[go: up one dir, main page]

DK167684B1 - Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse - Google Patents

Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK167684B1
DK167684B1 DK348588A DK348588A DK167684B1 DK 167684 B1 DK167684 B1 DK 167684B1 DK 348588 A DK348588 A DK 348588A DK 348588 A DK348588 A DK 348588A DK 167684 B1 DK167684 B1 DK 167684B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
sulfonamide
thiopyran
mixture
solution
Prior art date
Application number
DK348588A
Other languages
English (en)
Other versions
DK348588D0 (da
DK348588A (da
Inventor
John J Baldwin
Gerald S Ponticello
Marcia E Christy
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26747752&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK167684(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US07/067,326 external-priority patent/US4797413A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK348588D0 publication Critical patent/DK348588D0/da
Publication of DK348588A publication Critical patent/DK348588A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167684B1 publication Critical patent/DK167684B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

i DK 167684 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aromatiske sulfonamider, der er nyttige ved behandlingen af forhøjet intraoculært tryk. Det aromatiske sulfonamid ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i krav l's 5 kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel til behandlingen af forhøjet intraocu-10 lært tryk, specielt når det følges af pathologisk beskadigelse, såsom ved den sygdom, der er kendt som glaucom.
Glaucom er en øjensygdom, der er forbundet med forhøjet intraoculært tryk, som er for højt til normal funktion af 15 øjet, og som kan resultere i irreversibelt tab af synsfunktionen. Hvis glaucom forbliver ubehandlet, kan det eventuelt føre til blindhed. Ocular hypertension, dvs. tilstanden med forhøjet intraoculært tryk uden beskadigelse af synsnervehovedet eller karakteristiske glaucoma-20 tøse synsfeltsdefekter, menes nu af mange ophthalmologis-ter at repræsentere den tidligste fase af glaucom.
Mange af de lægemidler, der tidligere blev anvendt til behandling af glaucom, har vist sig ikke at være helt 25 tilfredsstillende. Der er faktisk kun gjort få fremskridt i behandlingen af glaucom, siden pilocarpii} og physostig-min blev introduceret. Først for nylig har lægerne bemærket, at mange Æ-adrenergt blokerende midler er effektive til at reducere det intraoculære tryk. Skønt mange af 30 disse midler er effektive til at reducere det intraoculære tryk, har de også andre egenskaber, f. eks. membranstabiliserende aktivitet, der ikke er acceptabel ved kronisk anvendelse i øjet. (S)-l-tert-butylamino-[(4~morpho-lino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol, et Ø-adre- 35 nergt blokerende middel, har vist sig at reducere intraoculært tryk uden at have mange af de uønskede bivirkninger, der er forbundet med pilocarpin, og har desuden vist
UIV I U / OOt D I
2 ,, sig at have fordele frem for mange andre 0-adrenergt blo- ΐ kerende midler, f. eks. være fri for lokalbedøvende egenskaber, at have lang virkning for aktivitet og at udvise minimal tolerance.
5
Skønt pilocarpin, physostigmin og de i det foregående nævnte 0-blokerende midler reducerer intraoculært tryk, manifesterer ingen af disse lægemidler sin virkning ved at inhibere enzymet carboanhydrase og dermed hæmme 10 bidraget til vandig humordannelse af carboanhydrasevejen.
Midler refereret til som carboanhydraseinhibitorer blokerer eller hæmmer denne indstrømningsvej ved at inhibere enzymet carboanhydrase. Mens sådanne carboanhydraseinhi-15 bitorer nu anvendes til at behandle intraoculært tryk ved oral, intravenøs eller anden systemisk indgift, har de derved den særlige ulempe at inhibere carbonanhydrase i hele legemet. En sådan stor afbrydelse af et grundlæggende enzymsystem retfærdiggøres kun under et akut angreb af 20 alarmerende forhøjet intraoculært tryk, eller når intet andet middel er effektivt. Trods ønsket om at rette car-boanhydraseinhibitoren alene mod det ønskede ophthalmiske målvæv er der ingen topisk effektive carboanhydraseinhibitorer tilgængelige til klinisk anvendelse.
25
Topisk effektive carboanhydraseinhibitorer, er imidlertid rapporteret i US patentskrifterne nr. 4 386 098, 4 416 890 og 4 426 388. De deri rapporterede forbindelser er 5- (og 6-)hydroxy-2-benzothiazolsulfonamider og acyl-30 estere deraf.
Dansk patentansøgning nr. 5720/85 beskriver aromatiske sulfonamider, der kan angives ved hjælp af den i krav 1 angivne formel I for forbindelserne ifølge opfindelsen.
35 Alle de derfra kendte forbindelser er dog usubstituerede i 6-stilling i modsætning til forbindelserne ifølge op- 15 16 findelsen svarende til, at R og R begge er hydrogen· DK 167684 B1 3
En af de bedste forbindelser fra ansøgning nr. 5720/85 er 5.6- dihydro-4H-4-isobutylaminothieno- [2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid. Denne kendte forbindelse er dog ikke nær så god som (- )-trans-5,6-dihydro-4-ethylamino-6- 5 methyl-4H-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, hvilket fremgår af en artikel af Sugrue et al., Current Eye Research (1990), 9, (6), side 607-615. Denne artikel indikerer, at forbindelsen ifølge opfindelsen er væsentligt bedre end den kendte forbindelse til at nedsætte IOP 10 såvel in vitro som in vivo. Endvidere var virkningsvarigheden af forbindelsen ifølge opfindelsen væsentligt bedre end af den kendte forbindelse. Forskellen i styrke blev tilskrevet større inhibering af carboanhydraseaktivitet.
15 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvori X er -S02-, R13 er H eller -NR1 ’’R18, R14 og R14a er hydrogen, R16 er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonato-mer, og R15 er alkyl med 1-5 carbonatomer.
20 Andre foretrukne forbindelser har formlen
Rl3 25 r1S 02 hvor R13 er -NR1 ’R18, og R1S er alkyl med 1-5 carbonato-mer.
30 Forbindelser med formlen I, som er specielt foretrukne, er: 5.6- dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]thio-pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 35 5,6-dihydro-4- (2-methylpropylamino) -6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid~7,7-dioxid, 5.6- dihydro-6,6-dimethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]-
\J IV I U / UO*+ D I
4 thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, og 5,6-dihydro-4-ethylamino-6-ethyl-4H-thieno [ 2,3-b] thio-pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, samt cis- eller trans-di-astereomere og de venstre- eller højredrejende enantiome-5 re af de diastreomere samt blandinger af isomere.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles efter følgende reaktionsskemaer: 10 X -o » X»
A
15 Id coci, ° I 2) BnCl* 20 *16 25 De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R13 er hydrogen, kan fremstilles ved behandling af den tilsvarende 4-oxoforbindelse med triethylsilan i triflu-oreddikesyre eller ud fra den tilsvarende carbinol i organisk opløsningsmiddel, såsom acetonitril, med dimethyl-30 dichlorsilan og natriumiodid ved ca. 75-100 °C i ca. 1 til 4 timer som eksemplificeret i det følgende.
35 °2 5 DK 167684 B1
(C2B5)3SiH/TFA
5 e 11 er\ bh3-(ch3)2s/thf jr °2 *1SvJ Jijl·"*02™2 * ¾ 15 Reduktion af oxoforbindelsen udføres bedst i en inert atmosfære ved at sætte triethylsilan dråbevis til en opløsning af ketonen i tri fluoreddikesyre (TFA) ved stuetemperatur. Triethylsilanen og ketonen anvendes i et molært forhold på ca. 3:1 til 5:1, foretrukkent 4:1. Blan-20 dingen opvarmes ved ca. 60 °C under tilbagesvaling i ca.
2 til 6 timer. Efter afkøling neutraliseres overskuddet af TFA ved tilsætning af vandig base, såsom natriumbicar-boriat. Den vandige opløsning ekstraheres med et inert organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat, og ekstrak-25 ten tørres og inddampes til tørhed.
.1
Alternativt udføres reduktion af oxoforbindelsen også under anvendelse af borandimethylsulfid i THF som opløsningsmiddel og opvarmning af blandingen ved tilbage-30 svaling i ca. 3 timer.
Carbinolen reduceres ved opvarmning under tilbagesvaling med dimethyldichlorsilanen og Nal i acetonitril i ca. 0,5 til 4 timer efterfulgt af afskrækning med vand.
7,7-dioxidgruppen dannes i de fleste hidtil ukendte forbindelser ved behandling af en C-j^alkanolisk, foretruk- 35 UK Ιϋ/ϋΰ4 bl 6 kent methanolisk, opløsning af den tilsvarende thiopyran med vandig OXON® * «2 10 ved omkring stuetemperatur i ca. 12 til 24 timer.
Den i thiopyranringen i nogle af de hidtil ukendte forbindelser tilstedeværende 4-hydroxylgruppe fremstilles ved reduktion af den tilsvarende 4-ketogruppe med et kom-15 plekst metalhydrid, såsom natriumborhydrid. Reduktionen udføres i en alkanol med 1-3 carbonatomer, foretrukkent ethanol ved omkring stuetemperatur i ca. 0,5 til 3 timer.
En fri 4-aminogruppe opnås ved hydrolyse af en N-acyl-20 gruppe, såsom acetyl, med en stærk syre, såsom saltsyre, i en vandig alkohol, foretrukkent methanol ved ca. 75 °C til refluxtemperaturen i ca. 12 til 24 timer.
Reduktion af N-acylgruppen med boran-dimethylsulfidkom-25 pleks i et etherisk opløsningsmiddel, såsom THF, diethyl-ether eller 1,2-dimethoxyethan, giver en al,kylaminogruppe som eksemplificeret i det følgende ved reduktion af acet-amido til ethylamino. Amidudgangsmaterialerne kan fremstilles ved acylering af 4-aminoforbindelserne.
30 35 * °2 °2 7 DK 167684 B1
Alkylaminogrupper kan også opnås ud fra de tilsvarende 4-hydroxylforbindelser ved behandling af 4-hydroxyl med toluensulfonylchlorid i pyridin ved ca. -20 °C til +5 °C i ca. 3-10 timer efterfulgt af tilsætningen af en alkyl-5 amin ved en temperatur under ca. 15 °C efterfulgt af opvarmning til ca. 30-60 °C i ca. 5-16 timer som vist i det følgende: Γ,Π (¾ °2 15 4-alkylaminer fremstilles også ud fra 4-oxoforbindelserne ved følgende reaktion: ✓rV7
E X
l}R17NH2/TiCl4 .Wn/NA
20 Rl5\f I ^>-S02NH2 2) NaBH4 Jjj^^-£02KH2 92 Oj I denne proces behandles en opløsning af ketoforbindelsen i et opløsningsmiddel, såsom diethylether, THF, 1,2-dime- 25 thoxyethan, benzen, toluen eller blandinger deraf, ved ca. -20 til 0 °C hurtigt med omtrent 1 mols overskud af en amin med formlen R^Ni^ efterfulgt af titantetrachlo-rid dråbevis. Efter ca. 1 til 5 timers forløb filtreres blandingen, og den inddampes. Resten behandles med et 30 komplekst metalhydrid, såsom natriumborhydrid, i overskud i en alkanol med 1-3 carbonatomer, foretrukkent methanol, ved omkring stuetemperatur i op til 24 timer. Overskud af hydrid ødelægges med vandig syre, og produktet isoleres ved standardteknik.
De hidtil ukendte farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er tilpasset til oral administrering, såsom tab- 35 UK IO / DOH· D 1 8 letter, kapsler eller lignende, til nasal administrering, specielt i form af en spray, til injektion, i form af en steril injicerbar væske, eller til topisk øjenadministre-ring i form af opløsninger, salver, faste i vand opløse-5 lige polymere indsatse eller geler.
Den foreliggende opfindelse angår især præparater beregnet til topisk øjenadministrering til behandlingen af glaucom og andre stadier i forhøjet intraoculært tryk og 10 indeholder ca. 0,1 til 15 vægt-% aktivt stof, specielt ca. 0,5 til 2 vægt-% aktivt stof, idet resten udgøres af bærere og andre excipienser, der er velkendte i teknikken.
15 Det aktive stof i de hidtil ukendte topiske øjenpræpara-ter omfatter en af de hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen enten alene eller i kombination med et ¢-adrenergt blokerende middel, såsom timololmaleat, eller et parasympathomimetisk middel, såsom pilocarpin. I så-20 danne præparater er de to aktive stoffer til stede i omtrent lige store mængder.
Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen anvendes ved behandling af forhøjet intraoculært tryk ved ad-25 ministrering af en hidtil ukendt forbindelse ifølge opfindelsen eller et farmaceutisk præparat deraf. Af primær interesse er behandlingen ved topisk øjenadministrering af ca. 0,1 til 25 mg og specielt 0,2 til 10 mg af en sådan forbindelse pr. dag, enten i en enkeltdosis eller 30 indgivet i 2 til 4 doser pr. dag.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
35 9 DK 167684 B1
Eksempel 1 5,6-dihydro-5-[3-(dimethylaminomethyl)-4-hydroxybenzyl]-4H-.thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dloxid 5
Trin A: Fremstilling af a-methylen-4-methoxybenzenpropan-syre 20,2 g (0,09 mol) 4-methoxybenzylmalonsyre blev suspende-10 ret i 45 ml Ν,Ν,Ν1 ,N1-tetramethylmethandiamin. 45 ml ed-dikesyreanhydrid blev tilsat dråbevis, idet temperaturen blev holdt under 45 °C ved afkøling i et isbad efter behov. Den resulterende klare opløsning blev omrørt i 1½ time ved omgivelsernes temperatur og blev derpå udhældt i 15 isvand. Det hvide faste produkt samledes, blev kombineret med et lignende produkt fra et andet forsøg med 0,083 mol og tørret ved 0,1 mm ved stuetemperatur til opnåelse af 22,4 g (68%) produkt, smp. 88-91 °C. En prøve omkrystalliseret fra ether/petroleumsether smeltede ved 20 90-93 °C.
Trin B: Fremstilling af a - (4-methoxybenzyl) -2-thiophen-thioeddikesyre 25 Under ^ blev en blanding af 17,4 g (0,09 mol) a-methy-len-4-methoxybenzenpropansyre, 8,4 ml (0,06 mol) tri-ethylamin, 9,0 ml (0,099 mol) 2-thiophenthiol og 120 ml tør THF omrørt under tilbagesvaling i 22 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og den resterende 30 olie blev opløst i CHCl^, vasket med 3 N HC1 efterfulgt af 3 gange med vand og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og resten blev tritureret med hexan til opnåelse af 26,0 g (94%) af produktet som et off-white fast stof, smp. 62-66 °C.
Trin C; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-(4-methoxybenzyl )-4-oxothieno[2,3-b]-thiopyran 35 10 UKTb/bS4B1
En opløsning af 25,9 g (0,08 mol) af produktet fra trin B i 85 ml tør CI^C^ indeholdende 0,3 ml DMF blev omrørt ved stuetemperatur, mens 8,0 ml (0,092 mol) oxalylchlorid blev tilsat dråbevis. Omrøring blev fortsat i 2,5 timer.
5 Blandingen blev afkølet til -10 °C, og en. opløsning af 4,9 ml (0,042 mol) SnCl^ i 17 ml tør CI^C^ blev tilsat dråbevis med en sådan hastighed, at temperaturen blev holdt under 5 °C. Efter 1 times forløb ved 0 °C blev der dråbevis tilsat 45 ml vand, idet temperaturen blev holdt 10 under 10 °C. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev ekstraheret med CI^C^· De kombinerede organiske faser blev vasket med mættet NaHCOg-opløsning, vand, mættet NaCl-opløsning og tørret over Na2SO^. Afdampning af opløsningsmiddel i vakuum efterlod 24,3 g (kvantitativt) af 15 produktet som en viskos, mørk ravfarvet olie, der langsomt størknede ved henstand. En analytisk prøve blev opnået ved passage igennem en kort kolonne af silicagel under anvendelse af 85:15 hexamethylacetat som eluerings-middel. Inddampning af eluatet gav et hvidt krystallinsk 20 fast stof, smp. 91-93 °C.
Trin D; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5- (4-methoxybenz-yl)-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 25 Til en omrørt opløsning af 9,55 g (0,033 mol) af produktet fra trin C i 75 ml tør blev der, sat 10 g (0,98 mol) eddikesyreanhydrid. Blandingen blev afkølet til -10 °C, og 3,3 g (0,033 mol) koncentreret H2^°4 blev tilsat dråbevis med en sådan hastighed, at temperaturen forblev 30 under 0 °C. Efter 2 timers forløb ved -10 °C blev der tilsat en opløsning af 3,4 g (0,034 mol) kaliumacetat i 20 ml 95%'s ethanol dråbevis. Kaliumsulfonatet blev udfældet ved tilsætning af ether, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Saltet blev samlet og tør-35 ret i vakuum ved 50 °C i 4,5 timer, udbytte 13,0 g (97%).
DK 167684 B1 11 0,032 mol kaliumsulfonat blev omrørt i 250 ml tør CH^CN med 7,3 g (0,035 mol) PClg og 0,45 g 18-crown-6 ved stuetemperatur i 64 timer. Opløsningsmiddel blev afstrippet under reduceret tryk, og resten blev fordelt mellem 5 CH2CI2 og isvand. Den organiske fase blev tørret (MgSO^) og koncentreret til tørhed. Det resterende olieagtige sulfonylchlorid blev opløst i 150 ml acetone, afkølet til 5 °C og behandlet med 75 ml koncentreret NH^OH. Efter 30 minutters forløb blev acetone afstrippet i vakuum, og det 10 off-white faste produkt blev samlet fra den vandige rest, vasket med vand og tørret, udbytte 8,9 g (73%), smp. 187-190 °C.
Trin E: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-(4-methoKybenz-15 yl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
En blanding af 7,4 g (0,02 mol) af produktet fra trin D, 11,2 ml (0,07 mol) triethylsilan og 30 ml trifluoreddi-kesyre blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 5 20 timer. Den afkølede blanding blev neutraliseret med mættet NaHCOg-opløsning og ekstraheret tre gange med ethyl-acetat. Den vaskede og tørrede ethylacetatekstrakt blev koncentreret i vakuum til opnåelse af en olieagtig fast rest, der blev suspenderet i 250 ml ethanol. 0,75 g (0,02 25 mol) natriumborhydrid blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. I løbet,af dette tidsrum blev alt fast stof opløst. Efter afkøling i et isbad blev pH for opløsningen indstillet til 8 med 1 N HC1. Ethanol blev frastrippet i vakuum, og resten blev ekstra-30 heret over i ethylacetat. Inddampning af den vaskede og tørrede ekstrakt efterlod en blanding af rå 5,6-dihydro-4H-5-(4-methoxybenzy1)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid og 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-5-(4-methoxybenzyl)-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid. Blandingen blev adskilt 35 ved chromatografi på en silicagel 60 søjle, under elu-ering med 97:3:0,3 CHCl^CHgOHi^O. Det fuldt reducerede produkt kom først ud af kolonnen og blev krystalliseret 12 UK lb/bo^· bl fra CHC13 til opnåelse af 1,8 g (36%), smp. 152-155 °C.
En analystisk prøve smeltede ved 153-155 °C efter omkrystallisation fra CHClg/CHgOH. Der blev udvundet 2,2 g alkohol svarende til 30% af startketonen.
5
Trin F: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-(4-hydroxybenz-yl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 3,3 g (9,3 mmol) 5,6-dihydro-4H-5-(4-methoxybenzyl)thie-10 no[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid blev suspenderet i 150 ml tør CI^C^, afkølet i et bad af tøris og acetone og behandlet med 1 M BBr^ i 27 ml Ci^C^· Efter 48 timers forløb ved rumtemperatur blev blandingen afskrækket i is, neutraliseret med mættet NaHCO^-opløsning og ekstraheret 15 tre gange med ethylacetat. De kombinerede organiske faser blev vasket (mættet NaCl-opløsning), tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk. Det resterende råprodukt blev chromatograferet på en silicagel 60 søjle under eluering med 96:4:0,4 CHCl^:CH^OH:K^O til opnåelse· af 1,0 20 g (32%) af et mørkegult fast stof, der blev karakteriseret ved nmr.
Trin G: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-5-(4-hydroxybenz-yl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 25 1,0 g (2,9 mmol) af produktet fra trin F blev opløst i 30 ml CHgOH, og en opløsning af 2,7 g (4,4 mmol) 0X0N® i 25 ml vand blev tilsat dråbevis. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 16 timer og derpå filtreret. Efter omhyg-30 gelig vask af filterkagen med CH^OH blev filtratet neutraliseret med mættet NaHCO^-opløsning og koncentreret under reduceret tryk. Den resterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Inddampning af den vaskede og tørrede ekstrakt i vakuum gav 1,2 g af produktet som gult 35 glas. En prøve blev renset ved søjlechromatografi på silicagel 60 under eluering med 95:5:0,5 CHClg:CH30H: 1^0.
Det faste stof smeltede ved 180-186 °C (dek.).
13 DK 167684 B1
Trin H; Fremstilling af 5,6-dihydro-5-[3-(dimethylamino-methyl) - 4-hydroxybenzy1 ] -4H-thieno [2,3-b] thiopy-ran-2-sulfonamid-7,7-dioxidhydrochlorid 5 500 mg (1,34 mmol) af produktet fra trin G., 300 mg (3,68 nunol) dimethylamin-hydrochlorid, 0,15 ml 37%'s vandig aldehyd og 4 ml iseddikesyre blev omrørt og opvarmet ved 100 °C i 20 timer. Den afkølede blanding blev neutraliseret med en mættet NaHCO^-opløsning og derpå ekstraheret 10 gentagne gange med ethylacetat. Inddampning af den vaskede og tørrede ekstrakt efterlod en blanding af det rå produkt og udgangsmateriale i form af off-white glas.
Dette blev kombineret med en sammenlignelig blanding fra et andet eksempel med 1,34 mmol og adskilt ved chromato-15 grafi på en silicagelsøjle under eluering med 90:10:1 CHClgrCHgOH:1^0. De 300 mg produkt kom ud af søjlen sidst; 100 mg (10%) af udgangsmaterialet blev genvundet. Produktet blev renset yderligere ved overføring i hydro-chloridet ved behandling af en opløsning i ethanol med 20 ethanolisk HC1. Afdampning af ethanolen og triturering af resten med n-propanol gav 240 mg af saltet. Dette materiale blev renset ved chromatografi på en silicagelsøjle under eluering med 93:7:0,7 CHClg:CH^OH:NH^OH. Den rensede base blev overført i hydrochloridet i ethanol ved be-25 handling med ethanolisk HC1. Koncentrering af opløsningen i vakuum gav 95 mg (7,6%) af det ønskede produkt som bleggult glas efter tørring ved 60 °C og 0,1 mm.
30 35 DK 167684 Bl 14
Eksempel 2 5,6-dihydrO"4H-4-hydroxy-6-(p-methoxyphenyl)thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 5
Trin A: Fremstilling af 3-(p-methoxyphenyl)-2-(2-mercap-tothiophen)propansyre
En opløsning af 6,5 g (0,056 mol) 2-mercaptothiophen, 75 10 ml THF, 10 g (0,056 mol) p-methoxykanelsyre og 12,1 g (0,12 mol) (Ci^Hj-)gN blev opvarmet under tilbagesvaling og under Efter 19 timers forløb blev der tilsat endnu en portion på 0,6 g (0,0055 mol) 2-mercaptothiophen til reaktionsblandingen. Efter yderligere 5 timer under til-15 bagesvaling blev reaktionsblandingen udhældt i 3 N HC1, og den vandige fase blev ekstraheret tre gange med ethyl-acetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tritureret med hexan og filtreret til opnåelse af 15,7 g (95%) produkt, smp.
20 112-114 °C (CHgCN).
Ved at anvende proceduren i alt væsentligt som beskrevet i trin A, men starte med ethyl-4-brompentanoat i stedet for p-methoxykanelsyre fremstilledes ethyl-4-(2-thienyl- 2 5 thio)pentanoat.
i
Forsæbning med kaliumhydroxid i vandig ethanol giver 4-(2-thienylthio)pentansyre.
30 Trin B; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-(p-methoxyphe nyl )thieno[2,3-bjthiopyran-4-on
Under ^ blev der i en trehalset kolbe anbragt 70 g (0,24 mol) produkt fra trin A, 1 ml DMF og 500 ml Cf^Cl^ Til 35 den omrørte opløsning blev der ved rumtemperatur dråbevis sat 33 g (0,26 mol) oxalylchlorid. Efter 1 times forløb blev opløsningen afkølet til -10 °C, og en opløsning af DK 167684 B1 15 31,4 g (0,12 mol) SnCl^ i 14 ml CH^C^ blev tilsat dråbevis. Blandingen blev derpå omrørt ved 0 °C, og efter 0,5 timers forløb blev der tilsat 250 ml vand. Blandingen blev adskilt, og den organiske ekstrakt blev vasket med 5 5%’s NaOH-opløsning, vand, tørret, filtreret og koncen treret til tørhed. Resten blev chromatograferet på 1 liter silicagel, og produktet blev elueret med CI^C^ til opnåelse af 49,4 g (75%) produkt, smp. 82-83 °C (CH2C12-ligroin).
10
Trin C: Fremstilling 5,6-dihydro-4H-6-(p-methoxyphenyl)-thieno [2,3-b] thiopyran-4-on-2-sulfonamid
Til en iskølet opløsning af 20,0 g (0,072 mol) produkt 15 fra trin B og 21,2 g (0,02 mol) eddikesyreanhydrid i 100 ml ethylacetat blev der dråbevis under sat 4,5 ml (0,084 mol) H2S04. Efter 1 times forløb blev opløsningen omrørt ved stuetemperatur, og en opløsning af 8,0 g (0,082 mol) kaliumacetat i 40 ml 95%'s ethanol blev til-20 sat. Efter 2 timers forløb blev det faste stof samlet på et filter og tørret i vakuum til opnåelse af 28 g kaliumsalt.
Til en suspension af 20 g (0,05 mol) kaliumsalt og 1 g 25 18-crown-6 i 200 ml CHgCN blev der sat 21 g (0,1 mol) PClg, og blandingen blev opvarmet ved 60 under omrøring. Efter 21 timers forløb blev blandingen koncentreret til tørhed. Resten blev fordelt mellem vand og CH2C12 (3 x). Den organiske ekstrakt blev tørret, filtreret og kon-30 centreret til tørhed. Resten blev opløst i acetone og ud-hældt i koncentreret NH^OH. Opløsningen blev koncentreret til tørhed og resten tørpakket med silicagel. Det tørpak-kede blev anbragt på en 100 mm Still-søjle, og produktet blev elueret med 3 til 5% CH30H-CH2C12 til opnåelse af 35 5,3 g (30%) produkt, smp. 228-230 °C (CH3CN).
Ulv b I
16
Trin D: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy- 6- (p-me-thoxyphenyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Til en suspension af 5,0 g (0,014 mol) af produktet fra 5 trin C i 75 ml absolut ethanol blev der partionsvis sat 2,0 g (0,05 mol) NaBH^. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring. Efter 1 times forløb blev suspensionen afkølet, og ethanolen blev fjernet under reduceret tryk (20 mm). Der blev sat vand til resten, og pH 10 blev indstillet til 8,5 med fortyndet syre (3 N HC1). Suspensionen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, og den organiske ekstrakt blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev udkrystalliseret fra CHgOH/CHgCN og filtreret gennem en skive filterhjælp og 15 aktivt kul til opnåelse af 3,1 g (62%) produkt, smp. 215-217 °C.
Trin E; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6-(p-me-thoxyphenyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-20 7,7-dioxid
Til en suspension af 2,45 g (0,0069 mol) produkt fra trin D i 75 ml CH^OH omrørt ved stuetemperatur blev der sat en opløsning af 6,2 g (0,01 mol) OXON® i 75 ml vand. Efter 25 tilsætningen blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og omrørt ved stuetemperatur i 1 time.
CHgOH blev derpå fjernet under reduceret tryk, og det resulterende vandige lag blev ekstraheret fire gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtre-30 ret og koncentreret til tørhed. Resten blev omkrystalliseret fra CHgCN til opnåelse af 1,8 g (67%) produkt, smp. 247-248 °C.
Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som be-35 skrevet i eksempel 2, trin A-E, men ved at erstatte den i trin A anvendte 3-(4-methoxyphenyl)acrylsyre med de i tabel I angivne 3-R3-acrylsyrer fremstilledes de 5,6-dihy- 17 DK 167684 B1 dro-4H-4-hydroxy-6-R3-thieno[2,3~b]thiopyran-2-sulfon-amid-7,7-dioxider, der også er angivet 1 tabel I, ved hjælp af følgende reaktiosskema: 5 V r\ X *
R15/^ie hs'Xs/ I
10 J
A
„ $&>
C B
°2
D E
25 i 30 35
Ulv IO/OO^f B I
Tabel X
18 5 Smp. x °C for produktet ifølge trin fi14_a15_a16_A_B_C_D_£ H furan-2-yl- H 81-83 + - .- - 10 H pyrid-2-yl- H - - - -- H pyrid-3-yl- H 98-100 -- -- H pyrid-4-yl- H 164-165 -- -- H thien-2-yl H 87.5-89 +- -- H 4-methoxybenzyl- H -- - -- 15 H CH3- CH3 129* 74,5-75 185,5-186,5 146-147 210-211 H C H - H 61-63 6 5 Η 4-NO -C H - H 152-154 2 6 4 H 2-N0_-C.Η - H 81-3 2 6 4 H 'G2H5- SV --- -- 20 H C2h5- ch3 - -- H CH - m-C.H ' 3 3 7 Η H CH3~ 148"* ++ + 195-197' Η H C2Hs- - - 139,5 149-151 211-212 H - (CH2,5 - - 200-202 25 H -(CH2)2 - H -<CH2>4- H -<®2>6 - 30 + tillagte strukturer understøttet af nrar * kogepunkt ved 0,4 mm Hg ** kogepunkt ved 0,2 mm Hg.
35 DK 167684 B1 19
Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 2, trin B til E, men ved at starte med 4-(2-thienylthio)pentansyre fremstilledes 5,6-dihydro-7-methyl-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiepin-2-sulfonamid-5 8,8-dioxid.
Eksempel 3 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6-(p-hydroxyphenyl)thieno[2,3-10 b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-(p-hydroxyphe-nyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-4-on 15 Under N2 blev en suspension af 10,5 g (0,03 mol) 5,6-di-hydro-4H-6-(p-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]thiopyran-4-on i 100 ml C^Clg afkølet til -78 °C, mens en opløsning af 1,0 m (0,07 mol) BBr^ i 70 ml blev tilsat dråbevis under omrøring. Blandingen fik lov gradvis at opvarme til 20 rumtemperatur og blev derefter efter omrøring natten over udhældt på is. Den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (4 x), og de organiske lag blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev udkrystalliseret fra CHgCN til opnåelse af 6,1 g produkt. Chroma-25 tografi af moderluden (4,6 g) på en Still-søjle og elu-ering med 5%'s CH^OH/CHCl^ gav yderligere, 1,5 g produkt (68%'s totaludbytte). *H NMR (DMSO) 6 3,0 (m, 2H), 5,12 (dd, IH), 6,78 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,73 (s, IH), 7,81 (bs, 2H exch).
30
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6-p-hy-droxyphenyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Under N2 blev en blanding af 1,5 g (0,0044 mol) produkt 35 fra trin A i 25 ml absolut ethanol omrørt ved stuetemperatur, mens 0,35 g (0,0092 mol) NaBH^ blev tilsat portionsvis. Efter tilsætningen blev blandingen opvarmet un-
Ulv It>/bb4 bl 20 der tilbagesvaling i 1 time og ved rumtemperatur i 1 time. Suspensionen blev derpå koncentreret til tørhed, der blev sat vand til resten, og opløsningens pH blev indstillet til 8,5. Suspensionen blev ekstraheret tre gange 5 med ethylacetat. De organiske ekstrakter .blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 1,3 g (97%) produkt.
*H NMR (DMSO) 6 2,3 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,5 (br, IH exch), 6,75 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,45 (s, IH), 7,5 (s, 10 IH min. diasteriomer), 7,6 (bs, 2H exch).
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6-(p-hy-droxyphenyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid 15
Under ^ blev en suspension af 1,3 g (0,0038 mol) produkt fra trin B i 50 ml CH^OH omrørt ved stuetemperatur, mens en opløsning af 3,5 g (0,0057 mol) OXON® i 50 ml vand blev tilsat dråbevis. Efter omrøring natten over blev der 20 tilsat vand, og blandingen blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket på silicagel, anbragt på en 50 mm Still-søjle, og produktet blev elueret med 5%'s CH^OH/CHCl^ til opnåelse af 1,0 g 25 (71%) produkt, smp. 263-265 °C (CHgCN/CHClg).' ’H NMR (DMSO) 6 2,38 (dd, IH), 3,18 (m, IH), 4,98 (dd, 2H), 6,05 (d, IH exch), 6,85 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,6 (s, IH), 8,1 (bs, 2H exch). Andre toppe blev observeret for den mindre diastereoisomere, og ved HPLC var blandin-30 gen 68,6%/31,4%.
35
Eksempel 4 21 DK 167684 B1 5,6-dihydro-4H-4-ami.no-6- (p-methoxyphenyl )thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid 5
Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-acetaroido-6-(p-methoxyphenyl) thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sulf onamid-7 ,7-dioxid 10 Til en opløsning af 9,3 g (0,024 mol) 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6- (p-methoxyphenyl) thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sul-fonamid-7,7-dioxid i 100 ml CH^CN afkølet til 0 til 4 °C blev der dråbevis under ^ sat 28 ml 96,6%'s I^SO^. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetem-15 peratur natten over. Den mørkebrune opløsning blev derpå udhældt på is og omrørt i 1 time. Det resulterende faste stof blev frafiltreret til opnåelse af 2,9 g produkt. Moderluden blev ekstraheret tre gange med ethylacetat, og de organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaHCOg, 20 tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 3,5 g produkt (63%'s totaludbytte), smp. 279-280 °C (CHgCN).
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-amino-6-(p-meth-25 oxyphenyl )thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid-hydrochlorid
En blanding af 3,2 g (0,0074 mol) af produktet fra trin A, 80 ml 12 N HC1 og 80 ml CH^OH blev opvarmet under til-30 bagesvaling i 19 timer. Blandingen blev derpå koncentreret til tørhed, og resten blev tørpakket på silicagel og anbragt på en 80 mm Still-kolonne, og produktet blev elueret med 10-12,5%'s CH^OH/CHClg til opnåelse af 1,6 g produkt. Forbindelsen blev fremstillet som HCl-saltet ud 35 fra 4,65 N HC1 og udkrystalliseret fra CH^CN til opnåelse af 1,2 g (35,6%) produkt, smp. 225-226 °C.
UK 10/004 D I
22
Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 4, trin A og B, men ved som udgangsmaterialer at anvende de i tabel II anførte 4-hydroxy-forbindelser fremstilledes de ligeledes i tabel II anfør-5 te 4-acetamido- og 4-amino-produkter ved følgende reaktion: *l 02 Rl ^ 15 nh2 5CO"" 20 25 i 30 35
Tabel II
23 DK 167684 B1 _R14_ _R15_ _R16_ 5
4-methoxybenzyl Η H
H furan-2-yl H
H pyrid-2-yl H
H pyrid-3-yl H
H pyrid-4-yl H
H thien-2-yl H
H ' 4-raethoxybenzyl H
H -(CH2)5- H -<CH2)2- H -<CH,),- IC z * H -<CH2)6-
Eksempel 5 20 5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-(p-me thoxy phenyl) thieno-[ 2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid
Under N2 blev en suspension af 4,0 g (0,0093 mol) produkt 25 fra eksempel 4, trin A i 90 ml THF opvarmet under tilbagesvaling, mens en opløsning af 2,9 ml (0,p29 mol) boran-dimethylsulfidkompleks blev tilsat dråbevis under omrøring. Under opvarmning ved tilbagesvaling blev det dannede dimethylsulfid samlet i et destillationsapparat med 30 kort vej. Efter 1,5 times forløb fik reaktionsblandingen lov at omrøre ved rumtemperatur og blev derpå koncentreret til tørhed. Resten blev behandlet med 12 N HC1 og opvarmet ved tilbagesvaling i 0,5 timer. Suspensionen blev derpå koncentreret til tørhed og tørpakket med silicagel.
35 Blandingen blev anbragt på en 70 mm Still-søjle, og forbindelsen blev elueret med 90:10:1 CHC13:CH30H:vandig koncentreret NH^ til opnåelse af 2,5 g (51%) produkt i 24
υκ ib I
form af fri base. Forbindelsen blev behandlet med 4,65 N HC1 og udkrystalliseret fra CH^OH/C^Hc-OH til opnåelse af produkt, smp. 235-236 °C.
5 Ved at gå frem efter proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 5, men som udgangsmaterialer at anvende de i tabel III anførte 4-acetamido-forbindelser fremstilledes de ligeledes i tabel III anførte 4-ethylamino-forbindelser efter følgende reaktion: 10
_,/L
ΕΝλ) „ — 50>’-· 02 2
Tabel III
20 R14 R15 R16
4-methoxybenzyl Η H
H furan-2-yl H
25 H pyrid-2-yl H
H pyrid-3-yl t H
H pyrid-4-yl H
H thien-2-yl H
H 4-methoxybenzyl H
30 H -(CH2)5- (smp. 202- 205 °C som HCl-salt) H ~(CH ) - H -(CH2>4- 35 H ' -(CH2)6-
Eksempel 6 25 DK 167684 B1 5,6-dihydro-4H-4-isobutylamino-6- (p-methoxyphenyl) -thie-no[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid («-isomer hy-5 drochlorid) og g-isomer hydroqenmaleat)
Under blev en blanding af 4,9 g (0,014 mol) i 20 ml pyridin afkølet til -10 °C, mens 5,3 g (0,028 mol) p-to-luensulfonylchlorid blev tilsat portionsvis. Den resulte-10 rende brune opløsning blev omrørt ved -10 til 0 °C. Efter 6 timers forløb blev der dråbevis tilsat 45 ml isobutyl-amin ved 0-4 °C med en hastighed, så at den indre temperatur ikke overskred 15 °C. Efter 2 timers forløb blev temperaturen forøget til 50 °C, og der blev omrørt natten 15 over. De flygtige bestanddele blev fjernet først ved reduceret tryk (20 mm) og derpå høj'vakuum (1 mm). Resten blev behandlet med 10%’s vandig NaOH og ether og adskilt.
Det vandige lag blev indstillet til pH 8,5 og ekstraheret tre gange med ethylacetat. Ekstrakterne blev koncentreret 20 til tørhed, resten blev tørpakket med silica og anbragt på en Still-søjle (100 mm). Blandingen af diastereomere blev elueret fra søjlen med 2 til 3% CHgOH/CHClg til opnåelse af 0,7 g af den Ø-isomere, 1,8 g a+Ø-isomere og 1,3 g o-isomer (61%). Den a-isomere blev behandlet med 25 4,5 N HCl/^HgOH og udkrystalliseret fra isopropa- nol/ethanol til opnåelse af produktet, smp. 211-214 °C.
*H NMR (DMS0) 6 1,0 (t, 6H), 2,12 (m, IH), 2,65 (m, IH), 2,0 (bd, IH), 3,05 (bs, IH), 3,19 (q, IH), 3,82 (s, 3H), 5,05 (bs, IH), 5,28 (d, IH), 7,06 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 30 8,23 (bs, 2H exch), 8,28 (s, IH).
Analyse: Beregnet for C^gH^I^OgSg'HCl C 44,94; H 5,24; N 5,82 Fundet: C 45,15; H 5,12; N 5,80.
35 Den 0-isomere blev udkrystalliseret som maleatet fra CHgCN til opnåelse af produktet, smp. 190-192 °C.
"H NMR (DMSO) δ 0,94 (t, 6H), 1,88 (m, IH), 2,65-3,5 (m,
UIV I O / DOt D I
26 4H), 3,81 (s, 3H), 4,65 (bs, 1H), 5,34 (d, 1H), 6,1 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,82 (bs, 1H), 8,19 (bs, 2H exch).
Analyse: Beregnet for ci8H24N2°5S3*C4H4°4 5 C 47,13; H 5,03; N 5,00
Fundet: C 47,09; H 5,05; N 5,03.
Ved at gå frem efter procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 6, men anvende 4-hydroxy-forbindel-10 ser og aminer som anført i tabel VI fremstilledes de 4-substituerede aminoforbindelser, der også er anført i tabel VI, ved følgende reaktion: |l4 *^>18 °2 20 25 i 30 35 27 DK 167684 B1
Tabel VI
17 18 14 15 16 g g N=_R _R _R _
5 (CH )^C4-methoxybenzyl Η H
(CH3)2CHCH2NH- H furan-2-yl H
(CH3)2CHCH2NH- H pyri d-2-yl H
(CH3)2CHCH2NH- H pyrid-3-yl H
(CH ) CHCH NH- H pyrid-4-yl H
10 {CH3)2CHCH2NH- H thieno-2-yl H
(CH3)2CHCH2NH- H 4-<nethoxybenzyl H
C^NH- H furan-2-yl H
C^NH- H pyrid-2-yl H
C H NH- H pyrid-3-yl H
4 b
j g C^^NH- H pyrid-4-yl H
C^NH- H the in—yl H
C^^NH- H 4-methoxybenzyl H
C^H NH- 4-fnethoxybenzyl Η H (smp. 165-170 °C) n-C^NH- H CH - CH - 20 C2H5NH- H SV C2H5- (CH3)2chch2nh- h c2h5- ch3- C2HsNH- H CH3 n-C H -
C2H5NH- Η H CH3-(smp. 270-273 °C
25 (B-isomer) som HCl-salt) {
C2H5NH- η h CH3- (smp. 272-273 °C
(a-isomer) som HCl-salt)
30 (CH3)2CHCH2NH- η h CH3-(smp. 210-213 °C
(β-isomer) SOm HC1-0,5H20) 35 28
UK Ib/684 BT
Tabel VI (fortsat) c 17 18u 14 „15 „16 5 BE N=_B _B _B j_ (CH3)2CHCHzNH- Η H CH3-(smp. 218 °C som (QC-isomer) maleat )
C£h nh- η h C2H5-(smp. 172-176 °C
10 (trans-isomer) som HCl-salt ) C^NH- η h C2h5“ (smp. 250 GC (dek.) (cis-isomer som HCl-salt ) 15
Ved at gå frem efter procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 6, men som udgangsmaterialer anvende 5.6- dihydro-7-methyl-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiepin-2- 20 sulfonamid-8,8-dioxid og isobutylamin fremstilledes de a- og Ø-diastereomere af 5,6-dihydro-4-isobutylamino-4H-7-methylthieno-[2,3-b]thiepin-2-sulfonamid-8,8-dioxid-hydrochlorid.
25 Eksempel 7 i 5.6- dihydro-4-ethylamino-6,6-dimethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 30 Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4-ethylamino-6,6-di-methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
En opløsning af 3,0 g (0,011 mol) 5,6-dihydro-6,6-dime-thyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid i 40 ml 35 tør tetrahydrofuran og 40 ml benzen blev afkølet til -10 °C, og der blev tilsat 15 ml (10,8 g, 0,24 mol) kondenseret ethylamin hurtigt under omrøring. 1,14 g (0,006 mol) DK 167684 B1 29 titantetrachlorid blev tilsat i løbet af 20 minutter under opretholdelse af temperaturen under 0 °C. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2,5 timer, filtreret, og det faste stof blev vasket med tetrahydro-5 furan. Det kombinerede filtrat og vaskevæsker blev inddampet i vakuum og resten suspenderet i 105 ml absolut methanol. Under omrøring under nitrogen blev 0,53 g (0,014 mol) natriumborhydrid tilsat dråbevis i løbet af 15 minutter, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes 10 temperatur i 21 timer. Efter syrning med koncentreret saltsyre blev blandingen koncentreret i vakuum. Resten blev fordelt mellem 100 ml vand og 100 ml ethylacetat, og det vandige lag blev fraskilt og ekstraheret med 2 x 50 ml ethylacetat. Vandlaget blev derpå gjort basisk med 15 mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheret med 3 x 250 ml ethylacetat. De kombinerede ekstrakter blev vasket med vand (tre gange), tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Resten blev udkrystalliseret som hydro-chloridet fra ethanolisk hydrogenchlorid til opnåelse af 20 2,60 g (69%) rent produkt.
En analytisk prøve smeltede ved 210-211,5 °C efter omkrystallisering fra ethanol.
25 Analyse: Beregnet for 0^^2^023^1301 C 38,53; H 5,58; N β,17 Fundet: C 38,49; H 5,53; N 8,03.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4-ethylamino-6,6-di-30 methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid
En opløsning af 3,95 g (0,013 mol) 5,6-dihydro-4-ethyl-amino-6,6-dimethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 35 i 85 ml methanol blev syrnet med 2,1 ml 6,25 N methano-lisk hydrogenchlorid. Under omrøring blev der tilsat en opløsning af 11,68 g (0,019 mol) 0Χ0Ν® i 65 ml vand i
I_S IV I U / UO*+ LJ I
30 løbet af 15 minutter. Efter omrøring ved omgivelsernes temperatur i 17,5 timer blev blandingen filtreret, og det faste stof blev vasket med methanol. Det kombinerede filtrat og vaskevæsker blev koncentreret i vakuum under 5 55 0C til fjernelse af methanol, og den uklare vandige opløsning blev gjort basisk med mættet natriumbicarbonat-opløsning. Blandingen blev ekstraheret med 150 ml og 2 x 100 ml ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev vasket to gange med vand, tørret over natriumsulfat og 10 inddampet i vakuum. Den amorfe rest blev overført i det krystallinske hydrochloridsalt under anvendelse af etha-nolisk hydrogenchlorid til opnåelse af 2,16 g (44%) analytisk rent produkt smeltende ved 255-255,5 °C.
15 Analyse: Beregnet for C^H^g^O^Sg'HCl C 35,24; H 5,11; N 7,47 Fundet: C 35,31; H 5,00; N 7,53.
Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som be-20 skrevet i eksempel 7, trin A og B, men ved som udgangsmaterialer at anvende 6-(R3R4 )-4-oxo-forbindelser og RSR6NH som angivet i tabel VII fremstilledes de 6-(R3R4)-4-ami-no-forbindelser, der også er angivet i tabel VII, efter følgende reaktionsskema: 25 nr17n18 30 1154 1 >ε°Λ °2 35 31 DK 167684 B1
Tabel vil r17r18n- R15 R16 5 (ch3)2chch2nh- ch3- - ch3- (ch3)2chch2nh- c2h5- c2h5- (ch3)2chch2nh- c2h5- ch3- (ch3)2chch2nh- ch3- n-C3H7- C2H5NH~ C2H5~ C2H5~ 10 c2h5nh- c2h5- ch3- C2H5 m~ CH3“ n_C3H7~ 15 Eksempel 8 5-cyano-5,6-dihydro-4H-4-hydroKythieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid 20 Trin A: Fremstilling af N1-(5,6-dihy<3ro-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamid
En omrørt suspension af 13 g (0,052 mol) 5,6-dihydro-4-oxo-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid i 500 ml CHgCN 25 blev afkølet i et isbad og behandlet med 7,6 ml (0,057 mol) Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetal., Isbadet blev fjernet, og omrøring blev fortsat ved omgivelsernes temperatur, indtil alt det suspenderede faste stof var opløst. Opløsningsmidlet blev afstrippet under reduceret 30 tryk. Det resterende faste stof blev omkrystalliseret fra ethylacetat under affarvning med aktivt kul til opnåelse af 12,8 g (82%) produkt, smp. 143-145 °C.
35 32 UK 10/084 B l
Trin B: Fremstilling af N*-(5-diethoxymethyl-5,6-dihydro- 4-oxothieno[2,3-b] thiopyran-2-sulf onyl) -N, N-dime-thylformamid 5 43 ml (0,25 mol) triethylorthoformiat blev. omrørt under N2 og afkølet til -30 °C, mens en opløsning af 35 ml (0,284 mol) bortrifluoridetherat i 100 ml CI^Clj blev tilsat dråbevis. Den resulterende opslæmning af hvidt fast stof blev omrørt uden ydre køling, indtil temperatu-10 ren var -10 °C, og derpå blev den afkølet til -40 °C. En opløsning af 31,2 g (0,102 mol) af produktet fra trin A i 100 ml CH2CI2 blev hurtigt tilsat dråbevis. 60 ml (0,33 mol) Ν,Ν-diisopropylethylamin blev derpå tilsat dråbevis, hvilket holdt temperaturen under -30 °C. Omrøring blev 15 fortsat ved -30 °C i 30 minutter, derpå ved -20 °C i 1,5 time. Blandingen blev afskrækket i 1 liter mættet NaHCO^-opløsning. Efter tilsætning af 400 ml CK^C^ blev denne blanding omrørt i 15 minutter ved rumtemperatur. Den vandige fase blev fraskilt og genekstraheret med 3 portioner 20 CH2C12. De kombinerede organiske faser blev vasket med 25 ml iskold 2 N l^SO^ og derpå to gange med isvand og tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og resten blev tritureret med 50 ml kold CHgOH til opnåelse af 38,1 g (92%) produkt som et 25 off-white fast stof, smp. 92-96 °C.
(
Trin C: Fremstilling af N1-(5,6-dihydro-5-hydroxymethy-len-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamid 30
En omrørt opløsning af 38 g (0,0935 mol) af produktet fra trin B i 300 ml THF blev behandlet med 200 ml iskold 10%'s vandig HC1. Omrøring blev fortsat i 48 timer. Det udskilte gule faste stof blev samlet, vasket med ether og 35 tørret til opnåelse af 21 g produkt, smp. 206-209 °C. Filtratet blev udhældt i 500 ml mættet saltvand, og denne blanding blev ekstraheret med 3 x 150 ml CHClg. Inddamp- DK 167684 B1 33 ning af den vaskede og tørrede ekstrakt under reduceret tryk gav yderligere 6,2 g gult fast produkt, kombineret udbytte 88%.
5 Trin D: Fremstilling af N*-(5,6-dihydro-4H-isoxazolo[4,5- d]thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dime-thylformamidin
En blanding af 27 g (0,081 mol) af produktet fra trin C, 10 8,4 g (0,12 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og 700 ml ed dikesyre blev omrørt og opvarmet på dampbad. Efter 40 minutters forløb blev blandingen afskrækket i 2 liter vand.
Efter afkøling i et isbad blev det faste produkt samlet, vasket med vand og tørret til opnåelse af 24,9 g (93%), 15 smp. 194-196 °C.
Trin E: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-isoxazolo-[4,5- d]thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 20 En blanding af 24,7 g (0,075 mol) af produktet fra trin D, 550 ml THF og 660 ml 6 N HC1 blev omrørt under tilbagesvaling i 4,5 time, derpå afkølet i et isbad, og det faste produkt blev samlet, vasket med vand og tørret, udbytte 19,6 g (96%), smp. 212-213 °C.
25
Trin F: Fremstilling af 5-cyano-5,6-dihydrQ-4-oxo-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
En opløsning af 10 g (0,18 mol) KOH i 475 ml CH^OH blev 30 omrørt og afkølet i et isbad. 16,5 g (0,06 mol) produkt fra trin E blev portionsvis tilsat, og omrøring blev fortsat ved 5-10 °C i 2 timer. Under fortsat afkøling blev blandingen syrnet ved dråbevis tilsætning af 95 ml 2 N HC1. Det faste produkt blev samlet, vasket med vand og 35 tørret til opnåelse af 15,1 g (92%), smp. 198-200 °C (dek.).
34
UK d I
Trin G: Fremstilling af 5-cyano-5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Til en suspension af 5,5 g (0,02 mol) 5-cyano-5,6-dihy-5 dro-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulf onamid i 400 ml ethanol blev der under omrøring sat 1,0 g NaBH^. Efter 1 times forløb blev blandingen afkølet i et isbad, og 0,1 N HC1 blev tilsat dråbevis til pH 8. Ethanolen blev afdampet under reduceret tryk. Det produkt, der udkrystallise-10 rede fra den vandige rest, blev samlet, vasket med vand og tørret til opnåelse af 4,0 g (72%), smp. 177-183 °C.
En analytisk prøve blev fremstillet ved passage gennem en skive silicagel, eluering med CH^OH/CHClg (1:1) efter-15 fulgt af omkrystallisering fra vand, smp. 183-185 "C.
Eksempel 9 5-cyano-5,6-dihydro-4H-4-hydroxythieno [ 2,3-b] thiopyran-2-20 sulfonamid-7,7-dioxid
En opløsning af 1,4 g (0,005 mol) 5-cyano-5,6-dihydro-4H- 4-hydroxythieno[2,3-b] thiopyran-2-sulf onamid i 25 ml CH30H blev omrørt ved rumtemperatur, mens en opløsning af 25 4,3 g (0,0075 mol) OXON® i 25 ml vand blev tilsat dråbe vis. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3,5 time og derpå filtreret. Methanol blev fjernet fra filtratet i vakuum, og den vandige rest blev ekstraheret fire gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, 30 filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev udkrystalliseret fra vand til opnåelse af 1,2 g (78%) produkt, smp. 216-219 °C (dek.). Omkrystallisation fra CH^OH/CHClg gav materiale med smp. 221-223 °C.
35 DK 167684 B1 35
Eksempel 10 5,6-dihydro-4H-6-(p-methoxyphenyl )thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 5
Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-(p-methoxyphe-nyl) thieno [ 2,3 -b j thiopyran- 2 -sul fonamid
Under N2 blev 3,3 g (28 mmol) triethylsilan dråbevis sat 10 til en opløsning af 5,6-dihydro-4H-4-oxo-6-(p-methoxyphe-nyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid i 12 ml (17,8 g, 156 mmol) CFgCOOH. Efter tilsætningen blev opløsningen opvarmet under tilbagesvaling og omrøring i 2 timer og derpå ved rumtemperatur natten over. Mættet NaHCO^-opløs-15 ning blev tilsat forsigtigt, indtil opløsningen havde et pH 8,5, og produktet blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev behandlet med 1 g NaBH^ i ethanol, og opløsningen blev opvarmet under 20 tilbagesvaling. Efter 1 times forløb blev opløsningen udhældt i vand og syrnet med fortyndet HC1. Den vandige op løsning blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med NaHCOg, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten (2,1 g) blev 25 tørpakket med silicagel og chromatograferet på en Still søjle under eluering med 2,5% CH^OH/CHClg 1fil opnåelse af 0,9 g (37%) produkt.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-(p-methoxyphe-30 nyl) -thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sul f onamid-7,7-di- oxid
En suspension af 0,9 g (0,0026 mol) produkt fra trin A, 15 ml CHgOH, 30 ml H20 og 2,3 g (0,0038 mol) OXON® blev 35 omrørt ved rumtemperatur natten over. Blandingen blev udhældt i vand, og ekstraheret syv gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentre- 36
Ulv IO/OB4- B I
ret til tørhed. Resten blev derpå behandlet med 30 ml CHgOH, 30 ml vand og 2,3 g (0,0038 mol) OXON®, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling og omrøring.
Efter 1 times forløb blev blandingen afkølet til rumtem-5 peratur, udhældt i vand og ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 0,8 g (80%) produkt, smp. 244-246 °C. (CH30H/CH3CN).
10 Eksempel 11 5,6-dihydro-4H-6-(4-hydroxy-3-dimethylaminoethylphe-nyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 15 Trin A: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-(p-hydroxyphe-nyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di-oxid
Til en blanding af 6,4 g (0,0017 mol) 5,6-dihydro-4H-4-20 hydroxy- 6 - (p-hydroxy phenyl) thieno [ 2,3-b] thiopyran-7,7-di oxid, 90 ml CHgCN og 22 g (0,146 mol) Nal blev der under omrøring og N2 sat 8,2 ml (8,7 g, 0,0068 mol) dimethyl-dichlorsilan. Efter tilsætningen blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå udhældt i vand.
25 Den vandige fase blev ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev vasket med mættet NaHC03 og 10%’s Na2S03, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tritureret med CHC13 til opnåelse af 3,4 g produkt. Moderluden blev chromatograferet på en 30 Still-søjle, og produktet blev elueret med 5%'s CHgOH/CHClg til opnåelse af yderligere 1,0 g produkt (72%'s totaludbytte). En analytisk prøve blev fremstillet ved krystallisation fra CHgOH/CHClg, smp. 268-269 °C.
35 DK 167684 B1 37
Trin B; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-(4-hydroxy-3-di-methylaminomethylphenyl)theino[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid 5 En opløsning af 1,2 g (3,3 mmol) produkt fra trin A, 1,2 g (14,7 mmol) dimethylamin-hydrochlorid, 15 ml eddikesyre og 0,6 ml (7,4 mmol) 37%'s formaldehyd blev opvarmet ved 100 °C under omrøring og Ng. Efter 18 timers forløb blev opløsningen koncentreret til tørhed og resten fordelt 10 mellem mættet NaHCOg og ethylacetat. Den vandige fase blev yderligere ekstraheret tre gange med ethylacetat, og de organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev tørpakket på silicagel og chromatograferet på en Still-søjle. Produktet blev elue-15 ret med 75%' s CH^OH/CHClg til opnåelse af 0,3 g produkt (22%). Produktet blev behandlet med ethanolisk HC1 og udkrystalliseret fra CHgOH/isopropanol til opnåelse af produktet, smp. 298-300 °C.
20 Eksempel 12 5.6- dihydro-4H-4-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]thiopyran- 7.7- dioxid 25 Trin A; Fremstilling af 2-(3-hydroxy-3-p-methoxyphenyl-propyl)thiothiophen
Til en suspension af 1,7 g (0,07 mol) magnesiumspåner i 20 ml THF blev der dråbevis sat en opløsning af 5,2 ml 30 (0,041 mol) l-brom-4-methoxybenzen og 1,8 ml (0,021 mol) 1,2-dibromethan i 40 ml THF. Reaktionsblandingen blev afkølet til -10 °C, og en opløsning af 3-(2-thienyl- thio)propionaldehyd i 30 ml THF blev tilsat dråbevis.
Efter tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved -10 35 °C i 1 time og derpå ved rumtemperatur natten over. Mættet NH4C1-opløsning blev tilsat dråbevis, blandingen blev filtreret gennem filterhjælp, og det faste stof blev vas- DK 167684 B1 38 ket med CHClg. Filtratet blev koncentreret, der blev tilsat vand og ekstraheret med CHClg. Tørring og afdampning af opløsningsmiddel gav 5,9 g af en olie, søjlechromato-grafi (silicagel, 10%'s ethylacetat/hexan) gav 2,9 g pro-5 dukt (60%).
Trin B: Fremstilling af 5-(3-hydroxy-3-p-methoxyphenyl-propyl)thiothiophen-2-sulfonamid 10 Til en opløsning af 3,3 g (0,012 mol) produkt fra trin A i 60 ml THF afkølet til -23 °C blev der sat 15,0 ml 1,6 N N-butyllithium i ether/hexan (0,024 mol) dråbevis. Blandingen blev omrørt ved -23 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 78 °C, og 0,5 ml (0,012 mol) væs-15 keformig SO^ blev tilsat. Efter omrøring ved rumtemperatur i 1,5 timer blev der tilsat 0,7 ml eddikesyre og 60 ml hexan, reaktionsblandingen blev filtreret og det faste stof vasket med hexan. Det faste stof blev opløst i 20 ml vand, og der blev tilsat 1,6 g (0,012 mol) natriumacetat 20 og 1,6 g (0,014 mol) hydroxylamin-O-sulfonsyre. Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur natten over. Den vandige fase blev dernæst ekstraheret med ethylacetat, og de kombinerede organiske lag blev tørret. Afdampning af opløsningsmiddel gav 2,4 g af en olie. Søjlechromatografi 25 (silicagel, 40%'s ethylacetat/hexan) og omkrystallisering fra CHClg gav 1,2 g (28%) produkt, smp. 11^.-112 °C.
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-(p-methoxyphe-nylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 30
En opløsning af 9,3 ml svovlsyre i 9,3 ml vand blev afkølet til 0 °C. En opløsning af 0,5 g (1,4 mmol) produkt fra trin B i 9,3 ml THF blev dråbevis tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt ved rumtemperatur i 1 time.
35 Blandingen blev koncentreret, der blev tilsat vand, ekstraheret med ethylacetat, og det organiske lag blev vasket med mættet bicarbonatopløsning og vand. Tørring og 39 DK 167684 B1 inddampning af opløsningsmidlet gav 0,5 g produkt.
Trin D: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-p-methoxyphenyl-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 5
Til en opløsning af 1,9 g (5,6 mmol) produkt fra trin C i 33 ml methanol blev der sat en opløsning af 5,8 g (9,5 mmol) OXON® i 33 ml vand dråbevis, og den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
10 Blandingen blev koncentreret, der blev tilsat vand og ekstraheret med ethylacetat. Tørring og afdampning af opløsningsmiddel gav 2,2 g af en olie. Søjlechromatografi (silicagel, 50%'s ethylacetat/hexan) gav 1,7 g (81%) produkt, smp. 200-202 °C.
15
Eksempel 13 5, 6-dihydro-4H-4-p-hydroxyphenylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 20
Til en suspension af 1,3 g (3,5 mmol) produkt fra eksempel 12 i 58 ml CI^C^ afkølet til -78 °C blev der sat 11,2 ml bortribromid (1,0 N i 11,2 ml CH^C^) dråbevis, og den resulterende blanding blev omrørt ved rumtempera-25 tur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0 °C, vand og mættet bicarbonatopløsning blev tilsat, og der blev ekstraheret med ethylacetat. Tørring og afdampning af opløsningsmiddel gav 1,6 g af et fast stof. Omkrystallisation fra CHClg gav 1,0 g (83%) produkt, smp. 219-222 30 °C.
35 DK 167684 Bl 40
Eksempel 14 5.6- dihydro-4H-4- (4-hydroxy-3-dimethylaminomethylphe-nyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 5
Til en opløsning af 2,0 g (5,6 mmol) produkt fra eksempel 13 i 28 ml ethanol blev der sat 0,5 ml formaldehyd (37%'s i vand, 6,2 mmol) og 1,4 ml dimethylamin (40%'s i vand, 11,2 mmol). Reaktionsblandingen blev kogt under tilbage-10 svaling i 3 timer og derpå omrørt ved rumtemperatur natten over. Opløsningen blev koncentreret, der blev tilsat 3 N HC1 og ekstraheret med ethylacetat. Den vandige fase blev gjort basisk med mættet bicarbonatopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Tørring og afdampning af opløs-15 ningsmiddel gav 1,0 g olie, søjlechromatografi (silica-gel, 5%’S methanol/CHClg) gav 1,0 g (43%) produkt, smp. 182-185 °C.
Eksempel 15 20 6.7- dihydro-5H-7-hydroxy-5-methylthieno [3,2-b] thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid
Trin A: Fremstilling af 3-(3-mercaptothiophen)-3-methyl-25 propionsyre «
En blanding af 2,7 g (0,28 mol) crotonsyre, 40 ml THF, 1,45 g (0,14 mol) (¢2^)^ og 3,6 g (0,03 mol) 3-mer-captothiophen blev opvarmet under tilbagesvaling og 30 Efter 21 timers forløb blev opløsningen udhældt i fortyndet vandig HC1 og ekstraheret tre gange med ethylacetat.
De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen i et udbytte på 93%.
35 DK 167684 B1 41
Trin B: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-oxothieno[3,2-b]thiopyran I en trehalset kolbe blev der under ^ anbragt 59,3 g 5 (0,29 mol) produkt fra trin A, 1,5 ml DMF og 450 ml CHgClg· Til den omrørte opløsning blev der ved omgivelsernes temperatur dråbevis sat 40,7 g (0,32 mol) oxalyl-chlorid. Efter 1 times forløb blev opløsningen afkølet til -10 °C, og en opløsning af 40 g (0,15 mol) SnCl^ i 10 100 ml CH2Cl2 blev tilsat dråbevis. Blandingen blev om rørt ved 0 °C, og efter % times forløb blev der tilsat 300 ml vand. Blandingen blev adskilt, og den organiske ekstrakt blev vasket med mættet Na2C03, vand og saltvand, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse 15 af titelforbindelsen i kvantitativt udbytte.
Trin C: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-hydroxy-5-me-thylthieno[3,2-b]thiopyran 20 Under N3 blev en blanding af 11 g (0,06 mol) produkt fra trin B, 75 ml ethanol og 2,5 g (0,065 mol) NaBH^ omrørt ved stuetemperatur. Efter \ times forløb blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling i 1 time, afkølet og derpå koncentreret til tørhed. Resten blev fordelt mellem vand 25 og CHClg (tre gange), og de organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen i et udbytte på 87%.
«
Analyse: Beregnet for ^8Η10Ν®®2* C 51,63; H 5,41.
30 Fundet: C 51,37; H 5,54.
Trin D: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-(methoxyethoxy-methoxy)-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran 35 Til en opløsning af 26 g (0,14 mol) produkt fra trin C under 28,2 g (0,21 mol) diisopropylethylamin og 300 ml CH2CI2 blev der dråbevis sat en opløsning af 25 ml DK 167684 B1 42 (0,22 mol) methoxyethoxymethylchlorid, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur. Efter 72 timers forløb blev reaktionsblandingen vasket med 1 N HC1, mættet NaHCOg-opløsning og vand. Det organiske lag blev tørret, 5 filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev chroma-tograferet på en Still-søjle (100 mm), og produktet blev elueret med 20%'s ethylacetat/hexan til opnåelse af titelforbindelsen i 18%'s udbytte.
10 Trin Er Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-(methoxyethoxy-methoxy) -5-methyl thi eno [ 3,2-b] thiopyran-2-sulf on-amid
Under ^ blev en opløsning af 39,7 g (0,145 mol) produkt 15 fra trin E i 500 ml THF afkølet til -78 °C, og en opløsning af n-BuLi (1,6 M, 100 ml, 0,16 mol) blev tilsat dråbevis. Efter h times forløb blev S02~gas passeret over overfladen i 40 minutter. Efter tilsætningen blev blandingen omrørt i 2 timer ved rumtemperatur. Blandingen 20 blev derpå behandlet med 560 ml vand, 45 g (0,54 mol) natriumacetat, 3 ^0 og 30,5 g (0,27 mol) hydroxylamin-o-sulfonsyre. Efter omrøring natten over ved rumtemperatur blev den vandige suspension ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtre-25 ret og koncentreret til tørhed. Resten blev chromatogra-feret på en Still-søjle (100 mm), og produktet blev elueret med 4%’s CH^OH/CHCl^ til opnåelse af titelforbindelsen i 21%'s udbytte.
30 Trin F: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-(methoxyethoxy-methoxy)-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfon-amid-4,4-dioxid
Til en opløsning af 10,4 g (0,017 mol) OXON® i 100 ml 35 vand blev der dråbevis sat en opløsning af 4,0 g (0,011 mol) produkt fra trin E i 100 ml CH^OH. Efter omrøring ved stuetemperatur natten over blev blandingen afkølet DK 167684 B1 43 til -10 °C, og der blev tilsat 100 ml svovlsyre. Efter % times forløb i kulden og 1 time ved rum temper a tur blev blandingen sat til vand og ekstraheret fem gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, fil-5 treret og koncentreret til tørhed. Resten blev chromato-graferet på en Still-søjle (40 mm), og produktet blev elueret med 5%'s CH^OH/CHClg til opnåelse af titelforbindelsen i 19%’s udbytte, smp. 219-221 °C.
10 Analyse: Beregnet for CgH^NOgS^* C 32,34; H 3,73; N 4,71 Fundet: C 32,26; H 3,67; N 4,72.
Eksempel 16 15 6,7-dihydro-5H-7-(ethylamino)-5-methylthieno[3,2-b] thio-pyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid (9)
Trin A: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-acetamido-5-me-20 thylthieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid-4,4-di oxid
Til en afkølet opløsning (0,7 °C) af 3,6.g (0,012 mol) produkt fra eksempel 15 i 75 ml CH^CN blev der dråbevis 25 sat 12,3 ml koncentreret H2S04. Efter tilsætning blev blandingen omrørt ved stuetemperatur natten over og derpå udhældt i 300 g is. Efter omrøring i 1 time blev blandingen ekstraheret tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til op-30 nåelse af titelforbindelsen.
Trin B: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-7-(ethylamino)-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid 35 I en to-halset kolbe udstyret med et destillationsaggregat med kort vej blev der anbragt 2,5 g (0,0075 mol) pro- 44 DK 167684 B1 dukt fra trin A og 40 ml THF. Blandingen blev opvarmet ved forsigtig tilbagesvaling, og en opløsning af 2,4 ml 10 M (24 mmol) BH^-iCH^^S blev tilsat meget forsigtigt. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i % time og 5 derpå behandlet med 20 ml 6 N HC1. Blandingen koncentreredes til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen i form af hydrochloridet.
Eksempel 17 10 6.7- dihydro-5H-7-amino-5-methylthieno[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
En blanding af 5,2 g (0,015 mol) af produktet fra eksem-15 pel 16, 50 ml CH^OH og 50 ml 12 N HC1 opvarmes under tilbagesvaling. Efter 6 timers forløb koncentreres blandingen til tørhed til opnåelse af titelforbindelsen som hydrochloridet .
20 Eksempel 18 6.7- dihydro-5H-7-isobutylamino-5-methylthieno[3,2-b]-thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid 25 En blanding af 3,3 g (0,01 mol) af forbindelsen fra eksempel 17, 100 ml THF og 3 ml Et^N omrøres ved rumtemperatur, mens en opløsning af 1,1 g (0,01 mol) isobutyryl-chlorid i 10 ml THF tilsættes dråbevis. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over og behandles derpå med 30 mættet NaHCOg-opløsning. Blandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres, filtreres og koncentreres til tørhed til opnåelse af amidet. Reduktion af amidet som beskrevet i eksempel 16, trin B giver titelforbindelsen.
35 45 DK 167684 B1
Eksempel 19 6,7-dihydro-5H-7-hydroxy-5-methylfurano[3,2-b]thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid 5
Trin A; Fremstilling af 3-(3-furylthio)crotonsyre
En opløsning af 2,00 g (0,014 mol) 3-bromfuran i 5 ml ether sættes i løbet af 15 minutter til en omrørt opløs-10 ning af 1,6 M n-butyllithium i hexan (10 ml, 0,016 mol) ved -70 °C under nitrogenatmosfære. Blandingen omrøres i yderligere 10 minutter, hvorpå 0,51 g (0,016 mol) svovl tilsættes dråbevis i løbet af 5 minutter. Blandingen omrøres ved -70 °C i 30 minutter, får derpå lov at opvarme 15 til -15 °C. Opløsningen udhældes derpå i vand, adskilles, og det vandige lag ekstraheres en gang med ether og sættes til en opløsning af 1,28 g (0,014 mol) crotonsyre og 1,9 g (0,014 mol) K2C0g i vand. Reaktionsblandingen får lov at omrøre ved stuetemperatur natten over. Det vandige 20 lag ekstraheres en gang med ether, syrnes med 6 N HC1 og ekstraheres derpå fire gange med ether. De organiske ekstrakter tørres, filtreres og koncentreres til tørhed til opnåelse af produktet.
25 Trin B: Fremstilling af 6,7-dihydro-5H-5-methylfuranr3,2-b]thiopyran-7-on
En blanding af 4,3 g (0,025 mol) 3-(3-furylthio)crotonsyre, 5 g Super Cel® og 8 g P20p. ^ 80 ml ΐο1υβΩ omrøres me-30 kanisk under N2 ved 100 °C. Efter 2 timers forløb tilsættes yderligere 8 g P2°5' °9 blandingen opvarmes i 3 timer ved 100 °C. Blandingen filtreres, og det faste stof vaskes tre gange med varm toluen, og filtratet koncentreres til tørhed til opnåelse af produktet.
35 DK 167684 B1 46
Trin C: 6,7-dihydro-5H-7-hydroxy-5-methylfuran[3,2-b]-thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid
Den procedure, der blev anvendt til fremstilling af 6,7-5 dihydro-5H-7-hydroxy-5-methylthio[3,2-b] thiopy ran-2-sul- fonamid-4,4-dioxid (eksempel 15, trin C, D, E og F), blev anvendt til fremstilling af produktet.
Eksempel 20 10
Ved at anvende procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i de foregående eksempler, men ved at erstatte de i de nævnte eksempler anvendte thiophen-udgangsmaterialer med en N-(C^ galkyl)pyrrol eller en N-benzylpyrrol analog 15 dermed fremstilledes følgende pyrrolo[3,2-b]thiopyraner:
Eksempel 15, 6,7-dihydro-5H-7-hydroxy-l,5- trin B,C,D,E og F dimethylpyrrolo[3,2-b] thiopyran- 2-sulfonamid-4,4-dioxid 20 6,7-dihydro-5H-7-hydroxy-5-methylpyrrolo [3,2-b] thiopyran-2-sulfonamid-4,4-dioxid 25 Eksempel 21 i 5,6-dihydro-6-dimethylaminomethyl-4H-thieno [3,2-b] thiopy-ran-2-sulfonamid 30 Trin A; Fremstilling af 2-(2-thienylthio)ravsyre
Til en omrørt opløsning af 6,38 g (0,055 mol) maleinsyre i 50 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære blev der sat 5,0 ml (0,055 mol) 2-thiophenthiol og 14,2 g (0,14 35 mol) triethylamin. Blandingen blev omrørt ved forsigtig tilbagesvaling i 16 timer natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og den resterende olie blev ud- 47 DK 167684 B1 hældt i 200 ml 3 N HC1. Produktet blev ekstraheret over i 125 ml ethylacetat i tre portioner, vasket med mættet NaCl-opløsning og tørret over Na2S0^. Opløsningen blev filtreret og koncentreret i vakuum. Denne procedure gav 5 produktet som et lyst beigefarvet fast stof i en mængde på 11,9 g, smp. 136-138,5 °C med en renhed på 95% ifølge HPLC. Udbyttet var 93%.
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4-oxo-4H-thieno[3,2-10 b]thiophen-6-carboxylsyre
Til en omrørt suspension af 75,5 g (0,325 mol) 2-(2-thie-nylthio)ravsyre i 500 ml methylenchlorid under nitrogenatmosfære blev der sat 3 ml dimethyl formamid efterfulgt 15 af dråbevis tilsætning af 70,7 ml (0,81 mol) oxalylchlo-rid i løbet af ½ time. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2½ time, og den resulterende opløsning blev koncentreret i vakuum til en brun olie. Derpå blev halvdelen af olien opløst i 200 ml methylen-20 chlorid, afkølet til -78 °C og omrørt under dråbevis tilsætning af 50 g (0,33 mol) tr if luorme thansul fonsyre i løbet af 5 minutter. Efter et kvarters forløb ved -78 °C blev kølebadet fjernet, og temperaturen fik lov at stige til stuetemperatur. Efter 4 % time blev blandingen ud-25 hældt i isvand. 400 ml methylenchlorid blev tilsat, og blandingen blev filtreret til opnåelse af produktet som 4,1 g bleggråt fast stof. Methylenchloridlaget blev fraskilt, vasket med ^0, tørret over Na2S0^, filtreret og koncentreret i vakuum til en sort gummi. Gummien blev op-30 løst i 150 ml ethylacetat. Denne opløsning blev ekstraheret med 10 x 50 ml 0,25 N KOH. De enkelte ekstrakter blev syrnet, og fast stof blev frafiltreret og tørret. Det opnåede totalprodukt udgjorde 19 g svarende til et udbytte på 55%. Rent produkt smeltede ved 182,5-184 °C.
35 DK 167684 Bl 48
Trin C: Fremstilling af N,N-dimethyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-b] thiopyran-6-carboxamid
Under en nitrogenatmosfære blev der til en omrørt opløs-5 ning af 10,7 g (0,05 mol) 4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopy-ran-6-carboxylsyre i 50 ml tetrahydrofuran sat 8,9 g (0,055 mol) carbonyldiimidazol. Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i % time. Vandfri dimethyl-amin blev boblet ned i den tykke suspension ved 0 °C, 10 indtil der var et overskud til stede. Den resulterende opløsning blev omrørt ved 0 "C i | time, og opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum. Den resterende olie blev fortyndet med 50 ml vand, og det faste stof blev fraskilt og filtreret og tørret til opnåelse af 7,14 g produkt, 15 smp. 126,5-128 °C med en renhed på 97% ifølge HPLC. Det vandige filtrat blev koncentreret i vakuum, og den resterende gummi blev chromatograferet på 200 g silicagel under anvendelse af 10% methanol i chloroform. Yderligere 3,15 g urent produkt blev udvundet. Udbytte ca. 80%.
20
Trin D; Fremstilling af 5,6-dihydro-6-dimethylaminome-thyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Til en omrørt opløsning af 7,57 g (0,0314 mol) N,N-dime-25 thyl-4-oxo-5,6-dihydro-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-car- boxamid under tilbagesvaling og under nitpogen i 150 ml tetrahydrofuran blev der dråbevis i løbet af 10 minutter sat 9,4 ml (0,094 mol) boran/dimethylsulfid-kompleks. Omrøring under tilbagesvaling blev fortsat i 3 timer, og 30 der blev dråbevis tilsat 25 ml 6 N HC1, og tilbagesvalingen blev fortsat i % time. Størstedelen af tetrahydrofu-ranen blev fjernet i vakuum, og resten blev fortyndet med 50 ml 6 N HC1 og opvarmet i % time ved dampbadstemperatur under nitrogen. Blandingen blev vasket med vand, tørret 35 over Na2S0^, filtreret og koncentreret i vakuum til opnåelse af 0,77 g bleggult fast stof, smp. 148-152 °C. Genekstraktion af ethervaskevæsken og ethylacetatopløsnin- 49 DK 167684 B1 gerne med HC1 efterfulgt af NaHCO^-basificering og chlo-roformekstraktion gav yderligere 2,1 g råt produkt, som gav 1,84 g rent produkt efter chromatografi på 50 g si-licagel under anvendelse af 10% methanol i chloroform.
5 Udbytte 60%.
En prøve blev overført i hydrochloridet og smeltede ved 229-230 °C.
10 Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 21, men ved at erstatte maleinsyren i trin A med en dicarboxylsyre med formlen H00CCH=CH(CH9) COOH og anvendelse af en amin med struktu-ren R17R17NH i trin C fremstilles de 6-aminoalkylforbin-15 delser, der er angivet i tabel VIII, efter følgende reaktionsskema: - ”>/3 — '“1/3 25 r17r18hoc(ch2) hooc(ch2)^s^s/
i * P
s I
Cry —> rr>^
30 R17Rl8NH2C(CH2)p'A>S‘S'^'E r17r18nh2c(ch2)p'A^e'^'S
(p«l-4) 35 DK 167684 B1 50
Tabel VIII
P R17 R18 o — — 2 -CH3 -CH3
3 -CH -CH
4 10 5 "CH3 'CH3 2 _CH3 _CH3
3 -Ο,Η H
4
5 -C2H5 H
15 2 -CH2CH3 H
2 -CH(CH3)2 -CH3
3 -CH2CH2(CH3)2 H
4 -CH2CH(CH3)2 -CH3 2 -CH2CH2-0-CH2CH2- 20 2 -CH2CH2-CH2-CH2CH2- 2 -CH2CH2-CH2CH2- 2 -CH2CH2-N-CH2-CH2 "CH3
25 2 -CH2-<3 H
l 30 35 DK 167684 B1 51
Under anvendelse af procedurerne i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 21, trin A-E, men ved at anvende mesa-consyre i stedet for maleinsyre som anvendt i trin A fremstilledes 5,6-dihydro-6-dimethylaminomethyl-4H-5-me-5 thyltheno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid og 5,6-dihydro-6- dimethylaminomethyl-4H-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid.
Eksempel 22 10 5,6-dihydro-6-dimethylaminomethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopy-ran-2-sulfonamid-7,7-dioxid og 5,6-dihydro-6-methylen-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid 15 1,46 g (0,005 mol) 5,6-dihydro-6-dimethylaminomethyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid blev opløst i 10 ml ethanol og 5 ml vand under opvarmning, og 4,6 g (0,075 mol) OXON® blev tilsat og omrøring fortsat ved rumtemperatur i 5 timer. Blandingen blev neutraliseret ved for-20 sigtig tilsætning af fast NaHCOg. Yderligere 10 ml vand og 25 ml ethylacetat blev tilsat, og blandingen blev filtreret. Filtratet blev tørret over Na2S0^, filtreret og koncentreret i vakuum til opnåelse af 0,68 g lys ravfarvet gummi. De faste stoffer fra filtreringen blev omrørt 25 i 50 ml methanol, og blandingen blev filtreret. Dette gav 0,65 g hvidt fast stof. Begge disse produkter var blandinger af samme to hovedkomponenter. Gummien blev chroma-tograferet på silicagel under anvendelse af 10%'s metha-nol/chloroform, og den 6-methylenanaloge blev opnået som 30 en farveløs gummi i en mængde på 0,30 g. De resterende fraktioner fra chromatografien var de 6-dimethylaminome-thyl-7-oxid- og -7,7-dioxid-analoge.
Anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i 35 eksempel 22, men ved i stedet for dime thyl aminome thyl -forbindelsen som anvendt deri at anvende de aminoalkyl-thio-forbindelser, der er beskrevet i tabel IX, fremstil- DK 167684 Bl 52 ledes de sulfoner, der også er beskrevet i tabel IX, efter følgende reaktion: 5 r^r^Vso2™2_> Cxy~* R17B18NH2C(CH2)p'^N'S'^£ R17Rl8Ha2C(CH2)p
Tabel IX
10 P R17 R18 2 -CH3 -CH3 15 3 "CH3 -CH3 4 -CH3 -CH3 5 ~CH3 -CH3
2 -CH3 H
3 —C2Hs H
20 4 -C2H5 H
5 -C2H5 H
2 -CH(CH3)2 H
2 -CH(CH3)2 -CH3
3 -CH2CH4(CH3)2 H
25 4 -CM2CH(CH3)2 ~ch3 2 -CH„CH-0-CHCHo- 2 2 2 2 1 2 -ch2ch2-ch2-ch2ch2- 2 -CH2CH2CH2CH2- 2 -CH2CH2-N-CH2-CH2 30 -CH3
2 -^2^4^ H
35 DK 167684 Bl 53
Ved at anvende proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 22, men ved som udgangsmateriale at anvende 5.6- dihydro-6-dimethylaminomethyl-4H-5-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid og 5,6-dihydro-6-dimethylamino- 5 methyl-4H-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid fremstilledes henholdsvis 5,6-dihydro-4H-6-methylen-5-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid og 5.6- dihydro-6-dimethylaminomethyl-4H-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2~sulfonamid-7,7-dioxid.
10
Eksempel 23 5.6- dihydro-6-(2-methylpropylaminomethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid 15 0,58 g (0,0021 mol) 5,6-dihydro-6-methylen-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid blev opløst i 2% ml methanol, og 0,29 g (0,004 mol) blev tilsat. Opløsningen blev omrørt ved rumtemperatur natten over. Opløsningsmid-20 let blev fjernet i vakuum, og den rå olieagtige rest blev chromatograferet på 50 g silicagel under anvendelse af 5%'s methanol/chloroform. Et hvidt fast stof blev udvundet (0,44 g), smp. 130,5-133 °C. Hydrochloridet blev fremstillet under anvendelse af ethanolisk HC1 og ether 25 til opnåelse af 0,42 g hvidt fast hydrochlorid, smp. 250-252 °C.
Ved at gå frem efter proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 23, men ved at anvende de i tabel X 30 angivne aminer fremstilledes de 6-substituerede aminome-thyl-forbindelser, der også er angivet i tabellen, efter følgende reaktionsskema: r1Vx-\ rUv^\ 35 I Jl \-so2m2 I || \^so2nh2 α K17ΛΛίΛί/ 02 02 54 DK 167684 B1
Tabel X
R1?R18N- R1* Smp., °C som HCl-salt 5 H 231-23 6 C„H (H)N- H 250-251 10 b (CH3)2N H 224,5-227 C_HcNH- CH_ 234,5-235,5
Z O G
15 CH3(3- H 242-244 (2HC1) CH (H)N- H 247-249 20 CH3OCH2CH2(H)li- H 226,5-228,5 H0CH2CH2(H)N- H 212-214 25 (CH3)2NCH2CH2(H)N- H 221,5-224 (2HC1) i CH3CH2CH2(H)N- H 253,5-254,5 (CH )9CH(H)N- H 263-265
30 J
h2n- H
35 55 DK 167684 B1
Tabel X (fortsat) R17R18N- R14 Smp., °C som HCl-salt 5
<C2H5}2N- H
[^>CH2(H)N- ch3 10 O-
15 0- H
ch2=ch-ch2(h)n- H
20 25 i 30 35 DK 167684 B1 56
Eksempel 24 trans-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid og cis-5,6-dihydro-5 4H-4-ethylamino-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon- amid-7,7-dioxid
Trin A; Fremstilling af 3-(2-mercaptothiophen)smørsyre 10 Til en opløsning af 20,0 g (0,17 mol) thiophenethiol i 283 ml THF blev der sat 13,2 g (0,15 mol) crotonsyre og 11.8 ml (0,085 mol) triethylamin, og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 22 timer. Opløsningen blev koncentreret, syrnet med 3 N HC1 og ekstraheret med ethylace- 15 tat. De organiske lag blev vasket med 3 N HC1, vand og saltvand. Tørring og opløsningsmiddelafdampning gav 37,2 g olie, og destillation ved 107 °C og 0,02 mm Hg gav titelforbindelsen i en mængde på 30,3 g, hvilket svarer til 100%.
20
Trin B: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-methylthieno-[2,3-b]thiopyran-4-on
Til en opløsning af 30,3 g (0,15 mol) produkt fra trin A 25 i 231 ml CH2C12 og 0,7 ml DMF blev der sat 14,0 ml (0,16 mol) oxalylchlorid dråbevis, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen blev afkølet til -10 °C, og en opløsning af 8,8 ml (0,075 mol) stannichlo-rid i 42 ml CH2C12 blev tilsat dråbevis for at holde tem-30 peraturen under 0 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 0 °C, og der blev derpå tilsat 116 ml vand dråbevis, idet temperaturen blev holdt under 10 °C. Lagene blev adskilt, den vandige fase blev ekstraheret med CH2C12, og de organiske lag blev vasket med vand, mættet 35 bicarbonatopløsning og saltvand. Tørring og afdampning af opløsningsmidlet gav titelforbindelsen i en mængde på 26.9 g (97%).
DK 167684 B1 57
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-methylthieno-[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonsyre
Til en opløsning af 26,9 g (0,14 mol) produkt fra trin B 5 i 224 ml afkølet til -5 °C blev der sat 39,6 ml (0,42 mol) eddikesyreanhydrid efterfulgt af dråbevis tilsætning af 8,0 ml (0,15 mol) svovlsyre, idet temperaturen blev holdt under 0 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer. Det faste stof blev sam-10 let under nitrogen og tørret til opnåelse af 36,3 g (98%) af titelforbindelsen.
Trin D; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-methylthieno-[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonylchlorid 15
Til en opløsning af 36,3 g (0,14 mol) af produktet fra trin C i 175 ml CI^C^ afkølet til -8 °C blev der sat en suspension af 45,8 g (0,22 mol) PClg i 733 ml CI^C^ dråbevis under opretholdelse af temperaturen under 0 °C.
20 Blandingen blev omrørt ved 0 °C i h time og derpå udhældt i 250 ml isvand. Lagene blev adskilt, den vandige fase blev yderligere ekstraheret med CK^C^, og de organiske lag blev vasket med vand og behandlet med af farvende kul. Tørring og afdampning af opløsningsmiddel gav 40,7 g af 25 titelforbindelsen.
i
Trin E; Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-6-methylthieno-[2,3-b]thiopyran-4-on-2-sulfonamid 30 Til 106 ml ammoniumhydroxid afkølet til -30 °C blev der sat en opløsning af 39,6 g (0,14 mol) produkt fra trin D i 140 ml acetone dråbevis, idet temperaturen blev holdt mellem -20 og -30 °C. Blandingen blev omrørt ved 0 °C i 1 time, koncentreret, det faste stof samlet, vasket med 35 vand og tørret til opnåelse af 31,6 g (86%) af titelforbindelsen.
DK 167684 B1 58
Trin F: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6-me-thylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Til en suspension af 30,0 g (0,11 mol) produkt fra trin E 5 i 1100 ml absolut ethanol blev der sat 5,3 g (0,14 mol) natriumborhydrid. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer og derpå omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev afkølet til 0 °C, syrnet med 1 N HC1, gjort basisk med mættet bicarbonatopløsning, koncen-10 treret og ekstraheret med ethylacetat. Tørring og af dampning af opløsningsmidlet gav 26,8 g (92%).
Trin G: Fremstilling af 5,6-dihydro-4H-4-hydroxy-6-me-thylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di-15 oxid
Til en opløsning af 26,8 g (0,10 mol) produkt fra trin F i 500 ml methanol blev der sat en opløsning af 104,5 g (0,17 mol) OXON® i 567 ml vand dråbevis, og den resulte-20 rende suspension blev omrørt ved rumtemperatur natten over. Blandingen blev koncentreret, fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Tørring og afdampning af opløsningsmiddel gav 27,9 g (94%) af produktet som et fast stof. En analytisk prøve blev fremstillet ved omkrystal-25 lisering fra acetonitril, smp. 195-197 °C.
Analyse: Beregnet for C^gH^NOgSg’ C 32,31; H 3,73; N 4,71 Fundet: C 32,34; H 3,80; N 5,02.
30 Trin H: Fremstilling af trans-5,6-dihydro-4H-4-ethylami-no-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid- 7,7-dioxid og cis-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di-oxid 35
Under ^ blev en suspension af 13,5 g (0,045 mol) produkt fra trin G i 80 ml pyridin afkølet til -10 °C, og 19,2 g DK 167684 B1 59 (0,1 mol) p-toluensulfonylchlorid blev tilsat dråbevis.
Efter 5 timers forløb ved 0 °C blev der tilsat 190 ml 70%'s vandig ethylamin dråbevis, idet temperaturen blev holdt under 15 °C. Efter fuldendt tilsætning fik opløs-5 ningen lov at omrøre ved stuetemperatur i 2 timer og blev derpå opvarmet ved 50 °C natten over. Den dybt purpurfarvede opløsning blev koncentreret til tørhed. Resten blev fordelt mellem mættet NaHCOg og ethylacetat (3 gange), og de organiske lag blev tørret, filtreret og koncentreret 10 til tørhed. Resten blev tørpakket på silicagel (70-230 mesh) og anbragt på en Still-søjle af silicagel (230-400 mesh). Søjlen blev elueret med 4%'s CH^OH/CHClg til opnåelse af 5,6 g (38%) trans-isomer, og derpå gav eluering med 5%'s CH^OH/CHCl^ 5,6 g (38%) cis-isomer. Forbindel-15 serne blev overført i deres hydrochlorider, hvilket gav trans-hydrochloridet med smp. 272-273 °C og cis-hydro-chloridet med smp. 270-273 °C.
Trin I: Alternativ fremstilling af trans-5,6-dihydro-4H-20 4-ethylamino-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid
Til en opløsning af 9,2 g (0,31 mol) af produktet fra trin G i 110 ml CHgCN afkølet til -10 °C blev der dråbe-25 vis sat 32 ml (0,31 mol) 95,5%'s I^SO^ Efter tilsætningen fik suspensionen lov at opvarme til xumtemperatur.
Efter omrøring natten over blev opløsningen udhældt i is og omrørt i 1 time. Opløsningen blev derpå ekstraheret fire gange med ethylacetat, og de organiske ekstrakter 30 blev vasket tilbage med NaHCOg, tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 9,1 g (87%) 5,6-di-hydro-4H-4-acetylamino-6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
35 En suspension af 8,8 g (0,026 mol) af acetylamino-forbindelsen i 180 ml THF blev udstyret med et destillationshoved med kort vej, og blandingen blev opvarmet under til- DK 167684 B1 60 bagesvaling, mens en opløsning af 9,0 ml (0,09 mol) bo-ran/dimethylsulfid blev tilsat dråbevis under omrøring (idet destillationsapparatet med den korte vej blev anvendt til at samle det flygtige dimethylsulfid). Efter 5 1,5 times forløb blev reaktionsblandingen koncentreret til tørhed, resten blev behandlet med 12 N HC1, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling. Efter 0,5 times forløb blev suspensionen koncentreret til tørhed, og resten blev behandlet med NaHCOg. Blandingen blev ekstra-10 heret fire gange med ethylacetat, og det organiske lag blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 8,1 g (96%) af en blanding af trans- og cis-isomere (HPLC analyse 87:13 trans:cis). Chromatografi som beskrevet i trin H gav ren trans-isomer.
15
Under anvendelse af proceduren i alt væsentligt som beskrevet i eksempel 24, trin A-H, fremstilledes følgende forbindelser: 20 a-5,6-dihydro-4H-4-isobutylamino-6-methylthieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-maleat, smp. 218 °C (fra CHgOH/^-propanol), 5-5, 6-dihydro-4H-4-isobutylamino-6-methylthieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid-hydrochlorid-hemihy-25 drat, smp. 210-213 °C (fra 2-propanol), trans-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 172-176 °C (fra CHgOH/2-propanol),
cis-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3-b] thio-30 pyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 250 °C
(fra CHgOH/2-propanol), cis- og trans-5,6-dihydro-4H-4-methylamino-6-methylthie-no [ 2,3-b] thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, cis- og trans-5,6-dihydro-4H-4-methylamino-6-ethylthie-35 no [2,3-b] thiopyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid, cis- og trans-5,6-dihydro-4H-4-methylamino-6-(1-propyl)-thieno[2,3-b] thiopyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid, DK 167684 B1 61 cis- og trans-5,6-dihydro-4H-4-methylamino-6-isobutyl-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
Trin J: Opspaltning af trans-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-5 6-methylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7- dioxid
En blanding af 2,8 g (0,0086 mol) af titel forbindelsen og 0,85 g (0,0021 mol) di-p-toluyl-D-vinsyre-monohydrat i 10 300 ml n-propanol blev opvarmet til kogning, og den varme opløsning blev filtreret gennem en skive filterhjælp med et lag aktivt kul ("Norit" og "Darco"). Filtratet blev koncentreret ved kogning til et volumen på ca. 75 ml og fik derpå lov at udkrystallisere. Efter henstand natten 15 over blev krystallerne frafiltreret og materialet omkrystalliseret endnu to gange fra 75 ml n-propanol til opnåelse af et 2:1 salt af den frie base i forhold til syre.
De kombinerede portioner moderlud fra disse omkrystallisationstrin blev gemt til trin B. Saltet blev derpå be-20 handlet med en mættet opløsning af NaHCO^, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat fem gange. De organiske ekstrakter blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed til opnåelse af 0,6 g fri base. Hydrochloridet blev fremstillet ud fra 5,6 N HCl-ethanol og udkrystalli-25 seret fra CH^OH/isopropanol til opnåelse af 0,53 g af den (+)-isomere, [«]24D = 8,23° (c = 0,9 CH^OH), smp. 283-285 °C. De kombinerede portioner moderlud blev behandlet med en mættet opløsning af NaHCOg, og blandingen blev ekstraheret fem gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter 30 blev tørret, filtreret og koncentreret til tørhed. Resten blev behandlet med 0,85 g (0,0021 mol) di-p-toluyl-L-vin-syre-monohydrat og 200 ml n-propanol, og de isomere blev adskilt ved den proces, der er beskrevet tidligere, til opnåelse af 0,7 g af den (-)-isomere, [a]2*D = -8,34° 35 (c = 1,0 CH30H), smp. 283-285 °C.
DK 167684 Bl 62
Ved at anvende proceduren i alt væsentligt som beskrevet i trin J, men anvende cis- og trans-5,6-dihydro-4-ethyl-amino-6-ethyl-4H-thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid fremstilles følgende forbindelser: 5 trans ( + )-5,6 -dihydro-4H-4-ethylamino- 6 -ethyl thi eno [2,3-b] thiopyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 275-277 °C, 99% optisk rent ifølge HPLC, fra di-p- toluoyl-D-vinsyre (DPTDTA), 10 trans (-)-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3- b] thiopyran-2-sulf onamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 277-280 °C, [a]2SD = -9,43°, 97,6% optisk rent ifølge HPLC, fra di-p-toluoyl-L-vinsyre (DPTLTA), cis ( + )-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3-b]-15 thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 252- 253 °C, 99% optisk rent ifølge HPLC, fra DPTDTA, cis (-)-5,6-dihydro-4H-4-ethylamino-6-ethylthieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydrochlorid, smp. 248-250 °C, 99% optisk rent ifølge HPLC fra DPTLTA.
20 På tilsvarende måde kan hver af de andre cis- og trans-diastereomere beskrevet efter trin I i eksempel 24 op-spaltes i enantiomere deraf ved procedurer i alt væsentligt som beskrevet i trin J.
25
Eksempel 25 5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4-hydroxy-5-( (2-methylpropylami-no)methyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-di-30 oxid-hydrochloridhydrat
Trin A: Fremstilling af N*-(5,6-dihydro-6,6-dimethyl-(4H- 4-oxo-thieno [ 2,3-b] thiopyran-2-sulf onyl) -N, N-di-methylformamidin)sulfonamid 35
En opløsning af 17 g 5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-4-oxo-thieno[2,3-b]thiupyran-2-sulfonamid i 500 ml acetonitril DK 167684 B1 63 blev omrørt i et isbad og behandlet med 5 ml dimethyl-formamid-dimethylacetal. Omrøring fortsatte i 2 timer ved 25 °C, acetonitrilet blev afdampet i vakuum, og resten blev udkrystalliseret fra 150 ml ethylacetat og 50 ml 5 hexan til opnåelse af 12 g produkt, snip. 122-124 °C.
Analyse: Beregnet for ci7Hi6N2°3S3: C 43,35; H 4,85; N 8,43 Fundet: C 43,27; H 5,27; N 8,64.
10 Trin B: Fremstilling af N1-(5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H- 5-methylen-4-oxo-thieno[2,3-b j thiopyran-2-sulfo-nyl)-N,N-dimethylformamid
En blanding af 5,35 g produkt fra trin A, 1,7 g paraform-15 aldehyd, 9 g dimethylamin-hydrochlorid og 2 ml eddikesyre blev omrørt på et dampbad i 3 timer. Til det således dannede 5-dimethylaminomethyl-mellemprodukt blev der sat dimethyl formamid, og opvarmning blev fortsat i 1 time. Reaktionsblandingen blev udhældt i isvand til opnåelse af 20 produktet som et hvidt fast stof, smp. 118-120 °C efter omkrystallisation fra 2-propanol/H20.
Analyse: Beregnet for ci3Hi6N2°3S3: C 45,33; H 4,68; N 8,13 Fundet: C 45,65; H 4,83; N 7,84.
25
Trin C: Fremstilling af 5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4H-2-me-thylen-4-oxo-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
En omrørt opløsning af 11,5 g produkt fra trin B, 300 ml 30 THF og 150 ml 6 N HC1 blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. THF blev af dampet i vakuum, det rå produkt blev samlet på et filter, omrørt med 2-propanol i 20 minutter, filtreret og tørret til opnåelse af 4,6 g produkt, smp. 154-156 °C.
35 DK 167684 B1 64
Analyse: Beregnet for ciqH11N03S3" C 41,50; H 3,83; N 4,84 Fundet: C 41,69; H 3,80; N 5,03.
5 Trin D: Fremstilling af 5,6-dihydro-6,6-dimethyl-5-((2-methylpropylamino)methyl)-4H-4-oxothieno[2,3-b]-. thiopyran-2-sulfonamid-hydrochlorid
En blanding af 0,4 g produkt fra trin C, 2 ml isobutyl-10 amin og 0,7 g aluminium(III) i 15 ml benzen blev omrørt ved 25 "C i 1 time, filtreret, og benzenen blev af dampet i vakuum. Resten blev behandlet med 25 ml vand, et lille overskud af HC1 efterfulgt af et lille overskud af natri-umbicarbonat og ekstraheret med ethylacetat, som blev 15 vasket med vand, tørret over MgSO^ og inddampet i vakuum. Resten blev opløst i 3 ml ethanol, behandlet med et lille overskud af 10 N ethanolisk HC1 og derpå udhældt i 60 ml ether. Det produkt, der udskilte, blev samlet på et filter og tørret.
20 Analyse: Beregnet for ci4H22N2°3S2*HC1: C 42,14; H 5,81; N 7,02 Fundet: C 42,42; H 6,09; N 7,02.
Trin E: Fremstilling af 5,6-dihydro-6,6-dimethyl-4-hy-25 droxy-5- ((2-methylpropylamino)methyl) -4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-hydro-chloridhydrat
Til en opløsning af 1,1 g produkt fra trin D i 50 ml me-30 thanol blev der sat 136 mg natriumborhydrid i løbet af 5 minutter. Efter omrøring i 1 time blev der tilsat 2,51 g af en opløsning af OXON® i 15 ml vand i løbet af 10 minutter, og omrøring blev fortsat natten over. Methanolen blev af dampet i vakuum, og den vandige rest blev behand-35 let med et overskud af natriumbicarbonat, ekstraheret med ethylacetat, vasket med vand, tørret over MgSO^ og inddampet i vakuum. Resten blev renset ved chromatografi på DK 167684 B1 65 40 g silicagel under eluering med 4:1 CHClg:CHgOH. De relevante fraktioner blev inddampet, resten blev opløst i 4 ml ethanol, behandlet med ethanolisk HC1 og udhældt i 100 ml ether. Det produkt, der udskilte, blev frafiltre-5 ret og tørret.
Analyse: Beregnet for C;l4H24N2^5S3‘HCl'HgO: C 37,28; H 6,03; N 6,21 Fundet: C 37,20; H 5,94; N 6,08.
10
Eksempel 26 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-4-oxofurano[2,3-b]thiophen-2-sulfonamid 15
Trin A: Fremstilling af ethyl-2-(2-mercapto-4-methyloxa-zolyl)isobutyrat
En opløsning af 30 g (0,26 mol) 2-mercapto-4-methyloxazol 20 og 50,8 g (0,26 mol) ethyl-2-brom-isobutyrat i 300 ml ethanol blev behandlet med 18 g (0,13 mol) ^COg og opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå afkølet og omrørt ved rumtemperatur i 15 timer. Blandingen blev dernæst udhældt i 1 liter vand og 25 ekstraheret med 3 x 200 ml ether. De kombinerede etherlag blev vasket med saltvand, tørret over vandfri MgSO^ og koncentreret ved reduceret tryk til opnåelse af 50,84 g (85%) af II som en viskos olie.
*H NMR CDClg δ: 7,45 (q, J=l,2 Hz, IH), 4,17 (q, J=7,l 30 Hz, 2H), 2,16 (d, J=l,2 Hz, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Trin B: Fremstilling af 2-(2-mercapto-4-methyloxazolyl)-isosmørsyre 35 50 g (0,218 mol) I og 50 ml 1 N NaOH blev anbragt i en 1-liters rundbundet kolbe. Blandingen blev omrørt kraftigt DK 167684 Bl 66 i 2 timer, indtil alt I var opløst. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 1 liter vand og ekstraheret med 100 ml ether. Den vandige fase blev derpå syrnet til pH 2 og ekstraheret gentagne gange med ether. Etherlagene blev 5 kombineret, tørret over MgSO^ og koncentreret i vakuum til opnåelse af 41,3 g (94%) af syre II, smp. 93 °C, UH NMR CDC13 6: 7,46 (br, IH), 2,20 (br, 3H), 1,67 (s, 6H).
Høj opspaltningsmassespektrum beregnet for C8HnN03S: 201,0459. Fundet: 201,0464.
10
Trin C: Fremstilling af 2-(2-mercapto-4-methyloxazolyl)-Ν,Ο-dimethyl-isobutyryl-hydroxamid
En opløsning af 10 g (49,7 mmol) carboxylsyre I i 30 ml 15 DMF ved 0 °C blev behandlet med 9,62 g (59,6 mmol) carbo-nyldiimidazol i små portioner. I en anden kolbe blev en opløsning af 8,72 g (89,44 mmol) 0,N-dimethylhydroxylamin og 60 ml DMF behandlet med 9,85 g (99,38 mmol) N-methyl-piperidin, og bundfaldet blev frafiltreret. De resterende 20 to opløsninger blev derpå kombineret ved 0 °C. Reaktionsblandingen blev opvarmet til rumtemperatur og omrørt i 5 timer. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i 700 ml iskoldt vand, og produktet blev isoleret ved ekstraktion med 3 x 200 ml portioner ether. De kombinerede etherlag 25 blev vasket en gang med 50 ml iskold 0,2 N HC1 og 50 ml saltvand i nævnte rækkefølge. Etheropløsningen blev derpå tørret over MgSO^ og koncentreret i vakuum. Resten blev chromatograferet på silicagel under anvendelse af 2:1 et-hylacetat/hexaner som elueringsmiddel til opnåelse af 6,9 30 0 (57%) amid II som en viskos olie.
Ή NMR CDClg δ: 7,45 (br, IH), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,16 (br, 3H), 1,63 (s, 6H). Høj opspaltningsmassespektrum beregnet for cioH16N2°3S: 244,0881. Fundet: 244,0872.
35 DK 167684 B1 67
Trin D: Fremstilling af 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-4-oxofu-ran[2,3-b]thiophen
En opløsning af 4,82 g (49,11 mmol) trimethylsilylacety-5 len i 150 ml THF ved 0 °C blev behandlet med 49,1 ml af en 1 M opløsning af lithium-bis-trimethylsilylamid. Opløsningen fik lov at omrøre ved 0 °C i 5 minutter, og derpå blev der tilsat en opløsning af 10 g (40,93 mmol) 2- (2-mercapto-4-methyloxazolyl)-2-methyl-N,0-dimethylpro-10 pionylhydroxamid i 20 ml THF, og reaktionsblandingen blev opvarmet til rumtemperatur. Efter omrøring ved rumtemperatur i ½ time blev opløsningen udhældt i 500 ml ^0 og ekstraheret med ether. De kombinerede etherlag blev vasket med saltvand, tørret over MgSO^ og koncentreret i va-15 kuum. Det rå materiale blev derpå opløst i ca. 200 ml MeOH og koncentreret i vakuum til opnåelse af desilyle-ring. Det rå materiale blev derpå opløst i 400 ml ethyl-benzen og opvarmet under tilbagesvaling i en inert atmosfære i 1 time. Reaktionsblandingen blev afkølet til rum-20 temperatur, koncentreret i vakuum og chromatograferet på silicagel under anvendelse af 3:2 hexan:methylenchlorid til opnåelse af 4,33 g (63%) 5,5-dimethyl-4-oxo-5,6-dihy-drofurano[2,3-b]thiophen som en viskos olie.
*H NMR CDC13 δ: 7,53 (d, J=2,l Hz, IH), 6,64 (d, J=2,l 25 Hz, IH), 1,68 (s, 6H).
i
Trin E: Fremstilling af 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-4-oxo-f urano [ 2,3-b] thiophen-2-sul fonamid 30 En opløsning af 1 g (5,94 mmol) keton i 10 ml methylenchlorid ved 0 °C blev behandlet med 606 mg (5,94 mmol) eddikesyreanhydrid efterfulgt af 583 mg (5,94 mmol) svovlsyre. Reaktionsblandingen blev opvarmet langsomt til stuetemperatur i løbet af 1 time. Ca. 5 ml hexan blev 35 tilsat for at indlede krystallisation, og den overliggende væske blev fradekanteret. Der blev tilsat methylenchlorid, og suspensionen blev afkølet til 0 °C og behand- DK 167684 B1 68 let med 1,85 g (8,91 mol) phosphorpentachlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0 "C i 1½ time og derpå opvarmet til rumtemperatur i ½ time. Den mørkt purpurfarvede reaktionsblanding blev derpå udhældt i isvand og 5 ekstraheret med ethylacetat. De kombinerede organiske lag blev vasket en gang med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret ved reduceret tryk. Det rå sulfo-nylchlorid blev opløst i 50 ml acetone og behandlet med overskud af koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen 10 blev derpå koncentreret til fjernelse af acetonen og resten fordelt mellem ethylacetat og vand. De kombinerede organiske stoffer blev vasket med saltvand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret i vakuum. Chromatografi på silicagel under anvendelse af 40%’s ethylacetat/hexa-15 ner som elueringsmiddel gav efter krystallisation fra ethylacetat/hexan 542 mg (37%) 5,5-dimethyl-5,6-dihydro- 4-oxofurano[2,3-b]thiophen-2-sulfonamid, smp. 167-169 °C.
Højopspaltningsmassespektrum beregnet for CgHgN0^S2i 248,0037. Fundet: 248,0051.
20
Analyse: Beregnet for CgHgNO^^* C 38,85; H 3,66; N 5,66
Fundet: C 38,92; H 3,79; N 5,69.
25 Eksempel 27 i 5,5-dimethyl-4,5-dihydro-4-hydroxyfurano[2,3-b]thiophen-2-sulfonamid 30 En opløsning af 520 mg (2,1 mmol) I i 20 ml ethanol blev ved rumtemperatur behandlet med 95 mg (2,5 mmol) natrium-borhydrid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved rumtem peratur i 1 time og derpå koncentreret til fjernelse af ethanolen. Resten blev fordelt mellem ethylacetat og mæt-35 tet natriumbicarbonat, og den vandige fase blev ekstraheret med endnu to portioner ethylacetat. De organiske lag blev tørret over magnesiumsulfat og koncentreret ved re- DK 167684 B1 69 duceret tryk til opnåelse af 506 mg (96%) i· alt væsent~ ligt rent materiale. Krystallisation fra acetone/dichlor-ethan gav 195 mg materiale, der smeltede ved 147 °C.
1H NMR DMS0-D6 6: 7,67 (s, 2H), 6,99 (s, IH), 5,59 (d, 5 J=6,8 Hz, IH), 4,40 (d, J=6,8 Hz, IH), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H).
Analyse: Beregnet for C8HnN04S2* C 38,54; H 4,44; N 5,61 Fundet: C 38,30; H 4,67; N 5,55.
10
Eksempel 28 5,6-dihydro-4H-6-(4-hydroxy-3-dimethylaminomethylphenyl)-15 thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon- amid-7,7-dioxid 1 mg 15 mg
Monobasisk natriumphosphat, 2H2O 9,38 mg 6,10 mg 20 Dibasisk natriumphosphat, 12^0 28,48 mg 16,80 mg
Benzalkoniumchlorid 0,10 mg 0,10 mg
Vand til injektion g.s. and. 1,0 ml 1,0 ml 25
Den hidtil ukendte forbindelse, phosphatypuffersalte og benzalkoniumchlorid sættes til og opløses i vand. pH for præparatet indstilles til 6,8, og der fortyndes til det ønskede volumen. Præparatet gøres sterilt ved ioniserende 30 bestråling.
35 DK 167684 Bl 70
Eksempel 29 5.6- dihydro-4H-6-(4-hydroxy-3-dimethylaminomethylphenyl)- 5 thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon- amid-7,7-dioxid 5 mg
Vaseline q.s. and. 1 g 10 Forbindelsen og vaselinen kombineres aseptisk.
Eksempel 30 5.6- dihydro-4H~6-(4-hydroxy-3- 15 dimethylaminomethylphenyl)- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfon-amid-7,7-dioxid 1 mg
Hydroxypropylcellulose q.s. 12 mg 20
Ophthalmiske indsatse fremstilles ud fra kompressionsstøbte film, som fremstilles på en Carver Press ved at underkaste den pulverformige blanding af ovennævnte bestanddele for en kompressionskraft på 12 000 Ibs (abs.) 25 ved 300 °F i 1-4 minutter. Filmen afkøles under tryk ved at lade koldt vand cirkulere i pladen. Ophthalmiske indsatse udskæres derpå individuelt fra filmen med et stavformet stempel. Hver indsats anbringes derpå i et medicinglas, som dernæst anbringes i et fugtkabinet (88% re-30 lativ fugtighed ved 30 °C) i to til fire dage. Efter fjernelse fra fugtkabinettet tilproppes medicinglassene og udstyres med kappe. Medicinglassene indeholdende den hydratiserede indsats autoklaveres derpå ved 250 °F i h time.
35

Claims (8)

1. Aromatisk sulfonamid, kendetegnet ved, at 5 det har formlen «» JL
10 R16' de enkelte diastereomere, de enkelte enantiomere eller blandinger deraf, eller et ophthalmologisk acceptabelt salt deraf, hvori X er -S-, -SO-, eller -SO2, 15. er -S-, -0-, R13 er a) hydrogen, b) -OH, c) =0 eller d) -NR1’R18,
20 R1* er a) hydrogen b) -CN, c) -OH, d) -C1_5alkyl, e) R1 ’’R18N-C1_3alkyl, 25 f) phenylgalkyl, hvori phenylgruppen enten er usubstitueret eller substitueret med en eller flere grupper valgt blandt 1. hydroxy, 2. alkoxy med 1-3 carbonatomer og 30 3) R1,’R18N-C1_5alkyl, R14a er a) hydrogen eller b) alkyl med 1-5 carbonatomer, R1S er a) alkyl med 1-5 carbonatomer, R16 er a) hydrogen, 35 b) alkyl med 1-3 carbonatomer eller c) alkylen med 1-3 carbonatomer, eller Rls og R16 er, hvis de betegner alkylgrupper, knyttet DK 167684 B1 sammen til dannelse af en spirocyclisk gruppe med 3-7 led, R17 og Rl8 uafhængigt er valgt blandt i) hydrogen, eller 5 ii) alkyl med 1-5 carbonatomer, eller sammen med det nitrogenatom, hvortil de er knyttet, danner en heterocyclisk gruppe, valgt blandt morpholin, piperidin, pyr-rolidin og piperazin. 10
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er -SO2-, R13 er H eller -NR17R18, R1* og R14a er hydrogen, R16 er hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, 15 og R15 er alkyl med 1-5 carbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den har formlen: 20 rjy^ * °2 25 hvor R13 er -NR17R18, og R1S er alkyl med ,1-5 carbonatomer. 1 Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at den er en cis- eller trans-diastereomer eller levo- eller dextro-enantiomer af en diastereomer eller en blanding af sådanne isomere af forbindelsen: 5.6- dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-b] thiopy-ran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 35 5 , 6-dihydro-4- (2-methylpropylamino) -6-methyl-4H-thieno- [2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5.6- dihydro-4-ethylamino-6-ethyl-4H-thieno[2,3-b]- DK 167684 B1 thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid eller 5.6- dihydro-6,6-dimethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]-thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
5. Cis- eller trans-diastereomer eller levo- eller dex- tro-enantiomer af en diastereomer eller en blanding af isomere af forbindelsen 5.6- dihydro-4-ethylamino-6-methyl-4H-thieno[2,3-b]-thio-pyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid. 10
6. Cis- eller trans-diastereomer eller levo- eller dex-tro-enantiomer af en diastereomer eller en blanding af isomere af forbindelsen 5.6- dihydro-4-ethylamino-6-ethyl-4H-thienot2,3-b]thiopy- 15 ran-2-sulfonamid-7,7-dioxid.
7. Ophthalmologisk præparat til behandling af oculær hypertension, kendetegnet ved, at det omfatter en ophthalmologisk acceptabel bærer og en effektiv oculær 20 antihypertensiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1. 25 i 30 35
DK348588A 1987-06-26 1988-06-24 Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse DK167684B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6732687 1987-06-26
US07/067,326 US4797413A (en) 1986-05-14 1987-06-26 Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
US20831488 1988-06-15
US07/208,314 US4863922A (en) 1984-12-12 1988-06-15 Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK348588D0 DK348588D0 (da) 1988-06-24
DK348588A DK348588A (da) 1989-02-24
DK167684B1 true DK167684B1 (da) 1993-12-06

Family

ID=26747752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK348588A DK167684B1 (da) 1987-06-26 1988-06-24 Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4863922A (da)
EP (1) EP0296879B1 (da)
JP (1) JPH0631247B2 (da)
AT (1) ATE86998T1 (da)
AU (1) AU616664B2 (da)
CA (2) CA1328262C (da)
CY (1) CY1772A (da)
DE (2) DE3879292T2 (da)
DK (1) DK167684B1 (da)
ES (1) ES2053738T4 (da)
GR (1) GR3007407T3 (da)
IE (1) IE62255B1 (da)
IL (1) IL86822A (da)
LU (1) LU88633I2 (da)
NL (1) NL950006I2 (da)
NZ (1) NZ225166A (da)
PT (1) PT87832B (da)
SG (1) SG24394G (da)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320487C (en) * 1987-08-03 1993-07-20 George D. Hartman Substituted thieno[2,3-.beta.]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US5260453A (en) * 1988-09-23 1993-11-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
US4876271A (en) * 1988-12-20 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[3,2-b]thiophene-2-sulfonamides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
US4929549A (en) * 1989-02-08 1990-05-29 Merck & Co., Inc. 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
US5120757A (en) * 1989-07-31 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US4946859A (en) * 1989-07-31 1990-08-07 Merck & Co., Inc. 4-(2-methyl-2-hydroxypropylamino)-5,6-dihydrothieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
CA2028496A1 (en) * 1989-10-31 1991-05-01 Tohru Nakao Thiophene compounds and their pharmaceutical uses
JP3031498B2 (ja) * 1990-04-12 2000-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類
IE911192A1 (en) * 1990-04-12 1991-10-23 Merck & Co Inc Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US5045561A (en) * 1990-04-12 1991-09-03 Merck & Co., Inc. Substituted furan sulfonamides as antiglaucoma agents
US5157129A (en) * 1990-04-18 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
US5091409A (en) * 1990-05-17 1992-02-25 Merck & Co., Inc. 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides
US5093332A (en) * 1990-10-01 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents
US5216020A (en) * 1990-10-12 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof
EP0480745A3 (en) * 1990-10-12 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Substituted dihydrothieno-thiophene-2-sulfonamides and dioxides thereof
WO1992018124A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. OPHTHALMIC COMPOSITIONS COMPRISING COMBINATIONS OF A CARBONIC ANHYDRASE INHIBITOR AND A β-ADRENERGIC ANTAGONIST
SG84487A1 (en) 1991-04-17 2001-11-20 Merck & Co Inc Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a b-adrenergic antagonist
JPH0830067B2 (ja) * 1991-10-15 1996-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 三環チエノチオピラン類
JP2965267B2 (ja) * 1992-02-21 1999-10-18 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 局所用抗緑内障組成物
US5932572A (en) * 1992-02-21 1999-08-03 Alcon Laboratories, Inc. Topical anti-glaucoma compositions
US5580764A (en) * 1992-08-28 1996-12-03 Zeneca Limited Process for microbial reduction producing 4(S)-hydroxy-6(S)methyl-thienopyran derivatives
JP3279671B2 (ja) * 1992-09-28 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 チエノチオピラン誘導体の製造方法
TW265343B (da) * 1993-03-22 1995-12-11 Merck & Co Inc
US6316443B1 (en) 1994-08-04 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
FR2754712B1 (fr) 1996-10-17 1999-09-03 Merck Sharp Dohme Chibret Lab Compositions ophtalmiques
JP4000505B2 (ja) 1999-12-01 2007-10-31 第一三共株式会社 緑内障を治療するための併用剤
US6548535B2 (en) 2000-01-18 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Method for treating ocular hypertension
WO2001052876A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
ES2177415B1 (es) * 2000-09-04 2004-10-16 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de 4-alquilamino-5, 6-dihidro-4h-tieno-(2,3b)-tiopiran-2-sulfonamida-7-dioxidos, e intermedios.
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
US20050124595A1 (en) * 2002-03-15 2005-06-09 Goetz Michael A. Compositions and methods for treating glaucoma and ocular hypertension
US20060258726A1 (en) * 2002-06-06 2006-11-16 Xavier Billot 1,5-Disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases
AU2003239972B2 (en) * 2002-06-14 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2003247533B2 (en) * 2002-06-17 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Novel maxi-k channel blockers, methods of use and process for making the same
JP2005538061A (ja) * 2002-06-17 2005-12-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 新規ｍａｘｉ−ｋチャネルブロッカー、その使用方法および製造方法
AU2003245565B2 (en) * 2002-06-17 2008-01-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7109223B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-19 Merck & Co. Inc. Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as EP4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
CA2502914A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. 2-pyrrolidones as ep4 receptor agonists
AU2004226479A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Evotec Oai Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US7767832B2 (en) 2004-12-20 2010-08-03 Sk Holdings Co., Ltd. Method for separating of optically pure thiophene compounds using simulated moving bed chromatography
MX2007007923A (es) * 2004-12-28 2007-11-14 Usv Ltd Procedimiento para preparar clorhidrato de 5,6-dihidro-4-(s)- (etilamino)-6-(s)metil-4h-tieno[2,3b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7- dioxido.
US7109353B2 (en) * 2004-12-28 2006-09-19 Council Of Scientific And Industrial Research Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl
HRP20090578T1 (hr) * 2006-04-21 2009-11-30 Zach System S.P.A. Postupak za pripravu dorzolamida
EP1918293A1 (en) * 2006-10-02 2008-05-07 Sandoz AG Process for the preparation of 6-substituted-4-oxo-thieno [2,3b]thiopyran-2-sulfonic acid
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
WO2008135770A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Cipla Limited Process for preparing dorzolam ide
AU2008350907A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2010061398A1 (en) * 2008-11-27 2010-06-03 Suven Life Sciences Limited Process for preparing dorzolamide hydrochloride and its intermediate
WO2012120086A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Zach System S.P.A. Asymmetric reduction process
ITMI20121165A1 (it) 2012-07-03 2014-01-04 Zach System Spa Processo di riduzione asimmetrica
CN103497202B (zh) * 2013-10-23 2015-12-02 武汉武药科技有限公司 盐酸多佐胺中间体的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4416890A (en) * 1981-07-13 1983-11-22 Merck & Co., Inc. Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4386098A (en) * 1981-11-03 1983-05-31 Merck & Co., Inc. 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4426388A (en) * 1982-04-02 1984-01-17 Merck & Co., Inc. 5-Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4499103A (en) * 1983-03-17 1985-02-12 Merck & Co., Inc. Benzothiazole-2-sulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4677115A (en) * 1984-12-12 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof
ATE41002T1 (de) * 1984-12-12 1989-03-15 Merck & Co Inc Substituierte aromatische sulfonamide, ihre herstellung und diese enthaltende ophthalmische zubereitungen.
US4731368A (en) * 1986-12-08 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation

Also Published As

Publication number Publication date
IL86822A0 (en) 1988-11-30
DE3879292D1 (de) 1993-04-22
DK348588D0 (da) 1988-06-24
PT87832A (pt) 1989-05-31
EP0296879A1 (en) 1988-12-28
GR3007407T3 (da) 1993-07-30
ES2053738T4 (es) 2011-12-29
PT87832B (pt) 1992-10-30
IE62255B1 (en) 1995-01-11
LU88633I2 (fr) 1995-09-01
CA1328262C (en) 1994-04-05
AU616664B2 (en) 1991-11-07
CY1772A (en) 1995-10-20
SG24394G (en) 1994-06-10
DE3879292T2 (de) 1993-09-09
ES2053738T3 (es) 1994-08-01
AU1838788A (en) 1989-01-05
US4863922A (en) 1989-09-05
CA1329211C (en) 1994-05-03
JPH0631247B2 (ja) 1994-04-27
NL950006I2 (nl) 1997-02-03
DE19575017I2 (de) 2008-11-20
IE881933L (en) 1988-12-26
EP0296879B1 (en) 1993-03-17
ATE86998T1 (de) 1993-04-15
NZ225166A (en) 1991-05-28
DK348588A (da) 1989-02-24
IL86822A (en) 1992-01-15
NL950006I1 (nl) 1995-06-16
JPH01100174A (ja) 1989-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167684B1 (da) Substitueret aromatisk sulfonamid og farmaceutisk praeparat til behandling af glaucom indeholdende en saadan forbindelse
US4797413A (en) Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
US4677115A (en) Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof
DK167874B1 (da) Heteroaromatisk sulfonamid, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
FI98371C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aromaattisten sulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi
MC1707A1 (fr) Dérivés de pyridine tricycliques
CN103492392B (zh) 噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其用于治疗心律失常的用途
US5091409A (en) 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides
US4824968A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
US4820848A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0228237B1 (en) Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
EP0307084B1 (en) Substituted thieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0479480A3 (en) Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4665090A (en) Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
EP0182691B1 (en) Substituted thiophene-2-sulfonamides and their preparation
JP3031498B2 (ja) 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類
US5045561A (en) Substituted furan sulfonamides as antiglaucoma agents
DK167064B1 (da) Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
AU5097193A (en) Tricyclic derivatives of the thienodiazocine and thienothiadiazocine compounds
US5216020A (en) Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof
EP0480745A2 (en) Substituted dihydrothieno-thiophene-2-sulfonamides and dioxides thereof
HK32894A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: PRODUCT NAME: DORZOLAMID

Spc suppl protection certif: CA 1995 00005

Filing date: 19950428

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Spc suppl protection certif: CA 1995 00005

Filing date: 19950428

PUP Patent expired