DK166540B1 - Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents
Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne Download PDFInfo
- Publication number
- DK166540B1 DK166540B1 DK081888A DK81888A DK166540B1 DK 166540 B1 DK166540 B1 DK 166540B1 DK 081888 A DK081888 A DK 081888A DK 81888 A DK81888 A DK 81888A DK 166540 B1 DK166540 B1 DK 166540B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydrogen
- fluorine
- general formula
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 166540 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte dibenz[b,e]oxepin-derivater, som er nyttige til forhindring og behandling af cerebrale sygdomme forårsaget af hypoxi, fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne 5 samt anvendelse af forbindelserne ved fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling eller forhindring af de nævnte tilstande.
Hjernen adskiller sig fra andre organer ved at eksistere under særlige forhold, idet den er nedsænket i cerebrospinalvæske inden i stive legemer såsom kraniet og pachymenix og er et af de organer, der udvi-10 ser den mest aktive energimetabolisme. Hjernens oxygenforbrugshastighed er den højeste blandt alle organerne. Det meste af den energi, som er nødvendig for kranienerveceller, tilføres med oxygen og glucose. Eftersom disse energikilder kun i ringe udstrækning oplagres i hjernen, tilføres de altid fra blodet. Derfor er mekanismen til sty-15 ring af den cerebrale blodstrøm i selve de cerebrale blodårer veludviklet med henblik på stabilt at tilføre energikilder til hjernevævet og holde det ydre miljø konstant i kranienervecellerne.
Hvis den homøostatiske mekanisme imidlertid beskadiges i hjernen ved fysiske påvirkninger såsom cerebrovasculære sygdomme, cerebral tumor 20 eller cerebral beskadigelse, udsættes kranienervecelleme for hypoxi-ske forhold (cerebral anoxi/cerebral hypoxi) og kan ikke udfylde deres normale funktion. Sådanne tilstande af cerebral anoxi øger produktionen af forskellige toxiske aktive oxygenformer. Disse aktiverede oxygenformer peroxiderer membranlipider i de cerebrale mito-25 chondrier, hvilket resulterer i funktionel forstyrrelse af kranienervecellerne og til sidst sammenbrud af selve hjernecellerne. Dette giver en ond cirkel, idet den funktionelle forstyrrelse af kraniener-vecellerne og hjernecellernes sammenbrud igen inducerer alvorlig cerebral anoxi. Dette er grunden til, at cerebral anoxi kaldes en 30 fællesnævner for de fleste af de sygdomme, der er baseret på cerebrale kredsløbsforstyrrelser [Eur. Neurol., 17 (Supple. 1), 113 (1978)].
Ud fra disse omstændigheder har den foreliggende opfindelses opfindere foretaget længere undersøgelser for at finde forbindelser med overlegen beskyttende virkning mod cerebral anoxi og fortrinsvis med 35 en inhiberende virkning på lipidperoxidation af hjernemitochondrier.
DK 166540 B1 2
Det er lykkedes for opfinderne at udvælge de hidtil ukendte dibenz-[b, e] oxepinderivater ifølge opfindelsen.
Kendt teknik, som har relevans for den foreliggende opfindelse, omfatter US patentskrift nr. 4.144.337 og sydafrikansk patentskrift 5 nr. 85/3053.
I ovennævnte US patentskrift nr. 4.144.337 beskrives forbindelser med følgende almene formel (A) n-£X Jf ) O i41 <*> R21\ I Å\ C-CH=CH-^ N>
»31 W
10 hvor hver af og R41, som kan være ens eller forskellige, er hydrogen, halogen med et atomnummer fra 9 til 35, alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, enten hver af R21 og R3^ er hydrogen, eller R2j_ og R3^ tilsammen er oxygen, enten B og D sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner en ben-15 zenring, eller B er svovl, og B og D sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner en thiophenring, som i α-positionen i forhold til svovlatomet kan være substitueret med halogen med et atomnummer fra 9 til 35 eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og, hvis B og D sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner en 20 benzenring, A da er oxygen, svovl, -CH2-O- eller -CH2-S- med en hvilken som helst orientering, eller en gruppe med formlen *5 /*6 hvor hver af R5 og Rg, som kan være ens eller forskellige, er alkyl 25 med 1-4 carbonatomer, eller, hvis B er svovl, og B og D sammen med de carbonatomer, til hvilke de er bundet, danner en substitueret eller usubstitueret thiophenring, A da er en gruppe med formlen R7 E F Ro DK 166540 B1 3 >-< hvor hver af R7 og Rg, som kan være ens eller forskellige, er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og enten hver af E og F er hydrogen, eller E og F tilsammen danner en binding.
5 Under henvisning til strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen, som vil blive nærmere forklaret i det følgende, har detaljerede undersøgelser af de meget komplicerede substituenter i den almene formel (A) indikeret, at den almene formel (A) omfatter en yderst lille del af forbindelserne ifølge opfindelsen. Imidlertid beskriver dette 10 US patentskrift ikke nogen eksempler på dibenz[b, e] oxepinderivaterne.
Selv om det endvidere i dette US patentskrift er angivet, at de specifikt deri beskrevne forbindelser har psykostimulerende og årvå-genheds - forøgende virkning, er disse virkninger helt forskellige fra virkningerne af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
15 Ovennævnte sydafrikanske patentskrift nr. 85/3053 beskriver forbindelserne med den almene formel (B) H o
R
hvor X er hydrogen, halogen, lavere alkoxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfonyl eller trifluormethyl, R er hydrogen, lavere alkyl, 20 cinnamyl, lavere alkoxycinnamyl, cinnamoyl, lavere alkoxycinnamoyl, lavere hydroxyalkyl eller carbalkoxy, Z' er en mættet eller umættet kæde på 2-3 atomer, hvor højst ét af kædens atomer er forskelligt fra carbon, og som eventuelt kan være substitueret med i eller 2 halogenatomer .
DK 166540 B1 4
Ovennævnte almene formel (B) indeholder en del af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Det sydafrikanske patentskrift, som beskriver den ovennævnte almene formel (B) , beskriver imidlertid ikke specifikt forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse. Det 5 sydafrikanske patentskrift angiver også, at en forbindelse, der er virksom som inhibitor for calciuminduceret kontraktion af vasculære glatte muskler, er nyttig til behandling af cardiovasculare sygdomme som calciumindgangsblokkere. Den i denne litteratur beskrevne virkning og anvendelse er imidlertid helt forskellig fra virkningen og 10 anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse.
Dibenz[b,e]oxepinderivateme ifølge den foreliggende opfindelse er forbindelserne med den almene formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ch2ch=ch-@
O
Rx ρτΥϊζ R4 R1 15 hvor er hydrogen eller methoxy, R2 er hydrogen, methoxy, hydroxy eller fluor, R3 er hydrogen eller fluor, R4 er hydrogen eller fluor i 7-, 8- eller 9-stillingen, og (Ar) er en benzenring, en thiophenring eller en pyridinring, med de forbehold, at (i) mindst to af Rj_, R2, 20 R3 og R4 er hydrogen, (ii) R2 eller R3 er fluor, når R4 er fluor, (iii) Rj_, R3 og R4 er hydrogen, når R2 er methoxy eller hydroxy, (iv) R2 og R3 ikke samtidig er fluor, og (v) R2 er hydrogen eller fluor, R3 er hydrogen eller fluor, og både R^ og R4 er hydrogen, når (Ar) er en thiophenring eller en pyridinring.
25 De fysiologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter fx uorganiske salte såsom hydrochlorider, hydro-bromider, hydroiodider, sulfater og phosphater og organiske syresalte såsom oxalater, maleater, fumarater, lactater, malater, citrater, tartrater, benzoater og methansulfonater. Forbindelserne med den DK 166540 B1 5 almene formel (I) og syreadditionssaltene deraf kan eksistere i form af hydrater eller solvater, og disse hydrater og solvater er også omfattet af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Eftersom forbindelserne med formlen (I) har ét asymmetrisk carbon-5 atom, og substituenten i piperazinringens 4-stilling har én dobbeltbinding, kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse eksistere i form af optiske isomerer eller stereoisomerer. Disse iso-merer og blandinger deraf er også omfattet af forbindelserne ifølge opfindelsen.
10 I forhold til den kendte teknik er forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen delt i to klasser. Den ene klasse har den almene formel (I-a) ch2ch=ch-^~^> o ^ ^ (I-a) cox- W R3a 15 hvor R2a er hydrogen eller methoxy, og F^a er hydrogen eller fluor, med det forbehold, at mindst én af R2a og R^a altid er hydrogen.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med den ovennævnte almene formel (I-a) er konceptuelt omfattet af forbindelserne med de almene formler (A) og (B) beskrevet i ovennævnte US patentskrift og sydafrikanske 20 patentskrift. Som allerede tidligere nævnt er forbindelserne, der er omfattet af formlen (I-a) imidlertid ikke specifikt beskrevet i disse to patentskrifter, og den i disse to patentskrifter specifikt beskrevne virkning og virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen er helt forskellige fra hinanden.
25 Den anden klasse af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse har den almene formel (I-b) ch2ch=ch-@ DK 166540 B1 6 0
Vi-
Cxix*2b /^0 R3b R4b Rlb hvor Rjb er hydrogen eller methoxy, R2b er hydrogen, hydroxy eller fluor, Rjb er hydrogen eller fluor, R^b er hydrogen eller fluor i 7-, 5 8- eller 9-stillingen, og (Ar) er en benzenring, en thiophenring eller en pyridinring, med det forbehold, at (i) mindst to af R^b, R2b, R3b og R^b er hydrogen, (ii) R2b eller R3b er fluor, når R^b er fluor, (iii) Rjb, R3b og R^b er hydrogen, når R2b er hydroxy, (iv) R2b og Rjb ikke samtidig er fluor, og (v) R2b er hydrogen eller 10 fluor, Rjb er hydrogen eller fluor, og Rjb og R^b begge er hydrogen, når (Ar) er en thiophenring eller en pyridinring, og endvidere med undtagelse af den forbindelse, i hvilken (Ar) er en benzenring, Rjb er fluor, og Rjb, R2b og R^b er hydrogen.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse repræsenteret ved 15 den almene formel (I-b) er hidtil ukendte forbindelser, som aldrig er blevet konceptuelt eller specifikt beskrevet i ovennævnte US patent-skrift og sydafrikanske patentskrift.
Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen har en fortræffelig beskyttende virkning mod cerebral anoxi, og nogle af dem har også 20 irihiberende virkning på lipidperoxidation af hj ememitochondrier samt anti-konvulsiv virkning. Forbindelserne med formlen (I) ifølge opfindelsen, hvor R2 er methoxy, kan ved metabolisme i legemet omdannes til de forbindelser, hvor R2 er hydroxy, som har en stærkere inhibe-rende virkning på lipidperoxidation af hj ememitochondrier. I forbin-25 delserne med formlen (I) ifølge opfindelsen er konformationen med hensyn til dobbeltbindingen fortrinsvis trans-formen, dvs. E-formen.
Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen foretrækkes især følgende forbindelser og fysiologisk acceptable salte deraf: DK 166540 B1 7 11 - (4 - c innamy 1-1-piperaz iny 1) - 3 - fluor - 6,11- dihydr odib enz [ b, e ] oxep in 11- (4-cinnamyl-l-piperazinyl) -2-methoxy-6,11-dihydrodibenz [b, e] oxepin 11- (4-cinnamyl-l-piperazinyl) -2-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b ,e] oxepin.
5 De farmakologiske virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres ved følgende farmakologiske tests på forbindelserne ifølge opfindelsen (nr. 1-9), forbindelserne A og B, som ikke er omfattet af den foreliggende opfindelse (se referenceeksempel 9 og 10 nedenfor), og flunarizin-hydrochlorid, som er et kommercielt til-10 gangeligt lægemiddel, der er nyttigt til behandling af cerebrovascu-lære forstyrrelser.
Eksperiment 1
Beskyttende virkning mod cerebral anoxi (1) Forlangende virkning af tiden for vedholdende gispebevægelser ved 15 total ischæmi
Der blev udført tests i overensstenanelse med proceduren beskrevet af Wauquier et al. [Japan J. Pharmacol., 38, 1 (1985)] under anvendelse af fem ddY-hanmus med en vægt på 20-24 g i hver gruppe. Testforbindelser blev suspenderet i 0,5% traganth-op løsning, hvorefter en fast 20 mængde af suspensionen blev administreret oralt til mus i en mængde på 0,1 ml/10 g legemsvægt, medens den samme mængde på 0,5% traganth-opløsning blev administreret oralt til kontrolgruppen. To timer efter administrationen blev musene dekapiteret med en saks. Tiden for vedholdende gispebevægelser i de isolerede hoveder blev målt, og den 25 minimale effektive dosis blev bestemt ved statistisk sammenligning med dataene for kontrolgruppen. Resultaterne er vist i tabel 1.
Som vist i tabel 1 er virkningerne af forbindelserne ifølge opfindelsen (nr. 1-9) ækvipotente med eller langt bedre end flunarizin-hydrochlorid. I modsætning hertil havde forbindelse A og B, som ikke 30 er omfattet af foreliggende opfindelse, lavere virkninger.
DK 166540 B1
Tabel 1 8
Forlængende virkning på vedholdende gispebevægelser ved total ischæmi \_/ Minimal r\_ / \ _ x-v Effektiv <Lr ^-ch2-ch=ch-@ Dosis Λ_ (p.o.mg/kg) K1 yj( K1 ·ηΗ20
R2 *Q
No. Rj R2 R3 R4 (£r) n Q
1 Η H F H ph 1 3/2 10 maleat 2 H MeO Η H ph 0 2 3 fumarat 3 H OH Η H ph 0 fumarate 30 4 H F H F ph 0 j 2 30 (8-pos.) i maleat i 5 Η H F F ph j 1/2 2 3 (7-pos.) I oxalat ________________ I ___________________ 6 Η Η I F F ph fo 2 10 ί (9-pos.) j maleat 7 MeO HH H ph 3/4 3 30 maleat 8 H F Η Η 2-T 1/2 2 30 oxalat 9 H F Η Η 3-P 1/4 2 30 oxalat A Η H F H 0 2 >100 \—/ maleat OMe B Η H Me H ph 1/2 2 >100 oxalat
Flunarizin—hydrochlorid . 30 ph: phenyl, 2-T: 2-thienylf 3-P: 3-pyridyl,
MeO: methoxy, Me: methyl DK 166540 B1 9 (2) Forlængende virkning på dødstidspunktet ved hypoxi hos mus
Fem STD-ddY-hanraus (vægt 20-24 g) blev anvendt i hver gruppe. En fast mængde testforbindelser blev suspenderet i 0,5% traganth-opløsning, og suspensionen blev administreret oralt til mus i en mængde på 0,1 5 ml/10 g legemsvægt. To timer efter administrationen blev hver mus anbragt i et 2,5 liter plastkammer, og en blandet gas omfattende 4% oxygen og 96% nitrogen blev passeret gennem kammeret med en hastighed på 4 liter/minut. Tidsrummet indtil dødens indtræden (ophør af åndedræt) hos musene blev målt. Til kontrolgruppen blev der oralt admini-10 streret en 0,5% traganth-opløsning uden testforbindelse. Resultaterne er vist i tabel 2.
Tabel 2
Forlængende virkning på dødstidspunktet ved anoxi hos mus r4 )=\ /—\ - * o)~ N_N-CH2-CH=CH-^r) Points
Rr\ >/~Rl ·ηΗ20
r3^ *4 *Q
No · R2 Rj R4 n Q
1 Η H F H ph 1 3/2 ++(100) maleat 2 H MeO Η H ph 0 2 ++(30) fumarat [~2 A Η H F H 0 maleat -(100) OMe ~B I H I H Me Γ~Η ph 1/2 |_2 0(100) oxalat
Flunarizin—hydrochlorid 0(100) ph: phenyl, MeO: methoxy, Me: methyl DK 166540 B1 10 *Points ++(100): udviser forlængende virkning ved en dosis på 100 mg/kg ++(30): udviser forlængende virkning ved en dosis på 30 mg/kg - (100): udviser kortere overlevelsestid sammenlignet med kontrol- 5 gruppen ved en dosis på 100 mg/kg 0(100): udviser ingen forlængende virkning ved en dosis på 100 mg/kg
Som vist i tabel 2 er den forlængende virkning under hypoxiske forhold af forbindelse 1 og 2 ifølge opfindelsen klart bedre end virk-10 ningen af flunarizin-hydrochlorid.
Eksperiment 2
Inhiberende virkning på lipidperoxidation af hj ernemitocliondrier
Denne test blev udført i overensstemmelse med procedurerne beskrevet af Kubo et al. [Arch. int. Pharmacodyn., 272, 283 (1984)]. Hjememi-15 tochondrier fra rotter blev inkuberet i 25 mM Tris-HC1-pufferopløsning ved 37°C i 30 minutter i nærværelse af Fe-1-*·-ioner (25 μΜ) og ascorbinsyre (50 μΜ), og det dannede peroxiderede lipid blev målt ved thiobarbitursyremetoden. Den koncentration af testforbindelserne, som inhiberede dannelsen af peroxideret lipid med 50% (1050), blev be-20 regnet. Resultaterne er vist i tabel III
Tabel 3 DK 166540 Bl 11
Inhiberende virkning på lipidperoxidation af hjernemitochondrier
’‘"Q ^ I
f \-n N-CH2-CH=CH-^r) IC50 r 7“Vr—/ (μΜ) ΚΓ"\\ /Γ* 1 ·ηΗ20
Rj 'R2 *Q
No · R^ R2 Rj Rjj ^r) ^ Q
1 Η H F H ph 1 3/2 7.8 maleat 3 H HO Η H ph 0 fumarat· 12.3 π - A Η H F Η \={ 0 maleat >150 OMe Β Η Η Me Η ph 1/2 2 >150 oxalat
Flunarizin —hydrochlorid. 3.3 phi phenyl, MeO: methoxy, Me: methyl
Eksperiment 3 Anti-konvulsiv virkning 5 Tre ddY-hanmus med en vægt på 20-24 g blev anvendt i hver gruppe. Testforbindelser suspenderet i en 0,5% traganth-op løsning blev administreret oralt til musene i en dosis på 100 mg/kg i en mængde på 0,1 ml/10 g legemsvægt. Den samme mængde 0,5% traganth-op løsning blev administreret oralt til kontrolgruppen. To timer efter administratio-10 nen af testforbindelserne blev den anti-konvulsive virkning målt i overensstemmelse med proceduren beskrevet af Swinyard (Mercier, J.,
Ed., "Anticonvulsant Drugs", s. 47-65, Per gamon Pres s, New York, 1973). Resultaterne er vist i tabel 4.
DK 166540 B1 12
Tabel 4
Ant i-konvuls iv virkning ) \ /—\ Points* Q_r~ N_N-CH2-CH=CH-^r)
Ri“>j/“R1 ·ηΗ20
R3 r2 *Q
No. Rjl r2 r3 r4 © n Q
1 Η H F H ph 13/2 9 maleat 4HFH F ph 02 9 (8-pos.) fumarat A H H F H ^„e ° ^ B Η H Me H ph 1/2 2 1 maleat
Flunarizin— hydrochloric! 9 ph: phenyl, MeO: methoxy, Me: methyl 5 *Points: 9: Ant i-konvul siv virkning blev observeret hos alle tre mus 1: Ingen anti-konvulsiv virkning blev observeret hos alle tre mus DK 166540 B1 13
Eksperiment 4 Akut toxicitet
Fem ddY-hanmus med en vægt på 20-24 g blev anvendt i hver gruppe. Forbindelse 1 ifølge opfindelsen suspenderet i 0,5% traganth-opløs-5 ning blev administreret oralt til mus i en dosis på 500 mg/kg i en mængde på 0,1 ml/10 g legemsvægt. Efter administrationen blev dyrene observeret i syv dage for eventuelle dødsfald. Resultaterne viste ingen dødsfald blandt dyrene.
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen 10 er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del angivne og illustreres i det følgende.
Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen eller de fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf kan fremtilles ved følgende fremgangsmåde (a) eller (b).
15 Fremgangsmåde (a)
Forbindelserne (I) ifølge opfindelsen kan let fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel (II) Y Rx R2' **A AA-r (ii) [ R3 R4 r1 20 hvor Y er en reaktiv esterrest af en alkohol, R£' er hydrogen, meth-oxy, fluor eller eventuelt beskyttet hydroxy, og R^, R3 og R^ er som defineret for den almene formel (I), omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) DK 166540 B1 14
Hl·/ NCH2CH=CH-(0 (III) hvor (^Ar) er som defineret for den almene formel (I), og beskyttelsesgruppen fjernes, hvis den er til stede i produktet.
5 Beskyttelsesgruppen for en hydroxygruppe R^' i den almene formel (II) kan være en hvilken som helst gruppe, som kan fjernes uden at ødelægge strukturen af de forbindelser ifølge opfindelsen, som er dannet ved reaktionen. Sådanne beskyttelsesgrupper omfatter acylgrupper såsom acetyl eller alkylsilylgrupper såsom trimethylsilyl eller 10 dimethyl-t-butylsilyl. Blandt disse foretrækkes dimethyl-t-butylsi- lyl, eftersom denne gruppe kan fjernes i nærværelse af fluoridioner under neutrale betingelser. Den reaktive esterrest af en alkohol repræsenteret ved Y i den almene formel (II) omfatter halogenatomer såsom chlor eller brom, lavere alkylsulfonyloxy såsom methansulfony-15 loxy eller ethansulfonyloxy, arylsulfonyloxy såsom benzensulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy eller m-nitrobenzensulfonyloxy, og lignende.
Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel (II) og forbindelsen med den almene formel (III) udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel eller i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel.
20 Eksempler på opløsningsmidlet er aromatiske carborihydrider såsom benzen, toluen og xylen, halogenerede carbonhydrider såsom methy-lenchlorid og chloroform, ketoner såsom methylethylketon, ethere såsom tetrahydrofuran og dioxan, acetonitril, dimethylformamid, og lignende. Disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller som blan-25 dinger af to eller flere deraf. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base. Eksempler på basen er uorganiske baser såsom triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin og N-methylmorpho-lin. Et overskud af forbindelsen med formlen (III) fungerer også som base. Reaktionstempera turen er sædvanligvis fra ca. 0°C til ca. 80 °C.
30 Fjernelsen af beskyttelsesgruppen for en hydroxygruppe R2' kan udføres ved en hvilken som helst egnet methode, afhængigt af beskyttelsesgruppens egenskaber. Fx opløses forbindelsen, der bærer dimethyl- DK 166540 B1 15 t-butylsilyl som beskyttelsesgruppe, i et organisk opløsningsmiddel, hvortil der sættes et stof indeholdende fluoridioner såsom tetra-n-butylammoniumfluorid, og blandingen omrores ved stuetemperatur, hvorved beskyttelsesgruppen let kan fjernes.
5 Fremgangsmåde (b)
Forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan let fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel (IV)
H
o R, ΐ Jr (iv)
POyQ
*4 R1 10 hvor R2' er som defineret for den almene formel (II), og , R3 og R4 er som defineret for den almene formel (I), omsættes med en forbindelse med den almene formel (V) Z~CH2CR=CH-(Ar) (V) hvor Z er en reaktiv esterrest af en alkohol, og (Ar) er som defi-15 neret for den almene formel (I), og beskyttelsesgruppen fjernes, hvis den er til stede i produktet.
I den almene formel (V) omfatter den reaktive esterrest af en alkohol repræsenteret ved Z de samme grupper eller atomer som nævnt for Y i fremgangsmåde (a) ovenfor.
20 Reaktionen mellem forbindelsen med formlen (IV) og forbindelsen med formlen (V) udføres i fraværelse af et opløsningsmiddel eller i nærværelse af de samme opløsningsmidler som nævnt ved fremgangsmåde (a) og fortrinsvis i nærværelse af en base. Ud over de organiske baser nævnt under fremgangsmåde (a) omfatter basen alkalimetalhydro- DK 166540 Bl 16 gencarbonater såsom natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbo-nat. og alkalimetalcarbonater såsom natriumcarbonat og kaliumcarbo-nat. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis fra ca. 0eC til ca. 160°C.
Hvis der anvendes en forbindelse, hvor Z i den almene formel (V) er 5 chlor eller brom, vil tilsætning af alkalimetaliodider såsom natriu-miodid og kaliumiodid få reaktionen til at forløbe glattere. Beskyttelsesgruppen i R2' er den samme som nævnt under fremgangsmåde (a) og kan fjernes på samme måde som nævnt under fremgangsmåde (a).
De ved de ovenstående metoder fremstillede forbindelser med den 10 almene formel (I) ifølge opfindelsen isoleres og oprenses ved konventionelle metoder såsom chromatografi, omkrystallisation eller genudfældning.
Forbindelserne med den almene formel (I) fås i form af en fri base eller et syreadditionssalt, afhængigt af valget af udgangsforbindel-15 sen, reaktionsbetingelserne eller behandlingsbetingelserne. Syreadditionssaltet kan omdannes til den frie base ved konventionelle metoder, fx ved at behandle saltet med en base såsom et alkalimetalcarbo-nat. På den anden side kan den frie base omdannes til et syreadditionssalt ved behandling af basen med forskellige syrer i overens-20 stemmelse med konventionelle metoder.
Udgangsforbindelseme med formlerne (II) og (IV) kan fremstilles ved de i nedenstående referenceeksempler viste processer eller på lignende måde.
Eftersom de således vundne forbindelser (I) ifølge opfindelsen eller 25 de fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf har fortræffelig beskyttende virkning mod cerebral anoxi, og da nogle af dem også har irihiberende virkning på lipidperoxidation af mitochondriemembraner i hjernen og en anti-konvulsiv virkning, er de særlig nyttige til beskyttelse og/eller behandling af cerebrale sygdomme forårsaget af 30 hypoxi såsom cerebrovasculære forstyrrelser (fx cerebral infarkt, cerebral blødning og cerebral arteriosklerose), cerebral tumor og cerebral beskadigelse. Opfindelsen angår derfor også anvendelse af forbindelserne med formlen (I) og fysiologisk acceptable syreaddi- DK 166540 B1 17 tionssalte deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til anvendelse ved forebyggelse og/eller behandling af sådanne tilstande.
Forbindelserne med den almene formel (I) og de fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf kan administreres ved hjælp af oral, paren-5 teral eller intrarektal administration, fortrinsvis ved oral administration. Selv om dosen varierer afhængigt af forbindelsernes art, administrationsvejen, patientent tilstand og alder, og lignende, er den sædvanligvis 0,005-20 mg/kg/dag. Forbindelserne med den almene formel (I) eller syreadditionssaltene deraf administreres sædvanlig-10 vis i form af farmaceutiske præparater fremtillet ved blanding med en farmaceutisk bærer. Den farmaceutiske bærer omfatter stoffer, som sædvanligvis anvendes på det farmaceutiske område, og som ikke reagerer med forbindelserne med den almene formel (I) eller syreadditionssaltene deraf. Eksempler derpå er lactose, glucose, mannitol, 15 dextrin, cyclodextrin, stivelse, saccharose, magnesiummetasilicatalu-minat, syntetisk aluminiums il icat, krystallinsk cellulose, natrium-carboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, ioribytterhar-pikser, methylcellulose, gelatine, gummi arabicum, pullulan, hydroxy-propylcellullose, lav-substitueret hydroxypropylcellulose, hydroxy-20 propylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, let kiselsyreanhydrid, magnesiumstearat, talkum, traganth, bentonit, bigummi, carboxyvinylpolymerer, titanoxid, sorbitan-fedtsyreestere, natriumlaurylsulfat, glycerol, glycerol-fedtsyreestere, renset lanolin, glycero-gelatine, polysorbat, macrogol, vegetabilsk olie, voks, 25 propylenglycol, vand, og lignende. Doseringsformer omfatter tabletter, kapsler, granuler, pulvere, sirupper, suspensioner, injektionspræparater, suppositorier, og lignende. Disse farmaceutiske præparater fremtilles i overensstemmelse med konventionelle metoder. Flydende præparter kan opløses eller suspenderes i vand eller andre egnede 30 medier ved anvendelse. Tabletter og granuler kan overtrækkes ved kendte metoder.
Opfindelsen angår også et sådant præparat, hvilket præparat er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del angivne.
Disse farmaceutiske præparater kan indeholde ikke under 0,5%, for-35 trinsvis 1-70% af forbindelsen med den almene formel (I) eller det DK 166540 B1 18 fysiologisk acceptable syreadditions salt deraf. De farmaceutiske præparter kan indeholde andre komponenter, som er værdifulde ved behandlingen.
Den foreliggende opfindelse belyses ved nedenstående referenceeksem-5 pier og eksempler. Identifikation af forbindelsen blev udført ved elementaranalyse, massespektrum, IR-spektrum, NMR-spektrum og lignende.
Konformationen ved dobbeltbindingen er en E-form (trans-form), medmindre andet er angivet.
10 REFERENCEEKSEMPEL 1
Fremstilling af ll-chlor-3-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin
Til en opløsning af 5,2 g metallisk natrium i 300 ml ethanol tilsættes 25 g 3-fluorphenol. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen tilsættes 25 g phthaiid, og blandingen om-15 røres ved 200eC i 1 time under opvarmning. Efter afkøling til 100“C tilsættes 500 ml vand for at opløse, og hertil sættes 10% saltsyre under isafkøling for at gøre opløsningen sur til udfældning af et krystallinsk produkt, som filtreres, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 42 g 2-[ (3-fluorphenyloxy)methyl]benzoesyre. Massespektrum 20 m/z: 246(M+).
Til 250 g phosphorpentoxid tilsættes langsomt 160 ml ethanol ved stuetemperatur. Blandingen omrøres yderligere under opvarmning ved 100°C i 1 time. Der tilsættes 42 g 2-[ (3-fluorphenyloxy)methyl]ben-zoesyre, og blandingen omrøres under opvarmning ved 100°C i 1 time.
25 Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 500 ml vand. Efter ekstraktion med toluen, successiv vask med mættet natriumhydrogencarbo-nat, vand og en mættet saltopløsning og tørring over magnesiumsulfat af destilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorved fås 31 g 3 - fluor -6,11- dihydrodibenz [b, e ] oxepin-11 -on (olie) . Massespektrum 30 m/z: 228(M+).
DK 166540 B1 19
Til en opløsning af 2,0 g 3-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on i 20 ml methanol tilsættes 0,5 g natriumborhydrid under isafkøling, hvorefter blandingen omrøres ved samme temperatur i 1 time. Reaktionsblandingen hældes i vand, og det resulterende ekstraheres med to-5 luen. Ekstrakten vaskes med vand og tørres derefter over magnesiumsulfat. Toluen afdestilleres, hvorved fås 1,9 g 3-fluor-6,ll-dihydro-dibenz[b,e]oxepin-ll-ol (krystaller). Massespektrum m/z: 230(M+).
Til en opløsning af 1,5 g 3-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-ol i 20 ml methylenchlorid tilsættes dråbevis en opløsning af 1,6 g 10 thionylchlorid i 10 ml methylenchlorid tinder isafkøling i løbet af 30 minutter, og derefter omrores blandingen ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen koncentreres ved stuetemperatur under reduceret tryk, hvorved fås 1,5 g ll-chlor-3-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin (olie). Massespektrum m/z: 248(M+) 15 REFERENCEEKSEMPEL 2
Fremstilling af 2-methoxy-6, ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-ol
En opløsning af 10 g 2-methoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on [Monatsh. Chem., 93, 889 (1962)] i 100 ml methanol afkøles til 0°C.
Dertil sættes 3 g natriumborhydrid, og blandingen omrøres i 1 time.
20 Når reaktionen er tilendebragt, tilsættes chloroform, og blandingen vaskes med en mættet saltopløsning. Efter tørring over magnesiumsulfat og afdestillation af opløsningsmidlet under reduceret tryk underkastes remanensen silicagelchromatografi og elueres med toluen, hvorved fås 9 g af den ønskede forbindelse som et olieagtigt produkt.
25 Massespektrum m/z: 242(M+).
DK 166540 B1 20 REFERENCEEKSEMPEL 3
Fremstilling af 2-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e]-oxepin-ll-ol
En blanding af 20 g 2-methoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on og 5 150 g pyridinhydrochlorid omrøres under opvarmning ved 180°C i 2 ti mer. Opløsningen hældes i 2 liter vand under omrøring, hvorved fås 15 g 2-hydroxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on. Massespektrum m/z: 226(M+), smeltepunkt: 165-166°C (omkrystalliseret af ethanol).
Til en opløsning af 10 g 2-hydroxy-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin-ll-10 on i 50 ml dimethylformamid tilsættes 6,5 g imidazol og 7 g t-butyl-dimethylchlorsilan, og blandingen omrøres i 1 time. Efter tilsætning af 300 ml toluen, successiv vask med vand og en mættet saltopløsning og tørring over magnesiumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorved fås 13 g 2-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-6,11-15 dihydrodibenz [b, e] oxepin-11 -on (olie). Massespektrum m/z: 340(M+).
En opløsning af 5 g 2-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-6,11-dihydrodibenz -[b,e]oxepin-ll-on i 50 ml methanol afkøles til 0°C. Efter tilsætning af 2 g natriumborhydrid og omrøring af blandingen i 1 time tilsættes 300 ml chloroform, og blandingen vaskes med vand og en mættet saltop-20 løsning efterfulgt af tørring over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen underkastes silica-gelchromatografi og elueres med toluen, hvorved fås 4,1 g 2-(dimeth-yl-t-butylsilyloxy)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-11-o1 (olie). Massespektrum m/z: 342(M+).
25 REFERENCEEKSEMPEL 4
Fremstilling af 3,7-difluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on
Til en opløsning af 10 g 3-fluor-2-methylbenzoesyre [J. Org. Chem., 26, 3208 (1961)] i 300 ml dimethylformamid tilsættes 30 g kalierne ar-bonat og 30 g ethyliodid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 8 timer. Efter tilsætning af 500 ml toluen, vask med vand og en mæt- DK 166540 Bl 21 tet saltopløsning og tørring over magnesiumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, hvorved fås 11 g ethyl 3-fluor-2-methylbenzoat (olie). Massespektrum m/z: 182(M+).
Til en opløsning af 11 g ethyl 3-fluor-2-methylbenzoat i 300 ml car-5 bontetrachlorid tilsættes 12 g N-bromsuccinimid, og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 12 timer. Efter afkøling vaskes blandingen med vand og en mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 13 g ethyl 3-fluor-2-br omme thy lbenzoat. Massespektrum m/z: 262, 10 260(M+).
Til en opløsning af 1,3 g metallisk natrium i 100 ml ethanol tilsættes 6,3 g 3-fluorphenol og 13 g ethyl-3-fluor-2-brommethylbenzoat, og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 8 timer. Efter afkøling tilsættes 300 ml vand, og blandingen ekstraheres med toluen. Efter at 15 ekstrakten er vasket med vand og en mættet saltopløsning og tørret over magnesiumsulfat, afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen underkastes silicagelchromatografi og elueres med toluen, hvorved fås 13 g ethyl 3-fluor-2-[ (3-fluorphenyl oxy)methyl]-benzoat (olie). Massespektrum m/z: 292(M+).
20 Til en opløsning af 13 g ethyl 3-fluor-2-[(3-fluorphenyloxy)methyl]-benzoat i 100 ml ethanol tilsættes 50 ml 5% vandig opløsning af natriumhydroxid, og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 1 time.
Efter afdestillation af opløsningsmidlet under reduceret tryk tilsættes 300 ml vand og derefter 10% saltsyre for at gøre blandingen sur.
25 De udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 11 g 3-fluor-2-[ 3-fluorphenyloxy) me thyl] benzoesyre. Massespektrum m/z: 264(M+).
En blanding af 7 g 3-fluor-2-[(3-fluorphenyloxy)methyl]benzoesyre og 50 g thionylchlorid tilbagesvales under opvarmning i 1 time. Efter 30 afkøling til stuetemperatur tilsættes tørt toluen, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen tilsættes dichlor-methan, og blandingen afkøles til 0°G. Dertil sættes 6 g pulverfor-migt vandfrit aluminiumchlorid, og blandingen omrøres i 15 minutter og tilsættes derefter isvand efterfulgt af ekstraktion med toluen.
DK 166540 B1 22
Efter tørring af ekstrakten over magnesiumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen underkastes sili-cagelchromatografi og elueres med toluen, hvorved fås 4,0 g 3,7-difluor-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on (olie). Massespektrum 5 m/z: 246 (M+) .
REFERENCEEKSEMPEL 5
Fremstilling af 3,9-difluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on
Til en opløsning af 1,5 g metallisk natrium i 100 ml ethanol tilsættes 8 g 3-fluorphenol og 17 g ethyl 5-fluor-2-brommethylbenzoat [US 10 4.082.850], og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 8 timer.
Efter afkøling tilsættes 300 ml vand, og blandingen ekstraheres med toluen. Ekstrakten vaskes med vand og en mættet saltopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, hvorved fås 20 g ethyl 5-fluor-2-[(3-fluorphenyloxy)meth-15 yl]benzoat (olie). Massespektrum m/z: 292(M+).
Til en opløsning af 15 g ethyl 5-fluor-2-[(3-fluorphenyloxy)methyl]-benzoat i 200 ml ethanol tilsættes 100 ml 5% vandigt natriumhydroxid, og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 1 time. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen 20 tilsættes 300 ml vand og derefter 10% saltsyre for at gøre blandingen sur. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres, hvorved fås 12 g 5-fluor-[(3-fluorphenyloxy)methyl]benzoesyre. Massespektrum m/z: 264(M+).
Til 10 g 5-fluor-2-[(3-fluorphenyloxy)methyl]benzoesyre tilsættes 25 50 g thionylchlorid, og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 1 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur tilsættes tørt toluen, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen tilsættes dichlormethan og afkøles til 0°C. Der tilsættes 10 g pulverformigt vandfrit aluminiurnchlorid, og blandingen 30 omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen tilsættes isvand og ekstraheres med toluen. Ekstrakten tørres derefter over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen DK 166540 B1 23 underkastes silicagelchromatografi efterfulgt af eluering med toluen, hvorved fås 4,3 g 3,9-difluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on (olie). Massespektrum m/z: 246(M+).
REFERENCEEKSEMPEL 6 5 Fremstilling af 2,8-difluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on
Til en opløsning af 2,0 g metallisk natrium i 100 ml ethanol tilsættes 10,0 g 4-fluorphenol, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes 12 g 5-fluorphthaiid [Coll.
Czech. Commun., 32, 2021 (1967)], og blandingen omrøres under opvarm-10 ning ved 200°C i 1 time. Blandingen afkøles til 100°C og opløses i 300 ml vand. Denne opløsning gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre under isafkøling til udfældning af krystaller af den ønskede forbindelse, som opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres, hvorved fås 17 g 4-fluor-2-[(4-fluorphenyloxy)methyl]benzoesyre. Masse-15 spektrum m/z: 264(M+).
Til 15 g 4-fluor-2-[(4-fluorphenyoxy)methyl]benzoesyre tilsættes 60 g thionylchlorid, og blandingen tilbagesvales under opvarmning i 1 time. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur tilsættes tørt toluen, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret 20 tryk. Remanensen tilsættes dichlormethan, og blandingen afkøles til 0°C, tilsættes 15 g pulverformigt vandfrit aluminiumchlorid og omrøres i 15 minutter. Reaktionsblandingen tilsættes isvand og ekstrahe-res med toluen. Efter successiv vask af ekstrakten med vand og en mættet saltopløsning og tørring over magnesiumsulfat afdestilleres 25 opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen underkastes silicagelchromatografi og elueres med toluen, hvorved fås 9,1 g 2,8-di-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on (olie). Massespektrum m/z: 246(M+).
DK 166540 B1 24 REFERENCEEKSEMPEL 7
Fremstilling af 1,4-dimethoxy-6,11-dihydrodibenz [b, e] oxepin-11 -on
Til en opløsning af 1,5 g metallisk natrium i 100 ml ethanol tilsættes 10 g 2,5-dimethoxyphenol, og opløsningsmidlet afdestilleres under 5 reduceret tryk. Remanensen tilsættes 7,2 g phthalid, og blandingen omrøres under opvarmning ved 200°C i 1 time. Reaktionsblandingen afkøles til 100°C og opløses i 300 ml vand. Denne opløsning gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre under isafkøling til udfældning af krystaller af den ønskede forbindelse, som opsamles ved filtrering, 10 vaskes med vand og tørres, hvorved fås 14 g 2-[(2,5-dimethoxyphenyl-oxy)methyl]benzoesyre. Massespektrum m/z: 288(M+).
Til 50 g phosphorpentoxid sættes langsomt 30 ml ethanol ved stuetemperatur, og blandingen omrøres yderligere under opvarmning ved 100° C i 1 time. Der tilsættes 10 g 2-[(2,5-dimethyoxyphenyloxy)methyl]ben-15 zoesyre, og blandingen omrøres ved 100“C i 1 time. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes blandingen 300 ml vand og ekstraheres med toluen. Efter successiv vask af ekstrakten med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat, vand og en mættet saltopløsning og tørring over magnesiumsulfat afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret 20 tryk, hvorved fås 7 g l,4-dimethoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-on (olie). Massespektrum m/z: 270(M+).
REFERENCEEKSEMPEL 8
Fremstilling af 2-fluor-11-(1-piperazinyl)-6,ll-dihydrodibenz[b,e]-oxepin 25 Til en opløsning af 15 g ll-chlor-2-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxe-pin, som er fremstillet analogt med fremgangsmåden ifølge referenceeksempel 1, i 300 ml chloroform sættes en opløsning af 25 g vandfrit piperazin i 50 ml chloroform ved 0°C. Efter at reaktionsblandingens temperatur er hævet til stuetemperatur i løbet af 2 timer, til-30 sættes 10% vandigt natriumhydroxid, og der ekstraheres med chloroform. Efter vask af ekstrakten med en mættet saltopløsning og tørring DK 166540 B1 25 over vandfrit kaliuracarbonat afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Efter tilsætning af 500 ml toluen til remanensen afdestilleres en overskydende mængde piperazin under reduceret tryk, hvorved fås 12 g af den ønskede forbindelse som en olie. Massespek-5 trum m/z: 298 (M+).
EKSEMPEL 1
Fremstilling af ll-(4-cinnamy1-1-p iperaziny1)-3-fluor-6,11-dihydrodi-benz[b, e ]oxepin (a) Til en opløsning af 4,0 g l-cinnamylpiperazin i 20 ml chloroform 10 tilsættes en opløsning af 2,0 g ll-chlor-3-fluor-6,11-dihydrodibenz- [b,e]oxepin, som er fremstillet ifølge referenceeksempel 1, i 10 ml chloroform under isafkøling, og derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen hældes i 5% vandigt natri-umhydrogencarbonat, og blandingen ekstraheres med chloroform. Efter 15 vask af ekstrakten med vand afdestilleres chloroform. Remanensen underkastes silicagelchromatografi og elueres med chloroform, hvorved fås 1,5 g af den ønskede forbindelse som en olie. Massespektrum m/z: 414(M+).
(b) Til en opløsning af 1,4 g af ovennævnte frie base i 10 ml ethanol 20 tilsættes 0,6 g oxalsyre til opløsning under opvarmning, og derefter afkøles opløsningen. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås det ønskede oxalat, smeltepunkt 204-207°C (sønderdeling).
(c) Til en opløsning af 1,4 g af ovennævnte frie base i 10 ml ethanol 25 tilsættes 0,8 g maleinsyre til opløsning, og derefter tilsættes diethylether. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol-diethylether, hvorved fås 3/2 maleat-monohydrat af den ønskede forbindelse (forbindelse i). Smeltepunkt 133-135°C.
30 (d) (Z)-l-cinnamylpiperazin anvendes i stedet for l-cinnamylpiperazin (E-form) i ovennævnte afsnit (a), og omsætningen og behandlingen ud- DK 166540 B1 26 føres på samme måde som i afsnit (a), hvorved fås (Z)-ll-(4-cinnamyl- 1-piperazinyl)-3-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin som en olie. Massespektrum m/z: 414(M+)· Denne frie base behandles ved ovennævnte procedure (c) og omkrystalliseres af ethanoldiethylether, hvorved fås 5 det tilsvarende 2-maleat, smeltepunkt 121-124°C.
EKSEMPEL 2
Fremstilling af 11-(4-cinnamyl-l-piperazinyl)-2-methoxy-6,11-dihydro-dibenz [b, e ] oxep in (a) En blanding af 2 g 2-methoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-ol, 10 som er fremstillet ifølge referenceeksempel 2, og 10 g thionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter og tilsættes derefter tørt toluen, og opløsningsmidlet sidestilleres under reduceret tryk.
Remanensen tilsættes 30 ml dichlormethan og afkøles til 0°C. Der tilsættes 1,8 g 4-cinnamyl-l-piperazin, og blandingen omrøres ved stue-15 temperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes i en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med chloroform. Ekstrakten tørres derefter over kaliumcarbonat, opløsningsmidlet af-destilleres under reduceret tryk, og remanensen underkastes silica-gelchromatografi og elueres med chloroform. Fraktionen af den ønskede 20 forbindelse opsamles, og opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af diethylether-hexan, hvorved fås 2,0 g af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 85-89°C.
(b) Til en opløsning af 2,0 g af ovennævnte frie base i 5 ml ethanol tilsættes 1,2 g fumarsyre til opløsning, og derefter tilsættes dieth- 25 ylether. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering og omkrystalliseres af ethanol-diethylether, hvorved fås 2-fumarat af den ønskede forbindelse (forbindelse 2), smeltepunkt 158-160°C.
(c) Til en opløsning af 2,0 g af ovennævnte frie base i 5 ml ethanol tilsættes 1,2 g maleinsyre til opløsning, og derefter tilsættes di- 30 ethylether. Udfældede krystaller opsamles ved filtrering og omkry stalliseres af ethanol-diethylether, hvorved fås 2-maleat 1/2 hydrat, smeltepunkt 142-145°C.
DK 166540 B1 27 (d) En opløsning af 2,0 g af ovennævnte frie base i 5 ml ethanol hældes i en opløsning af 1,5 g oxalsyre i diethylether (300 ml) under omrøring, hvorved fås 2-oxalat 3/4 hydrat af den ønskede forbindelse, smeltepunkt 106-112°C.
5 EKSEMPEL 3
Fremstilling af 11-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) -2-hydroxy-6,11-dihydro-dibenz[b,e]oxepin
En blanding af 3 g 2-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-6, li-dihydrodibenz-[b,e]oxepin-11-ol, som er fremstillet ifølge referenceeksempel 3, og 10 10 g thionylchlorid omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter og til sættes derefter tørt toluen. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen tilsættes dichlormethan og afkøles til 0°C. Der tilsættes 2,0 g 4-cinnamyl-l-piperazin, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen hældes i mættet 15 vandigt natriumhydrogencarbonat, og blandingen ekstraheres med chloroform. Ekstrakten tørres derefter over kaliumcarbonat, opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen underkastes silicagelchromatografi og elueres med chloroform, hvorved fås 3,1 g 11- (4-cinnamyl-l-piperazinyl) -2- (dimethyl-t-butylsilyloxy) -6,11-dihy-20 drodibenz[b,e]oxepin (olie, massespektrum m/z: 526(M+), smeltepunkt af 2-maleat deraf: 138-139°C). Til en opløsning af 2,0 g af denne forbindelse i 20 ml tetrahydrofuran sættes 1,5 g tetra-n-butylammoni-umfluorid, og blandingen omrøres i 30 minutter. Til denne opløsning sættes 30 ml vand, og blandingen ekstraheres med chloroform. Ekstrak-25 ten tørres derefter over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen underkastes silicagelchromatografi og elueres med chloroform:methanol (50:1), hvorved fås 1,1 g af den ønskede forbindelse som en olie. Massespektrum m/z: 412 (M+).
30 En opløsning af 1,0 g af ovennævnte frie base i 3 ml ethanol sættes til en opløsning af 0,7 g fumarsyre i diethylether under omrøring.
Udfældede krystaller opsamles ved filtrering, hvorved fås fumarat af den ønskede forbindelse (forbindelse 3), smeltepunkt 162-166°C.
DK 166540 B1 28 EKSEMPEL 4
Proceduren ifølge eksempel 2 gentages bortset fra, at de ifølge referenceeksempel 4-7 fremstillede disubstituerede 6,11-dihydrodi-benz[b,e]oxepin-ll-oner anvendes som udgangsmaterialer, og der frem-5 stilles disubstituerede 6, ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin-ll-oler, som behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2, hvorved fås følgende forbindelser.
n~ch2-ch=ch-^~^>
Rl”\_// R1 ·ηΗ20
r3^r2 *Q
Forb. Rx r2 R3 R4 n Q Smp.j ®C) * nr.
4 H F H F 2 maleat 134-136 (8-posit.) 5 Η H F F 1/22 oxalat 182-184 (7-posit.) 6 Η H F F 2 maleat 144-146 (9-posit.) 7 MeO Η Η H 3/4 3 maleat 149-150 10 MeO : methoxy * Omkrystallisationsopløsningsmiddel·: ethanol-diethylether EKSEMPEL 5
Fremstilling af 2-fluor-ll-[4-[3-(2-thienyl)-2-propenyl]-1-piperazi-nylj-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin 15 (a) Til en opløsning af 2,0 g 3-(2-thienyl)-2-propen-l-ol i 20 ml me- thylenchlorid tilsættes 7,0 g triethylamin og 2,2 g methansulfonyl-chlorid ved 0°C, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 1 time. Der tilsættes ved 0°C en opløsning a'f 4,3 g 2-fluor-ll-(1-piperazi-nyl)-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin, fremstillet ifølge referenceek- DK 166540 B1 29 sempel 8, i 10 ml methylenchlorid, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen tilsættes 10% vandigt ka-liumcarbonat, og blandingen ekstraheres med chloroform. Efter successiv vask af ekstrakten med vand og en mættet saltopløsning og tørring 5 over vandfrit kaliumcarbonat afdestilleres opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen underkastes silicagelchromatografi og elue-res med chloroform, hvorved fås 3,1 g af den ønskede forbindelse som en olie. Massespektrum m/z: 420(M+).
(b) En opløsning af 2,0 g af ovennævnte frie base i 2 ml ethanol sæt-10 tes dråbevis til en opløsning af 1,4 g oxalsyre i 500 ml diethyl-ether. Bundfald opsamles ved filtrering, hvorved fås 2-oxalat.l/2 hydrat af den ønskede forbindelse (forbindelse 8), smeltepunkt 97-105°C.
EKSEMPEL 6 15 Følgende forbindelser fås på samme måde som i eksempel 5.
X )— N-CH2-CH=CHH^ ·ηΗ20
F 1Q
7orb. nr. 0 n q Smp.(°C)1 9 "O 5/2 2 oxalat 93-110 10 “ 3 maleat 109-111 11 (I J) 3/4 3/2 oxalat· 97-105
Omkrystallisationsopløsningsmiddel: ethanol-diethylether DK 166540 B1 30 REFERENCEEKSEMPEL 9
Fremstilling af 11- [4- (3' -methoxycinnamyl)-l-piperazinyl-3-fluor- 6.11- dihydrodibenz [b,e]oxepin (forbindelse A) TJd fra 11 - cblor- 3 - fluor -6,11- dihydrodibenz [b, e ] oxepin, fremstillet i 5 referenceeksempel 1, og (1-(3' -methoxycinnamyl)-piperazin fremstilles 2-maleat af den ønskede forbindelse på samme måde som i eksempel 1, smeltepunkt 136-140°C (omkrystalliseret af ethanol-diethylether), REFERENCEEKSEMPEL 10
Fremstilling af 11-(4-ciimamyl-l-piperazinyl)-3-methyl-6,11-dihydro-10 dibenz[b,e]oxepin (forbindelse B)
Ud fra 11-chlor-3-methyl-6,11-dihydrodibenz[b,e}oxepin, som er fremstillet ud fra 3-methylphenol og phthalid på samme måde som i referenceeksempel 1, og 1-cinnamylpiperazin fremstilles 2-oxalat.l/2 . hydrat af den ønskede forbindelse på samme måde som i eksempel 1, 15 smeltepunkt 195-200°C (omkrystalliseret af ethanol-diethylether).
EKSEMPEL 7
Fremstilling af tabletter 11-(4-Cinnamyl-l-piperazinyl)-3-fluor- 6.11- dihydrodibenz[b,e]oxepin.3/2 maleat.1 hydrat 20 (forbindelse 1) 5 g
Majsstivelse 33 g
Lactose 75 g
Krystallinsk cellulose 30 g
Hydroxypropylcellulose 5 g 25 Let kiselsyreanhydrid 1 g
Magnesiumstearat 1 g
Claims (9)
1. Dibenz[b,e]oxepinderivater med den almene formel (I) DK 166540 B1 ch2ch=ch-@ o R± TvViίγ^*3 r4 Ri hvor Ri er hydrogen eller methoxy, R2 er hydrogen, methoxy, hydroxy eller fluor, R3 er hydrogen eller fluor, R4 er hydrogen eller fluor i 7-, 8- eller 9-stillingen, og (Ar) er en benzenring, en thiophenring eller en pyridinring, med de forbehold, at (i) mindst to af R^, R2,
2. Forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel (I-a) ch2ch=ch-^~“^ A 1 (I-a) OuGC· '—q R3a 15 hvor R2a er hydrogen eller methoxy, og R3a er hydrogen eller fluor, med det forbehold, at mindst én af R2a og R3a altid er hydrogen, eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er ll-(4-cinnamyl-l-piperazinyl)-20 3-fluor-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin eller et fysiologisk accepta- DK 166540 B1 belt syreadditionssalt deraf eller ll-(4-cinnamyl-l-piperazinyl)-2-methoxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel (I-b) ch2ch=ch-@ 6 1. i I-b) CJCYX*2b /^o'y'R3b R4b Rlb 5 hvor Rjb er hydrogen eller methoxy, R2b er hydrogen, hydroxy eller fluor, R3b er hydrogen eller fluor, R/>b er hydrogen eller fluor i 7-, 8- eller 9-stillingen, og (Ar) er en benzenring, en thiophenring eller en pyridinring, med det forbehold, at (i) mindst to af Rjb, R2b, R3b og R^b er hydrogen, (ii) R2b eller R3b er fluor, når R^b er 10 fluor, (iii) Rjb, R3b og R^ er hydrogen, når R2b er hydroxy, (iv) R2b og R3b ikke samtidig er fluor, og (v) R2b er hydrogen eller fluor, R3b er hydrogen eller fluor, og Rjb og R^b begge er hydrogen, når (Ar) er en thiophenring eller en pyridinring, og endvidere med undtagelse af den forbindelse, i hvilken (Ar) er en benzenring, R3b 15 er fluor, og Rjb, R2b og R^b er hydrogen, eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er ll-(4-cinnamyl-l-piperazinyl)-2-hydroxy-6,ll-dihydrodibenz[b,e]oxepin eller et fysiologisk accepta-20 belt syreadditionssalt deraf.
5 R3 og R4 er hydrogen, (ii) R2 eller R3 er fluor, når R4 er fluor, (iii) R^, R3 og R4 er hydrogen, når R2 er methoxy eller hydroxy, (iv) R2 og R3 ikke samtidig er fluor, og (v) R2 er hydrogen eller fluor, R3 er hydrogen eller fluor, og både Ri og R4 er hydrogen, når (Ar) er en thiophenring eller en pyridinring eller et fysiologisk accep-10 tabelt syreadditionssalt deraf eller hydrater eller solvater af sådanne forbindelser eller syreadditionssalte.
6. Præparat til forhindring og/eller behandling af cerebrale sygdomme forårsaget af hypoxi, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5. DK 166540 B1
7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er i form af tabletter eller kapsler.
8. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kra-5 vene 1-5 til fremstilling af et præparat til forebyggelse og/eller behandling af cerebrale sygdomme forårsaget af hypoxi.
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) ch2ch=ch-@ 0 Sk Rx rrYr2 *4 R1 10 hvor Rj_, R2, R3, R4 og (Ar) har den i krav 1 anførte betydning, eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kende tegnet ved, at (a) en forbindelse med den almene formel (II) 1 i1 f^YSrV"R2· (II) R4 R1 15 hvor Y er en reaktiv esterrest af en alkohol, R2' er hydrogen, meth-oxy eller hydroxy, som kan være beskyttet, eller fluor, og R^, R3 og R4 er som defineret for den almene formel (I) , omsættes med en forbindelse med den almene formel (III) Hl^JlGp2CH=CH-@ (III) DK 166540 B1 hvor ^r) er som defineret for den almene formel (I), og beskyttelsesgruppen fjernes, hvis den er til stede i produktet, eller (b) en forbindelse med den almene formel (IV) H O R-, li (IV) r4 Ri 5 hvor R2' er som defineret for den almene formel (II), og , R3 og R4 er som defineret for den almene formel (I), omsættes med en forbindelse med den almene formel (V) Z-CH2CH=CH-@ (V) 10 hvor Z er en reaktiv esterrest af en alkohol, og er som defi neret for den almene formel (I), og beskyttelsesgruppen fjernes, hvis den er til stede i produktet, og (c) den vundne frie base eventuelt behandles med en syre for at omdanne den til det tilsvarende syreadditionssalt, eller det vundne 15 syreadditionssalt behandles med en base for at omdanne det til den tilsvarende frie base.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP87503725A JPH0560831B1 (da) | 1986-06-17 | 1986-06-17 | |
| JP14226986 | 1986-06-17 | ||
| JP8700392 | 1987-06-17 | ||
| PCT/JP1987/000392 WO1987007894A1 (fr) | 1986-06-17 | 1987-06-17 | DERIVE DE DIBENZ[b,e]OXEPIN ET PRODUITS PHARMACEUTIQUES LE CONTENANT EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK81888D0 DK81888D0 (da) | 1988-02-17 |
| DK81888A DK81888A (da) | 1988-02-17 |
| DK166540B1 true DK166540B1 (da) | 1993-06-07 |
Family
ID=15311425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK081888A DK166540B1 (da) | 1986-06-17 | 1988-02-17 | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4889858A (da) |
| EP (1) | EP0269755B1 (da) |
| JP (1) | JPH0560831B1 (da) |
| KR (1) | KR880701235A (da) |
| AU (1) | AU597687B2 (da) |
| DE (1) | DE3788195T2 (da) |
| DK (1) | DK166540B1 (da) |
| MX (1) | MX9202766A (da) |
| WO (1) | WO1987007894A1 (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2852659B2 (ja) * | 1988-03-03 | 1999-02-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラジン誘導体およびその塩 |
| DE3919255A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Bayer Ag | Dibenzo/1,5/dioxocin-5-one-derivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
| NZ238629A (en) * | 1990-06-22 | 1993-09-27 | Schering Corp | Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation |
| WO1992020681A1 (en) * | 1991-05-23 | 1992-11-26 | Schering Corporation | Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use |
| EP0524784A1 (en) * | 1991-07-23 | 1993-01-27 | Schering Corporation | Benzopyrido piperidylidene compounds as PAF antagonists |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US7314674B2 (en) * | 2004-12-15 | 2008-01-01 | General Electric Company | Corrosion resistant coating composition, coated turbine component and method for coating same |
| US7601400B2 (en) | 2005-03-10 | 2009-10-13 | General Electric Company | Liquid electrostatic coating composition comprising corrosion resistant metal particulates and method for using same |
| US7544396B2 (en) * | 2005-03-10 | 2009-06-09 | General Electric Company | Electrostatic coating composition comprising corrosion resistant metal particulates and method for using same |
| US7311940B2 (en) * | 2005-11-04 | 2007-12-25 | General Electric Company | Layered paint coating for turbine blade environmental protection |
| US7604867B2 (en) * | 2005-12-20 | 2009-10-20 | General Electric Company | Particulate corrosion resistant coating composition, coated turbine component and method for coating same |
| US7955694B2 (en) * | 2006-06-21 | 2011-06-07 | General Electric Company | Strain tolerant coating for environmental protection |
| US9988390B2 (en) | 2015-10-30 | 2018-06-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1450362A (fr) * | 1964-06-29 | 1966-06-24 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Nouvelles (pipérazinyl-1 alcoyl)-10 phénothiazines substituées et leurs sels, et procédé de préparation |
| CH554362A (de) * | 1970-07-30 | 1974-09-30 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur herstellung von neuen estern tricyklischer piperazinoalkanole. |
| CH569013A5 (da) * | 1972-07-21 | 1975-11-14 | Hoffmann La Roche | |
| DE2704934A1 (de) * | 1976-02-17 | 1977-08-18 | Sandoz Ag | Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| US4082850A (en) * | 1976-04-16 | 1978-04-04 | American Hoechst Corporation | Method of treating dermal inflammations |
| SE8500273D0 (sv) * | 1985-01-22 | 1985-01-22 | Leo Ab | Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder |
-
1986
- 1986-06-17 JP JP87503725A patent/JPH0560831B1/ja active Pending
-
1987
- 1987-06-17 WO PCT/JP1987/000392 patent/WO1987007894A1/ja not_active Ceased
- 1987-06-17 AU AU75477/87A patent/AU597687B2/en not_active Ceased
- 1987-06-17 US US07/180,104 patent/US4889858A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-17 DE DE3788195T patent/DE3788195T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-17 EP EP87904092A patent/EP0269755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-17 KR KR1019880700180A patent/KR880701235A/ko not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-17 DK DK081888A patent/DK166540B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-10 MX MX9202766A patent/MX9202766A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9202766A (es) | 1992-06-30 |
| AU7547787A (en) | 1988-01-12 |
| US4889858A (en) | 1989-12-26 |
| KR880701235A (ko) | 1988-07-26 |
| WO1987007894A1 (fr) | 1987-12-30 |
| EP0269755B1 (en) | 1993-11-18 |
| EP0269755A1 (en) | 1988-06-08 |
| DE3788195T2 (de) | 1994-06-09 |
| EP0269755A4 (en) | 1990-04-17 |
| DK81888D0 (da) | 1988-02-17 |
| DE3788195D1 (de) | 1993-12-23 |
| DK81888A (da) | 1988-02-17 |
| JPH0560831B1 (da) | 1993-09-03 |
| AU597687B2 (en) | 1990-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0291916B1 (en) | Dithioacetal compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
| JP4321737B2 (ja) | 新規ピリジン化合物 | |
| DK166540B1 (da) | Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| CZ174297A3 (en) | Xanthine derivatives, process of their preparation and medicaments containing thereof | |
| NO170082B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater | |
| US4999371A (en) | Substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans, processes for their preparation, their use and pharmaceutical products based on these compounds | |
| WO1995029911A1 (en) | Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| DK170890B1 (da) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| EA001389B1 (ru) | Антивирусные соединения | |
| US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
| CA2792918C (en) | Benzazepine compound | |
| KR100372312B1 (ko) | 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법 | |
| JPH02172973A (ja) | テトラリン誘導体 | |
| JPS6140674B2 (da) | ||
| WO2021187486A1 (ja) | オキサジアゾール誘導体 | |
| CA1336891C (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| KR950007592B1 (ko) | 디벤즈[b,e]옥세핀 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 의약 | |
| JPS62283978A (ja) | トランス−ベンゾピラン−〔４，３−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体 | |
| US5364878A (en) | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |