DK167816B1 - Glycopeptid antibiotikum, farmaceutisk acceptable kationssalte heraf, og fremgangsmaade til fremstilling deraf, fodermidler indeholdende dette antibiotikum og fremgangsmaade til at oege dyrs vaekst/foderudnyttelse under anvendelse af fodermidlet samt biologisk ren kultur af naevnte antibiotikumproducerende stamme - Google Patents
Glycopeptid antibiotikum, farmaceutisk acceptable kationssalte heraf, og fremgangsmaade til fremstilling deraf, fodermidler indeholdende dette antibiotikum og fremgangsmaade til at oege dyrs vaekst/foderudnyttelse under anvendelse af fodermidlet samt biologisk ren kultur af naevnte antibiotikumproducerende stamme Download PDFInfo
- Publication number
- DK167816B1 DK167816B1 DK538787A DK538787A DK167816B1 DK 167816 B1 DK167816 B1 DK 167816B1 DK 538787 A DK538787 A DK 538787A DK 538787 A DK538787 A DK 538787A DK 167816 B1 DK167816 B1 DK 167816B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- antibiotic
- feed
- growth
- antibiotic compound
- agar
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 title abstract description 6
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 title abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 title description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 11
- 244000144977 poultry Species 0.000 claims abstract description 9
- 241000187712 Actinoplanes sp. Species 0.000 claims abstract description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims abstract 4
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 16
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 11
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 cation salt Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 abstract description 8
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 abstract description 6
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 abstract 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 38
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 38
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 22
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 11
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 11
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 5
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O BBBFYZOJHSYQMW-LGDQNDJISA-N 0.000 description 2
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N nitric acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- NNVNAJGCZFCILW-UHFFFAOYSA-N 1'-methylspiro[3,4-dihydrochromene-2,4'-piperidine]-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCC21OC1=CC=CC=C1C(N)C2 NNVNAJGCZFCILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPYWNVBNPROGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-3-hydroxyheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)(N)C(O)CCCC(O)=O PHPYWNVBNPROGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042588 A 41030 Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004184 Avoparcin Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000102209 Crateva religiosa Species 0.000 description 1
- 235000003494 Crateva religiosa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108010020588 actaplanin Proteins 0.000 description 1
- BDNDRNLSLGGULA-UHFFFAOYSA-N actaplanin Chemical compound C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C=C(O)C=C1C(C(=O)OC)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(C=3C=C(C(=C(O)C=3)C)OC=3C(O)=CC=C(C=3)C(N)C(=O)N3)NC(=O)C3CC(C=C3)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 BDNDRNLSLGGULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002379 actaplanin Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ARGFCVBOKNPSFR-UHFFFAOYSA-N antibiotic uk 68597 Chemical compound C1C(C)(N)C(O)C(C)OC1OC1C(OC=2C3=CC=4C(C(NC5C(=O)NC(C(NC(C6=CC(O)=CC(O)=C6C=6C(O)=C(Cl)C=C5C=6)C(O)=O)=O)C(O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)C3C=5C=C(OS(O)(=O)=O)C=C(C=5)OC=5C(O)=C(Cl)C=C(C=5)C(=O)C(=O)NC(C(N3)=O)CC3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)OC(CO)C(O)C1O ARGFCVBOKNPSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052381 aridicins Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 108010053278 avoparcin Proteins 0.000 description 1
- 235000019377 avoparcin Nutrition 0.000 description 1
- JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N avoparcin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C4=CC(O)=CC(O)=C4C=4C(O)=CC=C3C=4)C(O)=O)=O)CC3=C(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C4)C=C(C(=C3)Cl)OC=3C=C2C=C(C=3O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C1C=C2)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N 0.000 description 1
- 229950001335 avoparcin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000025938 carbohydrate utilization Effects 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SHPKCSFVQGSAJU-UAIGNFCESA-L dipotassium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O SHPKCSFVQGSAJU-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 208000029182 enterotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N gold palladium platinum Chemical compound [Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pd].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Pt].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au].[Au] XEOCKQIQXJNTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001959 inorganic nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002460 polyether antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/045—Actinoplanes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/827—Actinoplanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
Description
i DK 167816 Bl
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt glyco-peptid antibiotikum UK-68.597 og farmaceutisk acceptable kationssalte heraf, en gruppe forbindelser, der er karakteriseret biologisk ved deres gram-positive antibakteri-5 elle virkning, der skyldes hæmning af bakteriecellevægsbiosyntese. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af ovennævnte antibiotikum, fodermidler indeholdende dette samt fremgangsmåde til at forøge væksten hos dyr under anvendelse af fodermidlet. Endelig an-10 går opfindelsen også en biologisk ren kultur af stammen ATCC 53 533 eller en UK 68 597 producerende mutant heraf ).
Nævnte gruppe antibiotika omfatter velkendte midler, som 15 avoparcin; actaplanin; teichoplanin; A41030 kompleks og aridicinerne. Emnet er omhandlet i en oversigtsartikel af Williams og Barna. "Structure and mode of action of gly-copeptide antibiotics of the vancomycin group". Annual Rev. Microbiol., 38, 339, 1984.
20
Under' eftersøgningen efter antibiotika har man forsøgt strukturelle modifikationer, når dette har været muligt.
En sådan metode er imidlertid begrænset til modifikationer, der opretholder den ønskede aktivitet. Mange antibio-25 tika, herunder glycopeptiderne, har en sådan kompleks opbygning, at selv små forandringer kan være vanskelige at foretage rent kemisk. Fundet af nye antibiotika frembragt ved forgæringsmetoder foregår stadig og er stadig af stor vigtighed, selv i de tilfælde, hvor antibiotikummet, når 30 det først er fundet, er helt lig med et tidligere kendt antibiotikum.
Ovennævnte glycopeptid antibiotika er virksomme over for gram-positive bakterier. De kan derfor anvendes med va-35 rierende grad af succes til administrering til fjerkræ og andre husdyr, herunder drøvtyggere og svin, for at kontrollere infektioner og for at fremme vækst eller mælke- DK 167816 Bl 2 produktion.
Blandt en række tilstande, der kan behandles med disse midler, er enteritis, en sygdom, der kan forårsage alvor-5 lige økonomiske tab for husdyrproducenten. Enteritis forekommer hos kyllinger, svin, kvæg og får og skyldes især anaerobe bakterier, specielt Clostridium perfringens, og vira. Enterotoxemi hos drøvtyggere, og "forvommethed" hos får, er en sygdom forårsaget af C. perfringens infektion.
10
Forøgelse af udbytte (dvs. forøget vækst og/éller forøget udnyttelse af foderet) hos drøvtyggere, som f.eks. kvæg, og hos enmavede dyr, som svin, er et andet ønsket mål inden for veterinærvidenskaben. Af særlig interesse er 15 den forøgede effektivitet opnået ved at øge foderudnyttelsen. Udnyttelsesmekanismen for hovednæringsdelene af drøvtyggernes foder er velkendt. Mikroorganismer i rumen hos dyret nedbryder kulhydrater til frembringelse af mo-nosaccharider og omdanner disse monosaccharider til pyru-20 vatforbindelser. Pyruvater metaboliseres ved mikrobiologiske processer til dannelse af acetater, butyrater eller propionater, samlet betegnet flygtige, fede syrer. Skønt acetater og butyrater anvendes, udnyttes propionater med større effektivitet. Yderligere kan dyrene, dersom der er 25 for lidt propionat tilgængeligt, udvikle ketose. Et helbredende middel vil derfor stimulere dyrene til at frembringe en større del som propionat ud fra kulhydraterne, hvorved kulhydratudnyttelsen effektiviseres, og samtidig reduceres tilfældene af ketose.
30
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt glyco-peptid antibiotikum betegnet UK-68.597 og farmaceutisk acceptable kationsalte heraf, som er kendetegnet ved den i krav l’s kendetegnende del angivne formel. Det frem-35 bringes ved neddykket aerob propagering i vandige næringssubstrater af en mikroorganisme, der er isoleret fra en jordprøve fra San Diego, Californien, USA. Denne frem- DK 167816 B1 3 gangsmåde ifølge opfindelsen er kendetegnet ved den i krav 2's kendetegnende del angivne fremgangsmåde. Dette antibiotikum er virksomt over for en hel række mikroorganismer og er i stand til at fremme vækst og forøge foder-5 udnyttelsesgraden hos fjerkræ, svin og drøvtyggere.
Mikroorganismen er i nærværende beskrivelse med krav betegnet Actinoplanes sp. ATCC 53533. Man har fundet, at den hører til en art af Actinoplanes på grund af dens 10 smalle hyfer, gul-orange til orange substratmycelium og sammensætningen af helcelle aminosyrerne og sukkerarterne.
Mikroorganismen ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at 15 den er stammen Actinoplanes ATCC 53.533 eller en UK-68.597 - producerende mutant heraf.
En kultur heraf betegnet N693-3 blev udsået fra en skråagar på ATCC nr. 172 bouillon og dyrket i fire dage ved 20 28 0C, og resultaterne blev aflæst på forskellige tids punkter, men sædvanligvis efter 14 dages forløb. Farverne blev beskrevet i almindelig terminologi, men nøjagtige farver blev bestemt ved sammenligning med farvestrimler fra Colour Harmony Manual, fjerde udgave. Analysemetoder-25 ne for helcelle aminosyrer og sukkerarter er de, der er beskrevet i Becker, B. et al., Appl. Microbiol. 12, 421-423, 1964; og i Lechevalier, M.P., J. Lab. Clin. Med., 71, 934-944, 1968.
30 De anvendte identifikationssubstrater til karakterisering af kulturen og deres sammensætning er følgende: 1 2
Trypton-gærekstrakt bouillon (ISP substrat nr. 1,
Difco).
35 2 Gærekstrakt-maltekstrakt-agar (ISP substrat nr. 2,
Difco).
LI IV I 0/0 IDDI
4 3. Havremelsagar (ISP substrat nr. 3, Difco).
4. Uorganiske salte-stivelsesagar (ISP substrat nr. 4,
Difco).
5 5. Glycerol-asparagin-agar (ISP substrat nr. 5, Difco).
6. Pepton-gærekstrakt-jern-agar (ISP substrat nr. 6, Difco).
10 7. Czapek-saccharose-ager - S.A. Waksman, The Actinomy-cetes, Vol. 2, substrat nr. 1, p. 328, 1961.
8. Glucose-asparagin-agar - Ibid, substrat nr. 2, p.
15 328.
9. Bennett's agar - Ibid, substrat nr. 30, p. 331.
10. Emerson's agar - Ibid, substrat nr. 28, p. 331.
20 11.. Næringsagar - Ibid, substrat nr. 14, p. '330.
12. Gærekstrat-agar - Ibid, substrat nr. 29, p. 331.
25 13. Pepton-Czapek-agar - J.N. Couch, J. Elisha Mitchell
Soc., 79, 53-70, 1963.
14. Hickey og Tresner's agar - R.J. Hickey og H.D. Tresner, J. Bacteriol., 64, 891-892, 1952.
30 15. Gordon og Smith's tyrosin-agar - R.E. Gordon - R.E. Gordon og M.M. Smith, J. Bact., 69, 147-150, 1955.
16. Kasein-agar - Ibid.
35 17. Calcium-maleat-agar - S.A. Waksman, Bact. Rev., 21, 1-29, 1957.
DK 167816 B1 5 18. Gelatine-agar - R.E. Gordon og J.M. Mihm, J. Bact., 73, 15-27, 1957.
19^ Stivelses-agar - Ibid.
5 20. Organisk nitratbouillon - Ibid.
21. Kartoffel-gulerods-agar - M.P. Lechevalier, J.Lab. og Clin. Med. 71, 934,044, 1968, men kun 30 g kartofler, 10 2,5 g gulerødder og 20 g agar.
