thienyl og furyl gruppe, der som sub-stituenterne kan have en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, der kan have en monohydroxy-gruppe som substituenten, en oxogruppe, en carboxygruppe, 15 en lige eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en pyridylgruppe, en phthalimidogruppe, en pyrrol idinylcarbonyl-C^_ g-alkylgruppe, en usubstitueret phenylgruppe, en substitueret phenylgruppe med 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en lige eller 20 forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, der kan have 1 til 3 halogenatomer, en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer og en nitrogruppe på phenylringen, en phenyl-C^_g-alkylgruppe, en usubstitueret benzoylgruppe eller en substitueret benzoyl-25 gruppe med 1 til 3 _g-alkoxygrupper som substituenterne på phenylringen. 15. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte heraf ifølge krav 14, kendetegnet ved, at B 30 betegner en 1-piperazinylgruppe. 16. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte £ heraf ifølge krav 15, kendetegnet ved, at R 7 og R hver især betegner et hydrogenatom. 35 17. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte 3 heraf ifølge krav 11, kendetegnet ved, at R 4 137 DK 168004 Bl og R hver især betegner en lavere-alkylgruppe. 18. 2,3-dihydro-lH-inden-derivater og syreadditionssalte 3 heraf ifølge krav 16, kendetegnet ved, at R 4 5 og R hver især betegner en lavere-alkylgruppe. 19. 2,3-dihydro~l-amino-2-phenyl-4,6-dimethyl-7-hydroxy-1H-inden. 10 20. 2,3-dihydro-l-amino-2-(2-methylphenyl)-4,6-dimethyl- 7-hydroxy-ΙΗ-inden. 21. 2,3-dihydro-l-amino-2-(2-chlorphenyl)-4,6-dimethyl-7-hydroxy-IH-inden. 15 22. 2,3-dihydro-l-[4-(3-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-acetylamino-2,2,4,6-tetramethyl-7-hydroxy-lH-inden.
23. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro- 20 ΙΗ-indenderivater og syreadditionssalte med den almene formel: 0R? R5 \ i. R6 R 30 1 2 3 4 5 6 7 hvori R, R, R, R, R, R og R er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at man 35 DK 168004 Bl 138 " (a) reducerer en forbindelse med den almene formel (101’): ra 7 OR N 5 4 1 li _X R JL .il .R u>*2 .ιοί-, i· 10 X 2 3 4 6 7 hvori R , R , RJ, R , R° og R er som defineret oven- A 15 for, og R betegner en hydroxygruppe eller R , hvori 15 R betegner en lavere-alkenylgruppe, en lavere-al-15 kylamino-lavere-alkylgruppe, en phenyl-lavere-alkyl- gruppe, en lavere-alkylgruppe med 7 til 10 carbon-atomer, til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (112'):
20. OR7 NH-RB , · VrV*· To R (112') R·3 25 17 3 4 6 7 hvori R , R , R , R , R og R er som defineret oven- B 15 for; og R betegner et hydrogenatom eller R (hvori 15 R betegner det ovenfor definerede); 30 35 DK 168004 B1 139 (b) omsætter en forbindelse med den almene formel (103): OR7 NHCODX 5 kJ—V r2 I R6 r3 R (103) hvori R1, R, R, R4, rd og R; er som defineret oven-10 for; D betegner en lavere-alkylengruppe, og X beteg ner et hydrogenatom eller et halogenatom, med en forbindelse med den almene formel (5):
15 B-H (5) hvori B betegner det ovenfor definerede, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel 20 (104): qr7 NH-C0-D-B _4 i I „1 R JL . R fY 2 i jj_ R^ 25. f. (104) R6 R3 2 2 3 4 6 7 hvori R , R , R , R , R og R , Dog B er som defi-30 neret ovenfor, hvorefter man reducerer den fremstillede forbindelse med den almene formel (104) til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (105): 35 DK 168004 B1 140 OR7 NH-A'-B R4 X. / R1 i Xr6 (105)
5 R3 12 3 4 6 7 hvori R , R , R , R , R og R og B er som ovenfor; og A' betegner en lavere-alkylengruppe, 10 (c) omsætter en forbindelse med den almene formel (102): OR7 fH2 H1 I ]| (\ 2 15 —\E i \·β R (102) R·5 12 3 4 6 7 hvori R , R , R , r , r° og R7 er som defineret oven-20 for, med en forbindelse med den almene formel (6) X1-A'-C0-B (6) 25 hvori A' og B er som defineret ovenfor; og betegner et halogenatom, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel 30 (106): 35 141 DK 168004 B1 OR7 NK-A'-CO-B r1 V—ζ*! ΐ '·
1. Q A fl *7 hvori R , R , R , R , R og R , AT og B er som defi-10 neret ovenfor, (d) omsætter en forbindelse med den almene formel (102) OR7 NH0 „4 I I 2 1
15 Vk' kL^R2 \ g (102) Η2 20 hvori R , R , R°, ΈΓ, R og R er som defineret oven for, med en forbindelse med den almene formel (7)
25 Z - A' - B (7) hvori A’ og B er som defineret ovenfor; og Z betegner en gruppe med formlen 30 0 / \ H2C-CH- eller X'-CH^H-, OH forudsat at antallet af carbonatomer i gruppen med 35 formlen 142 DK 168004 B1 -C^CHC^-A'- ikke er over 6, OH til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (107) 5 OH OR7 NH-CH CHCH0-A'-B R4 I I 2, 2 ViV^>c'R IL Jj-—l r2 10 \ 6 (107) IO R R i 2 2 4 7 hvori R,R,R,R,R og R , A' og B er som defineret ovenfor, 15 (e) omsætter en forbindelse med den almene formel (102) OR7 NH-4 A Jk/ R1
20 O—\2 T, „6 (102) R3 R 12 3 4 6 7 __ hvori R , R , R, R , R og R er som defineret oven- 25 for, med en forbindelse med den almene formel (8)
30 R9 - °H t8) 9 hvori R betegner en halogen-substitueret-lavere-al-kanoylgruppe, 25 til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (108): 143 DK 168004 B1 7 q
4 OR NHR* , R L I R1 W 2
5 V-\ R6 U08) hvori Rp Rp Rp R^, R^ og R7 og R^ er som defineret ovenfor, 10 (f) omsætter en forbindelse med den almene formel (102): OR7 NH- VyV’I
15. U R^ Y \ 6 U R (102) RJ
1. Q Λ C ry hvori R , R , R , R , R° og R7 er som defineret oven-20 for, med en forbindelse med den almene formel (9): X^OMD), - B (9) 25 hvori X , B og D er som defineret ovenfor; og & er et helt tal på 0 eller 1, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel 30 (109); OR7 NH-CO-(D) - B 4 ^ Rv I I R1 YrV.·
35. V X·6 (109) DK 168004 B1 144 i 2 Q / ø Π hvori R·1·, R , R , R , R og R7, B, D og Λ er som defineret ovenfor, (g) omsætter en forbindelse med den almene formel (102): 5 7 OR NH~ r1 i. I! I^R2 'V—s«
10 R3 R {102 i 1 2 3 4 6 7 hvori R , R , R , R , R og R er som defineret ovenfor, 15 med en forbindelse med den almene formel (13): X^R14 (13) 1 14 hvori X betegner det ovenfor definerede; og R be- 20 tegner en alkylgruppe med 7 til 10 carbonatomer, en lavere-alkenylgruppe, en lavere-alkylamino-lavere-al- kylgruppe, en phenyl-lavere-alkylgruppe eller en gruppe med formlen -A"-B (hvori A" betegner en lave- re-alkylengruppe, der kan have hydroxygrupper som 25 subs ti tuenterne; og B er det samme som defineret ovenfor), til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (110): 30 7 14 Λ OR NHR ,
35 R3 R ^110) DK 168004 B1 145
1. O ^ g n 14 hvori R , R , R , R , R° og R/ og Rx er som defineret ovenfor, (h) halogenerer en forbindelse med den almene formel 5 (115):
4- OR7 R5 R i I R 10 1^,(115) R η 9 R 7 hvori R , R , R , R° og R er som defineret ovenfor; 3 * 3 4’ R er det samme som defineret ovenfor for R ; R er i r- 4 15 det samme som defineret for R ; forudsat at mindst en 3' 4' vilkårlig af R og R betegner et hydrogenatom, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (116): 20 7 5 OR R R4” I i R1 rT^R2'
25 I3. R <116> R 1 2 5 6 7 hvori Rx, R , R , R° og R er som defineret ovenfor; 3" 3 4" R er som defineret for R ; R er som defineret for 4 3" 4" R ; forudsat at mindst en vilkårlig af R og R be- 30 tegner et halogenatom, 35 146 DK 168004 B1 (i) reducerer en forbindelse med den almene formel (225): OR7 NHR15 4. i i 5 i. li_I ^R6 <225) R hvori r\ R^, R^, R® og R7 er som defineret ovenfor; 15 10 og R betegner en laver e- alkenyl gr uppe, en lavere- alkylamino-lavere-alkylgruppe, en phenyl-lavere-al-kylgruppe eller en lavere-alkylgruppe med 7 til 10 carbonatomer, 15 til opnåelse af en forbindelse med den almene formel (117): a OR7 NHR15 ,
20 I Γ h-OH 1 3 4 6 7 15 hvori R , R , R , R , R og R er som defineret 25 ovenfor.
24. Farmaceutisk præparat til at forbedre anoxæmiske og hypoxiske symptomer og syndromer i forbindelse hermed, kendetegnet ved, at det som den aktive be- 30 standdel indeholder et 2,3-dihydro-lH-inden-derivat eller syreadditionssalt heraf med den almene formel (1) ifølge krav 1.
25. Antioxiderende præparat, kendetegnet ved, 35 at det som aktiv bestanddel indeholder et 2,3-dihydro-lH- inden-derivat eller syreadditionssalt heraf med den almene formel (1) ifølge krav 1.
DK396385A 1984-08-31 1985-08-30 2,3-dihydro-lh-indenderivater og syreadditionssalte heraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse og antioxiderende praeparat indeholdende disse DK168004B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59183514A JPS6169747A (ja) 1984-08-31 1984-08-31 ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
JP18351484 1984-08-31
JP17919185 1985-08-14
JP17919185 1985-08-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK396385D0 DK396385D0 (da) 1985-08-30
DK396385A DK396385A (da) 1986-04-15
DK168004B1 true DK168004B1 (da) 1994-01-17

Family

ID=26499119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK396385A DK168004B1 (da) 1984-08-31 1985-08-30 2,3-dihydro-lh-indenderivater og syreadditionssalte heraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse og antioxiderende praeparat indeholdende disse

Country Status (6)

Country Link
US (2) US4895847A (da)
EP (1) EP0173331B1 (da)
KR (1) KR920003116B1 (da)
DE (1) DE3583780D1 (da)
DK (1) DK168004B1 (da)
ES (3) ES8800121A1 (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK575387A (da) * 1986-11-04 1988-05-05 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrofluorenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende saadanne forbindelser
TW203010B (da) * 1990-10-31 1993-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
EP0583346A1 (en) * 1991-04-12 1994-02-23 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5416118A (en) * 1992-04-09 1995-05-16 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
DE4319039A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Substituierte (2-Oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als anti-retrovirale Mittel
DE19829828C1 (de) * 1998-07-03 2000-02-17 Bernhard Rieger Neue Indanonderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP1242066B1 (en) 1999-10-27 2006-06-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Use of 1-aminoindan derivatives for treatment of mania in bipolar mood disorder
CN108586294A (zh) * 2018-05-29 2018-09-28 王若锴 一种脲类衍生物及其在防治炎症中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1583795A (da) * 1967-04-05 1969-12-05
IL66831A0 (en) * 1981-10-05 1982-12-31 Kefalas As Indane derivatives
GB8626609D0 (en) * 1986-11-07 1986-12-10 Sandoz Ltd Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0173331B1 (en) 1991-08-14
US5055474A (en) 1991-10-08
EP0173331A2 (en) 1986-03-05
KR870002062A (ko) 1987-03-28
EP0173331A3 (en) 1987-06-03
ES8800121A1 (es) 1987-11-01
DK396385A (da) 1986-04-15
ES8800884A1 (es) 1987-12-01
KR920003116B1 (ko) 1992-04-20
US4895847A (en) 1990-01-23
ES557690A0 (es) 1987-12-16
ES8801180A1 (es) 1987-12-16
ES554743A0 (es) 1987-11-01
ES554742A0 (es) 1987-12-01
DE3583780D1 (de) 1991-09-19
DK396385D0 (da) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0429685B1 (en) Oxoindole derivative
US5891874A (en) Anti-viral compound
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
DE69837346T2 (de) Anilidderivate, deren herstellung und verwendung
EP0487071A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
KR20140081884A (ko) Lsd1 억제제로서 (헤테로)아릴 사이클로프로필아민 화합물
DK168004B1 (da) 2,3-dihydro-lh-indenderivater og syreadditionssalte heraf, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse og antioxiderende praeparat indeholdende disse
SK374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors on saccharine derivatives base
IE913724A1 (en) Aminocoumaran derivatives, their production and use
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
EP0096838A1 (en) 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
CZ20013471A3 (cs) Sloučeniny a způsoby léčení astmatu, alergie a zánětlivých onemocnění
JPH0477740B2 (da)
US4889858A (en) Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same
FR2913017A1 (fr) Derives de piperidine et piperazine comme agents anti-neoplasiques ou inhibiteurs de proliferation cellulaire
DD201305A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen
AU644296B2 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
TWI526434B (zh) 雜環化合物
CS29991A2 (en) Tricyclo-cyclic amines, method of their preparation and pharmaceutical preparations that them contain
JP2008544952A (ja) ジベンゾシクロヘプタン化合物およびこれら化合物を含んでいる薬剤
US5495022A (en) Piperidines and piperazines
JPS648621B2 (da)
DE60019619T2 (de) Dihydrobenzofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel
CZ281500B6 (cs) Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxymočoviny

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed