DK167919B1 - Acylphenoxyalkanderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne - Google Patents

Description

i DK 167919 B1

Forskningen inden for allergiske reaktioner i lungerne har vist tegn på, at arachidonsyre-derivater, som dannes under indvirkning af lipoxygenaser, hænger sammen med forskellige sygdomstilfælde. Nogle af disse arachidonsy-5 re-metabolitter er blevet klassificeret som medlemmer af en familie af eicosatetraensyrer, der benævnes leukotrie-ner. Tre af disse forbindelser opfattes til stadighed som værende hovedkomponenter i, hvad man tidligere har benævnt en langsomt reagerende anafylaksisubstans (SRS-A).

10

Europapatentansøgning nr. 28063 angår en serie af phen-oxyalkoxyphenyl-derivater, som siges at være antagonister for SRS-A.

15 Den foreliggende opfindelse angår acylphenoxyalkan-deri-vater, som er kraftigt virkende selektive leukotrien-an-tagonister, og som kan anvendes terapeutisk til behandling af allergiske lidelser såsom astma, hvor leukotrie-ner menes at være årsagen. Herudover angår opfindelsen en 20 fremgangsmåde til fremstilling af disse derivater samt farmaceutiske præparater indeholdende sådanne.

Nærmere bestemt angår opfindelsen forbindelser med den almene formel 25 J *==# r3 I s 2 DK 167919 B1 N N ,, ^ i ^ P .. ,.

-iat* ··' -Mol· n n N—Λ 5 hvori R^ og Rg hver for sig er hydrogen eller C-^Cg-al-kyl, eller sammen med nitrogenatomet udgør en morpholin-eller N-methyl-piperazin-ring, R er hydrogen, C^-C^-alkyl eller -CH2COOH, og p er 0, 1 eller 2; 10 Rg og Rg hver for sig er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; og n er 0 - 10.

Forbindelser med den ovenfor viste formel I, hvori er cyano eller cyanothio, er nyttige som mellemprodukter ved 15 fremstillingen af visse andre forbindelser ifølge opfindelsen. De resterende forbindelser med formel I er nyttige til behandling af umiddelbare hypersensitivitets-til-stande såsom astma.

20 En foretrukken gruppe af forbindelser omfatter forbindelser med formel I, hvori (a) R^ er C^-Cg-alkyl, især methyl, (b) R2 er C^-Cg-alkyl, især propyl, 25 (c) R2 er Cg-Cg-alkenyl, især allyl, (d) Rg er hydrogen, (e) Rg er hydrogen, (f) Rg er hydrogen, (g) R4 er -C00H, 30 . (h) R^ er 5-tetrazolyl (R er hydrogen), (i) R^ er 5-thiotetrazolyl (R er hydrogen og p er 0), (j) n er 1 - 4, især hvor n er 1 eller 2.

Særligt foretrukne forbindelser med formel I er de for-35 bindeiser, hvori R^ er methyl og R2 er propyl. Endvidere foretrækkes de forbindelser, hvori R^ er 5-tetrazolyl (R er hydrogen), 5-thiotetrazolyl (R er hydrogen og p er 0) 3 DK 167919 B1 eller -COOH.

Betegnelsen "C^-C^g-alkyl" refererer til ligekædede og forgrenede alifatiske grupper med 1-10 carbonatomer så-5 som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, sec-amyl, sec-isoamyl (1,2-dimethylpropyl), tert-amyl (1,2-dimethylpro-pyl), hexyl, isohexyl (4-methylpentyl), sec-hexyl (1-me-thylpentyl), 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,2-dime-10 thylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-di-methylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1.1.2- trimethylpropyl, heptyl, isoheptyl (5-methylhexyl), sec-heptyl (1-methylhexyl), 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dime-thylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 1,2-dimethylpentyl, 1, ΞΙ 5 dimethylpentyl, 1,4-dimethylpentyl, 1,2,3-trimethylbutyl, 1.1.2- trimethylbutyl, 1,1,3-trimethylbutyl, octyl, isooctyl (6-methyl-heptyl), sec-octyl (1-methyl-heptyl), tert-octyl (1,2,3,3-tetramethylbutyl), nonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-methyloctyl, 1-, 2-, 3-, 4- eller 5-ethyl- 20 heptyl, 1-, 2- eller 3-propylhexyl, decyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-methylnonyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-eller 6-ethyloctyl, 1-, 2-, 3- eller 4-propylheptyl og lignende. Betegnelsen "C^-C^Q-alkyl" omfatter i sin definition også betegnelserne -alkyl", C^-C^-alkyl" og 25 "Cj^-Cg-alkyl".

Betegnelsen -alkenyl" refererer til ligekædede og forgrenede grupper med 2-6 carbonatomer såsom ethynyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 3-methyl-2-bute-30 nyl, n-hexyl og lignende.

De farmaceutiske acceptable baseadditionssalte ifølge opfindelsen omfatter salte afledt af uorganiske baser, såsom ammonium-, alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxider, 35 . -carbonater, -bicarbonater og lignende, såvel som salte afledt af ikke-toxiske basiske organiske aminer, såsom alifatiske og aromatiske aminer, alifatiske diaminer, 4 DK 167919 B1 hydroxyalkylaminer og lignende- Sådanne baser, som er nyttige til fremstilling af saltene ifølge opfindelsen, omfatter således eksempelvis ammoniumhydroxid, kaliumcar-bonat, natriumbicarbonat, calciumhydroxid, methylamin, 5 diethylamin, ethylendiamin, cyclohexylamin og ethanol- amin. Kalium- og natriumsaltformerne er særligt foretrukne.

Når forbindelserne med formel I er amin-derivater (f.

10 eks. forbindelser, hvor er -SC(=NH)NH2), kan forbindelserne endvidere eksistere som de tilsvarende syreadditionssalte. De farmaceutiske acceptable syreadditionssalte .ifølge opfindelsen omfatter således salte afledt af uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, phosphor-15 syre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hyrogeniodidsyre, phosphorsyrling og lignende, såvel som salte afledt af ikke-toxiske syrer, såsom alifatiske mono- og dicarboxyl-syrer, phenyl-substituerede alkansyrer, hydroxyalkansyrer og hydroxydisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aroma-20 tiske sulfonsyrer og lignende. Sådanne farmaceutisk acceptable salte omfatter således sulfater, pyrosulfater, bisulfater, sulfiter, bisulfiter, nitrater, phosphater, monohydrogenphosphater, dihydrogenphosphater, metaphos-phater, pyrophosphater, chlorider, bromider, iodider, 25 fluorider, acetater, propionater, decanoater, caprylater, acrylater, formiater, isobutyrater, caprater, heptanoa-ter, propiolater, oxalater, malonater, succinater, sube-• rater, sebactater, fumarater, maleater, mandelater, bu-tyn-l,4-dioater, hexyn-1,6-dioater, benzoater, chlorbenz-30 oater, methylbenzoater, dinitrobenzoater, hydroxybenzoa- ter, methoxybenzoater, phathalater, terephthalater, benzensul fona ter, toluensulfonater, chlorbenzensulfonater, xylensulfonater, phenylacetater, phenylpropionater, phe-nylbutyrater, citrater, laet ater, Ø-hydroxybutyrater, 35 glycollater, maleater, tartrater, methansulfonater, pro-pansulfonater, naphthalen-l-sulfonater, naphthalen-2-sul-fonater, og lignende salte. Saltene af uorganiske syrer 5 DK 167919 B1 foretrækkes, i særdeleshed hydrochlorid- eller hydrobro-mid-salte.

Det bemærkes, at hvis R^ er andet end hydrogen, og/eller 5 hvis Rg er forskellig fra Rg, vil der eksistere flere stereoisomere. Den foreliggende opfindelse er ikke begrænset til nogen bestemte stereoisomere, men omfatter alle de mulige individuelle isomere og racemater af forbindelserne med formel I.

10

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at omsætte en phenol med formlen 15 Ri—I—11 H(/ Na hvori R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, med en forbindelse med formlen 20 R0 Rc i3 i5

X—CH—(CH0 ) —C—RQ III

jl n i y R6 hvori Rg, Rg, Rg og n har de ovenfor angivne betydninger, 2j- X er en passende fraspaltelig gruppe, såsom en halogengruppe eller en sulfonestergruppe, og Rg er -C00H, cyano eller thiocyano. Reaktionen imellem forbindelserne II og III gennemføres almindeligvis i ækvimolære mængder, selv om det er muligt at anvende andre forhold end de ækvimolære mængder. Reaktionen gennemføres bedst i et ikke-

sjU

reaktivt opløsningsmiddel såsom en keton, især acetone eller methylethylketon, og i nærværelse af en base, fortrinsvis et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, fortrinsvis kaliumcarbonat. Specielt når X er chlor, kan man tilsætte en katalysator såsom kalium- eller natriumiodid 35 for at forøge reaktionshastigheden. Reaktionen kan gen- 6 DK 167919 B1 nemføres ved temperaturer fra omkring omgivelsestemperaturen og op til reaktionsblandingens kogepunkt, hvilken sidstnævnte temperatur foretrækkes.

5 I de tilfælde, hvor Rg er cyano, kan det resulterende derivat med formel I omdannes til forbindelser ifølge opfindelsen ved en af de følgende metoder: De forbindelser med formel I, hvori er -COOH, kan opnås ved hydrolyse af det som mellemprodukt dannede cyano-derivat i en van-10 dig alkohol i nærværelse af en base såsom natriumhydroxid. Alternativt kan man fremstille carboxylsyrederiva-terne (formel I, hvor R^ er -COOH) ved hydrolyse af de . tilsvarende esterderivater. Dette kan gøres ved en vandig hydrolyse som beskrevet ovenfor eller, især når der er 15 tale om en diphenylmethylester (benzhydrylester), ved anvendelse af i sig selv kendte metoder såsom behandling med myresyre og triethylsilan efterfulgt af en vandig oparbejdning, syrehydrolyse, behandling med trifluoreddike-syre i anisol eller katalytisk hydrogenering. De krævede 20 benzhydrylester-udgangsmaterialer (formel III, hvor Rg er en benzhydrylester) kan fremstilles ud fra de tilsvarende carboxylsyrer (formel III, hvor Rg er -COOH) på sædvanlig måde, eksempelvis ved behandling med diphenyldiazomethan i methylenchlorid eller ved opvarmning med diphenylcarbi-25 nol og en mineralsyre i et opløsningsmiddel såsom toluen under azeotropisk fjernelse af vand.

Saltene kan fremstilles ved behandling af de tilsvarende syrer (R^ er -COOH) med en passende base på sædvanlig må-30 de.

Amid-derivaterne (R^ er -C0NR7Rg eller -C0NH0H) kan fremstilles ved direkte aminolyse af den tilsvarende ester, eller de kan fremstilles ud fra en tilsvarende carboxyl-35 syre på sædvanlig måde, eksempelvis ved at' omdanne syren til et syrechlorid og derefter omsætte syrechloridet med en passende amin, eller ved at behandle syren med et mid- 7 DK 167919 B1 del såsom 1,1'-carbonyldiimidazol i nærværelse af en passende amin. Under alle omstændigheder omsættes esteren eller syren med en passende amin med formlen

5 HNRyR8 VI

hvori Ry og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller med hydroxylamin, idet det sidstnævnte fører til hydrox-amin-syre-derivatet.

10

Forbindelserne med formel I, hvori R^ er 5-tetrazolyl (R er hydrogen), fremstilles ved at behandle cyano-mellem-produktet med et alkalimetalazid såsom natriumazid, med ammoniumchlorid og (om ønsket) med lithiumchlorid i et 15 ikke-reaktivt højtkogende opløsningsmiddel såsom N,N-di-methylformamid, fortrinsvis ved temperaturer fra 60 °C til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Thio-tetrazol-forbindelserne med formel I fremstilles ud fra thiocyano-mellemprodukterne på lignende måde.

20

Alternativt kan man fremstille forbindelserne med formel I ved at omsætte phenolen med formel II med en forbindelse med formlen

Ro Rc 25 1 1

X—CH—(CH0 ) —C—X' IV

2 n j R6 hvori Rg, Rg, Rg og n har de ovenfor angivne betydninger, og hvori X og X' er ens eller forskellige fraspaltelige grupper, såsom halogengrupper eller sulfonestergrupper.

Ου

De resulterende produkter er forbindelser med formlen 0 .=. ?= Es

Ri—c—·; >—0—CH—(CHa) —k—X- V

V / n I

35 Hl/ 8 DK 167919 B1 hvori R^, R2, R^, Rg, Rg, n og X' har de samme betydninger som anført ovenfor. Som det vil være bekendt for fagmanden, kan X og X' være ens eller forskellige fraspaltelige grupper, når substituenterne R^, Rg og Rg tilveje-5 bringer en symmetrisk substitueret dihalogenalkan IV, eftersom reaktionen med phenolen II giver det samme produkt V, uanset hvilken "ende" af molekylet, der reagerer.

Når alkanen IV imidlertid er ikke-symmetrisk substitueret, vil fagmanden kunne se, at X bør være en lettere 10 fraspaltelig gruppe end X', for at det ønskede produkt V . kan dannes. Hvis X' er den lettest fraspaltelige gruppe i forbindelsen IV, kan man først omdanne IV til en forbindelse såsom III (eksempelvis ved at omsætte IV med et al-kaliraetalcyanid til opnåelse af III, hvori Rg er -CN), 15 som man derefter kan omsætte med phenolen II som tidligere beskrevet.

Forbindelserne med formel V kan omdannes til forbindelserne ifølge opfindelsen på følgende måde: Når forbindel-20 serne med formel V opvarmes med et alkalimetalcyanid, såsom natriumcyanid i nærværelse af et højtkogende ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, • ved en forhøjet temperatur (fra 50 °C til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur), dannes den intermediære 25 cyanoforbindelse med formel I', som derefter kan omdannes til en syre, en ester eller et tetrazol-derivat som tidligere beskrevet. På lignende måde kan thiotetrazol-forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formel V med et alkalimetalthiocya-30 nat til opnåelse af den intermediære thiocyanoforbindelse med formel I' efterfulgt af en omdannelse til den tilsvarende thiotetrazol på sædvanlig måde.

Isothiourinstof- og thiotetrazol-forbindelserne kan frem-35 stilles ud fra mellemproduktet V ved omsætning med henholdsvis thiourinstof og 5-mercaptotetrazol. I begge tilfælde gennemføres reaktionen ved at omrøre de to reaktan- 9 DK 167919 B1 ter i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur, i omkring 2-3 dage. Ved reaktionen med thiourinstof er ethanol det foretrukne opløsningsmiddel, 5 og produktet isoleres sædvanligvis i form af isothiouro-nium-hydrohalogenid-saltet, som dannes direkte. Ved reaktionen med 5-mercaptotetrazol er det foretrukne opløsningsmiddel dimethylformamid, og der indgår fortrinsvis et syrebindende middel, såsom et alkalimetalcarbonat, i 10 reaktionen.

Specielt i de tilfælde, hvor Rg og/eller Rg betegner andet end hydrogen, kan man fremstille forbindelserne med formel I ved at omsætte en forbindelse med formlen 15 R i -!-*/ '\-0-Ah-( CHs ) n—X ” v' n 20 med alkan med formlen

Rs i

H-C—R* VII

I 9 25 R6 hvori Rlf R2, Rg, Rg, Rg, X' og n har de samme betydninger som defineret i det foregående, og hvori R' g er cyano (-CN) eller carboxylsyreester, hvorved man opnår en forbindelse med formlen 30 r,4-/ VoX-tofe }n-|-R's X_/ Re I" HO Rs 35 10 DK 167919 B1 som man derefter kan omdanne til en forbindelse ifølge opfindelsen ved brug af de tidligere beskrevne metoder. Reaktionen imellem forbindelserne V og VII gennemføres ved, at man først fremstiller anionen af forbindelsen af 5 forbindelsen VII ved at behandle denne forbindelse med en stærk base, såsom metallisk natrium opløst i ammoniak sammen med en katalytisk mængde ferrichlorid, natriumhy-drid eller diisopropyl-lithiumamid, i opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dimethylformamid. Den således 10 dannede anion behandles med mellemproduktet V (fortrinsvis en forbindelse, hvori X' er brom), hvilket fører til forbindelsen I".

Alternativt kan man fremstille forbindelsen I" ved først 15 at omsætte anionen af forbindelsen VII med en forbindelse med formlen

Ro i3

X-CH-(CH?) -X* IV

Z Π hvori n, R„, X og X' har de samme betydninger som define-20 d ret i det foregående, og da forbindelsen IV er usymmetrisk, er X' en lettere fraspaltelig gruppe end X, fortrinsvis brom, hvorved man opnår mellemprodukt

Ro Re- |3 15 25 X-CH-(CB2)nHjHR'9 III' R6 som man derefter kan kondensere med phenolen II og foretage en omdannelse på sædvanlig måde.

30 Thiotetrazol-derivaterne ifølge opfindelsen (p = 0) kan omdannes til de tilsvarende sulfoxid-forbindelser (p = 1) efter behandling med et mildt oxiderende middel, såsom hydrogenperoxid i methanol eller et alkalimetalperiodat i en vandig alkohol. De tilsvarende sulfoner (p = 2) frem-35 stilles ud fra thio- eller sulfoxid-forbindelserne ved 11 DK 167919 B1 behandling med et stærkt oxiderende middel såsom hydro-genperoxid i eddikesyre eller m-chlorperbenzoesyre i methanol .

5 Når R er hydrogen, eksisterer tetrazol- og thiotetrazol-grupperne i ligevægt imellem IH- og 2H-tautomerene. For at opnå forbindelserne, hvori R er andet end hydrogen, kan man alkylere 5-tetrazol- og 5-thiotetrazol-forbindel-serne med et passende alkylhalogenid eller alkylhalogen-10 acetat, hvorved man opnår de 1-substituerede og de 2-sub-stituerede 5-tetrazol- og 5-thiozol-forbindelser, som kan separeres ved sådanne metoder som chromatografi eller krystallisation. Forbindelserne, hvori R er -CH^COOH, kan fremstilles ud fra de tilsvarende estere ved hydrolyse på 15 sædvanlig måde.

Som nævnt angår den foreliggende opfindelse også en fremgangsmåde til fremstilling af alkan-derivater med den ovenfor viste formel I, og fremgangsmåden ifølge opfin-20 delsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 5 anførte.

De som mellemprodukter optrædende forbindelser II, III, IV, IV, VI og VII er enten kommercielt tilgængelige for-25 bindeiser eller forbindelser, der kendes fra litteraturen eller som kan fremstilles ved i sig selv kendte metoder.

De efterfølgende præparationer og eksempler tjener til yderligere illustration af fremstillingen af udgangsmate-30 riale, mellemprodukter og forbindelser ifølge opfindelsen. Eksemplerne er udelukkende illustrative og skal ikke opfattes som værende begrænsende for opfindelsens rammer. Betegnelsen "m/e", som benyttes ved karakteriseringen af produkterne, refererer til forholdet imellem masse og 35 ladning hos de ioner, som optræder i produkternes massespektre. Generelt svarer værdierne til molekylvægtene af hovedabsorptionerne, og i sådanne tilfælde betegnes de 12 DK 167919 B1 "M ". I de tilfælde, hvor strukturerne er bekræftet ved infraspektroskopi eller proton-NMR-analyse, er der ved forbindelsen anført henholdsvis "IR" og/eller "NMR".

5 EKSEMPEL 1 5-(4-acety]-3-hydroxy-2-propy1phenoxy)pentan:itri].

i i A. Fremstilling af 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-butylbromid

En opløsning af 50 g (257 mmol) 2,4-dihydroxy-3-propylace-top'henon i 300 ml acetone blev langsomt og dråbevis sat til en opløsning (under tilbagesvaling) af 221,98 g (1,28 mol) 1,4-dibrombutan, 35,52 g (257 mmol) kalium-carbonat og 4,5 g kaliumiodid i 800 ml acetone i løbet af 3 timer. Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 19 timer. Derefter blev opløsningen filtreret i varm tilstand, og filtratet blev inddampet i vakuum.

20

En destillation af den resulterende gule olie ved 0,25 mm Hg resulterede i en udvinding af den overskydende dibrombutan (ved omkring 30 °C) og 66,12 g af det ønskede 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butylbromid ved 180 °C.

25 B. Fremstilling af 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentannitril

En opløsning af 30,0 g (91,1 mmol) 4-(4-acety1-3-hydroxy-30 2-propyIphenoxy)-butylbromid og 4,91 g (100,2 mmol) natriumcyanid i 225 ml dimethyl formamid blev opvarmet til 75 - 85 °C i omkring 17 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, filtreret og inddampet 35 13 DK 167919 B1 i vakuum ved 75 °C. Til inddampningsresten sattes kold 0,1 N saltsyre, og resten blev ekstraheret over i ethyl-acetat. Ethylacetat-fasen blev vasket to gange med 0,1 N saltsyre, tørret over natriumsulfat og inddampet i 5 vakuum til opnåelse af 21,02 g 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propyIphenoxy)-pentannitril i form af en mørk gylden olie, som krystalliserede ved afkøling.

Analyse:

Beregnet: C 69,79, H 7,69, N 5,09, 10 Fundet: C 69,49, H 7,42, N 5,20.

EKSEMPEL 2-7

De følgende nitril-mellemprodukter blev fremstillet i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 1 under anvendelse af passende dibromalkaner. Forbindelserne 15 var alle olier, som blev benyttet i de efterfølgende reaktioner uden yderligere rensning. Udbytterne er udtrykt som de procentvise molære udbytter opnået ud fra bromid-mellemprodukterne.

2. 7-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptannitril, 20 98¾ udbytte.

Analyse: C^gh^NO^,

Beregnet: C 71,26, H 8,31, N 4,62,

Fundet: C 71,03, H 8,04, N 4,69.

3. 8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)octannitril, 25 83¾ udbytte.

Analyse: C^H^yNO^, 14 DK 167919 B1

Beregnet: C 71,89, H 8,57, N 4,41,

Fundet: C 72,16, H 8,71, N 4,69.

4. 9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)nonannitril, 86% udbytte.

5 Analyse: C20H29N03*

Beregnet: C 72,47, H 8,82, N 4,23,

Fundet: C 70,97, H 8,89, N 4,21.

5. 10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)decannitril, ca-. 100% udbytte.

10 Analyse: C21^31N03*

Beregnet: C 73,01, H 9,04, N 4,05,

Fundet: C 72,75, H 8,99, N 4,01.

6. ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)undecanni-tril, ca. 100% udbytte.

15 Analyse: C^H^NO^.

Beregnet: C 73,50, H 9,25, N 3,90,

Fundet: C 64,48, H 9,19, N 2,97.

7. 13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)tridecanni-tril, 95% udbytte.

20 Analyse: ^^H^yNOj.

Beregnet: C 74,38, H 9,62, N 3,61,

Fundet: C 74,16, H 9,41, N 3,41.

] 5 DK 167919 B1 EKSEMPEL 8 5-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl]-tetrazol

En opløsning 20,73 g (73 mmol) 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentannitril, 14,6 g (225 mmol) natrium-5 azid og 12,04 g (225 mmol) ammoniumchlorid i 200 ml dimethylformamid blev opvarmet til 125 °C i omkring 17 timer. Efter dette tidsrum tilsattes yderligere 9,75 g (150 mmol) natriumazid og 8,02 g (150 mmol) ammoniumchlorid, og opvarmningen blev fortsat i yderligere 6 10 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret i varm tilstand og. inddampet til tørhed i vakuum, hvilket førte til en viskos mørk olie. Inddampningsresten blev behandlet med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetat-fasen blev tørret over natriumsulfat og 15 inddampet i vakuum, hvilket gav en olie, der krystal liserede ved afkøling. Krystallerne blev kogt med afbleg-ende carbon i ethylacetat i omkring 30 minutter. Opløsningen blev filtreret i varm tilstand, og filtratet blev afkølet i køleskab, hvilket førte til orangegule 20 krystaller. Disse krystaller blev opsamlet ved vakuum filtrering og vasket med ethylacetat, hvilket gav 6,49 g af titel forbindelsen med et smeltepunkt på omkring 113,5 - 115 °C.

Analyse: 25 Beregnet: C 60,36, H 6,97, N 17,60, 0 15,08,

Fundet: C 60,14, H 6,86, N 17,75, 0 15,12.

EKSEMPEL 9-14

De efterfølgende tetrazol-forbindelser blev fremstillet ud fra de respektive nitril-mellemprodukter ved anven- 16 DK 167919 B1 delse af proceduren fra eksempel 8. Udbytterne er udtrykt som det molære procentvise udbytte på basis af nitril-mellemproduktet.

9. 5-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexyl]-te-5 trazol, smeltepunkt 86,5 - 90 QC, 8% udbytte.

Analyse:

Beregnet: C 62,41, H 7,57, N 16,17, 0 13,85.

Fundet: 62,17, H 7,37, N 16,41, 0 14,14.

10-. 5-[7-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptyl]-10 tetrazol, smeltepunkt 92 - 93,5 °C, 35% udbytte.

Analyse: C19H28N4°3*

Beregnet: C 63,31, H 7,83, N 15,54.

Fundet: C 63,54, H 8,01, N 15,70.

11. 5-[8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)octyl]- 15 tetrazol, smeltepunkt 82,5 - 84,5 °C, 4% udbytte.

Analyse: ^gH^gN^O^.

Beregnet: C 64,15, H 8,08, N 14,96, 0 12,82,

Fundet: C 64,12, H 7,82, N 15,06, 0 12,99.

12. 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)nonyl]-20 tetrazol, smeltepunkt 107 - 115 °C, 68% udbytte.

Analyse: C21H32N4°3*

Beregnet: C 64,92, H 8,30, N 14,42, 0 12,35.

Fundet: C 64,66, H 8,49, N 14,15, 0 12,61.

]7' DK 167919 Bl 13. 5~[10-(4-acetyl-3-hydroxy--2-propylphenoxy)decyl]-tetrazol, semltepunkt 74,5 - 84,5 °C, 18% udbytte.

Analyse: C22^34^4^3‘

Beregnet: C 65,64, H 8,51, N 13,92, 0 11,92.

5 Fundet: C 65,59, H 8,47, N 14,11, 0 11,67.

14. 5-[12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)dodecyl]-tetrazol, smeltepunkt ca. 84 - 88 °C, 51% udbytte.

Analyse: C24H38N4°3·

Beregnet: C 66,95, H 8,90, N 13,01.

10 Fundet: C 67,13, H 8,77, N 13,13.

EKSEMPEL 15 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-6-(4-benzylphe-nyl)hexansyre A. Fremstilling af adipinsyremonomethylester-monosyre-^ chlorid 100 g adipinsyre-monomethylester og 200 ml thionylchlo-rid blev sat til 300 ml methylenchlorid, hvorefter der tilsattes 1 ml methylformamid. Reaktionsblandingen blev omrørt under tilbagesvaling i omkring 16 timer. Efter 2ø afkøling blev reaktionsblandingen inddampet i vakuum.

Den resulterende orange olie blev vakuumdestilleret ved 5 mm Hg. Destillatet blev opsamlet ved 97 - 100 °C, idet størstedelen af destillatet fremkom ved 98,5 °C. Der opsamledes i alt 95,7 g af en lys orange olie, som ved NMR blev identificeret som værende adipinsyre-monomethylester-monosyrechlorid.

38 DK 167919 B1 B. Fremstilling af methyl-6-(4-benzylphenyl)-6-oxo-he-xanoat

En opløsning 45,8 g adipinsyre-monomethylester-monosyre-chlorid og 40,0 g diphenylmethan i 1000 ml methylenchlorid 5 blev afkølet til omkring -10 °C ved anvendelse af et eksternt is/ethanol-bad. Der tilsattes 66,5 g aluminium-chlorid i løbet af en periode på 2 timer, hvorunder temperaturen blev holdt på mellem -8 og -10 °C. Reaktionsblandingen blev derefter sat til en blanding af 10 saltsyre og is (totalt volumen 4000 ml). Methylenchlorid- fasen blev frasepareret og inddampet i vakuum, hvilket efterlod en lys ferskenfarvet viskos væske, som begyndte at krystallisere under afkøling. Materialet blev vakuumdestilleret ved 0,5 mm Hg og ved en temperatur 15 på 190 - 235 °C, hvilket gav 34,7 methyl-6-(4-benzyl phenyl )-6-oxo-hexano at.

C. Fremstilinq af ethyl-6-(4-benzylphenyl)-6-hydroxy-hexanoat

En opløsning af 34,7 g methyl-6-(4-benzylphenyl)-6-oxo-he-20 xanoat i 300 ml ethanol blev behandlet med 5,1 g natrium- borhydrid, og reaktionsblandingen blev omrørt i omkring 17 timer. Ethanolen blev fjernet ved inddampning i vakuum. Inddampningsresten blev behandlet med kold fortyndet saltsyre, hvorefter den blev ekstraheret 2 gange med 25 ethylacetat. De kombinerede ethylacetat-faser blev vasket med vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum, hvilket gav 26,6 g ethyl-6-(4-benzylphenyl)-6-hydroxy-hexanoat i form af en gul olie, som blev benyttet i den efterfølgende reaktion uden yderligere rensning.

19 DK 167919 B1 D. Fremstilling af ethyl-6-(4-benzylphenyl)-6-brom-hexanoat

En opløsning af 25,3 g phosphortribromid i 100 ml methy-lenchlorid blev sat til en opløsning af 26,6 g ethyl-6-5 (4-benzylphenyl)-6-hydroxy-hexanoat i 400 ml methylen- chlorid, som på forhånd var blevet afkølet til -10 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i omkring 16 timer, hvorunder temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev sat til 6 liter isvand, 10 som derefter blev ekstraheret med ethylacetat. Den orga niske fase blev vasket med vand, tørret over natrium-sulfat og inddampet i vakuum, hvilket gav 26,1 g ethyl-6-(4-benzylphenyl)-6-brom-hexanoat som en gul olie.

E. Fremstilling af ethyl-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro- 15 pylphenoxy)-6-(4-benzylphenyl)hexanoat

En opløsning af 9,75 g ethyl-6-(4-benzylphenyl)-6-brom-hexanoat, 5,03 g 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon, 3,57 g kaliumcarbonat og 1,0 g kaliumiodid i 175 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 20 86 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev renset ved chromatografi over silicagel, idet der elueredes med en 0 - 20% ethyl-acetat-gradient i hexan. Passende fraktioner blev samlet og inddampet, hvilket gav 2,5 g af det ønskede produkt, 25 som blev anvendt til den efterfølgende hydrolyse. En NMR-analyse var i overensstemmelse med forbindelsen ethyl-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-6-(4-benzylphenyl )hexanoat.

20 DK 167919 B1 F. Fremstilling af 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 6-(4-benzylphenyl)hexansyre

En opløsning af 2,5 g ethyl-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-6-(4-benzylphenyl)hexanoat i 40 ml 1 5 N natriumhydroxid og 20 ml ethanol blev omrørt i 24 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 100 ml vand og ekstraheret med hexan og ethylacetat. Den vandige fase blev gjort sur med saltsyre og ekstraheret 2 gange med ethylacetat. Ethylacetat-faserne blev kombineret, 10 tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum, hvilket gav 1,83 g af titelproduktet.

Analyse: C^gH^O,-.

Beregnet: C 75,92, Ή 7,22.

Fundet: C 75,65, H 7,31.

15 EKSEMPEL 16 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-6-(4-benzylphenyl)hexan- syre I det man fulgte proceduren fra eksempel 15, omsatte man 3,75 g ethyl-6-(4-benzylphenyl)-6-brom-hexanoat 20 og 1,94 g 2,4-dihydroacetophenon til opnåelse af det intermediære ethylhexanoat-derivat, som derefter blev hydrolyseret til opnåelse af 0,95 g af titelforbindelsen som en olie.

Analyse: C27H28°5· 25 Beregnet: C 74,98, H 6,53.

Fundet: C 74,75, H 6,72.

EKSEMPEL 17 21 DK 167919 B1 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-6-(4-biphenyl)- hexansyre

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 15, fremstillede 5 man titelforbindelsen, som opnåedes i form af en olie.

Analyse: ^29^32^5'

Beregnet: C 75,63, H 7,00.

Fundet: C 75,39, H 7,17.

EKSEMPEL 18 10 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-6-(4-biphenyl)-hexansyre

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 17 under anvendelse af 2,4-dihydroacetophenon i stedet for 2,4-dihydroxy- 3-propylacetophenon, fremstillede man titel forbindelsen med et smeltepunkt på omkring 66 - 68 °C.

15 Analyse: C26^26^5*

Beregnet: C 74,62, H 6,26.

Fundet: C 74,82, H 6,21.

EKSEMPEL 19 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-6-phenylhexansyre 20 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 15 under anvendel se af benzen i stedet for diphenylmethan, fremstillede man titelforbindelsen i form af en olie.

22 DK 167919 B1

Analyse: C^ H28°5*

Beregnet: C 71,85, H 7,34.

Fundet: C 71,59, H 7,25.

EKSEMPEL 2D

5 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-6-phenylhexansyre

Man fulgte proceduren fra eksempel 19 under anvendelse af 2,4-dihydroxyacetophenon i stedet for 2,4-dihy-droxy-3-propylacetophenon, hvorved man opnåede titel-forbindelsen med et smeltepunkt på omkring 91 - 93 °C.

10 Analyse: C20H2205‘

Beregnet: C 70,16, H 6,48.

Fundet: C 70,00, H 6,32.

EKSEMPEL 21 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexannitril 15 En opløsning af 44,4 g 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon, 42,2 g 6-chlorcapronitril, 33,2 g kaliumcarbonat og 4,0 g kaliumiodid i en liter methylethylketon blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 dage. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev inddampet i vakuum.

20 Chromatografi af resten over silicagel (0 - 30% ethylace-tat-gradient i hexan) gav 53,6 g af titelforbindelsen som en olie.

Analyse: C^H^NO^.

Beregnet: C70,56, H 8,01, N 4,84.

25 Fundet: C 70,34, H 8,22, N 5,13.

EKSEMPEL 22 23 DK 167919 B1 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]-te- trazol

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 8, omdannede 5 man 19,95 g 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexan- nitril til 12,7 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på omkring 95 - 96 °C.

Analyse: Ci7^24N4°3'

Beregnet: C 61,43, H 7,28, N 16,86.

10 Fundet: C 61,34, H 7,08, N 16,72.

EKSEMPEL 23 5-[3-(4-acety]-3-hydroxy-2-propy1phenoxy)propyQ-te-t r a z o ]

Nitril-mellemproduktet af titelforbindelsen fremstilledes 15 ved at følge proceduren fra eksempel 21 og ved at anvende 50,0 g (257 mmol) 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon, 29,27 g (282 mmol) 4-chlorbutyronitril, 38,97 g (282 mmol) kaliumcarbonat og 4 g kaliumiodid i 800 ml methyl-ethylketon, hvilket 57,58 g af nitril-mellemproduktet 20 som rosafarvet semi-krystallinsk fast stof. 20 g nitril- mellemproduktet blev derefter omdannet til tetrazolen på sædvanlig måde, hvilket gav 6,9 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på omkring 143 - 145 °C.

Analyse: C25H20N4°3· 25 Beregnet: C 59,20, H 6,62, N 18,41.

• Fundet: C 58,96, H 6,48, N 18,49.

EKSEMPEL 24 24 DK 167919 B1 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hexansyre

Benzhydryl-esteren af 6-bromhexansyre bleu fremstillet in situ ued at omsætte 14,6 g (80 mmol) 6-bromhexansyre 5 med 17,0 g (88 mmol) diphenyldiazomethan i 200 ml methy- lenchlorid indeholdende en katalytisk mængde bortrifluo-ridetherat. Methylenchloridet belu fjernet ued inddampning 1 vakuum, og den resulterende olie blev opløst i 300 ml methylethylketon. Til den resulterende opløsning 10 sattes 15,5 g (80 mmol) 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon, 11,0 g (80 mmol) kaliumcarbonat og 2 g kaliumiodid.

Reaktionen blev opvarmet under tilbagesualing natten over. Derefter bleu r-eaktionsblandingen filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resulterende 15 olie bleu opløst i 200 ml ethylacetat, og der tilsattes omkring 50 ml hexan. Den herved opnåede organiske opløsning blev vasket 3 gange med hver 250 ml af en fortyndet kaliumcarbonatopløsning. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og filtreret, og opløsningsmidlet 2Q blev afdampet i vakuum. Produktet blev renset ved høj- tryksvæskechromatografi (silicagel/0 - 20¾ ethylacetat-gradient i hexan), hvorved der efter krystallisation fra hexan/ethylacetat opnåedes 24,9 g diphenylmethy1-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hexanoat.

25 20 g af denne benzhydrylester blev hydrolyseret ved omrøring i 150 ml myresyre og 10 ml triethylsilan i 2 dage. Opløsningsmidlet blev derefter fjernet i vakuum, og inddampningsresten blev optaget i ethylacetat/he-xan. Den organiske opløsning blev derefter ekstraheret 30 med 200 ml af en fortyndet kaliumcarbonatopløsning.

Derefter blev den vandige opløsning blev sur med fortyndet saltsyre og ekstraheret med 200 ml ethylacetat. Ethyl- 25 DK 167919 B1 acetatopløsningen blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev krystalliseret fra methylenchlorid/hexan, hvilket gav 5,3 g af titelproduktet med et smeltepunkt på omkring 5 63-64 °C.

Analyse: C17H24°5·

Beregnet: C 66,21, H 7,85.

Fundet: C 65,95, H 7,63.

EKSEMPEL 25 - 34 10 Ved at følge proceduren fra eksempel 24 fremstilledes de følgende alkansyre-derivater ud fra passende pheno-ler og bromalkansyrer. De anførte udbytter er de molære udbytter baseret på bromalkansyren.

25. 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)hexansyre, smeltepunkt 15 130 - 131 °C, 6% udbytte.

Analyse: C14H1805.

Beregnet: C 63,15, H 6,81.

Fundet: C 63,13, H 6,92.

26. 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-allylphenoxy)hexansyre, 20 smeltepunkt 82 - 83 °C, 16?0 udbytte.

Analyse: C27H22°5’

Beregnet: C 66,65, H 7,24.

Fundet: C 66,70, H 7,02.

27. 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butansyre, 26 DK 167919 B1 smeltepunkt 132 - 134 °C, 21% udbytte.

Analyse:

Beregnet: C 64,27, H 7,19.

Fundet: C 64,02, H 7,27.

5 28. 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentansyre, smeltepunkt 99 - 100 °C, 1¾ udbytte.

Analyse: ^^6^22^5*

Beregnet: C 65,29, H 7,53.

Fundet: C 65,16, H 7,34.

10 29. 7-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptansyre, smeltepunkt 59 - 60 °C, 19% udbytte.

Analyse: ci8H26°5*

Beregnet: C 67,06, H 8,13.

Fundet: C 67,19, H 7,93.

15 30. 8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)octansyre, smeltepunkt 77 - 78 °C, 19% udbytte.

Analyse:

Beregnet: C 67,83, H 8,39.

Fundet: C 68,13, H 8,40.

20 31. 9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)nonansyre , smeltepunkt 42 - 43 °C, 24% udbytte.

27 DK 167919 B1

Analyse: C20H3005‘

Beregnet: C 68,55, H 8,63.

Fundet: C 68,69, H 8,40.

32. 10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)decansyre, 5 smeltepunkt ca. 55 - 56 °C, 26% udbytte.

Analyse: ^21^32^5*

Beregnet: C 69,20, H 8,85.

Fundet: C 69,54, H 8,73.

33. ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)undecansyre, 10 smeltepunkt ca. 58 - 59 °C, 17% udbytte.

Analyse: C^H^C^.

Beregnet: C 69,81, H 9,05.

Fundet: C 69,93, H 8,94.

34. 6-(4-propionyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexansyre, 15 smeltepunkt 113 - 114 °C, 19% udbytte.

Analyse: C^gh^gO^.

Beregnet: C 67,06, H 8,13.

Fundet: C 66,23, H 8,73.

EKSEMPEL 35 20 N-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexyl]morpho- lin-hydrochlorid

En opløsning af 10,7 g (30 mmol) 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2- 28 DK 167919 B1 propylphenoxy)-hexylbromid og 5,67 g (66 mmol) morpho-lin i 100 ml dimethylformamid bleu omrørt i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ued inddampning, og resten bleu fordelt imellem 200 ml ethylacetat o g 200 ml fortyn-5 det saltsyre. Den uandige fase bleu frasepareret og derefter gjort basisk med en fortyndet kaliumcarbonat-opløsning. Den resulterende opløsning bleu ekstraheret med ethylacetat, og ethylacetat-fasen bleu frasepareret, tørret ouer natriumsulfat og inddampet til tørhed. Ind-10 · dampningsresten bleu opløst i 200 ml ether, og der blæ stes gasformigt hydrogenchlorid igennem opløsningen.

Det resulterende bundfald bleu frafiltreret, huilket gau 8,6 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på omkring 157 - 159 °C.

15 Analyse: 0£1Η33Ν04.HC1.

Beregnet: C 63,02, H 8,57, N 3,50.

Fundet: C 62,82, H 8,35, N 3,42.

EKSEMPEL 36 - 38

Ued at følge proceduren fra eksempel 35 fremstilledes 20 følgende forbindelser ud fra de passende aminer: 36. 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexylamin-hydrochlorid, smeltepunkt 120 - 121 °C.

Analyse: ci7H27N03·HC1.

Beregnet: C 61,90, H 8,56, N 4,25.

Fundet: C 61,36, H 7,44, N 3,41.

25 37. N-methyl-N'-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- hexyljpiperazin-dihydrochlorid, smeltepunkt ca. 215 29 DK 167919 B1 °C. (dekomponering).

Analyse: ^22^36Ν203‘2HC1'

Beregnet: C 58,79, H 8,52, N 6,23.

Fundet: C 58,99, H 8,72, N 6,16.

5 38. N,N-dimethyl-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- hexylamin-hydrochlorid, smeltepunkt ca. 110 - 112 °C.

Analyse: .HC1.

Beregnet: C 63,76, H 9,01, N 3,91.

Fundet: C 63,54, H 8,74, N 4,13.

10 EKSEMPEL 39 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-l,l-dimethyl-pentyl]tetrazol

En katalytisk mængde ferrichlorid blev sat til omkring 200 ml ammoniak, hvorefter der tilsattes 1,84 g (80 15 mmol) metallisk natrium. Til ammoniakopløsningen sattes dråbevis i løbet af 2 minutter en opløsning af 3,64 ml isobutyronitril i 50 ml ether. 5 minutter efter, at tilsætningen var fuldstændig, tilsattes en opløsning af 3,16 g (40 mmol) 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphe-20 noxybutylbromid i 50 ml ether over en periode på 2 mi nutter. Reaktionsblandingen blev omrørt i 16 timer, hvorunder ammoniakken fordampede. Produktet blev fordelt imellem ethylacetat og fortyndet saltsyre. Ethylacetatet blev afdampet, og resten blev renset ved højtryksvæske-25 chromatografi til opnåelse af 5,6 g 6-(4-acetyl-3~hydroxy- 2-propylphenoxy)-l,l-dimethylhexylnitril.

30 DK 167919 B1

Analyse: C^h^NOj.

Beregnet: C 71,89, H 8,37, N 4,41.

Fundet: C 72,14, H 8,61, N 4,19.

Dette nitril-mellemprodukt (2,5 g) blev omdannet til 5 den tilsvarende tetrazol ved proceduren ifølge eksempel 8, hvilket gav 0,2 g af titelforbindelsen med et smeltepunkt på omkring 112 - 115 °C.

Analyse: C19H28N4°3

Beregnet: C 63,31, H 7,83, N 15,54.

10 Fundet: C 63,33, H 8,08, N 15,75.

EKSEMPEL 40 i 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptansyre

Idet man fulgte proceduren fra eksmepel 15, omdannede man ethyl-6-oxo-heptanoat til ethy1-6-brom-heptanoat.

15 Ved at omsætte 4,74 g ethyl-6-brom-heptanoat med 3,88 g 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon efterfulgt af en hydrolyse på sædvanlig måde opnåede man 300 mg af titel-forbindelsen som en olie.

Analyse: ^j8^26^5‘ 20 Beregnet: C 67,06, H 8,13.

' Fundet: C 66.03, H 7,76.

EKSEMPEL 41 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)hephansyre

Ved at følge proceduren fra eksempel 40 omsatte man 3 ] DK 167919 B1 4,74 g ethyl-6-bromheptanoat og 3,04 g 2,4-dihydroxy-acetophenon på sædvanlig måde, hvorefter man hydrolyserede det resulterende produkt til opnåelse af titelproduktet med et smeltepunkt på omkring 116 - 118 °C.

5 Analyse: C^H20°5‘

Beregnet: C 64,27, H 7,19.

Fundet: C 64,15, H 7,38.

EKSEMPEL 43 5-[4-(4-benzoyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl]-te-10 trazol

Man fremstillede titel forbindelsen ved først at omsætte 7,68 g 2,4-dihydroxy-3-propylbenzoephenon med 4,86 g 5-bromvaleronitril i overensstemmelse med den i eksempel 21 beskrevne procedure. Denne reaktion gav 8,2 g af 15 nitril-mellemproduktet af titel forbindelsen. Dette nitril- mellemprodukt blev derefter omdannet til tetrazolen ved anvendelse af proceduren ifølge eksempel 8, og herved opnåedes 1,2 g af titel forbindelsen med et smeltepunkt på omkring 114 - 115 °C.

20 Analyse: ^21^24^4^3*

Beregnet: C 66,30, H 6,36.

Fundet: C 66,15, H 6,36.

EKSEMPEL 44

Methyl-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2i2-di- 32 DK 167919 B1 methylhexanoat A. Fremstilling af methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoat

Til en opløsning af 5,0 g tør diisopropylamin i 60 ml tør tetrahydrofuran ved -70 °C sattes dråbevis 32,5 5 ml af 1,5 M opløsning af n-butyllithium i nexan via en injektionssprøjte. Efter omrøring i omkring 20 minutter ved -70 °C tilsattes 6,0 g methylisobutyrat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved -70 °C i omkring 40 minutter. En opløsning af 15,76 g 1,4-dibrombutan 10 i et lille volumen tetrahydrofuran blev derefter sat ti-1 reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen blev langsomt bragt op til stuetemperatur i løbet af en periode på omkring 3 timer. Derefter blev reaktionen afbrudt ved tilsætning af 2,5 ml methanol. Der tilsattes 50 1 15 ml methylenchlorid og derefter 50 ml 0,5 N natriumhydro xid. Faserne blev separeret, og den vandige fase blev ekstraheret med 50 ml methylenchlorid. De kombinerede organiske faser blev vasket en gang med vand og en gang med en mættet natriumchloridopløsning, tørret over na-20 triumsulfat og koncentreret i vakuum til opnåelse af 14 g af en svagt gullig væske, som ved NMR og IR blev identificeret som methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoat.

B. Fremstilling af methyl-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro-pylphenoxy)-2,2-dimethylhexanoat 25 Idet man fulgte proceduren fra eksempel 15, omsatte 2,5 g methyl-6-brom-2,2-dimethylhexanoat, 1,46 g kalium-carbonat, en katalytisk mængde kaliumiodid og 2,14 g 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon, hvorved man opnåede 2,96 g af titelproduktet som en brun olie. Identite-30 ten blev bekræftet ved IR og NMR.

EKSEMPEL 43 33 DK 167919 B1 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2,2-dimethyl- hexansyre

En opløsning af 1,1 g methyl-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-5 propylphenoxy)-2,2-dimethylhexanoat og 2,6 g lithiumio- did i 50 ml collidin blev opvarmet til 100 °C under en nitrogenatmosfære i omkring 46 timer. Reaktionsblandingen blev derefter udhældt over is. Efter at opløsningen var blevet gjort sur med saltsyre, blev den ekstra-10 heret med ether. Etherfasen blev vasket 3 gange med en 10?ό natriumbicarbonatopløsning. Etheropløsningen blev derefter yderligere vasket med en fortyndet saltsyreopløsning, med vand og med en mættet natriumchlorid-opløsning. En inddampning af etherfasen til tørhed gav 15 1,03 g af titelproduktet, hvis identitet blev bekræftet ved NMR; M+ = 336.

EKSEMPEL 46

Methyl-6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylhexanoat

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 44, omsatte 20 man 2,5 g methyl-6-brom-2,2-dimethyIhexanoat, 1,46 g kaliumcarbonat, en katalytisk kaliumiodid og 1,67 g 2,4-dihydroxyacetophenon i 125 ml acetone, hvorved man opnåede 2,3 g af titelproduktet som en olie, hvis identitet blev bekræftet ved NMR; M' = 308.

25 EKSEMPEL 47 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,2-dimethylhexansyre

Ved at følge proceduren fra eksempel 45 hydrolyserede man 1,0 g methy1-6-(4-acety1-3-hydroxyphenoxy)-2,2- 34 DK 167919 B1 dimethylhexanoat til opnåelse af 0,86 g af titelproduktet, hvis identitet blev bekræftet ved NMR; M+ = 294.

EKSEMPEL 48 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)nonansyre 5 Idet man fulgte procedurerne fra eksemplerne 15 E og 15 F, omsatte man 1,18 g methyl-6-brom-nonanoat med 0,91 g 2,4-dihydroxy-3-propylacetophenon i nærværelse af 0,65 g kaliumcarbonat i 40 ml acetone. Hydrolyse af ester-mellemproduktet med natriumhydroxid i vandig 10 ethanol gav titelproduktet, hvis identitet blev bekræf tet ved NMR; M+ = 350.

EKSEMPEL 49 6-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonansyre

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 48, omsatte man 1,13 g methyl-6-brom-nonanoat med 1,31 g 2,4-dihy-15 droxyacetophenon i 50 ml methylethylketon. En hydrolyse af det resulterende methylester-mellemprodukt gav 0,3 g af titelproduktet, hvis identitet blev bekræftet ved NMR og IR. M+ = 308.

EKSEMPEL 50 og 51 20 5-(lH)-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxypentyl]-l- tetrazoleddikesyre og 5-(2H)-[5-(4-acety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]-2-tetrazolyleddikesyre_

En opløsning af 3,32 g 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl]-tetrazol, 1,38 g kaliumcarbonat, 0,5 25 g kaliumiodid og 1,67 g ethylbromacetat i 100 ml methyl- 35 DK 167919 B1 ethylketon blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning, og resten blev opløst i 250 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket med 200 ml af en mættet kaliumcarbonatopløsning. Den 5 organiske fase blev inddampet til tørhed, og resten blev renset ved chromatografi over silicagel. Man udvandt 0,8 g af det materiale, der hurtigst lod sig eluere, og dette materiale blev karakteriseret som ethylesteren af det 2-substituerede tetrazol-produkt. Materialet, 10 som blev elueret senere, vejede 1,0 g og blev karakteri seret som ethylesteren af den 1-substituerede isomer.

Hver af de to ester-isomere blev hydrolyseret individuelt i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 15 F, hvilket gav de følgende produkter: 15 5-(lH)-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]- 1-tetrazolyleddikesyre, 600 mg, smeltepunkt omkring 148 - 149 °C.

Analyse: .

Beregnet: C 58,45, H 6,71, N 14,35.

20 . Fundet: C 58,22, H 7,00, N 14,14.

5-(2H)-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]-2-tetrazolyleddikesyre, 500 mg, smeltepunkt omkring 99 - 100 °C.

Analyse: 25 Beregnet: C 58,45, H 6,71, N 14,35.

Fundet: C 58,18, H 6,74, N 14,13.

i EKSEMPEL 52 36 DK 167919 B1 l-methyl-5-(lH)-[5-(4-acetyl—3hydroxy-2-propylphenoxy)-φθ n b y Γ) -1 e b ra zo 1 )

En opløsning af 5 g 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-5 phenoxy)pentyl]-tetrazol, 3 g kaliumcarbonat og 2,4 g methyliodid i 250 ml methylethylketon blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Derefter blev reaktionsblandingen behandlet med fortyndet saltsyre, og faserne blev separeret. Den organiske fase blev tørret 10 over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Inddampnings- resten blev renset ved chromotragrafi over silicagel (2¾ ethanol i raethylenchlorid). De udvalgte fraktioner blev samlet og inddampet til en olie. Krystallisation fra ethylacetat/hexan gav 1,5 g af titelproduktet med 15 et smeltepunkt på omkring 72 - 75 °C.

Analyse: cigH26N4°3‘

Beregnet: C 62,41, H 7,57, N 16,17.

• Fundet: C 62,14, H 7,40, N 15,91.

EKSEMPEL 53 20 Alternativ fremstilling af 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propylphenoxy)pentansyre

Man fremstillede titelproduktet ved at opvarme 15,0 g 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentannitril til tilbagesvaling i 6 timer i 300 ml denatureret ethanol 25 og 40 ml 25¾ vandig natriumhydroxid. Opløsningen blev inddampet til tørhed, og resten blev fordelt imellem diethylether og en fortyndet natriumhydroxidopløsning.

Den vandige fase blev frasepareret og gjort sur. Derefter 37 DK 167919 B1 blev den vandige fase ekstraheret med ether. Etherekstrak-ten blev tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev derefter tritureret med hexan og filtreret, hvilket gav 11 g af titelproduk-5 tet.

EKSEMPEL 54

Ebhy1-5-(4-acety3-3-hydroxy-2-propy]phenoxy)pentanoal: 11 g 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy )pentansyre blev opløst i 200 ml absolut ethanol. Der tilsattes 10 derefter 1 ml svovlsyre under omrøring, og reaktionsblan dingen blev omrørt natten over. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og resten blev fordelt imellem ethyl-acetat og en fortyndet kaliumcarbonatopløsning. Ethyl-acetat-fasen blev frasepareret, tørret og inddampet 15 til opnåelse af 9,9 g af titelproduktet; M*‘ = 322.

Analyse: ^iq^26®5‘

Beregnet: C 6 7,0 6 , H 8,13.

Fundet: C 66,43, H 7,03.

EKSEMPEL 55 2 0 5-(4-acety]-3-hydroxy-2-propy]phenoxy)penhansyreamid

Syrechloridet af 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)~ pentansyre fremstilledes ved at opløse 9,3 g af syren i 150 ml methylenchlorid og derefter tilsatte 10 dråber dimethylformamid og 5,22 ml oxallylchlorid. Efter omrø-25 ring ved stuetemperatur i en time blev opløsningsmidlet afdampet i vakuum. Resten blev opløst i benzen og inddampet i vakuum. Det resulterende syrechlorid blev opløst 38 DK 167919 B1 i 100 ml methylenchlorid, og opløsningen blev delt i to dele. Halvdelen af syrechloridopløsningen blev anvendt i eksempel 56, og den anden halvdel (50 ml) af syrechloridopløsningen blev sat dråbevis til 200 ml flydende 5 ammoniak. Efter omrøring natten over blev opløsningsmid let afdampet, og resten blev fordelt imellem fortyndet saltsyre og ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev frasepareret, vasket en gang med fortyndet vandig kali-umcarbonat, tørret over natriumsulfat, filtreret og 10 inddampet til tørhed. En krystallisation fra methylen- chlorid/hexan resulterede i et totalt udbytte på 2,8 g (2 portioner) af titelproduktet med et smeltepunkt på omkring 108 - 110 °C.

Analyse: C^H^^NO^.

15 Beregnet: C 65,51, H 7,90, N 4,77.

Fundet: C 65,30, H 7,70, N 4,4-7.

EKSEMPEL 56 N,N-di me thyl-5-(4-3ceby1-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pen-tansyreamid 20 De resterende 50 ml af methylenchlorid/syrechloridopløs- ningen fra eksempel 55 blev sat til 50 g dimethylamin i 100 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen blev oparbejdet på samme måde som i eksempel 55. Ved krystallisation af produktet fra methylenchlorid/nexan opnåedes 25 2,1 g af titelproduktet med et smeltepunkt på omkring 95 - 97 °C.

Analyse: ^gl^yNO^.

Beregnet: C 67,26, H 8,47, N 4,36.

Fundet: C 67,03, H 8,23, N 4,11.

EKSEMPEL 37 39 DK 167919 B1 5-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butanthio]- tetrazol

En opløsning af 6,58 g 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-5 phenoxy)butylbromid , 3,04 g kaliumcarbonat og 2,02 g 5-mercaptotetrazol i 50 ml dimethylformamid blev omrørt i 2 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed i vakuum, og inddampningsresten blev opløst i 150 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningen 10 blev vasket to gange med hver 200 ml fortyndet saltsyre.

Derefter blev ethylacetatopløsningen fortyndet med vand, indtil opløsningen blev uklar, og derefter blev den ekstraheret med 100 ml af en fortyndet kaliumcarbonatop-løsning. Den basiske vandige fase blev derefter gjort 15 sur med fortyndet saltsyre og ekstraheret med 250 ml ethylacetat. Ethylacetat-fasen blev tørret over natrium-sulfat, filtreret og inddampet til tørhed. Den resulterende rest blev krystalliseret fra methylchlorid/hexan til opnåelse af 2,65 g af titelproduktet med et smelte-20 punkt på omkring 80 - 81 °C.

Analyse: ^26^22^4^3^‘

Beregnet: C 54,84, H 6,33, N 15,99.

Fundet: C 54,57, H 6,12, N 16,08.

EKSEMPEL 58 - 59 25 Ved at følge proceduren fra eksempel 57 fremstilledes følgende forbindelser under anvendelse af passende bro-mid-mellemprodukter: 58. 5-[2-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyIphenoxy)ethan- 40 DK 167919 B1 thio]-tetrazol, smeltepunkt ca. 121 - 122 °C.

Analyse: C^H^gN^O^S.

Beregnet: C 52,16, H 5,63, N 17,38.

Fundet: C 52,34, H 5,11, N 17,13.

5 59. 5-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propan- thio]-tetrazol, smp. 129 - 130 °C.

Analyse: C-j^h^gN^O^S *

Beregnet: C 53,55, H 5,99, N 16,65.

Fundet: C 53,91, H 5,96, N 16,39.

10 EKSEMPEL 60 5-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl]-iso- thiouronium-hydrobromid

En opløsning af 3,15 g 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propylbromid og 0,84 g thiourinstof i 100 ml 15 ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 3 dage. Opløsningen blev derefter inddampet i vakuum til et volumen på omkring 50 ml. Der tilsattes diethyl-ether, indtil opløsningen blev uklar, hvorefter den blev anbragt i en fryser. Der dannedes et gummiagtigt 20 stof, som blev opsamlet ved dekantering. Moderluden blev på ny behandlet med ether til dannelse af endnu et gummiagtigt produkt. Moderluden blev inddampet til tørhed. De to gummiagtige produkter og resten af moderluden blev derefter hver især tritureret med methylen-25 chlorid, hvorefter de resulterende rester blev kombi neret og krystalliseret fra isopropanol/ether til opnåelse af 0,8 g af titelproduktet med et smeltepunkt på 4] DK 167919 B1 omkring 114 - 115 °C.

Analyse: . HBr .

Beregnet: C 46,04, H 5,92, N 7,16, Br 20,42.

Fundet: C 47,95, H 5,91, N 6,85, Br 20,80.

5 EKSEMPEL 61 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentanhydroxa- minsyre 4,6 g 5-(4-acetyl-3-hydroxy~2-propylphenoxy)pentansyre blev omdannet til det tilsvarende syrechlorid i over-10 ensstemmelse med proceduren fra eksempel 55. Det resul terende syrechlorid blev sammen med 1,05 g hydroxylamin-hydrochlorid opløst i 50 ml methylenchlorid, hvorefter der tilsattes 4,15 ml triethylamin i omkring 50 ml methylenchlorid. Efter omrøring natten over ved stuetempe-15 ratur blev methylenchloridet fjernet ved inddampning, og resten blev fordelt imellem ethylacetat og fortyndet saltsyre. Faserne blev separeret, og ethylacetatopløs-ningen blev inddampet i vakuum. Resten blev opløst i diethylether, og opløsningen blev ekstraheret med en 20 fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den vandige basiske opløsning blev derefter gjort sur med fortyndet saltsyre, og opløsningen blev ekstraheret med ethylacetat. Ethyl-acetat-fasen blev tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed. Resten blev krystalliseret fra methylenchlo-25 rid/hexan til opnåelse af 400 mg af titelproduktet.

Analyse: C^h^-jNO^.

Beregnet: C 62,12, H 7,49, N 4,53.

Fundet: C 62,05, H 7,40, N 4,70.

EKSEMPEL 62 42 DK 167919 B1 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butanthiocyanat

Til 10,65 g 4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl-bromid i 60 ml tørt dimethylsulfoxid sattes 6,5 g kalium 5 thiocyanat. Opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev udhsldt i vand. Derefter blev opløsningen ekstraheret 2 gange med dichlorme-than. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og 10 inddampet i vakuum. Den resulterende olie blev vakuumde- st-illeret til dannelse af titel forbindelse som en gul viskos olie i et udbytte på 95%. Smeltepunktet var omkring 205 °C ved 0,45 torr.

Analyse: C^T^NO^S.

15 Beregnet: C 62,51, H 6,89, N 4,56, 0 15,61, S 10,43 Fundet: C 62,29, H 6,61, N 4,68, 0 15,71, S 10,54.

EKSEMPEL 63 - 67

Idet man fulgte proceduren fra eksempel 62, fremstillede man de følgende thiocyanat-mellemprodukter ud fra 20 de tilsvarende bromid-mellemprodukter: 63. 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-propanthiocyanat, kogepunkt ca. 210 °C ved 0,25 torr, 76% udbytte.

Analyse: C^H-^NO^S.

Beregnet: C 61,41, H 6,53, N 4,77, 0 16,36, S 10,93.

25 Fundet: C 61,25, H 6,50, N 4,69, 0 16,33, S 10,86.

4 3 DK 167919 B1 64. 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentanthio-cyanat, kogepunkt ca. 210 °C ved 0,6 torr, 92% udbytte.

Analyse: C^h^NO^S.

Beregnet: C 63,52, H 7,21, N 4,36, 0 14,93, S 9,98.

5 Fundet: C 63,40, H 7,29, N 4,28, 0 14,89, S 9,90.

65. 6-(4*-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexanthiocya-nat, kogepunkt ca. 220 °C ved 0,4 torr, 87¾ udbytte.

Analyse: C^gh^NO^S.

Beregnet: C 64,44, H 7,51, N 4,18, 0 14,31, S 9,56.

Fundet: C 64,31, H 7,71, N 4,00, 0 14,22, 5 9,36.

10 66. 7-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptanthio- cyanat, kogepunkt ca. 224 °C ved 0,5 torr, 81¾ udbytte.

Analyse: C:

Beregnet: C 65,29, H 7,79, N 4,01, 0 13,73, S 9,18,.

Fundet: C 65,18, H 8,07, N 3,97, 0 13,79, S 9,97.

15 67. 8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octanthio- cyanat, kogepunkt ca. 234 °C ved 0,25 torr, 89¾ udbytte.

Analyse: C^H^NO^S.

Beregnet: C 66,08, H 8,04, N 3,85, 0 13,20, S 8,82.

Fundet: C 65,86, H 7,88, N 3,67, 0 13,26, S 8,63.

EKSEMPEL 68 44 DK 167919 B1 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentanthio]- tetrazol

Til 5,8 g (18 mmol) 5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphe-5 noxy)pentan-thiocyanat i 70 ml tør dimet. ylformamid sattes 36 mmol ammoniumchlorid og 72 mmol natriumazid.

Den resulterende suspension blev opvarmet til omkring 80 °C natten over. Efter afkøling sattes vand til opløsningen, og den resulterende suspension blev gjort sur 10 med saltsyre. Blandingen blev ekstraheret 3 gange med chloroform, og de kombinerede chloroformekstrakter blev tilbageekstraheret med 20¾ vandig natriumhydroxid. Efter at den basiske opløsning var blevet vasket en gang med chloroform, blev opløsningen gjort sur med saltsyre.

15 Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering og krystalliseret fra methanol, hvilket gav et udbytte på 78/¾ af titelproduktet med et smeltepunkt på omkring 96 - 98 °C.

Analyse: C-^H^N^O^S.

Beregnet: C 56,02, H 6,64, N 15,37, 0 13,17, S 8,80.

20 ' Fundet: C 55,88, H 6,89, N 15,55, 0 13,00, S 7,95.

EKSEMPEL 69 - 73

Ved at følge proceduren fra eksempel 68 fremstillede man de følgende produkter ud fra de tilsvarende thio-cyanat-mellemprodukter: 25 69. 5-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propan- thio]-tetrazol, smeltepunkt 131 - 133 °C, 74¾ udbytte.

Analyse: C^H^N^O-jS.

45 DK 167919 B1

Beregnet: C 53,55, H 5,99, N 16,66, O 14,27, S 9,53.

Fundet: C 53,33, H 5,85, N 16,36, O 14,47, S 9,23.

70. 5-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butanthio]-tetrazol, smeltepunkt 84 - 86 °C, 79¾ udbytte.

5 Analyse: C 16^22^4 °3S '

Beregnet: C 54,84, H 6,33, N 15,99, O 13,70, S 9,15.

Fundet: C 54,63, H 6,10, N 15,96, O 13,78, S 8,85.

71. 5-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexanthio]-tetrazol, smeltepunkt ca. 85 - 87 °C, 54¾ udbytte.

10 Analyse: C. 0H0 ,N.0,S.

lo Z o 4 j

Beregnet: C 57,12, H 6,93, N 14,81, 0 12,68, S 8,47.

' Fundet: C 56,89, H 6,86, N 14,64, 0 12,43, S 8,22.

72. 5-[7-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptan-thioj-tetrazol, smeltepunkt ca. 84 - 86 °C, 65¾ udbytte.

15 Analyse: ci9H28N4° -jS .

Beregnet: C 58,14, H 7,19, N 14,28, 0 12,27, S 8,17.

Fundet: C 57,89, H 6,91, N 14,33, 0 12,09, S 8,09.

73. 5-[8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)octanthio]-tetrazol, smeltepunkt ca. 66 - 68 °C, 38¾ udbytte.

20 Analyse: C20^30^4°3^‘

Beregnet: C 59,08, H 7,44, N 13,78, 0 11,81, S 7,89.

Fundet: C 59,31, H 7,51, N 13,66, 0 11,61, S 7,65.

EKSEMPEL 74 DK 167919 Bl 46 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentansulfonyl]- tetrazol

Til en opløsning af 1,8 g 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-pro-5 pylphenoxy)pentanthio]-tetrazol i 20 ml iseddikesyre sattes 5 ml 30?ό hydrogenper oxid. Opløsningen blev opvarmet til 60 °C i omkring 5 timer. Den afkølede opløsning blev inddampet under reduceret tryk, og der tilsattes vand, hvorefter blandingen blev ekstraheret med dichlor-10 methan. Den organiske ekstrakt blev tørret over magnesium- sulfat, filtreret og inddampet i vakuum til opnåelse af titelproduktet i form af en gul olie.

Forbindelserne med formel I (forudsat at ikke er cyano eller cyanothio) synes at være at være nyttige 15 til behandling af enhver tilstand, herunder også kliniske tilstande, som kan karakteriseres ved en unødigt stor frigivelse af leukotrienerne C^, D^ eller E^. Disse tilstande omfatter hypersensitivitetsreaktioner af den umiddelbare type såsom astma. Resultater, som er opnået 20 i løbet af de seneste få år har vist, at der er leuko- triener til stede i spyttet hos patienter med kronisk bronchitis (Turnbull et al., Lancet II, 526 (1977)) og cystisk fibrose (Cromwell et al., Lancet II, 164 (1981)), hvilket tyder på, at leukotrienerne spiller 25 en rolle ved disse sygdommes patologi. Endvidere har Lewis og medarbejdere [Int. J. Immunopharmacology 4, 85 (1982)] for nylig påvist materiale i den rheumatoide ledvæske, som reagerer antigent med antilegemet til LTD^. Dette kan fastslå eksistensen af leukotrien-permeabilitets-30 faktorer, som sammen med LTB^ forstærker den inflamma toriske proces i de syge led. Derfor vil de omhandlede forbindelser også lette nogen af symptomerne på kronisk bronchitis og cystisk fibrose samt sandsynligvis også 47 DK 167919 B1 rheumatoid arthritis på grund af deres evne til at antago-nisere leukotriener.

Endvidere har nogle af forbindelserne med formel I udvist lipoxygenase-aktivitet, som yderligere peger på anvendel-5 sen af disse forbindelser som antiinflammatoriske midler.

SRS-A eller leutrien-antagonisme blev eftervist ved den følgende testprocedure:

Hartley-hanmarsvin, der vejede 200 - 450 g, blev aflivet ved halshugning. Et stykke af den terminale ileum 10 blev udtaget, hulrummet blev renset, og vævet blev opdelt i segmenter på hver 2,5 cm. Disse ilea blev anbragt i 10 ml vævsbad indeholdende Krebs' bicarbonatopløsning med følgende sammensætning i mmol/liter: KCl 4,6. CaCl2.2H20 1,2, KH2P04 1,2, MgS04.7H20 1,2, NaCl 118,2, NaHC03 15 24,8 og dextrose 10,0. Vasken i badet blev holdt ved 37 °C og beluftet med 95?ό oxygen og 5% C0?. Desuden indeholdt pufferen 1 x 10 M atropin med henblik på at reducere den ileale spontane aktivitet. I forsøgene med rå SRS-A anvendtes 1 x 10 ^ M pyrilamin for at af-20 bøde virkningerne af histamin, som er til stede sammen med de biologisk aktive leukotriener. Der gennemførtes isometriske målinger med en Grass FT03C kraft forskydningstransducer, og målingerne registreredes på en Grass-polygraf som kraftændringen i gram. Der anbragtes en 25 passiv kraft på 0,5 g på vævene. Efter en passende ækvi- libreringsperiode opnåedes enkelte submaksimale kontrol-responser overfor enten SRS-A eller ren NTD^. Efter at ileum havde været udsat for forbindelsen, der skulle undersøges, i 5 minutter, sattes kontrol-koncentrationen 30 af SRS-A eller LTD^ til vsvsbadet. Responsen af ileum overfor SRS-A eller LTD^ i nærværelse af testforbindel-sen blev sammenlignet med responsen i fravær af testfor- 48 DK 167919 B1 bindeisen.

For nogle af forbindelserne i denne serie foretoges en mere detaljeret analyse af LTD^-antagonismen. I disse eksperimenter opnåedes kumulative koncentration-respons-5 kurver for LTD^ i marsvine-ileum og -luftrør. Dette blev efterfulgt af en 30 minutters inkubation med forskellige koncentrationer af testforbindelsen. Koncentra-tion-respons-kurven for LTD^ blev derefter gentaget i nsrvarelse af antagonisten. Der benyttedes kun en 10 koncentration af antagonisten på et enkelt væv. Kg-var- dierne blev beregnet ved metoden beskrevet af Furchgott [Ann. N.Y. Acad. Sci. 139, 553 (1967)], idet man anvendte følgende ligning: [< _ [Antagonist] ^ Dosisforhold -1

Dosisforholdet har relation til den koncentration af 15 agonisten, som kraves for at fremkalde 50% af den maksi male respons (ED^g) i narvarelse af antagonisten, divideret med EDt-g-vardien i fravær af antagonisten. Beregningerne blev gennemført ved hjalp af en computer og digital-plotter. Forbindelserne med formel I udviste varie-20 rende grader af leukotrien-antagonist-virkning, når de blev afprøvet på isoleret marsvine-ileum som opsummeret i tabel 1:

Tabel 1 49 DK 167919 B1

Procentvis inhibering af L Τ0ώ eller 5RS-A* _fremkaldte ileal-koncentrationer_ F orbindelse fra eksem- Koncentration af forbindelsen pel nr. 1x10'5M 3xlO~6M lxl0~S pA2_ B 100 89 7,2 9 100 87 7,1 10 95 92 7,1 11 100 89 6,5 12 90 78 6,5 13 93 76 6,5 14 47 22 15 37 16 86 70 17* 44 18 34 19 64 35 20* 20 22 87 6,58 23 15 24 81 6,4 25* 11 26 29 28* 61 5,8 29 84 43 30 94 62 31 94 51 5,7 32 92 85 46 33 92 79 DK 167919 Bl

Tabel 1 (fortsat) 50

Procentvis inhibering af LTD^ eller SRS-A* _fremkaldte ileal-koncentrationer_

Forbindelse fra eksem- Koncentration af forbindelsen pel nr. Ixl0~5fl 3xlO~6M lxl0~6M pA2_ 34 ' 88 56 6,1 35 80 47 36 42 26 37. 78 32 38 60 30 39 89 40 79 - · 45 5,8 41 10 43 56 34 44 55 45 94 73 46 23 47 22 48 34 49 18 50 66 51 69 52 38 54 56 40 55 59 28 56 42 17 57 87 7,0 58 47 5,95 59 95 7,5 60 55 28 61 70 28 DK 167919 B1

Tabel 1 (fortsat) 5]

Procentvis inhibering af LTD^ eller SR5-A* _fremkaldte ileal-koncentrationer_

Forbindelse fra eksem- Koncentration af forbindelsen pel nr. 1x10~5M 3xlO~6M lxlO~6Pi pA2_ 68 . 100 82 6,8 71 100 95 72 100 - 75 100 50 6,3 *Disse forbindelser blev afprøvet ved anvendelse af SRS-A som ileum-koncentrerende middel; alle andre forbindelser blev testet ved anvendelse af ren LTD^.

Forbindelserne eller formuleringerne ifølge opfindelsen kan indgives ad oral eller rectal vej, eller de kan indgives topisk parenteralt, eksempelvis ved injektion, eller ved kontinuert eller diskontinuert intra-arte-5 riel infusion, i form af eksempelvis tabletter, pastiller, piller til anbringelse under tungen, pulvere, oblatkapsler, eliksirer, suspensioner, aerosoler, salver, eksempelvis indeholdende fra 1-10 vægt-% af den aktive forbindelse i en egnet basis; bløde og hårde gelatinekap-10 sier, suppositorier, injektionsopløsninger og -suspen sioner i fysiologisk acceptable medier samt sterilt pakkede pulvere adsorberet på et barermateriale til fremstilling af injektionsopløsninger. Til dette formål kan midlerne med fordel fremstilles på enhedsdosisform, 15 fortrinsvis således at hver dosisenhed indeholder fra 5 til 500 mg (nærmere bestemt fra 5,0 til 50-mg til parenteral indgivelse eller inhalering og fra 25 til 500 mg til oral eller rectal indgivelse) af en forbindelse med formel I. Der kan indgives doser på mellem 0,5 og 52 DK 167919 B1 300 mg/kg pr. dag, fortrinsvis fra 0,5 til 20 mg/kg af den aktive forbindelse, selv om det vil kunne forstås, at mængden af forbindelsen eller forbindelserne med formel I, som i praksis skal indgives, fastlægges af 5 lægen i lyset af alle de relevante omstændigheder, herun der tilstanden, der skal behandles, den valgte forbindelse og den valgte indgivelsesvej, og derfor skal det ovennævnte foretrukne dosisområde ikke opfattes som værende begrænsende for opfindelsens rammer.

10 Formuleringerne ifølge opfindelsen består normalt af mindst en forbindelse med formel I (forudsat at ikke er. cyano eller cyanothio) blandet med et bærerstof, fortyndet med et fortyndingsmiddel eller indesluttet eller indkapslet af et fordøjeligt bærerstof i form 15 af en kapsel, et pulver, en oblatkapsel, et papirovertrak eller en anden beholder, eventuelt en beholder, der kan bortkastes, såsom en ampul. Barerstoffet eller fortyndingsmidlet kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der tjener som bærerstof, excipiens eller 20 medium for den aktive terapeutiske substans.

Eksempler på fortyndingsmidler eller bærerstoffer, som kan anvendes i de farmaceutiske midler ifølge opfindelsen, omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, propylenglycol, flydende paraffin, hvid blød paraf-25 fin, kaolin, brændt siliciumdioxid, mikrokrystal1insk cellulose, calciumsilicat, silica, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, stivelse, modificeret stivelse, acaciegummi, calciumphosphat, cacaosmør, ethoxylerede estere, bromin, arachisolie, alginater, traganthgummi, 30 gelatine, sirup, methylcellulose, polyoxyethylensorbi- tan-monolaurat, ethyllactat, methyl- og propylhydroxyben-zoat, sorbitantrioleat, sorbitansesquioleat og oleyl-alkohol samt drivmidler såsom trichlormonofluormethan, 53 DK 167919 B1 dichlordifluormethan og dichlortetrafluormethan. Når der er tale om tabletter kan man inkorporere et smørende middel for at modvirke, at de pulveriserede ingredienser klæber fast til støbeformen og stemplet i tabletmaski-5 nen. Til sådanne formål kan man eksempelvis anvende aluminium-, magnesium- eller calciumstearat, talkum eller mineralolie.

Foretrukne farmaceutiske former ifølge opfindelsen er kapsler, tabletter, suppositorier, injicerbare opløs-10 ninger, cremer og salver. I særdeleshed foretrækkes formuleringer til inhalering, såsom aerosoler, og formuleringer til oral indtagelse.

Yderligere karakteriserende data

Eksempel IB: NMR (DM50) i i 13,0 (s, IH), 7,9 (d, IH), 6,7 (d, IH), 4,2 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 15 2,6 (t, 2H), 2,2-1,2 (m, 6H), 1,0 (t, 3H).

. Eksempel 2: NMR (CDClj) i: 12,8 (s, IH), 7,6 (d, IH), 6.5 (d, IH), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2.5 (t, 2H), 2,1-1,3 (m, 10H), 1,0 (t, 3H).

Eksempel 4: NMR (DM50) l: 13,0 (s, IH), 7,9 (d, IH), 20 6,7 (d, IH), 4,1 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 14H), 1,0 (t, 3H).

Eksempel 5: NMR (CDClj) é : 12,65 (s, IH), 7,50 (d, IH), 6,35 (d, IH), 3,93 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 1,8-1,1 (m, 16H), 0,85 (t, 3H).

25 Eksempel 6: NMR (DMS0) J : 12,85 (s, IH), 7,8 (d, IH), 6,65 (d, IH), 4,1 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 18H), 0,95 (t, 3H).

54 DK 167919 B1

Eksempel 7: NMR (DMSO) i : 12,9 (s, IH), 7,9 (d, IH), 6,7 (d, IH), 4,2 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,1-1,2 (m, 22H), 1,0 (t, 3H).

Eksempel 15F: NMR (CDCl^) é> : 12,9 (s, IH), 10,6 (s, 5 IH), 3,9 (s, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), (t, 2H), 2.1- 1,2 (m, 8H), 0,97 (t, 3H).

Eksempel 16: NMR (CDCl^) & : 7,45 (d, IH), 7,3-7,0 (m, 9H), 6,4 (d, IH), 6,25 (d, IH), 5,2 (t, IH), 3,9 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 2,1-1,125 (m, 6H).

10 Eksempel 17: NMR (CDCl^) karakteristiske betydninger er tf: 5,3 (t, IH, 0-CH-CH2), 6,3 (d, IH, Ar-H-meta År til acetyl), 12,8 (s,' IH, ArOH) .

Eksempel 19: NMR (CDCl3)<f: 0,97 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,44 15 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 5,21 (t, IH), 6,17 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,37 (d, IH), 12,72 (s, IH).

Eksempel 21: NMR (CDCl-j) : 0,93 (t, 3H), 1,53 (kvint, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,84 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,56 20 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,41 (d, IH), 7,58 (d, IH), 12,76 (s, IH).

Eksempel 39: 6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- 1.1- dimethylhexylnitril, NMR (CDCl^) <f : 0,96 (t, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,58 25 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 6,42 (d, IH), 7,59 (d, IH), 12,74 (s, IH).

Eksempel 40: NMR (CDClj) S: 0,88 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,46 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,52 (s, 3H), 55 DK 167919 B1 2,58 (t, 2H), 4,48 (m, IH), 6,37 (d, IH), 7,54 Cd, IH), 12,76 (s, IH).

Eksempel 44B: NMR (CDC13)£: 12,7 (s, IH), 7,7 (d, IH), 6,5 (d, IH), 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,8-1,6 (m, 13H), 3 1,1 (s, 6H), 1,0 (t, 3H).

Eksempel 45: NMR (CDClj) £: 12,7 (s, IH), 7,775 (d, IH), 6,4 (d, IH), 4,0 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,4-1,9 (m, 6H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (t, 3H).

Eksempel 46: NMR (CDCl-j) i: 12,7 (s, IH), 7,7 (d, IH), 10 6,5 (tn, 3H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 1,3-2,0 (tn, 6H), 1.1 (s, 6H).

Eksempel 47: NMR (COCl^) i: 12,7 (s, IH), 7,6 (d, IH), 6,4 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 1,9-1,3 (rn, 6H), 1.1 (s, 6H).

15 Eksempel 48: NMR (CDCl-j) £·' 12,8 (s, IH), 7,6 (d, IH), 6,45 (d, IH), 4,4 (m, IH), 2,7 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2.3 (t, 2H), 1,8-1,3 (m, 12H), 0,9 (tn, 6H).

Eksempel 49: NMR (CDCl-j) 12,7 (s, IH), 7,6 (d, IH), 6.4 (m, 2H), 4,3 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 20 1,8-1,2 (m, 8H), 0,9 (t, 3H).

Claims (7)

56 DK 167919 B1 Patentkorav :

1 I X"“CH—(CH2 )n—C—Rg ( III) R6 5 hvori Rg, Rg, Rg og n har de i krav 1 angivne betydninger, X er en fraspaltelig gruppe og Rg er cyano, cyano-thio eller -COOH, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er cyano, cyanothio eller -COOH; 10 eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel i? /* \ f3 (ν' )

15 R1"^\ J)e-°-CH-(CH2)n-X' Ao As hvori R^, Rg, Rg og n har de i krav 1 angivne betydninger 2q og X' er en fraspaltelig gruppe, med en carbanionkilde med formlen I5 θ:C~Rg (VII') 25 i R6 hvori Rg og Rg har de ovenfor angivne betydninger og Rg er cyano eller COOH, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R. er cyano eller COOH, eller 30 c) omsætter en forbindelse med formlen 35 Η · ——__ ___ DK 167919 Bl 59 Ϊ /~\f\ J5 Ri—C—-(CHs)n-J-X" (V) #-· Ro 5 lo Rs hvori R^, R2, Rø, R^ og Rg har de i krav 1 angivne betydninger og X' er en fraspaltelig gruppe, med 10 1) et alkalimetalcyanid til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er cyano, eller 2. et alkalimetalthiocyanat til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er cyanothio, eller 15 3. thiourinstof til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori er -SC(=NH)NH2, eller 4) 5-mercaptotetrazol til opnåelse af en forbindelse med 20 formlen (I), hvori R^ er tetrazolylthio; eller d) hydrolyserer en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er cyano, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er -C00H, eller 25 e) omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er cyano, med et alkalimetalazid og ammoniumchlorid til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er 5-tetrazolyl; eller 30 f) omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er cyanothio, med et alkalimetalazid og ammoniumchlorid til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er tetrazolylthio, eller 35 g) omsætter en forbindelse med den almene formel 60 DK 167919 B1 ΪΛ-·ν R3 Rs Π e H0 Rs 5 hvori R^, R2, Rg, Rg, Rg og n har de i krav 1 angivne betydninger og Z er en beskyttet syreester eller -C0C1, 1. med vand til opnåelse af en beskyttet syreester eller 10 -COCl, hvori R4 er -C00H, eller 2. med HNR^Rg, hvori og Rg har de ovenfor angivne betydninger, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er CONR^Rg, eller 15 3. med HgNOH til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er -CONHOH, eller h) omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er 20 1. med et mildt oxiderende middel til opnåelse af en for-25 bindelse med formlen (I), hvori R4 er kl—ISL ί3>τ'eller 30 2) med et stærkt oxiderende middel til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er

0 Kl—N ivQ| ' eller o Ni—i 35 3. med et alkylhalogenid eller et alkylhalogenacetat til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R4 er 61 DK 167919 B1 N—N -‘-Or 5 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, eller i) omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori er 0 ,Ν—W -kb 10 1, med et stærkt oxiderende middel til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er 15 i<p -eiier

0 N—N j) omsætter en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er -<3| N—N med et alkylhalogenid eller et alkylhalogenacetat til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er 25 jN—N hvor R har den i krav 1 angivne betydning, eller 30 k) hydrolyserer en forbindelse med formlen (I), hvori R^ er /Ν' ^ —Λ 4-o)or7 ,, Γ /fM P„-r7 35 " VT ’ til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R^ 62 DK 167919 B1 er -*'xO_:00H eller _^/(~ΐ[_ο00ί, 5 ^ ^ hvorefter man om ønsket 1. omdanner en opnået forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 10

1. Acylphenoxyalkan-derivater med den almene formel 5 ft /,==*\ p® ?® Rl - —0—.K—(CHs)^—j—FU e——e K6 HQ Ra 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at .er hydrogen eller C-^-Cg-alkyl; R2 er hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C2-Cg-alkenyl;

15 Rg er hydrogen, C-^-C^Q-alkyl, phenyl, C^-C^g-alkyl-sub-stitueret phenyl, biphenyl eller benzylphenyl; R4 er -COOH, -CONR7Rg, -C0NH0H, -SC(=NH)NH2, cyano, cya-nothio, N $ (Q) 20 _λ/ { n eller '! D ^ ii ΊΜΓ -MOH N--1 hvori Ry og Rg hver for sig er hydrogen eller -Cg-al-kyl, eller sammen med nitrogenatomet udgør en morpholin-25 eller N-methyl-piperazin-ring, R er hydrogen, C^-C^-alkyl eller -CHgCOOH, og . p er 0, 1 eller 2; R5 og Rg er hver for sig hydrogen eller C^-Cg-alkyl; og n er 0 - 10. 30

2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er methyl og R2 er propyl.

3. Derivat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 35 ved, at n er 1 - 4. 57 DK 167919 B1

4. Derivat ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at er -COOH, 5-tetrazolyl eller 5-tetrazolylthio.

5. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er valgt blandt 5- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy )pentansyre, 6- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propyIphenoxy)hexansyre, 10 5-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl]-tetrazol, 5-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl]-tetra-zol, 15 5-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexyl]-tetrazol, 5-[4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butanthio]-tetrazol, 20 5-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyIphenoxy)propanthio3-tetrazol og farmaceutisk acceptable salte af disse forbindelser.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af acetylphenoxyalkan- derivater med den almene formel (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel 30 \_/ (II) IL 35 hvori og R2 har de i krav 1 angivne betydninger, med en forbindelse med den almene formel 58 DK 167919 B1 R« R_

7. Farmaceutisk formulering, kendetegnet ved, at den består af en forbindelse med formlen (I) ifølge ethvert af kravene 1-5 i kombination med et farmaceutisk acceptabelt bærestof. 15 20 25 30 35