22. 2% postvands-agar.
23. Dextrose-nitrat-bouillon - S.A. Waksman, The Actino- 15 mycetes, Vol. 2, substrat nr. 1, p. 328, 1961, med 3 g dextrose i stedet for 30 g saccharose og uden agar.
24. Cellulose udnyttelse 20 (a) H.L. Jensen (b) M. Levine og H.W. Schoenlein. A Compilation of Culture Media, substrat nr. 2511, 1930.
25 25. Skummetmælk - Difco.
26. Kulhydrater - G.M. Luedemann og B.C. Brodsky, Abtimi-crob. Agents Chemother., 1964,47, 1965, ISP substrat nr. 9, Difco.
30 27. Temperaturområde - ATCC substrat 172 i ATCC substrathåndbog, 1. udgave, p. 10, 1984.
Udseende og vækst på substraterne var følgende: 35 6 UK Tb/blb b l Gærekstrakt-maltekstrakt-agar
God vækst, orange til gullig-orange (5ia, 51a, 4ga), rynket, ophøjet, intet luftmycelium; på bagsiden det samme 5 som overfladen; intet opløseligt pigment.
Havremels-agar Vækst moderat til god, creme men svagt gullig-orange mod 10 kanten, moderat ophøjet, glat, intet luftmycelium; bagsiden svagt gullig-orange (3ca,3ea); intet opløseligt pigment.
Uorganiske salte - stivelsesagar 15
Moderat vækst, gullig-orange (4ea, 4ga), glat, svagt ophøjet, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløseligt pigment.
20 Glycerol-asparagin-agar
God vækst, orange til mørk-orange (41a, 51a), rynket, ophøjet, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløseligt pigment.
25
Czapek-saccharose-agar
Moderat vækst, svagt gullig-orange (3ca), glat, let ophøjet, intet luftmycelium; bagsiden svagt gullig-orange 30 (3ca, 3ea); intet opløseligt pigment.
Glucose-asparagin-agar
Moderat til god vækst, orange (4ga, 4ia), glat, men ryn- 35 ket ud mod kanten, moderat ophævet, intet luftmycelium; bagsiden orange (4ia, 41a), intet opløseligt pigment.
DK 167816 B1 7
Bennett’s agar
God vækst, gullig-orange (4ia, 4pa), rynket, ophævet, intet luftmycelium; bagsiden gullig-orange (41a, 4pa); in-5 tet opløseligt pigment.
Emerson's agar
God vækst, rødlig orange (6ia, 6%a), rynket, ophævet, in-10 tet luftmycelium; bagsiden som overfladen; opløseligt pigment gullig-brunt (41c).
Nærings-agar 15 Dårlig til moderat vækst, rødlig-orange (5ea, 5ga, 6ga), glat men rynket mod slutningen af udstrygningen, tynd men ophævet mod slutningen af udstrygningen, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløseligt pigment.
20 Glucose-gærekstrakt-agar
Glimrende vækst, orange (41a, 51a), rynket, svagt ophævet, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; opløseligt pigment gulligbrunt (31c).
25
Pepton-Czapek-agar
Spredt vækst, gullig-orange (4ia), granulær, ophævet, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløse- 30 ligt pigment.
Hickey og Tresner's agar
God vækst, gullig til gullig-orange (3ea, 3ia, 4ia), ryn-35 ket, ophævet, intet luftmycelium; bagsiden som overfla den; intet opløseligt pigment.
8 UK 1b/Blb B l
Gordon og Smith's tyrosin-agar
Moderat vækst, mørk rødlig (61e, 6%le), glat, men rynket mod afslutningen af udstrygningen, tynd til svagt ophæ-5 vet, intet luftmycelium; bagsiden brun til rødbrun (51e, 61a); opløseligt pigment mørkebrunt (5ng).
Kasein-agar 10 Moderat til god vækst, klart orange (5na, 5pa), rynket, moderat ophævet, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; opløseligt pigment gulligt (21c).
Calciummaleat-agar 15 Dårlig til moderat vækst, svagt gul-orange (3ea, 4ea), glat, tynd, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløseligt pigment.
20 Gelatine-agar
Moderat til god vækst, orange (5ga, 5ia), rynket, moderat ophævet, intet luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløseligt pigment.
25
Stivelses-agar
God vækst, orange (5ia), rynket, ophævet, intet luftmycelium; bagsiden orange (5ia, 6ga); intet opløseligt pig-30 ment.
Kartoffel-gulerods-agar
Moderat vækst, orange-gul (3ea, 3ga), glat, tynd, intet 35 luftmycelium; bagsiden som overfladen; intet opløseligt pigment.
DK 167816 B1 9
Postevands-agar Dårlig til moderat vækst, cremefarvet (2ca); glat, tynd, intet luftmycelium; bagsiden farveløs til cremefarvet 5 (2ca); intet opløseligt pigment.
Morfologiske egenskaber
Vegetative hyfer smalle, lige eller bølgede, forgrenede, 10 0,4-1,0 m diameter, ingen sporer eller sporangier var frembragt efter syv ugers inkubation ved enten 21 °C eller 28 °C på havremels-agar, glycerol-asparagin-agar, Czapek-saccharose-agar, glucose-gærekstrakt-agar og på Hickey og Trenscher's agar blev der ikke frembragt sporer 15 eller sporangier.
Biokemiske egenskaber
Melanin produceredes ikke i trypton-gærekstrakt-bouillon; 20 hydrogensulfid produceredes på pepton-gærekstrakt-jern agar. Gelatine blev flydende; stivelse hydrolyseredes; nitrat reduceredes til nitrit i både uorganisk nitratbouillon og dextrose-nitratbouillon; god vækst, men intet henfald på begge cellulose-bouilloner; koagulering og 25 klaring på mælk; kaseinnedbrydning positiv; nedbrydning af kaliummaleat negativ; nedbrydning af tyrosin negativ. Kulhydratanvendelse: glucose, arabinose, fructose, inositol, mannitol, raffinose, rhamnose, saccharose, xylose, cellobiose, dulcitol, galactose, glycerol, lactose, man-30 nose, melezitose, melibiose, ribose, salicin, opløselig stivelse, sorbitol og trehalose anvendtes; adonitol og sorbose blev ikke nedbrudt.
