DK167767B1 - Radioaktive estratrienderivater maerket med iod, deres anvendelse, fremgangsmaade til deres fremstilling samt mellemprodukter til brug ved denne fremstilling - Google Patents
Radioaktive estratrienderivater maerket med iod, deres anvendelse, fremgangsmaade til deres fremstilling samt mellemprodukter til brug ved denne fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK167767B1 DK167767B1 DK569783A DK569783A DK167767B1 DK 167767 B1 DK167767 B1 DK 167767B1 DK 569783 A DK569783 A DK 569783A DK 569783 A DK569783 A DK 569783A DK 167767 B1 DK167767 B1 DK 167767B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- syn
- isomer
- mixture
- isomers
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 claims description 13
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical group CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 3
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical group CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 claims 4
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 claims 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 claims 4
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-M Methyltyrosinate Chemical compound CN[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-VIFPVBQESA-M 0.000 claims 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- -1 carboxymethoxyamine halide Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims 2
- BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N (9r,10s,13r)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001342522 Vampyrum spectrum Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 167767 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte radioaktive estratrienderivater mærket med iod, en fremgangsmåde til deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt deres anvendelse til immunologiske analyser.
5 Opfindelsen angår estratrienderivater mærket med iod i form af syn- eller anti-isomere eller i form af blandinger deraf og med den almene formel I som angivet i krav 1.
Opfindelsen angår specielt de radioaktive iodmærkede estratrienderivater med formlen I, som er angivet i krav 2-6.
10
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel ovenfor.
Denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 7 anførte.
15
Opfindelsen angår navnlig fordelagtige udførelsesformer for fremgangsmåden som angivet i krav 8-11.
Opfindelsen angår ligeledes anvendelsen af forbindelserne med den almene formel I til radio-20 immunologiske analyser af de tilsvarende 17β- og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-oner i biologiske væsker og væv, herunder i galden, urinen, fæces og plasma fra dyr eller mennesker og væv fra dyr samt i næringsmidler til dyr og mennesker (krav 12).
Opfindelsen angår ligeledes hidtil ukendte mellemprodukter til udførelsen af fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen i form af forbindelserne med den almene formel III som angivet i krav 13.
Blandt disse forbindelser skal nævnes forbindelserne ifølge krav 14.
Forbindelserne med den almene formel I og navnlig 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyl-30 oxim-^l-histamin i form af syn- eller anti-isomer eller en blanding af syn- og anti-isomer og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim-125I-histamin i form af syn- eller anti-isomer eller i form af en blanding af syn- og anti-isomer anvendes som allerede sagt under den radioimmunologiske bestemmelse af de tilsvarende 17β- og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-oner.
35 De tillader bestemmelsen af disse forbindelser i biologiske væsker og væv og fæces fra dyr og menneskersamt i næringsmidler til mennesker og dyr.
De tillader navnlig en specifik bestemmelse af mængder, som er mindre end p.p.b., af de tilsvarende 17β- og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-on, uden at man er nødt til at ty til metoder med isolering og rensning ved chromatografi, før man kan foretage bestemmelsen.
DK 167767 B1 2 5 Fra fransk patentskrift nr. 2.250.745 kendes en fremgangsmåde til fremstilling af et reagens til radioimmunologisk bestemmelse af testosteron, men denne specifikke fremgangsmåde tillader ikke bestemmelsen ifølge opfindelsen af trenbolon.
Den radioimmunologiske bestemmelse udføres efter den metode, som er beskrevet af S.A.
10 Bergson og R.S. Yalow, Hormone 4, side 557 (1964) og G.E. Abraham, Journal of Chemical Endocrinonal Metab. 29 side 866 (1969).
Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.
15 Eksempel 1 17p-hydroxy- og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloximer i form af en blanding af syn- og anti-isomer a) 17p-hydroxy-4,9,11 -trien-3-carboxymethyIoxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer 20 Man fremstiller under indifferent atmosfære og i mørke en suspension af 3,29 g 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-on i 85 ml methanol, og derpå tilsætter man i rækkefølge 3,05 g hemihydrochlo-rid af carboxymethoxylamin og 15 mil N NaOH-opløsning. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur og i mørke i ca. 3 timer og hældes derpå i iskoldt vand med saltsyre, hvorpå man frasuger udfældningen, vasker den med vand indtil neutral vaskevæske og tørrer under 25 vakuum. Man får 3,86 g af den forventede forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel. Man eiuerer med en blanding af methylenchlorid, methanol og eddikesyre (90:10:1) og isolerer forbindelsen med Rf = 0,35. Denne forbindelse er en blanding af syn- og anti-isomer.
Analyse: (NMR ved 90 MHz): 30 529 Hz: H4 i anti-isomer 558-584 Hz: H4 I syn-isomer (maskeret) b) 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer 35 Idet man går frem som beskrevet ovenfor, fremstiller man forbindelsen ud fra 1,59 g 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-on, 40 ml ethanol, 1,5 g hemihydrochlorid af carobxymethoxylamin og 15 ml 1 N NaOH-opløsning. Der fås 1,75 g af den forventede forbindelse, som man renser ved chromatografi på silicagel. Man eiuerer med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (70:30) 3 DK 167767 B1 og isolerer forbindelsen med Rf = 0,25. Denne forbindelse er en blanding af syn- og anti-iso-mer.
Eksempel 2 5 Adskillelse af syn- og anti-isomeren af 17p-hydroxy- og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim Trin A: a) 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer 10 Esterificering
Man fremstiller under indifferent atmosfære og under omrøring en suspension af 1,3 g 17β-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer i 20 ml methylenchlorid, afkøler den til ca. 0°C og tilsætter 25 ml diazoethan. Man holder reaktionsblandingen under omrøring og ved ca. 0°C i ca. 1 time, fraskiller den organiske fase, inddam-15 per under vakuum og får 1,53 g af den forventede forbindelse i form af en olie, som man umiddelbart benytter til adskillelsen af syn- og anti-isomer.
Adskillelse af isomere
Man opløser det ovenfor opnåede produkt i 3 ml ethylcetat, chromatograferer den opnåede 20 opløsning på silicagel, idet man eluerer med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (50:50).
Der fås en første fraktion indeholdende 750 mg af en forbindelse, som antages at være anti-isomeren, Rf= 0,32.
En anden fraktion bestående af 350 mg af en olie antages at indeholde syn-isomeren, Rf = 25 0,28.
De på ovenfor beskrevne måde adskilte isomere hydrolyseres og analyseres i form af syrer til bekræftelse af deres syn- og anti-strukturer.
30 b) 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer
Idet man går frem som beskrevet ovenfor, kan man ud fra 1,64 g 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer fra eksempel 1a), 26 ml methylenchlorid og 35 ml diazoethan fremstille 1,55 g 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-35 carbethoxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer. Hele mængden af dette produkt chromatograferes på silicagel under eluering med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (70:30). Man fraskiller en fraktion A indeholdende 580 mg af en forbindelse, som anta- DK 167767 B1 4 ges at være anti-isomeren, Rf = 0,17. En anden fraktion B indeholder 490 mg af en forbindelse, som antages at være syn-isomeren, Rf = 0,13.
Disse to forbindelser hydrolyseres og analyseres i form af syrer.
5
Trin B: a) 17p-hydroxy-4,9,11 -trien-3-carboxymethyloxim i form af syn-isomer
Man fremstiller under indifferent atmosfære og i mørke reaktionsblandingen af 350 mg 17β-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim, formodet syn-isomer, fremstillet i forrige trin, 5 10 ml methanol og 1 ml natriumhydroxidopløsning, omrører ved stuetemperatur i ca. 1 time, afkøler derpå til ca. 0°C og tilsætter 1 ml koncentreret saltsyre. Man frasuger den dannede udfældning, tørrer den under vakuum og får 295 mg af den forventede forbindelse.
N.M.R. spektrum, 90 MHz: 570-590 Hz: for H4, Hi 1 og H12 i syn-isomer.
15 U.V. spektrum i ethanol: - vendepunkt 313 nm : E^ = 883 - max. 325 nm : E1 = 1144 ε = 39.300 20 - vendepunkt 335 nm : E1 = 1098
Cirkulær dichroisme i ethanol: - max. 231 nm δε = + 2,75 - vendepunkt 255 nm δε = - 2,25 25 - vendepunkt 290 nm de = - 2,7 -max. 302nm δε = - 3,8 -max. 315nm δε* - 4,5 - max. 331 m δε * - 2,5 -max. 347nm δε = + 1,3 30 b) 17p-hydroxy^t,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af anti-isomer idet man går frem som ved syn-isomeren ovenfor får man, ud fra 750 mg 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim, formodet anti-isomer, fremstillet ifølge trin A i dette eksempel, 10 ml methanol og 1,6 ml natriumhydroxidopløsning, 650 mg af den forventede forbindelse.
35 N.M.R. spektrum, 90 MHz: 526 Hz for H4 i anti-isomer.
U.V. spektrum i ethanol: - vendepunkt 310 nm : E^ = 855 5 DK 167767 B1 - vendepunkt 335 nm : E1 = 1010 ε = 39.300 - max. 322 nm : = 1144 5 Cirkulær dichroisme i ethanol: -max. 231 nm δε = + 3,0 - max. 253 nm δε = - 1,05 - vendepunkt 290 nm δε = - 2,7 - max. 300 nm δε = - 4,2 10 -max. 315 nm δε = -4,6 - max. 329 nm δε = - 1,6 - max. 343 nm δε = + 2,75 c) 17a-hydroxy-3,4,11-trien-3-carboxymethyloxim, syn-isomer 15 Idet man går frem som beskrevet ovenfor, får man ud fra 490 mg 17a-hydroxy-3,4,11-trien-3-carbethoxymethyloxim, formodet syn-isomer, fremstillet ifølge trin A i dette eksempel, 6,5 ml methanol og 1,1 ml natriumhydroxidopløsning, 325 mg af den forventede forbindelse.
N.M.R. spektrum (90 MHz): 532 Hz for H2 20 585 Hz for H4 i syn-isomer.
U.V. spektrum i ethanol/vand (1:4): vendepunkt 312 nm = 888 1 max. 325 nm E1 = 1168 25 1 vendepunkt 335 nm E1=1136
Cirkulær dichroisme i ethanol/vand (1:4): max. 250 nm δε = - 3,3 30 max. 303 nm δε = - 3,0 max. 350 nm δε = - 3,1 max. 350 nm δε = + 2,6 d) 17a-hydroxy-4,9,l1-trien-3-carboxymethyloxim, anti-isomer 35 Idet man går frem som beskrevet ovenfor, kan man ud fra 580 mg 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim, formodet anti-isomer, fremstillet ifølge trin A i dette eksempel, 7 ml methanol og 1,3 ml natriumhydroxidopløsning opnå 440 mg af den forventede forbindelse.
N.M.R. spektrum (90 MHz): DK 167767 Bl 6 532 Hz for H4 i anti-isomer.
U.V. spektrum i ethanol/vand (1:4): vendepunkt 312 nm E-* = 874 5 max. 323 nm e1 = 1132 s = 39·000 vendepunkt 335 nm E1 = 1010
Cirkulær dichroisme i ethanol/vand (1:4): 10 max. 251 nm δε = -2,4 max. 303 nm δε = - 2,9 max. 315 nm δε = -2,8 max. 349 nm de = + 2,8 15 Eksempel 3 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim koblet med ^2®l-histamin i form af en blanding af syn* og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer Fremstilling af blandet anhydrid
Man opløser under omrøring og under indifferent atmosfære 2,4 mg 17p-hydroxy-4,9,11-trien-20 3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer i 50 ml tetrahydrofuran, og derpå tilsætter man under afkøling 10 ml blanding af tri-n-butylamin og tetrahydrofuran (1:5) og 10 ml blanding af isobutylchlorformiat og tetrahydrofuran (1:10).
Efter 30 minutters omrøring under afkøling tilsætter man 3,4 ml tetrahydrofuran. Man får op-25 løsningen af blandet anhydrid af 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
lodering af histamin
Til 10 pi opløsning af histamin 2 mM i en stødpudeopløsning af natriumphosphat 0,5 M ved pH 30 8 sætter man i rækkefølge 1 mCi 125-natriumiodid 2000 Ci/mmol og 50 pg chloramin T i 10 μΙ destilleret vand, man omrører reaktionsblandingen i ca. 90 sekunder, tilsætter 300 pg natrium-metabisulfit opløst i 10 pi destilleret vand og får en vandig opløsning af den ønskede forbindelse, Rf = 0,1 (chromatografi på silicagel, opløsningsmiddelsystem methanol og triethylamin (98:2)), som man umiddelbart går videre med.
Kondensation
Til denne opløsning af ioderet histamin sætter man 50 pi ovenfor fremstillet blandet anhydrid, rører om og lader henstå i mørke under afkøling til ca. 4°C i ca. 1 time.
35 DK 167767 Bl 7
Man fortynder derpå reaktionsblandingen med 0,4 ml 0,1 M vandig natriumbicarbonat-opløsning, ekstraherer med 1,5 ml methylenchlorid, inddamper den organiske fase og får den ønskede forbindelse i form af en blanding af syn- og anti-isomer.
5 Man skiller de isomere ved væskechromatografi med høj ydelse under eluering med en blanding af chloroform og methanol (97:3). Der fås en første top omfattende den konjugerede af anti-isomeren med en retentionstid på 38 minutter og en anden top omfattende den konjugerede af syn-isomeren med en retentionstid på 42 minutter.
10 Den konjugerede af anti-isomeren har en total aktivitet på 150 pCi, og den konjugerede af syn-isomeren har en total aktivitet på 50 pCi.
Eksempel 4 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyioxim koblet til 125l-histamin 15 i form af en blanding af syn- og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer
Idet man går frem som i eksempel 3 ud fra 2,4 mg 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyl-oxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer, opløst i 50 ml tetrahydrofuran, og 10 ml blanding af isobutylchlorformiat og tetrahydrofuran (1:10), fremstiller man en opløsning af det tilsvarende blandede anhydrid.
20
Man fremstiller desuden som beskrevet i eksempel 3 en opløsning af 125-ioderet histamin.
Man kondenserer som beskrevet i eksempel 3 50 pi opløsning af blandet anhydrid og den ovennævnte 125-ioderede histaminopløsning og får den ønskede forbindelse i form af en 25 blanding af syn- og anti-isomer.
Man skiller disse isomere ved væskechromatografi med høj ydelse (eluering med en blanding af chloroform og methanol (93:3)).
30 Der fås en første top omfattende konjugatet af anti-isomeren med en retentionstid på 34 minutter og en anden top omfattende konjugatet af syn-isomeren med en retentionstid på 42 minutter.
Konjugatet af anti-isomeren har en total aktivitet på 50 pCi, og konjugatet af syn-isomeren har 35 en total aktivitet på 150 pCi.
Claims (18)
1. Radioaktive estratrienderivater, kendetegnet ved, at de er estratrienforbindelser mærket med iod-125 eller iod-131 i form af syn- og anti-isomere eller i form af blandinger af 5 syn- og anti-isomere og har den almene formel I N
10 J (I) fca, iJo Åh—r1 15 hvor bølgelinierne angiver, at gruppen OR kan være i a- eller β-stillingen, og at oximgruppen kan være i syn- eller anti-stilling, og hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer eller en acetylgruppe, og Rj betegner resten af en aminosyre R-jNhtø, som er hi-stidin, tyrosin, histamin, tyramin eller methyltyrosinat, idet denne rest har en iodacceptorgruppe og er markeret med iod-125 eller iod-131. 20
2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af syn-isomer koblet til 125l-histamin med formlen i OH N - O - CH9 - CO * · i NH (CH ) I! -ξ-1125 30 \N/ H hvor iodet kan være i 2- eller 5-stillingen. 1 Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-35 carboxymethyloxim i form af anti-isomer koblet med 125l-histamin med formlen DK 167767 B1 g OH ,q5^ OC-CH2-0-N · NH 5 (CH ) hi,.» n" H hvor iodet kan være i 2- eller 5-stillingen. 10
4. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carb-oxymethyloxim i form af syn-isomer koblet til 125l-histamin med formlen , PH ,οϋΡ N - O - CH0 -CO ^ i NH (ch2)2 2„ ^125 20 w H hvor iodet kan være i 2- eller 5-stillingen.
5. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carb-25 oxymethyloxim i form af anti-isomer koblet med 125|-histamin med formlen OC-CH2-0 NH 30 «^2>2 ΓΛ-ι125 N H . hvor iodet kan være i 2- eller 5-stillingen.
6. Derivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 17p-hydroxy- eller 17a-hydroxy- 4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomere koblet til 125l-histamin , idet iodet kan være i 2- eller 5-stillingen. DK 167767 B1
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, - at man omsætter en forbindelse med den almene formel II O hvor R har den i krav 1 angivne betydning, med et carboxymethoxyaminhalogenid i nærværelse af en base og får en forbindelse med formlen III a j ("'A) 15 {æ2 .Η—O—CO hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og bølgelinien ved nitrogenatomet angiver, at denne forbindelse foreligger i form af en blanding af syn- og anti-isomer, hvorpå man - enten til denne forbindelses syregruppe fikserer en aktiveringsgruppe for carbonylgruppen 20 med formlen -COOAlk, hvor Alk betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og får en forbindelse med den almene formel IIIq
25. OHc) x" Ri 30 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og R2 betegner en aktiveringsgruppe for carbonylgruppen med formlen -COOAlk, hvor Alk betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og bølgelinien ved nitrogenatomet angiver, at denne forbindelse foreligger i form af en blanding af syn- og anti-isomer, som man omsætter med en af aminosyrerne histidin, tyrosin, histamin, tyramin eller methyltyrosinat, som er iodacceptor og er mærket med iod-125 eller iod-35 131, hvorved man får den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, som man isolerer i form af en blanding af syn- og anti-isomere, som man eventuelt skiller i de isomere, - eller man underkaster forbindelsen med den almene formel lll^ indvirkning af et esterifice-ringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med den almene formel lllø DK 167767 B1 N 5 o ha2 R^O—1 = 0 hvor R har den i krav 1 angivne betydning, og R'2 betegner en alkylgruppe med 1-6 carbona-10 tomer, og bølgelinien ved nitrogenatomet angiver, at denne forbindelse foreligger i form af en blanding af syn- og anti-isomer, hvorpå man skiller syn- og anti-isomeren fra hinanden, hvorefter man separat hydrolyserer estergruppen i hver af disse syn- og anti-isomere ved hjælp af en stærk base til opnåelse af forbindelserne med den almene formel lll^ i form af syn-isomer henholdsvis i form af anti-isomer, hvorpå man på disse sidstnævnte forbindelsers syregruppe 15 fikserer en aktiveringsgruppe for carbonylgruppen med formlen COOAlk, hvor Alk betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, til opnåelse af forbindelser med den almene formel I Hq i form af syn-isomer henholdsvis i form af anti-isomer, hvorefter man omsætter disse sidste forbindelser med en af aminosyreme histidin, tyrosin, histamin, tyramin eller methyltyrosinat, som er iodacceptor og er mærket med iod-125 eller iod-131, hvorved man får den tilsvarende 20 forbindelse med den almene formel I i form af separat syn-isomer og anti-isomer.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, - at carboxymethoxylaminhalogenidet er hemihydrochlorid af carboxymethoxylamin, og at man arbejder under indifferent atmosfære i mørke og i nærværelse af natriumhydroxidopløsning, 25 og - at man til syregruppen fikserer aktiveringsgruppen for carbonylgruppen ved indvirkning af et alkylhalogenformiat i nærværelse af en tertiær base i vandfrit miljø og under indifferent atmosfære.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7-8, kendetegnet ved, - at alkylhalogenformiatet er isobutylchlorformiat, og at man arbejder i nærværelse af tri-n-butylamin, - esterificeringsmidlet er diazoethan, - at man hydrolyserer estergruppen ved hjælp af methanolisk natriumhydroxid, og 35. at den aminosyre, som man omsætter med forbindelsen med den almene formel IIIq, er hi stamin mærket med iod-125 eller iod-131, og at man arbejder under indifferent atmosfære og i mørke. DK 167767 B1
10. Fremgangsmåde ifølge krav 7-9, kendetegnet ved, at der ud fra den tilsvarende 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-on, fremstilles forbindelsen med formlen \ ?H2 i"0 10 nh—cch2J2 » Η I125 i form af en blanding af syn- og anti-isomer eller i form af syn-isomer eller i form af anti-isomer.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 7-10, kendetegnet ved, at der ud fra den tilsvarende 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-on, fremstilles forbindelsen med formlen s&r
20 N j L_ (CH2)2 — M t125
25. I—1 Ύ H i form af en blanding af syn-iosmer og anti-isomer eller i form af syn-isomer eller i form af anti-isomer. 30
12. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at de benyttes til radioimmunologiske bestemmelser af de tilsvarende 17β- og 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-oner i biologiske væsker og væv og i næringsmidler til mennesker og dyr.
13. Mellemprodukter til fremstilling af forbindelserne med den i krav 1 angivne almene formel I, kendetegnet ved, at det er forbindelser med den almene formel III i form af en blanding af syn- og anti-isomere, i form af syn-isomeren eller i form af anti-isomeren DK 167767 B1 5 i 9 (ud CH0 u I 2 R2—O—CO 10 hvor bølgelinierne angiver, at gruppen OR kan være i a- eller β-stilling, og at oximgruppen kan være i syn- eller anti-stilling, og hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 car-bonatomer eller en acetylgruppe, R2" betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 carb-onatomer eller en aktiveringsgruppe for carbonylgruppen med formlen -COOAlk, hvor Alk be-15 tegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer.
14. Mellemprodukter ifølge krav 13, kendetegnet ved, at de er: - 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer, 20 - 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer, - 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer, - 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carbethoxymethyloxim i form af en blanding af syn- og anti-25 isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer, - det blandede anhydrid af 17p-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim med isobutylformi-at i form af en blanding af syn- og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer: , OH N—*0 - CH2 - xo (CH,)2CH - CHp - O — \ 35 \0 DK 167767 B1 hvor bølgelinien angiver, at oximgruppen kan være i syn-stillingen, i anti-stillingen, eller der foreligger en blanding af de to isomere, - det blandede anhydrid af 17a-hydroxy-4,9,11-trien-3-carboxymethyloxim med isobutylformi-at i form af en blanding af syn- og anti-isomer, i form af syn-isomer og i form af anti-isomer:
5 OH N~wO - CH2 - 10 ^0 (CH^)2CH - CHp - O — x0 hvor bølgelinien angiver, at oximgruppen kan være i syn- eller anti-stilling, eller der kan 15 foreligge en blanding af de to isomere. 20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220845 | 1982-12-13 | ||
| FR8220845A FR2537586A1 (fr) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | Derives estratrieniques radioactifs marques a l'iode, leur procede de preparation et leur application aux dosages radio-immunologiques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK569783D0 DK569783D0 (da) | 1983-12-12 |
| DK569783A DK569783A (da) | 1984-06-14 |
| DK167767B1 true DK167767B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=9280024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK569783A DK167767B1 (da) | 1982-12-13 | 1983-12-12 | Radioaktive estratrienderivater maerket med iod, deres anvendelse, fremgangsmaade til deres fremstilling samt mellemprodukter til brug ved denne fremstilling |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632820A (da) |
| EP (1) | EP0114011B1 (da) |
| AU (1) | AU563969B2 (da) |
| BR (1) | BR8306827A (da) |
| DE (1) | DE3367599D1 (da) |
| DK (1) | DK167767B1 (da) |
| ES (1) | ES8501775A1 (da) |
| FR (1) | FR2537586A1 (da) |
| IE (1) | IE56368B1 (da) |
| NZ (1) | NZ206564A (da) |
| SU (1) | SU1299513A3 (da) |
| ZA (1) | ZA838922B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0633315B2 (ja) * | 1988-01-25 | 1994-05-02 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | ハプテン誘導体、その製法、ハプテン／蛋白質―接合体、その製法、抗体の製法及びイムノアッセイの標識酵素 |
| FR2732115B1 (fr) * | 1995-03-24 | 1997-06-13 | Immunotech Sa | Procede de dosage immunologique du cortisol, notamment urinaire, et reactifs utilises |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2250745A1 (en) * | 1973-11-12 | 1975-06-06 | Serono Ist Farm | Reagent for radio-immunoassay of testosterone - by reacting testerone-oxime with tyrosine ester |
| AU2467477A (en) * | 1976-05-10 | 1978-11-02 | Beckman Instruments Inc | 1125 imidazole steroid derivatives |
| US4323511A (en) * | 1978-05-22 | 1982-04-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid derivatives and their use in radioimmunoassays |
| GB1604864A (en) * | 1978-05-31 | 1981-12-16 | Hoechst Uk Ltd | Methods of iodinating a progesterone derivative |
| FR2437398A1 (fr) * | 1978-06-20 | 1980-04-25 | Commissariat Energie Atomique | Compose iode utilisable comme traceur en radio-immunologie |
| US4339390A (en) * | 1979-09-18 | 1982-07-13 | Abbott Laboratories | Preferential immunoreactivity of syn-isomer of cortisol derivative |
-
1982
- 1982-12-13 FR FR8220845A patent/FR2537586A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-11-30 ZA ZA838922A patent/ZA838922B/xx unknown
- 1983-12-09 SU SU833671526A patent/SU1299513A3/ru active
- 1983-12-12 EP EP83402389A patent/EP0114011B1/fr not_active Expired
- 1983-12-12 BR BR8306827A patent/BR8306827A/pt unknown
- 1983-12-12 DE DE8383402389T patent/DE3367599D1/de not_active Expired
- 1983-12-12 DK DK569783A patent/DK167767B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-12 US US06/560,184 patent/US4632820A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-12 IE IE2910/83A patent/IE56368B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-12 ES ES527948A patent/ES8501775A1/es not_active Expired
- 1983-12-12 AU AU22314/83A patent/AU563969B2/en not_active Ceased
- 1983-12-13 NZ NZ206564A patent/NZ206564A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES527948A0 (es) | 1984-12-01 |
| ZA838922B (en) | 1985-01-30 |
| NZ206564A (en) | 1987-06-30 |
| EP0114011A1 (fr) | 1984-07-25 |
| AU563969B2 (en) | 1987-07-30 |
| US4632820A (en) | 1986-12-30 |
| AU2231483A (en) | 1984-06-21 |
| DK569783D0 (da) | 1983-12-12 |
| DK569783A (da) | 1984-06-14 |
| IE56368B1 (en) | 1991-07-03 |
| EP0114011B1 (fr) | 1986-11-12 |
| DE3367599D1 (en) | 1987-01-02 |
| IE832910L (en) | 1984-06-13 |
| FR2537586A1 (fr) | 1984-06-15 |
| ES8501775A1 (es) | 1984-12-01 |
| FR2537586B1 (da) | 1985-05-03 |
| SU1299513A3 (ru) | 1987-03-23 |
| BR8306827A (pt) | 1984-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0321353B1 (fr) | Cryptates de terres rares, procédés d'obtention, intermédiaires de synthèse et application à titre de marqueurs fluorescents | |
| Takikawa et al. | Quantitative determination of bile acid glucuronides in serum by mass fragmentography | |
| DK167767B1 (da) | Radioaktive estratrienderivater maerket med iod, deres anvendelse, fremgangsmaade til deres fremstilling samt mellemprodukter til brug ved denne fremstilling | |
| US4639336A (en) | Novel radioactive estradienes labelled with iodine | |
| Taylor | The bile acid composition of rabbit and cat gall-bladder bile | |
| US4031117A (en) | Testosterone derivatives | |
| Shonsey et al. | Synthesis of bile acid coenzyme a thioesters in the amino acid conjugation of bile acids | |
| Tsoupras et al. | Identification and metabolic fate of ovarian 22-adenosine monophosphoric ester of 2-deoxyecdysone in ovaries and eggs of an insect, Locusta migratoria | |
| EP2931740B1 (fr) | Dérivés de testostérone avec une substitution carboxyalkyle en position 3 et leur utilitisation pour la production des stéroïdes marqués pour la détermination de la concentration de testostérone dans un échantillon biologique | |
| Hugel et al. | Cyanomethyl esters: useful protection for carboxylic acids | |
| DE102005051976B4 (de) | Kit für hoch-sensitive Nachweisassays | |
| Haj-Yehia et al. | 2-(4-N-Maleimidophenyl)-6-methoxybenzofuran: a superior derivatizing agent for fluorimetric determination of aliphatic thiols by high-performance liquid chromatography | |
| Marcussen et al. | Preparation and properties of antibodies against indoleacetic acid (IAA)-C5-BSA, a novel ring-coupled IAA antigen, as compared to two other types of IAA-specific antibodies | |
| WO1992006107A1 (fr) | Procede de purification de peptide synthetique, et segment de liaison et support en phase solide de combinaison de segment de liaison utilises dans ce procede | |
| HATANAKA et al. | Synthesis of μ-conotoxin GIIIA: a chemical probe for sodium channels | |
| FI87560B (fi) | Indolderivat och deras anvaendning samt foerfarande foer framstaellning av dem | |
| Robbins et al. | Metabolism of benzo [b] thien-4-yl methylcarbamate (Mobam) in rats. Balance study and urinary metabolite separation | |
| US4529713A (en) | Radioactive stilbene derivatives in radioimmunoassay | |
| Kny et al. | Chemical and Enzymatic Studies of the Labile Metabolite 4 (5H)-Imidazoline-5-acetic Acid1 | |
| Larsen et al. | Metabolism of [14C] terbutryn {2‐(t‐butylamino)‐4‐(ethylamino)‐6‐(methylthio)‐s‐triazine} by rats and goat | |
| AU627424B2 (en) | Phospholipid conjugates, protein conjugates, and their preparation | |
| Gigg et al. | The allyl group for protection in carbohydrate chemistry. Part 19. The coupling of allyl 2, 3-di-O-methyl-4-O-(3, 6-di-O-methyl-β-D-glucopyranosyl)-α-L-rhamnopyranoside to bovine serum albumin. Preparation of a diagnostic reagent for antibodies to the major glycolipid of Mycobacterium leprae (the leprosy bacillus) in human sera | |
| WO2002012267A1 (en) | Method for the production of fluorescein bile acid derivatives | |
| IE870044L (en) | Thyronine derivatives | |
| SU971091A3 (ru) | Способ получени N-(0-изопропилиден-2,3-D-рибитил)-3,4-ксилидина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |