DK167021B1 - Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse - Google Patents

Description

DK 167021 B1 i

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte substituerede thiacycloalkeno[3,2-b]pyridiner. Disse forbindelser er nyttige som calciumkanal-antagonister med cardiovaskulær, antiastmatisk, antibronko-spastisk, gastrisk antisekretorisk, cytoprotektiv og blodpladeaggrege-5 geringsinhibitorisk aktivitet. Ydermere er forbindelserne nyttige til behandling af hypermotilitet af fordøjelsessystemet og til behandling af diarré. Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af omhandlede forbindelser og præparater indeholdende disse.

US-patentskrift nr. 4.285.955 og US-patentskrift nr. 4.483.985 om-10 handler acyklisk sulfonsubstitution på enkle dihydropyridiner, der udviser calciumkanal-antagonistaktivitet. De pågældende forbindelser er imidlertid kemisk forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen.

I G.P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7(1974) omhandles 10-phenyl-2H-thiopyrano[3,2-b]quinoliner. Disse forbindelser er 15 midlertid ikke calciumkanal-antagonister.

US-patentskrift nr. 4.532.248 omhandler et bredt udvalg af dihydropyridiner omfattende cykliske sulfoner, der er kondenseret med en di-hydropyridinkerne. Hele gruppen tilskrives cardiotonisk aktivitet. I modsætning hertil er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 20 stærke calciumantagonister med en farmakologisk aktivitet, der er modsat den i US-patentskrift nr. 4.532.248 beskrevne.

Fra DE-A-2616.995, EP-A-207.345 og CA, 1986, 105, 191050k kendes nært beslægtede forbindelser med nyttig vasodilatorisk aktivitet, ligesom det er kendt at lignende dihyropyridinderivater som Ni fedi pin, har 25 vasodilatorisk aktivitet, som skyldes calciumantagonisme.

På den anden side kendes lige så nært beslægtet kendt teknik, jf. f.eks.

1) F. Bossart, W. Vater, Med. Res. Rev. 9 (1989) 291-324.

2) T. Beyer, P. Gjorstrup, U. Ravens, Naunyn-Schmiedeberg's Arch.

30 Pharmacol. 330 (1985) R34.

3) H. Nakaya, Nakaya, Y. Hattori, N. Tohse, M. Kanno, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 333 (1986) 421-430.

4) R.P. Hof, U.T. Ruegg, A. Hof, A. Vogel. J. Cardiovasc.

Pharmacol. 7 (1985) 689.

35 5) L. Patmore, G.P. Duncan, B. Clarke, A.J. Anderson, R. Greenhouse, J.R. Phister, Br. J. Pharmacol. 99 (1990) 687-694.

2 DK 167021 B1 6) P. Erne, E. Burgisser, F.R. Buhier, B. Dubach, H. Kuhnis, M. Meier, H. Rogg, Biochem. Biophys. Res. Commun. 118 (1984) 842-847.

7) U. Rose, Arch. Pharm. 323 (1990) 281.

8) S. Goldman, J. Stoltefuss, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) 5 1569-1575, der giver grundlag for den antagelse, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan udvise vasokonstriktorisk aktivitet eller er inaktive.

Virkningen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan således ikke forudsiges ud fra kendskab til den kendte teknik.

10 De substituerede thiacycloalkeno[3,2-b]pyridiner ifølge den foreliggende opfindelse har følgende almene formel \ £ *3 » , CVx

H

i hvori n er et heltal fra 2 til 6, Rj er al kyl, R2 er ligekædet eller 20 forgrenet al kyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-atomer eller .al kylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, hydroxy, pyridyl eller -NR^Rg, hvori R^ og Rg er ens eller forskellige og er udvalgt blandt hydrogen, al kyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, eller R^, Rg og nitrogenatomet, hvortil de er bundet, dan-25 ner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et oxygen- eller svovlatom eller et yderligere nitrogenatom, eller den heterocyicliske ring kan være kondenseret med en benzenring, R3 er 3-pyridyl, 3-pyridyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen med en ellerflere grupper udvalgt blandt halogen, nitro, alkoxy, al kyl -30 thio, cyano, :carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio eller al kyl -sulfonyl; eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2- til 6-sti11 ingen med en eller flere grupper udvalgt blandt al kyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, alkylthio, difluormethoxy, difluormethylthio, al kyl -sulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, eller er optiske anti-35 poder eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har et asymmetrisk carbonatom i pyridinringen, hvor Rg er bundet til ringen, og eksisterer således som DK 167021 Bl 3 optiske antipoder, der som sådanne er omfattet af den foreliggende opfindelse. Antipoderne kan adskilles ved for fagmanden kendte metoder såsom fx. fraktioneret omkrystallisering af diastereomere salte af enan-tiomerisk rene syrer. Alternativt kan antipoderne adskilles ved kroma- 5 tografi på en Pirkle-kolonne.

Den foreliggende opfindelse omfatter endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7 angivne og vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.

10 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er 1. Ethyl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methyl-7-(3-ni trophenyl)-1,1-di -oxoth ieno[3,2-b]pyri di n-6 -carboxylat.

2. Ν,Ν-dimethylaminoethyl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methyl-7-(3-nitro-phenyl)-1,1-di oxothi eno[3,2-b]pyri di n-6-carboxylat.

15 3. N-benzyl-N-methylaminoethyl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methyl-7-(3- nitrophenyl)-l,l-dioxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat.

4. Ethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-ni trophenyl)-1,1-di oxo-2H-thi opyrano[3,2-b]pyri di n-7-carboxyl at.

5. N,N-dimethylaminoethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitro- 20 phenyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-caboxylat.

6. N-benzyl-N-methylaminoethyl-3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-carboxylat.

7. N-benzyl-N-methylami noethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7- 25 carboxyl at.

8. Ethyl-9-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-1,1-dioxothi acyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat.

9. N-benzyl-N-methylami noethyl-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-9- (3-nitrophenyl)-l, 1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat.

30 10. N,N-dimethylaminoethy1-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-9-(3- ni trophenyl)-1,1-di oxothi acyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat.

11. 2-methoxyethyl-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-9-(3-nitrophe-ny 1)-1,1-d i oxoth i acyclohepteno[3,2-b]pyri d i n-8-carboxyl at.

12. N-benzyl-N-methylami noethyl-9-(2,3,4,5,6-pentaf1uorphenyl)- 35 2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-l,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin- 8-carboxylat.

DK 167021 B1 4 13. Ethyl -10-(2,3,4,5,6-pentaf1 uorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro- 8- methyl-1,1-di oxo-2H-thi acycloocteno[3,2-b]pyridi n-9-carboxylat.

14. N-benzyl-N-methylami noethyl -10-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)- 3.4.5.6.7.10- hexahydro-8-raethyl-1,1-dioxo-2H-thi acycloocteno[3,2-b]pyri -5 din-9-carboxylat.

15. N-benzyl-N-methylami noethyl -3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-10-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiacycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxy-lat.

16. N-benzyl-N-methylaminoethyl-11-(3-nitrophenyl)-2,3,4,6,7,8,11-10 octahydro-9-methyl-l,l-dioxothiacyclononeno[3,2-b]pyridin-10-carboxylat.

17. N-benzyl-N-methylaminoethyl-2,4,5,6,9-hexahydro-6-methyl-9-(3-nitrophenyl)-1,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat.

18. N-benzyl-N-methylaminoethyl-9-(2-chlorphenyl )-2,4,5,6,9-hexa-hydro-7-methyl-1,1-di oxoth i acyclohepteno[3,2-b]pyri di n-8-carboxylat.

15 19. N-benzyl-N-methylaminoethyl-9-(2,3-dichlorphenyl)-2,4,5,6,9- hexahydro-7-methyl-l,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxyl at.

20. N-benzyl-N-methylami noethyl-9-(2-chlor-6-f1uorphenyl)- 2.4.5.6.9- hexahydro-7-methyl-l,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat.

20 21. N-benzyl-N-methylaminoethyl-9-(2-difluormethoxypheny1)- 2.4.5.6.9- hexahydro-7-methyl-l,l-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxyl at.

22. N-benzyl-N-methylami noethyl-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl -9-(2-trifluormethylphenyl)-l,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxy- 25 lat.

23. N-benzyl-N-methylami noethyl-10-(2-chlorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methy1 -1,1-d i oxocycloocteno[3,2-b]pyri d i n-9-carboxyl at.

24. N-benzyl-N-methylaminoethyl-10-(2,3-dichlorphenyl- 3.4.5.6.7.10- hexahydro-8-methyl-l,1-dioxothiacycloocteno[3,2-b]pyridin-30 9-carboxylat.

25. N-benzyl-N-methylami noethyl-10-(2-di fluormethoxyphenyl)- 3.4.5.6.7.10- hexahydro-8-methyl-l,l-dioxothiacycloocteno[3,2-b]pyridin- 9- carboxyl at.

26. N-benzyl-N-methylami noethyl-10-(2-chlor-6-fluorphenyl)- 35 3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-l,l-dioxothiacycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxylat.

5 DK 167021 B1 27. N-benzyl -N-methyl aminoethyl-10- (2-chl or-3-tri fl uormethyl phenyl ) -3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl -1, l-dioxothiacycloocteno[3,2-b]py-ridin-9-carboxylat.

28. N-benzyl -N-methyl aminoethyl -12- (2-chl or-3-trif 1 uormethylphe-5 nyl)-2,3,4,5,6,7,8,ll-octahydro-9-methyl-l,l-dioxothiacyclononeno[3,2- b]pyridin-10-carboxylat.

29. N-methyl-N-phenylaminoethyl-10-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-l,l-dioxothiacycloocteno[3,2-b]pyridin- 9-carboxyl at.

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen er kraftige inhibitorer af cal-ciumionoptagelse i glat muskelvæv og har den virkning, at de afslapper eller modvirker sammentrækning af væv medieret ved calciummekanismer. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan finde terapeutisk anvendelse ved behandlingen af cardiovaskulære sygdomme, herunder hypertension, iskæmi, 15 angina, arrhytmi, kongestiv hjertelammelse, perifere vaskulære sygdomme såsom claudicatio intermittens, migræneanfald, myocardial infarkt, blod-pladeaggregering og slagtilfælde. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden anvendes over for andre sygdomme såsom hypersensitivitet, allergi, astma, dysmenorrhea, bronkokonstriktion, oesophageal spasme, 20 præmature veer samt urinvejslidelser, gastrisk hypersekretion og forstyrrelser i membranintegriteten. Forbindelserne, præparaterne og fremgangsmåderne ifølge opfindelsen vil blive beskrevet mere detaljeret i det følgende.

De i det foreliggende anvendte udtryk har følgende betydninger.

25 Medmindre andet er anført, betegner udtrykket "alkyl" en mættet, ligekædet eller forgrenet substituent, der kun består af carbon og hydrogen og indeholder fra 1-8 carbonatomer. Udtrykket "lavere alkoxy" refererer til en lavere al kyl kæde som ovenfor beskrevet med ikke flere end 4 carbonatomer. Udtrykket "halogen" betyder fluor, chlor, brom og 30 i od.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" betegner salte af den fri base, der udviser den ønskede farmakologiske aktivitet af den frie base og hverken er biologisk eller på anden måde uønsket. Disse salte kan afledes fra uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på uorganiske 35 syrer er saltsyre, salpetersyre, brombrintesyre, svovlsyre eller phosphorsyre. Eksempler på organiske syrer er eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, æblesyre, male- 6 DK 167021 B1 insyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanel syre, mandelsyre, methansul fonsyre, ethansul fonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre o.l.

Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der indeholder en 5 forbindelse ifølge opfindelsen som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk bærer. De kan fremstilles iht. konventionelle farmaceutiske fremstillingsteknikker. Bæreren kan antage et stort antal former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform, fx. aerosol, intravenøs, sublingual, oral eller topisk administrering. Ved 10 fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan et hvilket som helst af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes såsom fx. vand, glycoler, olier, alkoholer, aromamidler, konserveringsmidler, farvestoffer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom fx. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere såsom stivelser, sukkerarter, fortyndings-15 midler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af orale faste præparater såsom fx. pulvere, kapsler og tabletter. P.g.a. den lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Om 20 ønsket kan tabletter sukker-overtrækkes eller overtrækkes enterisk ved standardmetoder. Til parenteral administrering omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, selvom andre bestanddele, fx. for at fremme opløselighed eller til konserveringsformål, kan inkluderes. Der kan også fremstilles injicerbare suspensioner, i hvilket tilfælde passende flydende 25 bærere, suspenderingsmidler o.l. kan anvendes. Til aerosolbrug kan der anvendes suspensioner eller opløsninger. De farmaceutiske præparater indeholder almindeligvis per dosisenhed, fx. tablet, kapsel, pulver, injektion, teskefuld o.l., fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg og fortrinsvis fra ca. 0,001 til ca. 20 mg/kg aktiv bestanddel.

30 De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan syntetiseres iht. følgende reaktionsskema, hvor Rj, R2, R3, R^ og R5 har de ovenfor anførte betydninger, MCPBA betyder m-chlorperoxybenzoesyre og Y betegner p-methyl phenyl eller al kyl.

7 DK 167021 B1

Sul fonsyntese S — I Na8H„ s —

(CHj-i. -I WBA

n 2 N> (ch,H. ^

5 nv 2 \ III

II HO

O /0 0. ,0 -j CrOrH,S04 > s'—i 10 „(4)4 * n<?*24

41 OH O

IV v

Syntese af dioxothiacyc1oalkenor3,2-b]pyridiner 15

Π O O R, OHR

RCHO VII ;\VV0<W2 Is t>^CC0E2 Π -—* n'V-II Oc „(CH2>4 !rC00R2 »1 ' 2°’ Y^l Λ vm la v Y R, n 0 ,R3 rs /° O „ # . L“ ^ COOR O v 4 ,3

VI n=3-12 ^ ' 5 -/V LUUK2 -¾ S

„«'„If ..

N R, n 1 h 1XII

H --- Q O R3 toluen; g' _ RgCHO VII O =s//__4>yCOO-vOH YSO^ci 44 CQQ^^æO^

(rJ J «.CQO/V-OH^ * I ^ "rx * - I II

|( 24 li n^V^lA nltH,)-^N^R

v HjN Rj_ H IC H 1 X

Via 0 /° r3 **// 4 COO/V-NR.R.

^4» ιΊίιΓ n(CH,)~< A0 XI n z N R1 Id

H

8 DK 167021 B1

Under henvisning til det ovenfor anførte reaktionsskema syntetiseres forbindelserne ifølge opfindelsen som følger.

De cykliske 3-ketosulfoner med formel V kan fremstilles iht. den i B. Listert, P. Kuffner og T.J. Arackel, Chem. Ber. 110, 1069-1085 (1977) 5 beskrevne fremgangsmåde.

I tilfælde af 3-oxo-tetrahydrothiophen-l,l-dioxid, dvs. hvor n er 2, er den i ovennævnte reference beskrevne fremgangsmåde imidlertid temmelig arbejdskrævende. Det har vist sig, at forbindelserne med formel V, hvor n er 2 eller 3, kan opnås i højt udbytte på ukompliceret måde ud 10 fra de respektive 3-cykliske sulfider med formel II. Forbindelserne med formel II kan fremstilles iht. den i E.A. Fehnel, J. Amer. Chem. Soc., 74, 1569-74 (1952) beskrevne fremgangsmåde.

3-keto-delen af forbindelse II reduceres til en alkohol (forbindelse III), fortrinsvis med natriumborhydrid, selvom et antal andre re-15 duktionsmidler såsom diboran, lithiumaluminiumhydrid eller natriumcyano-borhydrid kan anvendes. Derefter oxideres forbindelse III til forbindelse IV, fortrinsvis med m-chlorperoxybenzoesyre. Andre egnede oxideringsmidler er hydrogenperoxid eller natriumperiodat. Endelig reoxideres hy-droxydelen af forbindelse IV til den tilsvarende keto-del af forbindelse 20 V, fortrinsvis under anvendelse af Jones-reagens (kromsyreanhydrid i fortyndet svovlsyre, der sættes til en opløsning af alkoholen i acetone). Andre egnede oxidationsmidler er kaliumdichromat eller Collins reagens (kromsyreanhydrid i pyridin).

De 7-, 8- og 9-leddede cykliske 3-keto-sulfoner kan fremstilles 25 iht. den ovenfor nævnte Listert et al. henvisning beskrevne metode.

Forbindelser med formel I, hvori n er 2 (kaldet forbindelse la i efterfølgende reaktionsskema), kan fremstilles ved omrøring af ækvimo-lære dele af fx. 3-oxotetrahydrothiophen-l,l-dioxid, det passende substituerede aldehyd med formel VII og den substituerede 3-aminoester med 30 formel VI i ethanol i 2 til 24 timer ved stuetemperatur (se eksempel 4).

Det resulterende hydroxymellemprodukt med formel VIII er en hidtil ukendt forbindelse. Forbindelsen VIII opvarmes dernæst i toluen under tilbagesvaling i 1 til 24 timer for at tilvejebringe dehydrering, hvorved forbindelse la fremstilles (se eksempel 5).

35 De 6-9-leddede cykliske sul fonprodukter med formel I (hvori n er 3- 6) kan opnås direkte ved tilbagesvaling af en omrørt ethanol i sk blanding af ækvimolære mængder af keto-sulfonen med formel V, aldehydet med 9 DK 167021 B1 formel VII og den substituerede 3-aminoester med formel VI i ca. 16 timer iht. fremgangsmåden i eksempel 6. Det resulterende produkt, hvori n er 3-6, kaldes forbindelse Ib og/eller XII. Bemærk at forbindelse Ib faktisk er den samme som forbindelse la, men opnået ad anden vej. Når 5 den hidtil ukendte forbindelse XII dannes, kan den omdannes til Ib ved opvarmning med ethanol i sk hydrogenchlorid eller toluen.

Fremstillingen af forbindelse I, hvori er alkylen-NR^Rg, kan også foregå ved, at en forbindelse med formel V omsættes med et passende aldehyd med formel VII og 2-hydroxyethyl-3-aminocrotonat med formel Via 10 til fremstilling af mellemproduktet med formel Ic (se eksempel 8). Sidstnævnte mellemprodukt med formel Ic omdannes dernæst til sulfonyl-esteren, fortrinsvis ved tilbagesvaling med en forbindelse med formel IX, hvori Y er p-methylphenyl eller al kyl. Sulfonylesteren med formel X omdannes dernæst med en passende amin med formel XI til opnåelse af en 15 forbindelse med formel Id (se eksempel 9).

I de efterfølgende eksempler belyser både eksempel 6 og eksempel 10 fremstillingen af forbindelse Ib ved direkte omsætning af forbindelse V, forbindelse VII og forbindelse VI, i det tilfælde, hvor n er 3-6.

De forskellige, ovenfor beskrevne reaktionsskemaer omhandles yder-20 ligere i følgende referencer: G.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392-7 (1974), K.G. Mason, M.A. Smith og E.S. Stern, J. Chem. Soc. (C) 2171-76 (1967), samt japansk patentskrift nr. 58201764 (1984, Maruko Seiyaku).

De følgende eksempler skal tjene til belysning af den foreliggende 25 opfindelse.

Fremstilling af udgangsforbindelser og mellemprodukter Eksempel 1 30 Tetrahydrothiopyran-3-ol

Til en opløsning af tetrahydrothiopyran-3-on (ref. 4) (18,0 g, 0,086 mol) i ethanol sattes i løbet af 5 minutter natriumborhydrid (3,25 g, 0,086 mol). Efter omrøring i 50 minutter tilsattes en 1 N saltsyreopløsning til opnåelse af pH 5. Reaktionsblandingen fortyndedes med vand 35 og ekstraheredes med dichlormethan (6 x 50 ml). Den organiske fase tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes, koncentreredes i vakuum og de-stilleredes (ca. 100 torr, 158°C) til opnåelse af 6,8 g produkt.

10 DK 167021 B1 H' NMR CDC13: 3,9 (bred singlet, IH), 2,2-2,9 (multiplet, 5H), 1,4- 2,2 (multiplet, 4H).

Eksempel 2 5 Tetrahydrothiopyran-3-ol-l,l-dioxid

En opløsning af tetrahydrothiopyran-3-ol (6,8 g, 0,58 mol) og chloroform (250 ml) afkøledes til 0°C og behandledes med m-chlorperoxy-benzoesyre (23,4 g, 0,135 mol) med en hastighed, der ikke fik temperaturen til at stige over 10°C. Efter endt tilsætning omrørtes den for-10 tykkede blanding ved 0°C i 1 time og dernæst ved stuetemperatur i 30 minutter. Det resulterende faste stof fjernedes ved filtrering og filtratet inddampedes i vakuum. Det resulterende faste stof fortyndedes med ethanol og inddampedes i vakuum til fjernelse af resterende chloroform.

Det resulterende faste stof fortyndedes med vand (150 ml) og filtrere-15 des. Filtratet inddampedes i vakuum og resterende vand fjernedes ved gentagen afdampning med toluen. Dette gav 7,5 g af produktet som en farveløs olie.

H' NMR Dg-DMSO: 4,3 (bred singlet, IH), 3,4-4,0 (multiplet, IH), 2,7-3,3 (multiplet, 4H), 1,2-2,1 (multiplet, 4H).

20

Eksempel 3

Tetrahydroth i opyran-3-on-1,1-d i oxi d

Til en opløsning af tetrahydrothiopyran-3-ol-l,l-dioxid (7,5 g, 0,05 mol) og acetone (150 ml) sattes langsomt tilstrækkeligt Jones rea-25 gens til opretholdelse af en brun farve i mindst 10 minutter uden behov for yderligere reagens. Overskydende reagens reduceredes ved tilsætning af isopropanol (5 ml). Blandingen filtreredes gennem vandfrit magnesiumsulfat og kromsaltene vaskedes 3 gange med acetone. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til opnåelse af et fast stof, der tritureredes med 30 ethanol. De resulterende krystaller isoleredes ved filtrering og skylledes 3 gange med diethylether. Efter tørring opnåedes 5,0 g produkt.

H' NMR CDC13: 4,0 (singlet, 2H), 3,3 (triplet, 2H), 2,6 (triplet, 2H), 2,3 (multiplet, 2H).

35 11 DK 167021 B1

Eksempel 4

Methyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-3a-hydroxy-5-meth.yl-7-(2-nitrophenyl)- l,l-dioxothienor3,2-blpyridin-6-carboxylat

En opløsning af tetrahydrothiophen-3-oxo-l,l-dioxid (1,3 g, 0,01 5 mol), 2-nitrobenzaldehyd (1,5 g, 0,01 mol) og methyl-3-aminocrotonat (1,1 g, 0,01 mol) i ethanol (20 ml) omrørtes natten over. De resulterende krystaller i soleredes ved filtrering og vaskedes 2 x med ethanol og 2 x med di ethyl ether. Efter tørring under højvakuum i 24 timer opnåedes 2,54 g produkt, smp. 175-179°C (dek.).

10

Fremstilling af slutprodukter Eksempel 5

Meth.yl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methyl-7-(2-nitropheny1)-l,l-dioxothieno-15 r3,2-blpyridin-6-carboxylat

En blanding af methyl-2,3,3a,7,7a-hexahydro-3a-hydroxy-5-methyl-7-(2-nitrophenyl)-l,l-dioxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat (2,5 g, 0,0065 mol) og toluen (60 ml) til bagesval edes i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og det resulterende faste stof omkrystalliseredes 20 fra ethanol. Krystallerne vaskedes 2 x med di ethyl ether og tørredes ved 65°C under højvakuum i 48 timer. Dette gav 1,78 g produkt, smp. 215-217°C.

Eksempel 6 25 Methyl -3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitrophenyl )-1,1-dioxo-2H-thio- p.yranor3,2-blp.yridin-7-carboxy1 at

En blanding af tetrahydrothiopyran-3-on-l,l-dioxid (0,830 g, 0,0056 mol), 3-nitrobenzaldehyd (0,846 g, 0,0056 mol) og methyl-3-aminocrotonat (0,644 g, 0,0056 mol) i methanol (20 ml) til bagesval edes i 16 timer.

30 Efter afkøling i soleredes det resulterende faste stof ved filtrering og vaskedes med diethylether. Dette faste stof tørredes ved 40°C i 4 timer under vakuum til opnåelse af 0,620 g produkt, smp. 236-238°C.

35 12 DK 167021 B1

Eksempel 7 (mellemprodukt) 2- hydroxyeth.yl-3-aminocrotonat

Vandfri ammoniakgas bobledes gennem en opløsning af 2-hydroxyethyl- 3- oxo-butyrat (25 g, 0,17 mol (ref. 5) og ethanol (250 ml) i 20 minut- 5 ter. Denne opløsning omrørtes i 16 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og den resulterende olie kromatograferedes på silicagel (250 g) under anvendelse af ethylacetat-hexan 60:40 som elue-ringsmiddel. De berigede fraktioner kombineredes og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum til opnåelse af produktet.

10 H7 NMR CDC13: 4,33 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,55 (s, IH), 2,85 (bred singlet, IH), 2,31 (s, 3H).

Eksempel 8 2-hydroxyethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-15 2H-thiopyranof3,2-blpyridin-7-carbox.ylat

En blanding af tetrahydrothiopyran-3-on-l,l-dioxid (2,80 g, 0,0189 mol), 3-nitrobenzaldehyd (2,85 g, 0,0189 mol), 2-hydroxyethyl-3-amino-crotonat (3,28 g, 0,0226 mol), ammoniumacetat (0,291 g, 0,0038 mol) og ethanol (35 ml) til bagesvaledes i 16 timer. Efter afkøling ved stuetem-20 peratur i soleredes det resulterende faste stof ved filtrering ogvaskedes med ethanol og di ethyl ether. Produktet tørredes under vakuum i 16 timer ved stuetemperatur, hvilket gav produktet, smp. 233-235°C.

Eksempel 9 25 N-benzyl-N-methyl-2-ami noethyl-2,3,4,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitro-phenyl)-l,l-dioxo-5H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-carboxylat,hemioxalat En blanding af 2-hydroxyethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-carboxylat (2,5 g, 0,0061 mol), p-toluensulfonylchlorid (4,65 g, 0,0244 mol), triethylamin 30 (2,46 g, 0,0244 mol) og dichlormethan (25 ml) til bagesval edes i 4 ½ time. Reaktionsblandingen afkøledes og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Den resulterende olie kromatograferedes på silicagel (170 g) under anvendelse af ethylacetat-methanol 95:5 som elueringsmiddel. De berigede fraktioner, der indeholdt tosylatet (H7 NMR CDCl^: 7,3-8,2 (multiplet, 35 8H), 6,9 (singlet, IH), 5,2 (singlet, IH)), forenedes og N-octyl-N-me-thylamin (4,69 g, 0,0387 mol) sattes til opløsningen. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum og den resulterende remanens henstod i 72 timer ved 13 DK 167021 B1 stuetemperatur. Blandingen kromatograferedes på silicagel (170 g) under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol 97:3 som eluerings-middel. Det isolerede produkt opløstes i ether og behandledes med en mættet opløsning af oxalsyre i diethylether. Det resulterende faste stof 5 opsamledes ved filtrering, vaskedes med diethylether og tørredes ved 60°C i 16 timer under vakuum til opnåelse af produktet (2,07 g), smp. 220-222°C.

Eksempel 10 10 Eth.yl-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methy1-9-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxothiacyc-loheptenof3,2-blpyridin-8-carboxylat

En opløsning af thiacycloheptan-3-on-l,l-dioxid (1,3 g, 0,0080 mol), 3-nitrobenzaldehyd (1,2 g, 0,0080 mol), ethyl-3-aminocrotonat (1,04 g, 0,0080 mol) og ethanol (20 ml) til bagesvaledes i 16 timer. Ef-15 ter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum kromatograferedes remanensen på silicagel (170 g) under anvendelse af en blanding af ethylacetat og hexan (4:1) som elueringsmidlet. De berigede fraktioner kombineredes og opløsningsmidlet fjernedes i vakuum. Det faste stof tritureredes med diethylether, filtreredes og tørredes under vakuum natten over til opnåel-20 se af 1,52 g produkt, smp. 211-213°C.

Eksempel 11

Ethyl-3,4,5,7,10,10a-hexahydro-8-methyl-lQ-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiacyc1oocteno[3,2-blpyridin-9-carboxy1at 25 En opløsning af thiacyclooctan-3-on-l,l-dioxid (0,35 g, 0,002 mol), 3-nitrobenzaldehyd (0,30 g, 0,002 mol), ethyl-3-aminocrotonat (0,26 g, 0,002 mol) og ethanol (30 ml) til bagesval edes i 16 timer. Efter afkøling til stuetemperatur dannedes en gul udfældning, der i soleredes ved filtrering, vaskedes med diethylether og tørredes i vakuum til opnåelse;af 30 produktet (0,56 g), smp. 211-214°C.

Eksempel 12

Ethyl -3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methy1 -10-(3-ni trophenyl-1,1-di oxo-2H-thiacyclooctenor3,2-blpyridin-9-carboxy1at 35 En blanding af ethyl-3,4,5,7,10,10a-hexahydro-8-methyl-10-(3-ni- trophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiacycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxylat (0,45 g, 0,0011 mol) og toluen (30 ml) til bagesval edes i 24 timer. Det resul- 14 DK 167021 B1 terende faste stof isoleredes ved filtrering, vaskedes med diethylether og tørredes i vakuum til opnåelse af produktet, smp. 234-234°C.

De biologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen und-5 ersøgtes. Herved viste det sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen påvirkede calcium-medierede processer inklusive inhibering af kontraktionen af den glatte muskulatur i luftrørs- og karvæv. Den til bedømmelse af disse forbindelser anvendte screeningssystemmodel viste følgende.

1) Inhibering af nitrendipinbinding til calciumkanaler.

10 2) Evne til at modulere aktiviteten af væv, der er afhængige af calciumudnyttelse, som i tilfælde af luftrørs- og karvæv.

3) Anvendelse af forbindelserne som antihypertensive og/eller bronkodilatoriske midler til pattedyr.

På basis af de ovenfor anførte resultater antages det, at forbind-15 eiserne vil kunne anvendes ved hypertension, myocardiale sygdomme, iskæ-mia, angina, kongestiv hjertelammelse, migræne, myocardial infarkt, blodpladeaggrering, slagtilfælde, hypersensitivitet, allergi, astma, gastrisk sekretorisk dysmenorrhea, oesophageal spasme, præmature veer og urinvejslidelser.

20 Forsøget til inhibering af nitrendipinbinding gennemføres som følger:

Hvide New Zealand hun-kaniner (1-2 kg) aflives ved cervikal dislokation og hjertet fjernes øjeblikkeligt, renses og hakkes i småstykker. Vævet homogeniseres i 5 x volumen 0,05M Hepes-puffer, pH 7,4. Homogeni-25 satet centrifugeres ved 4000 xg i 10 minutter, supernatanten recentri-fugeres ved 42.000 xg i 90 minutter. Den resulterende membranpellet re-suspenderes (0,7 ml/g vægt) i 0,05M Hepes, pH 7,4, og opbevares ved 3 -70°C, indtil den skal anvendes. Hvert bindingsprøveglas indeholder H-nitrendipin (0,05-0,50 nM), puffer, membraner (0,10 ml) og testforbin-30 del se i et samlet volumen på 1,0 ml. Efter 90 minutter ved 4°C fra-skilles den bundne nitrendipin fra den ubundne ved filtrering på "Whatman GF/C"-fibre. Efter skylning tørres filtrene og tælles i en væske-scinti11 ationstæl1 er.

Ikke-specifik binding af H-nitrendipin (mængden, der bindes i 35 nærvær af overskydende ikke-mærket nitrendipin) trækkes fra den samlede binding til opnåelse af specifikt bundet radiomærket nitrendipin. Mængden af specifikt bundet nitrendipin i nærvær af en testforbindelse sam- 15 DK 167021 B1 menlignes med den i fravær af en forbindelse bundne mængde. Herefter kan den procentvise fortrængning (eller inhibering) opnås.

Testen for inhibering af calcium-afhængig kontraktion af glat muskulatur gennemføres på følgende måde: 5 Trachea fra hunde, der blev aflivet ved injektion af en overdosis KC1, opbevares natten over ved 4°C i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer. Tracheal ringe med en bredde på ét brusksegment (5-10 mm) udskæres fra bronkial enden. Efter udskæring af brusken suspenderes trachealmuskel-vævet i oxygeneret Krebs-Henseleit-puffer ved 37°C i et 25 ml vævsbad.

10 Efter en ækvilibreringstid på 60 minutter behandles vævet med 10 μΜ carbachol. Efter 5 minutter skylles vævet og henstår i 50 minutter.

Vævet behandles dernæst med 50 mM KC1 og efter 30 minutter vurderes kontraktionsomfanget. Dernæst skylles vævet og re-ækvilibreres i 50 minutter. Derpå tilsættes testforbindelser i 10 minutter og vævet behand- 15 les atter med 50 mM KC1. Efter 30 minutter registreres kontraktionen og anvendes til bestemmelse af den procentvise kontrolinhibering.

Den procentvise inhibering af kontraktionen af den glatte muskulatur beregnes ud fra reaktionsdata før og efter lægemiddelbehandling.

20 % inhibering = 100-100 (maksima^ reaktion efter lægemiddelbehandling) (maksimal reaktion før lægemiddelbehandling)

Forbindelsen klassificeres i afhængighed af den opnåede procentvise inhibering.

25 Den efterfølgende tabel I viser inhibering af nitrendipinbinding samt inhibering af calcium-afhængig kontraktion i den glatte muskulatur udtrykt som procént inhibering for et antal repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.

16 DK 167021 B1 C 1 o * *r— i 4— * i 03 i

5- i O O O O O O

+-> I * ** ~

C i CM O « I CM LO o O

03 i *—t i u i r c i O « ^ ^ i

I I I

C «

1 O I

4- — » CM i 03 ^«£ i O Π3 i S- «— « ^4- 4-5 CJ i 03 C CD i O 00 C «

O) y 3 -r I

c ε s- i

*r^ O'! Q) I

s_-<— i uo i i <r> in m cn o; cn ro ·— i «s· r— to id s id

Xi c r— .

--- ft) cn c i X JZ <” i c <+- i « m rt J5 i i

Cv/ U- !

CX tø I I

' O <"> Cl

OTTJ X cn ·Γ- I

— . .O C Q. i \ / s- ό cn ϋ · mom m . t-*.

/“ >. — < cu c c -— > HNoionoiflrt *— / - \ X5<U-r- i m / \ ·ι~ i- Ό O i o o O oj ·—i <—i i-^ o cc_( 2- — x jz +j c m i \ / C ·-«- C_> i \ _ / >—< C JO ·—i i li i O AJ 1 w O I Γ^^σΐΐΩΝΓΟΝ^ r: oicoocno^cM—ho

ty*r i CM CM *—i CM CM *—< CM CM

· t t I t ( I I I I

O c Q- i CO CD «t ιΛ N ifi i— ε i CM Οι Oi O o

oo » CM t—4 »—( CM CM ·—« CM CM

i f « <* sr

« 33 'fl I I I

« ωχ x cd co oo co

I o 40 40 O O O O

» i O O < i i t

i CM t i CM CM CM CM

1 tf) o ·— 21 o o O o

„· U.ZOOXXZZ

i to « i i i i i i

tX I OCOCOCOCMCOCMCO

• . LO

» X

I to

• O

‘ CM

» X

‘ O

i CO

t X

• O

< 2:

' CM CO CO

* XXX

i O CO O

_, I CO CO CO CO CO CM CM CM

' xxxxxxxx X · 00040000 o

1 I

i t i c i csjcsicMcocMCMcnro DK 167021 Bl 17 C « o «

4-> I

ro ·

S_ < OOOLOOOOLOCVJOOJ

-t—> I

c i OOOOCMCJOUOOCNJO O

<j .

Σ C =1 O ·

·— ^ I

I •

C I

. O · + *«- 1 C\J 4-J » ro i O Π3 ' S- i— i μ— 4_> a> « rtf C CH i O oo C i

CJ) Γ3 **- I

c ε s- i •I- Cf) o> «

s. -r +J £l ip-s.^rCT>vDVD^rCO«-OO-<^OCO «—I

ojcnfc-r- i LncDiOfl,«,æ^oiNQ'iD r·^ X5 C i— -C · •r ftj Q1 C · -c x: -r- .

C t4_ t+- I

·—1 ro ro S-S « ! cn > ro

I O

<o ‘ 1 - c * o 4-> cn *— i

ro C CL —. i - LO

CO *<— *i— 21 1 Γ"-. CO U0 *3- LO

*_> S_ "o CT^ ^ < lO On OLOCMLOcNJrO^rrO O

s- cu c: c - > «—»cO’^r'^rcooLnooo—’ o o jo <y ··— * U_ .r- S- "O o> OOrOO·—<000000 o ^ _C +-> C LO I , c *r- -Γ- o l — C -Q 1—1 ' ,— « o; O) X) · T3 <o «

i— * oo c\j lo CNJ σο LD LO LO ro I LO

o i roCTtc\j^rc\j*—icnjolo*—‘C\j ro

i C\J Cnj ·—I CvJ N CO Cvj M '—I CNJ -—< CNJ

« I I I I I I I I I I I < i q_ i lo-—· ro cnj O r— ro w o ro «3- ε ' roONCNj-^rcNjr—icmOlO'-^c\j ro

OO 1 CNJ CNJ «-—i CnJ C\J CNJ CNJ CNJ ' CO 1—< CsJ

i «3- «53- «10- "O- I 22 20 ZC 22 20 ·*τ 22 2S2

I UD UD ID UO UO 22 UO UO

i CD CD CD CD CD UO CD O

l I I I II CD '· 1

I CM CM CM CM CM CM CNJ CM

‘ O O O un O O Lntncnoo O

„i 2:ζζϋ^2:ζ:υ_υ_α.2Τ2: z

“liitvDlilOCOlOll I

02 i OOCMCMCDOOOOCDCDCDOOrO CO

I 1 1 i un uo un I 22 22 22

i UD UD VD

I CD CD CD

I .CM CM CM

i m rc 3i . cd u_> o i oo oo oo . :e 22 22

i CD CD CD

un 2: z 2: ro i z cm ro ro cm ro cm z i uo i iciErrrnincj

I CD CD O CD CD UD CD CM

I OO OO CM OO CM OO CM CM CM CM CM Z

γί i zirzzrniczzzz:!: ud

CC iCDCDCDCDCJCDCDCDCDCDCD

c: 10000000000^00^--3-^--3- un 18 DK 167021 B1 ΞΓ - c---------- - --- a ....... · ,,___. o r-icoooooooooooo -+- ro c o ση c: <— ·<— c cn o gj -t-j x — ^ to s~

·— -O (/1 S« CD

S- -M 3 .0

Cjj rn r— c— ·.— r** X , 5 *7 ]_ o — rucoocor-'r-mmmco -mm

-o >- fu CU _X ru vv^aj^'Ul^i^r'invr'uTC

+J *-> (J c -C C S- C — c: o o o M ό y 5? z? ta.

^ I— --- C Of-OO — — O — — C\J — CO — <*- ro ai c ...............

ro .m o tn tMOsjo — — 00 — 0000 — — o c μ ·— c: cn o 3+-1 — c: — E ro s- -— — oo s. ai S- Ji S. +. £ curosc — -Q s- s- a; jc

_ ^_J J_j (. J— o riC'fVCnO'NNC'l/IO'^l/l'N

ς^_ ~ o cvr-r'.LnminvnmvO'ircNjrrso^r C O 3 o

•—i ' -li 5S

Vi er

er- QJ

C Q. —- - - Σ ό en ϋ GJ C C ·—" _o ω ·<- Ό o ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ ιΛ C3 i— J_j r— in 0 00-00^^000^- ^C" — C G- O OW'C' — O — 00 — 0 — rv.0000 —-» o -O ·—* o <^0000000000 — 00

CN

°\ i «'o* g i i \ / ,Λ Av* C mmco^cDor^cuooeooru — v / 1,7 Q/t- *c ruevoruomr-· — ^m^T — '—' „ / \ (Q Q.X Ο^^Γ^Ο^ΤΟΟίΛιΛΟΟιΛΟΟ ~ cT-/ *-= Q) O l Tf^0©*<T0r-.00*--0 0 ©r-.© TO i ^ o coeoooomo^^rTcomocu 1 θ' (Λ- f\J — — — — rvj — — — — — — — — — —

1 „ N J I I I I I I I I 1 1 I I I I

" Λ · o oo^cNiOOCsjr'.xr — ττΓ-^Ο’ζΓ O Q,) q_ o cooTroomom-c’^rccrucOfu C co ^ <v

G G

O

rs4 .-u in X o χ o

X o x w X

o OJ vO o o X o un o ru O ru X ru

X X O \ X

o , — inu »nu / \ o 00

! <n JT \ X ru X ru 4 // ^ X X

X o/r noXOX \l! X O O

io x \ /0000 7—\ 000 X O >—1K m m m m / \ χ mm

ru o ' \ X X X X ^ / ru x X

χχ XX y o o o o x_/ x o o o o x i uy' x x x x 1 022 ru ru m ru ru cu ru ou ru ru ru ru ru xxxxx xxxxx rxx

O O O O O OOOOO OOO

ru N (sj (nj <\ cucucuicsiru ru ru cu

O O G G O OOOOO OOO

Q „ O τΓ CTTFT TjTfTfyJ^^ir^'Trr "C X £JX xxxoxxxxxx X © fj O O O O 1 OOOOOO o o '-'o OOO CUIOOOOOO o i : i i i — i i i i t i ru ru <u ru ru mo cu ru ru ru ru ru O O 0000 1000000 o X 2 XXXomXXXXXXU.

n ii t i i t · i i i i i i o ^ m r-> mmmcuCuCucummcumo "^o^^yu-i^Tin^unTTLrjry'Cin

C

^ -3 - 19 DK 167021 B1 s: 'ro 03 O CD oooooooooooooooooo

Cl— -—c

Cn O cu C -n- J*£ <® i-

+j oo i- CU

S- -SC 3 -P -Q

Φ TO £ C ·<“

u S. (« OJ -C

•i- 4-> 4-> O C

x: c S- c ·»- <'^'5E'!^SOJ'q'ar1'TO®f^<=<TOooo i— Q Q o viO'rcQ'iM^r'iflitiiflN^tn^.rtl^0

—. to SS

ST

Si.

<4— i- ---^ ·— *— *~ ·— CXIC3-— — '— ·— C\J — — — — O*— — ·— H— TO <U C ...................

_ Π3 0 Q, OOOOOCMOOOOOOOOOCMOOO

/=% C co C

/ \ cn o =s 4-> ··- \ // c E co &- V_/ -I- -O oo S- Q)

-V i- i- +-> XI

\ tu TO IS C ·|~ —1 ) i- i- QJ .C xj- q (—i CNI r- 4Γ cjn o co O r~~ I—' Ό Ώ ΰ Ι.Ί ΰ if r~t ' ’— *--> -O- tu C tOLn’M’OcoaDM-inr'itncnm^j-rsi'cr^rcnf-'cn z jc C C4_ c -i-

\ C O ‘ 3 O

) I—I ^ \ *+-

O „ TO I

_/ X c o=\ o cn <u \ / c o. -—- ftT1 / \ s- -σ cn sa.

P4 —J z-x tu c c -— \ / XI Cl) T- N-[C -r- i_ "σ O σ> r~ anen co cn tsi \ r- o r- LO CO CM CM O ’-TraSVOfeJOO'^’f'-«— f» CO OV f-

^ ,χ o .-o·— ·— m^TotNicNimcNioO'-TCDOO

®‘ to—i—1 c Xi '—1 oooocmoooooooooooooo o' § 0 1 I S-<u X> to ^ CO OH- _ TO o-τ· ocm^.cncncTivocnocnonr^odO'— oc ·- r~

Trrt-VTOlNOSiO'-COOC^O^'-crcflV *- *£- minmmtn-cj-intncncntnincncnincDtnintn TTCMOr'OOt^'^'mTrrjin'TO'^cnLn er ocovOtncM^TTO'aDr^nr^p^cnO'^rcnco^m ^ 77.7,7,..,,.......1

ir- i— enc-JOr-r-T — ocncntnouiTOOcDcT

E οιη^ιη-η'ίΟΝΝίοκιιηι/ΐ'Γΐ/ιβοη C/5 *— ·— ι—· *— *— — — — — * — ·— — ‘ n mm X1 cn c? JT ν’ ί’χ'χ' ^lic’^J -τ -r k, o <p Jp Cf ej5 =5,^ cii ^ 4,¾ S ^ S o kl o I > INI c_) X o , ΌΙ I <-> cmo i ^

I cO CM«— , vol Λ V n 1,1 Lu kl" U I I

<->> * u- o r-i<_i cm - T - - too oGcAcnou.ScicjooiJZriZe.vOC^^1

dT1 CM CM c7 <7 CO CM CM C-? CM CM CM CM TO. CM CM CM CM CM CM

Claims (11)

20 DK 167021 B1

1. Substitueret thiacycloalkeno[3,2-b]pyridin med den almene formel

0 R, s rsYxC00R2 n(CH2) H 1 hvori n er et heltal fra 2 til 6, Rj er alkyl, Rg er ligekædet eller forgrenet al kyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-10 atomer eller alkylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, hydroxy, pyridyl eller -NR^Rg, hvori R^ og Rg er ens eller forskellige og er udvalgt blandt hydrogen, al kyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, eller R^, Rg og nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et 15 oxygen- eller svovlatom eller et yderligere nitrogenatom, eller den heterocykliske ring kan være kondenseret med en benzenring, R3 er 3-pyridyl, 3-pyridyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt halogen, nitro, alkoxy, alkylthio, cyano, carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio 20 eller alkylsulfonyl; eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2-til 6-stillingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt alkyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, alkylthio, difluormethoxy, difluormethylthio, alkylsulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, eller optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable syre- eller baseaddi-25 tionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af ethyl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methyl-7-(3-nitro-phenyl)-l,l-dioxothieno[3,2-b]pyridin-6-carboxylat, N,N-dimethylamino- 30 ethyl-2,3,4,7-tetrahydro-5-methyl-7-(3-nitrophenyl)-l,1-dioxothieno-[3,2-b]pyridi n-6-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-2,3,4,7-tetra-hydro-5-methyl-7-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxothieno[3,2-b]pyridin-6-carb-oxylat, ethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-th i opyrano[3,2-b] pyrid i n-7-carboxyl at og N,N-d i methyl ami noethyl-35 3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano-[3,2-b]pyridin-7-carboxylat. 21 DK 167021 B1

3 H i det tilfælde, hvor n er 3, 4, 5 eller 6, eller til fremstilling af c) en forbindelse med formel (XII) (ch?) x x n~‘ H 1 XII hvori n er et heltal fra 3 til 6, hvilken forbindelse (XII) herefter 15 omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen (Ib), eller B) i det tilfælde, hvor det er ønsket at fremstille et slutprodukt med formel (Id) π R 0 // y COO^V-NR.Re s—-rT 20 1 Η I H Id omsætter en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (Via) 25 ^COO /V OH JC H2” R1 Via og en forbindelse med formlen R3CH0 (VII) til fremstilling af en for-30 bindelse med formel (Ic) O-Z^^COOV-OH ru 35 η(εΗ2Γ^Ν^, H Ic 25 DK 167021 B1 herefter omsætter forbindelse (Ic) med en forbindelse med formlen YSOgCl, hvori Y er p-methylphenyl eller alkyl, til fremstilling af en forbindelse med formel (X) 5 3SV i j I R, Η X 10 og herefter omsætter forbindelse (X) med en forbindelse med formel HNR^Rg (XI) til fremstilling af en forbindelse med formel (Id) c°0—νι»Λ 15 «(wliJs, H ' Id i hvilke ovennævnte formler Rj, R2, R^, R^ og R5 har den i krav 1 -angivne betydning, 20 hvorefter en ved A) eller B) fremstillet forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syre- eller baseadditionssalt deraf eller opspaltes i de optiske antipoder deraf.

3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af N-benzyl-N-methylaminoethyl-3,4,5,8-tetrahydro- 6- methyl-8-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxo-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7-carb-oxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-3,4,5,8-tetrahydro-6-methyl-8- 5 (2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-1,1-dioxo-2H-thiopyrano[3,2-b]pyridin-7- carboxylat, ethyl-9-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-2,3,4,5,6,9-hexahydro- 7- methyl-l,l-dioxothiacycloheptano[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl)-1,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat og N,N-dimethylamino- 10 ethyl-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-9-(3-nitrophenyl)-l,l-dioxothiacyc-lohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylatl

4. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af 2-methoxyethyl-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl- 15 9-(3-ni trophenyl)-1, 1-di oxothi acyclohepteno[3,2-b]pyri di n-8-carboxylat, N-benzy1-N-methyl ami noethyl -9-(2,3,4,5,6-pentaf1uorphenyl)-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-l,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, ethyl-10-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl- l,l-dioxo-2H-thiacycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxylat, N-benzyl-N-mé- 20 thy1ami noethy1 -10-(2,3,4,5,6-pentaf1uorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-1,1-di oxo-2H-thi acycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxylat og N-ben-zyl-N-methylami noethyl -3,4,5,6,7,lO-hexahydro-8-methyl-10-(3-nitrophenyl )-l,l-dioxo-2H-thiacycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxyl at.

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående ..af N-benzyl-N-methylaminoethyl-10-(2-difluormeth-oxyphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-1,1-d i oxoth i acycloocteno-[3,2-b]pyridin-9-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-10-(2-chlor-6-f 1 uorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-1,1-di oxothi acycloocteno- 30 [3,2-b]pyridin-9-carboxylat, N-benzyHN-methylaminoethyl-10-(2-chlor-3-tri f1uormethy1)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-1,1-d i oxoth i acyclo-octeno[3,2-b]pyridin-9-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-12-(2-chlor-3-tri f1uormethylphenyl )-2,3,4,5,6,7,8,11-octahydro-9-methyl-1,1-dioxothiacyclononeno[3,2-b]pyridin-10Tcarboxylat og N-methyl-N-phenyl- 35 aminoethyl-10-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-l,l-dioxothiacycloocteno[3,2-b]pyridin-9-carboxylat. 22 DK 167021 B1

6. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er N-benzyl-N-methylaminoethyl-2,4,5,6,9-hexahydro-6-methyl-9-(3-nitrophenyl)-1,1-dioxothiacyclohepteno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylami-noethyl-9-(2-chlorphenyl)-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-1,1-dioxothiacyc- 5 1ohepteno[3,2-b]pyri di n-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylami noethyl-9- (2,3-dichlorphenyl)-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-l,l-dioxothiacyclohep-teno[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-9-(2-chlor- 6-f1uorphenyl)-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl -1,1-d i oxoth i acyclohepteno-[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylami noethyl-9-(2-di f1 uor-10 methoxyphenyl)-2,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-1,1-di oxoth i acyclohepteno-[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-2,4,5,6,9-hexa-hydro-7-methyl-9-(2-tri fluormethylphenyl)-1,1-di oxothi acyclohepteno-[3,2-b]pyridin-8-carboxylat, N-benzyl-N-methylaminoethyl-10-(2-chlor-phenyl)-3,4-5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-l,l-dioxocycloocteno[3,2-b]-15 pyridin-9-carboxylat eller N-benzyl-N-methylaminoethyl-10-(2,3-dichlor-phenyl)-3,4,5,6,7,10-hexahydro-8-methyl-1,1-di oxothi acycloocteno[3,2-b] -pyridin-9-carboxylat.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af et substitueret thi acycl o-20 alkeno[3,2-b]pyridin ifølge krav 1 med formlen 0 £ rsYx (OL)y'NAR1 25 n 2 Η I hvori n er et heltal fra 2 til 6, Rj er al kyl, Rg er ligekædet eller forgrenet al kyl med 1-8 carbonatomer, benzyl, cycloalkyl med 3-7 carbon-atomer eller alkylen-X med mindst 2 carbonatomer, hvori X er alkoxy, 30 hydroxy, pyridyl eller -NR^Rg, hvori R^ og Rg er ens eller forskellige og er udvalgt blandt hydrogen, al kyl, cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenylethyl, eller R^, Rg og nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, der eventuelt indeholder et oxygen- eller svovl atom eller et yderligere nitrogenatom, eller den 35 heterocykliske ring kan være kondenseret med en benzenring, Rg er 3-pyridyl, 3-pyridyl substitueret i 2-, 4-, 5- eller 6-stillingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt halogen, nitro, alkoxy, 23 DK 167021 B1 alkylthio, cyano, carbalkoxy, difluormethoxy, difluormethylthio eller alkylsulfonyl; eller phenyl, der eventuelt er substitueret i 2- til 6-stil1 ingen med en eller flere grupper eller atomer udvalgt blandt alkyl, alkoxy, cyano, carbalkoxy, alkylthio, difluormethoxy, difluormethylthio, 5 alkylsulfonyl, halogen, nitro eller trifluormethyl, de optiske antipoder eller farmaceutisk acceptable syre- eller baseadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man A) omsætter en forbindelse med formel (V) .. „(ch2H O v med en forbindelse med formel (VI) 15 ^coor2 H2N R-, vi og en forbindelse med formlen RjCHO (VII), til fremstilling af 20 a) en forbindelse med formel (VIII) yiX*m2 n<°y_JXR H° Η 1 VIII 25 i det tilfælde, hvor n er 2, hvilken forbindelse (VIII) herefter dehydreres til fremstilling af en forbindelse med formel (la) 30 nKV—I i N R. H 1 la eller til fremstilling af b) en forbindelse med formel (Ib) 35 24 DK 167021 B1 0~/°_>l/“0R2 □Ύ 5 „(CHjl-S·'S,

8. Calciumkanal antagonistpræparat, KENDETEGNET ved, at det omfatter 25 en inert bærer og som aktiv bestanddel en virksom mængde af en forbindelse ifølge krav 1.

9. Calciumkanal antagonistpræparat ifølge krav 8, KENDETEGNET ved, at den aktive bestanddel består af N-benzyl-N-methylaminoethyl-9- 30 (2,3,4,5,6-pentaf1uorphenyl)-2,3,4,5,6,9-hexahydro-7-methyl-1,1-di oxo-thi acyclohepteno[3,2-b]pyri di n-8-carboxylat.

10. Calciumkanal antagonistpræparat ifølge krav 8-9 på enhedsdosisform, som topisk, oralt, sublingualt eller intravenøst præparat eller 35 aerosol præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 100 mg/kg aktiv bestanddel i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer. 5 26 DK 167021 B1

11. Præparat ifølge krav 10, KENDETEGNET ved, at det indeholder fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 20 mg/kg aktiv bestanddel i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer. 10 15'