35 DK 167816 Bl 10
TEMPERATURFORHOLD
. ,21 °C 28 °C 37 °C 45 °C
5 -
Glimrende Glimrende God til glim- Ingen vækst vækst rende vækst vækst 10 Cellevægsanalyse
Hydrolysater af hele celler indeholdt 3-hydroxydiaminopi-melinsyre, xylose, arabinose, glucose, mannose og ribose.
15 Kulturen N693-3 er karakteriseret ved gul-orange til orange substratmycelium, uden sporer eller sporangier og uden opløselige pigmenter på de fleste af de anvendte substrater. Forsøg på at inducere sporer eller sporangie-produktion lykkedes ikke. Negative reaktioner omfatter 20 melaninproduktion, henfald af cellulose, nedbrydning af calciummaleat eller tyrosin, anvendelse af adonitol og sorbose og vækst ved 45 °C. Følgende reaktioner er positive: gelatine flyder, stivelse hydrolyseres, nitrat reduceres, vækst på cellulose, koagulering dg klaring på 25 mælk, nedbrydning af kasein; anvendelse af alle sukkerarter bortset fra adonitol og sorbose; vækst ved 21 °C, 28 0C og 37 °C. Tilstedeværelsen af 3-hydroxydiaminopimelin-syre, xylose, arabinose, mannose og ribose indicerer, at kulturen hører til cellevægstype II.
30
Da den undersøgte kultur ikke producerer sporangier, og da inddeling i species af slægten Actinoplanes afhænger af størrelsen og udformningen af sporangierne, er identifikation af kulturen på speciesniveau umulig, og kulturen 35 N693-3 betragtes derfor som en species af slægten Actino planes og betegnes Actinoplanes sp. Den er deponeret i American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, DK 167816 B1 11
Rockville, Maryland 20852, U.S.A. under Budapesttraktaten den 3. september 1986 under registreringsnummeret ATCC 53533.
5 Dyrkning og isolering af antibiotikum UK-68.597 kan udføres under samme betingelser som de, der sædvanligvis anvendes til frembringelse af antibiotika ved forgæring. Dyrkningen foretages fortrinsvis i vandigt næringssubstrat under neddykkede aerobe betingelser under omrøring 10 ved en temperatur på 24 til 36 °C. Næringssubstratet til dyrkning omfatter en assimilerbar kilde for carbon, som sukkerarter, stivelsesarter og glycerol; en kilde for organisk nitrogen, som kasein, enzymatisk nedbrudt kasein, sojabønnemel, bomuldsfrømel, jordnøddemel, hvedegluten, 15 sojamel, kødmel og fiskemel. Kilder for vækstsubstanser, som f.eks. majsstøbevæske, fiskemel, bomuldsfrømel og gærekstrakt såvel som mineralsalte, som natriumchlorid og calciumcarbonat og sporstoffer, som jern, magnesium, kobber, zink, kobolt og magnesium, kan også anvendes med 20 heldige resultater. Dersom der forekommer for meget skumning under forgæringen, kan antiskummemidler, som poly-propylenglycoler eller siliconer, tilsættes forgæringssubstratet. Gennemluftning af substratet i tankene til neddykket vækst opretholdes fortrinsvis med en hastighed 25 på ca. k til 2 rumfang steril luft pr. rumfang forgæringsbouillon pr. minut tilført bouillonen via en gennem-lufter. Omrøringen kan opretholdes ved hjælp af omrørere, der er almindelige inden for forgæringsområdet. Omrøringshastigheden afhænger af den anvendte type omrører.
30 En rystekolbe behandles sædvanligvis med 150 til 200 bevægelser pr. minut, medens en fermentor sædvanligvis kører med 300 til 1700 omdrejninger pr. minut. Aseptiske betingelser skal naturligvis opretholdes under overførslen af organismen og under dennes vækst.
Inokulum til fremstilling af det omhandlede antibiotikum kan fås ved at anvende væksten fra en skråagar af en kul- 35 12 UK Ίο/οΊΟ bl tur eller fra Roux-kolber inokuleret med kulturen. Et fast substrat, der er velegnet til den første dyrkning af organismerne på skråagaren og i Roux-kolberne er ATCC substrat nr. 172. Væksten kan anvendes til at inokulere 5 enten kolber eller inokulum-tanke, eller ipokulum-tanke kan tilsås direkte fra rystekolberne. Væksten i rystekolberne når sædvanligvis maksimum i løbet af 4 til 5 dage, medens inokulum i neddykkede inokulum-tanke sædvanligvis vil være i den mest anvendelige tilstand i løbet af 3 til 10 6 dage.
Fremadskriden af antibiotikumproduktion under forgæring og bioaktiviteten af forgæringsbouillonen kan kontrolleres ved hjælp af biologisk undersøgelse af bouillonen, 15 under anvendelse af en følsom stamme af Staphylococcus aureus eller Bacillus subtilis. B. subtilis ATCC 6633 er en velegnet stamme til dette formål. Standardpladefor-søgsmetoden anvendes, hvor hæmningszonen omkring en filtrerpapirskive mættet med bouillonen anvendes til at måle 20 den antibiotiske aktivitet. Tyndtlagskromatografi under anvendelse af silicagel er også et værdifuldt værktøj til at afsløre de frembragte antibiotika i forgæringssubstratet og analysere sammensætningen af de urensede og rensede materialer, der ekstraheres fra forgæringsbouilloner-25 ne. Kromatogrammerne fremkaldes med acetonitril, vand, ammoniumhydroxid (3:1:7), og den fremkaldte plade dækkes med agar tilsået med enten S. aureus eller B. subtilis og inkuberes ved 37 °C i 16 timer for at visualisere de antibiotiske forbindelser.
30
Antibiotikum UK-68.597 frembragt ved forgæring af Actino-planes sp. ATCC 53533 kan fraskilles og fjernes ved justering af pH af hele bouillonen til pH 10 og filtrere bouillonen for at fjerne myceliet. Antibiotikummet kan 35 yderligere renses ved en række adsorptioner på passende adsorbenter, som f.eks. ionbytterharpikser, kemisk modificeret hydrofobe uorganiske understøttelseselementer, DK 167816 B1 13 som anvendes ved højtryks omvendt fase væskekromatografi eller høj porøsitetspolymere, idet den antibiotiske forbindelse i hvert tilfælde elueres med et passende opløsningsmiddel .
5
Den omhandlede antibiotiske forbindelse er sur og danner kationsalte ved omsætning med basiske midler. Alle sådanne salte falder inden for den foreliggende opfindelses rammer.
10
Antibiotikum UK-68.597 kan karakteriseres ved hjælp af følgende fysisk-kemiske egenskaber.
A) Ultraviolet absorptionsspektrum. Forbindelserne udvi- 15 ser følgende absorptions-maksima:
Opløsningsmiddel_λ max (nm) a) methanol 238, 280, 370 20 b) methanol, 0,1 M HC1 (9:1) 238, 286 c) methanol, 0,1 M NaOH (9:1) 264, 300, 358 B) Infrarødt absorptionsspektrum. Forbindelsen udviser følgende maksima (cm ^): 3700-3100; 1660; 1595; 1500; 25 1230; 1140; 1055; 1015; 990; 755.
C) Optisk drejning: [a] 250/D = -25,6° (c = 0,1, DMSO).
D) Tilbageholdelsestid (Rt) på 12,4 minutter, når der 30 analyseres ved omvendt fase HPLC under følgende betin gelser: Søjle: C-18 Micro-Bondapack, 3,9 mm (i.d.) x 150 mm (Waters).
Elueringsmiddel: CH^CN 10%, 0,1 M vandig ammoniumfor- miat 90%, indstillet til pH 7,4.
35
Ul\ 10/0 ΙΌ D I
14
Gennemstrømningshastighed: 2 ml/min.
Visualisering: U.V. ved 225 nm.
5 E) Molekylvægt afledt fra hurtigt atombombardementsmassespektrum, der viser M+ top ved m/e 1651.
På basis af det kernemagnetiske resonansspektrum sammen 10 med massespektroskopi har man fastlagt følgende formel for UK-68.597:
HO
15 Wo^p\j I I
ci o ci 20 L· li
HNv ° ° X
ho c^ jCX Jl jQ
lljl OH »H 1 2 3 4 5 6 2
Antibiotikum UK-68.597 udviser hæmmende virkning over for 3 væksten af en række gram-positive mikroorganismer. Tabel 4 I nedenfor angiver resultaterne af in vitro-forsøgene.
5
Til dette forsøg inokuleres hver organisme i en række 6 reagensglas indeholdende næringssubstrat og varierende koncentrationer af antibiotikum UK-68.597 for at bestemme den minimale koncentration af forbindelsen mcg/ml, der DK 167816 B1 15 hæmmer væksten af organismen over en periode på 24 timer (MIC).
TABEL I 5
Antibakteriel virkning MIC,* mcg/ml Stamme antibiotisk 10 Organisme nr. UK-68.597
Staphylococcus aureus 01A106 12,5 01A539 12,5 15 01A540 12,5
Actinomyces pyogenes 14D011 <0,2
Pasteurella multocida 59A006 >100
Clostridium perfringens 10A009 <0,2
Bacteroides fragilis 78C024 >100 20 Fusobacterium necrophorum 84C004 >100
Treponema hyodysenteriae 94A007 >100
Over for gram-negative bakterier, som Escherichia coli og 25 Pseudomonas aeruginosa, var MIC-værdierne i hvert tilfælde >100.
Opfindelsen angår også et fodermiddel til fjerkræ, svin og kvæg, der er ejendommeligt ved det i krav 5's kende-30 tegnende del angivne.
Herudover angår opfindelsen en fremgangsmåde til at fremme væksten og/eller forøge foderudnyttelsen hos svin og kvæg, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i 35 krav 6’s kendetegnende del angivne.
Ulv 10/0 ΙΟ D I
16
Dyrefoders værdi er generelt blevet bestemt direkte ved fodring til dyr. Engelsk patentskrift nr. 1 197 826 beskriver detaljeret en in vitro vommetode, hvor forandringer, der forekommer i foderet, frembragt af mikroorganis-5 mer, måles lettere og med større nøjagtighed ved vurdering af dyrefoder. Denne metode indebærer anvendelsen af et apparat, hvori dyrenes fordøjelsesprocesser udføres og undersøges in vitro. Dyrefoderne, vominokulum og forskellige vækstfremmere indføres og fjernes fra en laborato-10 rieenhed under omhyggeligt kontrollerede betingelser, og de forandringer, der sker, undersøges omhyggeligt og fortløbende under mikroorganismernes nedbrydning af foderet. En forøgelse af propionsyreindholdet i vomvæsken indicerer, at der er sket et ønskeligt respons på drøvtyg-15 gerens totale tilstand fremkaldt af vækstfremmeren i foderet. En forandring i propionsyreindholdet udtrykkes som en procentdel af propionsyreindholdet fundet i kontrol-vomvæsken. Langtids in vivo fodringsundersøgelser anvendes til at påvise en ægte korrelation mellem stigningen i 20 propionsyre i vomvæsken og forbedret trivsel af dyret.
Vomvæsken opsamles fra en ko med fistel, der fodres en kommerciel opfedningsdiæt plus hø. Vomvæsken filtreres straks gennem osteklæde, og 10 ml sættes til en 50 ml ko-25 nisk kolbe indeholdende 400 mg standardsubstrat (69% majsstivelse + 17% cellulose + 15% ekstraheret sojabønnemel), 10 ml af en pH 6,8 puffer og forsøgsforbindelsen. Kolben gennemluftes med oxygenfri nitrogen i. ca. 2 minutter og inkuberes i et rystebad ca. 16 timer ved 39 °C.
30 Alle forsøg udføres tre gange.
Efter inkubation blandes 5 ml af prøven med 1 ml 25% me-taphosphorsyre. Efter 10 minutters forløb tilsættes 0,25 ml myresyre, og blandingen centrifugeres 10 minutter ved 35 1500 omdrejninger pr. minut. Herefter analyseres prøverne ved gas-væske-kromatografi således som beskrevet af D.W. Kellog, J. Dairy Science, 52, 1690, 1969. Højden af top DK 167816 B1 17 pene for eddikesyre, propionsyre og smørsyre bestemmes for prøver fra ubehandlede og behandlede inkubationskolber.
5 Når der undersøges ved denne in vitro metode, foranlediger antibiotikum UK-68.597 i en mængde på 10 mikrogram pr. milliliter en forøgelse på ca. 25% i produktionen af propionsyre i forhold til, hvad der frembringes i kontrolopløsningen uden tilsat antibiotikum UK-68.597. Ved 10 sammenligning med den kommercielt tilgængelige forbindelse salinomycin (et polyether-antibiotikum) i en mængde på 10 mcg/ml frembringes ca. en 46% stigning af propionsyren i forhold til kontrollen.
15 Disse resultater viser, at antibiotikum UK-68.597 vil forbedre foderudnyttelsen hos drøvtyggere, som f.eks. kvæg og får. Forbindelserne vil også have en lignende virkning på enmavede dyr, som svin og fjerkræ.
20 Som vist i tabel II er antibiotikum UK-68.597 i stand til at forbedre vækstforøgelsen og foderudnyttelsen hos fjerkræ.
Forbindelsen sattes til foderet, der gives til fire dage 25 gamle kyllinger, der var anbragt i udrugningsbure over hinanden, idet de havde fri adgang til foder. Efter ti dages forløb blev fuglene vejet, og den levende vægtforøgelse sammenlignet med en ubehandlet kontrolgruppe, hvorved man opnåede en procentvis forbedring i den leven-30 de vægtforøgelse. Mængden af forbrugt foder divideres med den levende vægt af dyrene i den pågældende gruppe ved forsøgets afslutning til opnåelse af et foderomdannelses-forhold (der giver et mål for den vægt af foder, der er nødvendig for at frembringe 1 kg forøgelse · i legemsvæg-35 ten), og denne sammenlignes også med kontrolgruppen, og forbedringen i foderomdannelsesforholdet beregnes som en procentdel. Resultaterne viser en signifikant forbedring
UIV 10/0 ΙΟ D I
18 både med hensyn til forøgelse af levende vægt og i foderomdannelseseffektiviteten, dersom antibiotikum UK-68.597 tilsættes foderet i en mængde på 10 ppm:
5 TABEL II
Forøgelse i ydelse af fjerkræ ved opdræt 10 Forøgelse i levende Foderomdannelses-
Ppm vægt (% forbedring) forhold (% forbedring) 10 4,3 2,7 15
Antibiotikum UK-68.597 kan inkorporeres i foderpræparater i form af den fri syre eller som et salt. Alternativt kan urensede former af antibiotikum UK-68.597 eller tørret forgæringsbouillon indeholdende de antibiotiske forbin-20 delser indarbejdes i fodermidler til opnåelse af den ønskede aktivitet af det pågældende antibiotikum.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
25 EKSEMPEL 1 1. Fremstilling af inokulum
Et sterilt vandigt substrat med følgende sammensætning 30 fremstilledes:
Bestanddel Gram/liter
Glucose 1 35 Stivelse 24
Pepton 5 Gærekstrakt 5 DK 167816 Bl 19 Kødekstrakt 3
Calciumcarbonat 4
En' liter af substratet fordeles i 2,8 liters koniske kol-5 ber og steriliseres ved 120 °C i 30 minutter ved 15 p.s.i. Efter afkøling inokuleres substratet med en vegetativ cellesuspension fra en skråagarkultur af Actinopla-nes sp. ATCC 53533.
10 Kolberne rystes ved 28 °C på et roterende rystebord med en forskydning på 4-7 cm og 150-200 rystelser pr. minut i 3-5 dage.
2. Forgæring og isolering af antibiotikum UK-68.597 15 50 ml af inokulum-substratet beskrevet i eksempel 1 anvendtes til at inokulere hver af ni 5 liters forgæringsbeholdere indeholdende 2,5 liter sterilt substrat med følgende sammensætning, hvortil var sat 1 ml polypropy-20 lenglycol antiskummiddel:
Bestanddel Gram/liter
Cerelose 10,0 25 Majsstivelse 10,0
Sojamel 10,0
Mask 5,0
Natriumchlorid 5,0
Calciumcarbonat 5,0 30 Koboltchlorid 1,0
Vand indtil 1 liter pH 6,9-7,0
Forgæringen udførtes ved 28 °C under omrøring med 1500 35 omdrejninger pr. minut og gennemluftning med 1 rumfang luft pr. rumfang bouillon pr. minut, indtil der observeredes væsentlig aktivitet (baserer på det antibiotiske UIV 10/010 Dl 20 filtrerpapir-skiveforsøg over for B. subtilis ATCC 6633), sædvanligvis 4-6 dage. Bioaktiviteten af bouillonen og af efterfølgende udvindelsesstrømme fulgtes ved hjælp af en følsom stamme af Bacillus subtilis ATCC 6633 eller Sta-5 phyloccocus aureus ATCC 6538. Den antibiotiske komponent i bouillonen og udvindelsesstrømmene afsløredes efter kromatografisk adskillelse under anvendelse af silicagel-plader fremkaldt med acetonitril, vand, ammoniumhydroxid (3:1:0,7). Pladerne visualiseredes med UV-lys ved 254 nm 10 og dækkedes herefter med agar, tilsåedes med enten S. aureus eller B. subtilis, hvortil 1,0 ml af en 1% opløsning af 2,3,5-triphenyl-2H-tetrazoliumchlorid sattes, og der inkuberedes i 16 timer ved 37 °C for at visualisere den antibiotiske forbindelse, som et hvidt område mod en 15 lyserød baggrund.
Efter afslutningen af forgæringsproduktionstrinnet indstilledes bouillonen fra alle fermentorer til pH 10 og filtreredes for at udvinde myceliet. Den antibiotiske 20 forbindelse UK-68.597 adsorberedes på en affinitetssøjle bestående af en D-alanyl-D-alanin-ligand immobiliseret på en agarose-matrix (som beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0132117), og der elueredes med en blanding af acetonitril og 0,1 N ammoniumhydroxid (30:70). Yderligere 25 rensning under anvendelse af væskekromatografi med høj ydeevne under anvendelse af silaniseret silicagel som understøttelse og acetonitril, 0,1 M vandig ammoniumformiat (pH 7,3) (1:9) som elueringsmiddel gav UK-68.597 i ren form.
30 EKSEMPEL 2
To liter af inokulummet fremstillet som beskrevet i eksempel 1 anvendtes til at inokulere 70 liter inokulum-35 substrat med sammensætning som beskrevet i eksempel 1 anbragt i en 100 liters fermentor. Dette andet trins inoku-lum inkuberedes ved 28 °C med en omrøringshastighed på DK 167816 B1 21 450 omdrejninger pr. minut og en luftgennemstrømningshastighed på 1 rumfang luft pr. rumfang bouillon pr. minut.
Efter 48 timers inkubation anvendtes inokulum til at ino-kulere 1200 liter substrat med følgende sammensætning an-5 bragt i en 2.000 liters fermentor:
Bestanddel Gram/liter
Cerelose 10 10 Majsstivelse 10
Sojamel 10
Kobaltchlorid 0,002
Mask 0,5
Natriumchlorid 5 15 Calciumcarbonat 1
Fermentoren holdtes på 28 °C under gennemluftning og omrøring ved 600 omdrejninger pr. minut. Efter 96 timer indstilledes hele bouillonens pH til pH 10,0, og der fil-20 treredes gennem en filterpresse forbeklædt med filterhjælp. Det faste materiale indeholdende mikroorganismerne bortkastedes, og filtratet indstilledes til pH 7,0. Filtratet ledtes gennem en søjle af Amberlite® XAD-2 (Rohm & Haas), søjlen vaskedes med vand, og antibiotikum UK-25 68.597 elueredes med 50% vandig acetone.
Eluatet koncentreredes til 12 liter. Efter fortynding med 1,75 liter 0,1 M vandig ammoniumformiat, anbragtes 3,5 liter af dette koncentrat på en C-18 Pre-Pak søjle i et 30 Waters prep 500 højtryksvæskekromatografisystem. Søjlen elueredes efter hinanden med følgende opløsningsmidler: 35
UK 10/0 ΙΟ D I
22
Rumfang
Opløsningsmiddel liter 0,1 M vandig ammonium-5 formiat 3 0,1 M vandig ammonium-formiat, acetonitril (1:19) 4,5 0,1 M vandig ammonium-formiat, acetonitril (1:9) 1,3 10 Vand 0,9
Acetonitril i vand (3:7) 5,5
De antibiotikumrige fraktioner koncentreredes og adsorbe-redes på Amberlite® XAD-2 harpiks. Eluering af harpiksen 15 under anvendelse af 50% vandig acetone, koncentrering af de relevante fraktioner og lyofilisering gav UK-68.597 i saltfri form.
20 25 30 35
Claims (8)
1. Den antibiotiske forbindelse UK-68.597, kende-5 tegnet ved, at den har formlen: Ho ho LXCH^On 10 \ Cl 0 Cl 9. jf H [ 9 HN\ 0 r^N ° hv^[ (f 1 IL jQ 20 ^ ^ OH eller et farmaceutisk acceptabelt kationsalt heraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af den antibiotiske forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man dyrker mikroorganismen Actinoplanes sp. ATCC 53533 eller en UK-68.597-producerende mutant heraf med evne til at producere den antibiotiske forbindelse ifølge krav 1 i 30 vandigt dyrkningssubstrat indeholdende en assimilerbar carbonkilde, nitrogen og uorganiske salte under neddykkede aerobe forgæringsbetingelser, indtil der opnås en udvindelig mængde af den antibiotiske forbindelse. 1
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den antibiotiske forbindelse fraskilles forgæringssubstratet . LMv 10/0 m Dl 24
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den antibiotiske forbindelse udvindes som et my-celiepræparat eller ved at spraytørre hele forgæringssub-stratet. 5
5. Fodermiddel til fjerkræ, svin eller kvæg, kendetegnet ved, at foderet indeholder den antibiotiske forbindelse ifølge krav 1 i en tilstrækkelig mængde til at fremme vækst og/eller forbedre foderudnyttelse og 10 fremme væksten af kvæg eller svin eller kontrollere coc-cidioseinfektioner hos fjerkræ.
6. Fremgangsmåde til at fremme vækst og/eller forøge foderudnyttelse hos svin eller kvæg, kendetegnet 15 ved, at man til svin eller kvæg administrerer en vækstfremmende eller foderudnyttelseseffektivitetsfremmende mængde af den antibiotiske forbindelse ifølge krav 1.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet 20 ved, at den antibiotiske forbindelse administreres til svin eller kvæg ved at sætte den antibiotiske forbindelse til foderet, der indtages af de pågældende dyr.
8. Biologisk ren kultur af en stamme af slægten Actino-25 planes, kendetegnet ved, at den er stammen ATCC 53533 eller en UK-68.597-producerende mutant heraf. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868624806A GB8624806D0 (en) | 1986-10-16 | 1986-10-16 | Glycopeptide antibiotic |
| GB8624806 | 1986-10-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK538787D0 DK538787D0 (da) | 1987-10-15 |
| DK538787A DK538787A (da) | 1988-04-17 |
| DK167816B1 true DK167816B1 (da) | 1993-12-20 |
Family
ID=10605842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK538787A DK167816B1 (da) | 1986-10-16 | 1987-10-15 | Glycopeptid antibiotikum, farmaceutisk acceptable kationssalte heraf, og fremgangsmaade til fremstilling deraf, fodermidler indeholdende dette antibiotikum og fremgangsmaade til at oege dyrs vaekst/foderudnyttelse under anvendelse af fodermidlet samt biologisk ren kultur af naevnte antibiotikumproducerende stamme |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4992369A (da) |
| EP (1) | EP0265143B1 (da) |
| JP (1) | JPS63104998A (da) |
| AT (1) | ATE56023T1 (da) |
| CA (1) | CA1337759C (da) |
| DE (1) | DE3764604D1 (da) |
| DK (1) | DK167816B1 (da) |
| ES (1) | ES2017722B3 (da) |
| GB (1) | GB8624806D0 (da) |
| GR (1) | GR3000885T3 (da) |
| IE (1) | IE60376B1 (da) |
| PT (1) | PT85921B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT90366A (pt) * | 1988-04-28 | 1989-11-10 | Beecham Group Plc | Processo para a producao de compostos glicopeptidicos |
| ATE274524T1 (de) * | 1995-07-05 | 2004-09-15 | Aventis Bulk S P A | Reinigung von dalbeheptide-antibiotika mittels isoelektrofokussierung |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923980A (en) * | 1972-07-31 | 1975-12-02 | Lilly Co Eli | Antibiotic A-2315 and process for preparation thereof |
| US4038383A (en) * | 1975-01-17 | 1977-07-26 | Pfizer Inc. | Mixture of antibiotics produced by a species of actinoplanes |
| GB1533677A (en) * | 1976-06-29 | 1978-11-29 | Lepetit Spa | Antibiotic |
| US4169887A (en) * | 1978-02-21 | 1979-10-02 | Pfizer Inc. | Antibiotics produced by species of actinoplanes |
| ZA801629B (en) * | 1979-04-07 | 1981-03-25 | Lepetit Spa | Antibiotic a/16686 and process for the preparation thereof |
| US4462942A (en) * | 1982-07-30 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | A47934 Antibiotic and process for production thereof |
| US4587218A (en) * | 1983-10-21 | 1986-05-06 | Eli Lilly And Company | Novel bioconverting microorganisms |
| US4504467A (en) * | 1983-10-21 | 1985-03-12 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide derivatives |
| US4558036A (en) * | 1984-02-17 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Actaplanin antibiotics |
-
1986
- 1986-10-16 GB GB868624806A patent/GB8624806D0/en active Pending
-
1987
- 1987-10-13 ES ES87309017T patent/ES2017722B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-13 AT AT87309017T patent/ATE56023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-13 DE DE8787309017T patent/DE3764604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-13 EP EP87309017A patent/EP0265143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-14 PT PT85921A patent/PT85921B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-10-14 CA CA000549211A patent/CA1337759C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-15 DK DK538787A patent/DK167816B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-15 IE IE277587A patent/IE60376B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-16 JP JP62261503A patent/JPS63104998A/ja active Granted
-
1989
- 1989-06-15 US US07/366,576 patent/US4992369A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-20 US US07/384,052 patent/US4954482A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-28 GR GR90400714T patent/GR3000885T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT85921A (en) | 1987-11-01 |
| AU7978987A (en) | 1988-04-21 |
| DK538787D0 (da) | 1987-10-15 |
| EP0265143A3 (en) | 1988-07-27 |
| ES2017722B3 (es) | 1991-03-01 |
| CA1337759C (en) | 1995-12-19 |
| JPS63104998A (ja) | 1988-05-10 |
| AU584525B2 (en) | 1989-05-25 |
| DE3764604D1 (de) | 1990-10-04 |
| EP0265143B1 (en) | 1990-08-29 |
| GR3000885T3 (en) | 1991-11-15 |
| IE60376B1 (en) | 1994-07-13 |
| ATE56023T1 (de) | 1990-09-15 |
| US4954482A (en) | 1990-09-04 |
| EP0265143A2 (en) | 1988-04-27 |
| DK538787A (da) | 1988-04-17 |
| GB8624806D0 (en) | 1986-11-19 |
| IE872775L (en) | 1988-04-16 |
| JPH0432080B2 (da) | 1992-05-28 |
| US4992369A (en) | 1991-02-12 |
| PT85921B (pt) | 1990-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900006233B1 (ko) | 폴리사이클릭 에테르 항생물질의 제조방법 | |
| US4920215A (en) | Antibiotic produced by fermentation | |
| CA1337337C (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity | |
| DK167816B1 (da) | Glycopeptid antibiotikum, farmaceutisk acceptable kationssalte heraf, og fremgangsmaade til fremstilling deraf, fodermidler indeholdende dette antibiotikum og fremgangsmaade til at oege dyrs vaekst/foderudnyttelse under anvendelse af fodermidlet samt biologisk ren kultur af naevnte antibiotikumproducerende stamme | |
| CS229936B2 (en) | Production method of polycyclic ehter type new acid antibiotic | |
| US5147858A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
| US4083963A (en) | Polypeptide antibiotic produced by a new subspecies of streptosporangium | |
| US5206263A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
| US4637981A (en) | Antibiotic A-4696 factor G | |
| US5399675A (en) | Acidic polycyclic ether antibiotics and microorganisms useful in the production thereof | |
| US5891727A (en) | Acidic polycyclic ether useful as an anticoccidial agent and as a growth promotant | |
| US5478735A (en) | Process for producing acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promant activity with Actinomadura | |
| GB2243610A (en) | Cyclic glycopeptides | |
| WO1989012105A1 (en) | Acidic polycyclic ether antibiotic having anticoccidial and growth promotant activity | |
| WO1992006091A1 (en) | Anticoccidial and growth promoting polycyclic ether antibiotic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |