DK166256B - Konfektionsforpakninger til laegemiddelkombinationer til indtagelse med tidsintervaller - Google Patents

Description

DK 166256 B

i o I mange tilfælde ordineres patienterne fra lægelig side indtagelse af flere lægemidler, nemlig på den måde, at lægemidlerne skal indtages på samme tid eller med tidsmellemrum. Til brug på hospitaler har man udviklet der-5 til egnede æsker, hvori alle lægemidler til en dag afleveres til patienterne på en gang. Herved er fejlmuligheder ved indtagelsen ikke udelukket, da det altid kan forekomme, at patienten glemmer indtagelsen af den ene eller anden tablet eller ikke overholder det ordinerede tidsmellemrum.

10 Det har ligeledes vist sig, at i bestemte tilfælde fører en anvendelse af to farmakologiske aktive stoffer med på hinanden følgende tidsmellemrum til overraskende og fremragende virkninger, idet altså en komponent frigives først. Således bevirker en anvendelse med på hinanden følgende tids-15 mellemrum af A) xanthinderivater eller deres virksomme meta-bolitter på den ene side og B) acetylsalicylsyre eller dens farmakologisk acceptable salte på den anden side i en bestemt rækkefølge en overordentlig stærk forbedring af behandlingen af sygdomme, som er fremkaldt eller er særegne ved forstyrrede 20 blodbestanddele, især thrombocytter eller erythrocytter, men ligeledes leukocytter.Qen tidsligt inddelte anvendelse af xanthinderivaterne, især pentoxifyllin, som først efter fra 10 minutter til 4 timers forløb følges af anvendelsen af acetylsalicylsyren eller dens salte, fører til meget stærkere 25 virkninger end, når kombinationen af de to enkeltstoffer indgives på samme tid, hvorved der endog indtræder en mindsk-ning af denne virkning.

Der er allerede beskrevet kombinationsforpakninger, som indeholder forskellige rum og derudover en ved siden af 30 værende indtagelsesvejledning (US patentskrift nr. 4.553.670). Ved disse kombinationsforpakninger kan man ganske vist mindske patientens fejltagelser med hensyn til den rigtige tidslige indtagelse, men ikke helt udelukkende. For så vidt sådanne kombinationsforpakninger indeholder mere end en doseringsen-35 hed, drejer det sig om ligedannede enheder. Ved sådanne kom-

O

DK 166256B

2 binationsforpakninger kan det heller ikke undgås, at de to doseringsenheder ved bevægelser af pakken, som er uundgåelige, beskadiger hinanden ved slid.

Formålet med opfindelsen er således at øge sikker-5 heden mod forvekslinger endnu mere for patienten i forbindelse med den nødvendige indgift af flere tabletter, som den allerede kan forudses af lægemiddelproducenten.

Den foreliggende opfindelse angår således kombinationsforpakninger, som indeholder rum, hvori mindst to 10 faste, ikke mekanisk forbundne doseringsenheder er til stede, hvilke kombinationsforpakninger er ejendommelige ved, at doseringsenhederne består af forskellige lægemidler, og at doseringsenhederne tydeligt adskiller sig fra hinanden, eksempelvis ved deres størrelse, vægt, form og/eller farve.

15 Hvor det er nødvendigt, at der sker en frigivelse i kroppen med tidsmellemrum, kan det ene lægemiddel foreligge i en form med forsinket frigivelse. En foretrukken udførelsesform består i, at de forskellige doseringsenheder ved den rumlige udformning af rummene, fortrinsvis en forbindelses-20 stykkeagtig ophvælvning (1), jf. tegningen, fig. 8, mekanisk ligeledes skilles fra hinanden og er så fast forankrede, at den.rummelige adskillelse forbliver sikret, og at der ikke sker nogen beskadigelse ved slid.

Begrebet "forskellige lægemidler" betegner ganske vist 25 fremfor alt sådanne lægemidler, som indeholder forskellige aktive stoffer, men det skal ligeledes omfatte kombinationer, som ganske vist indeholder det samme aktive stof, men som foreligger særskilt i forskellige indgiftsformer, eksempelvis i ikke-retarderet og retarderet form.

30 En foretrukken udførelsesform fastsætter kombinations forpakninger, som indeholder faste doseringsenheder af hver gang A) et xanthinderivat med formlen I eller II (jfr. krav 8) eller "Pro-Drugs" af oxoalkyl- eller hydroxyalkylxan-thiner, eller deres virksomme metabolitter på den ene side 35 og B) O-acetylsalicylsyre eller dens farmakologisk acceptable salte sideordnede, idet komponenten B foreligger i re-tard-form og hver af de to komponenter A) og B) fortrins-

O

3

DK 166256B

vis er indarbejdet i en farmaceutisk bærer. I formel I

1 3 er en af grupperne R og R en ligekædet alkyl-/ (tu-l)-oxoalkyl- eller (u;-l)-hydroxyalkylgruppe med 2 3 3-8 C-atomer, og de to andre grupper R og R eller 1 2 5 R og R er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 13 2 1- 8 C-atomer i R og R -stillingen og 1-4 C-atomer i R - -stilingen, idet summen af C-atomerne i disse to alkyl- substituenter højst er 10, og i formel II er R en alkyl- gruppe med 1-4 C-atomer. I den forbindelse er sådanne xan- 10 thinforbindelser med formlen I fortrinsvis til stede, hvori R"*· eller R^ er en alkyl-, (^-1)-oxoalkyl- eller (CO-1)- -hydroxyalkylgruppe med 5 eller 6 C-atomer, og de to alkyl-2 3 12 substituenter R og R eller R og R tilsammen omfatter 2- 6 C-atomer. Blandt disse foretrækkes atter sådanne, hvori 15 der i R^- eller R^-stillingen befinder sig en hexyi-, 5-oxo- hexyl- eller 5-hydroxyhexylgruppe, og især l-hexyl-3,7-di-methyl-xanthin, 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin, 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethyl-xanthin, 1,3-dimethyl-7-(5-hydroxyhexyl) -xanthin, 1,3-dimethyl-7-(5-oxohexyl)-xanthin, 20 1-(5-hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin eller 1— (5— -oxohexyl)-3-methyl-7-propylxanthin.

Xanthin-derivatet kan ligeledes være til stede i "Prodrug"-form som acetaliseret oxoalkylxanthin, hvori mindst en carbonylgruppe er ombyttet med strukturelementet 25 med formlen - C - / \ 0 0 (III) 30 ; ! 1 _____' eller som O-acyleret hydroxyalkylxanthin med struktur- 6 4 5 elementet med formlen R -C0-0- (IV), idet R og R hver 35 gang er en alkylgruppe med højst 4 C-atomer eller tilsammen å

DK 166256B

4

O

en ethylen-, trimethylen- eller tetramethylengruppe, og

C

r er en alkylgruppe med højst 4 C-atomer, phenyl, substitueret phenyl, pyridyl eller substitueret pyridyl.

Sådanne kombinationsforpakninger egner sig ganske 5 særligt til midler, som på grund af deres overadditive virkninger er bestemt til antithrombotisk, blodstrøms-fremmende, betændelseshæmmende, smertestillende, anti-aggregatorisk og cytostatisk behandling eller profylakse. På grund af den overadditive virkning ved den tid-10 ligt forsinkede frigivelse kan de mængder, der skal an vendes, eksempelvis af xanthinderivat og acetylsalicylsyre reduceres til sådanne mængder, som ved indgift af dem alene kun viser en minimal farmakologisk virkning, således at bivirkninger, som fremkaldes af høje doser af disse aktive 15 stoffer, samtidig mindskes. Dette er derfor af stor betydning, fordi acetylsalicylsyre som bekendt i de gængse doseringer kan fremkalde uønskede bivirkninger, såsom astma, allergisk nældefeber, analgetisk nephropati samt mave- og tarmulcera. Opfindelsen gør det derefter muligt at dosere 20 også disse to aktive stoffer på den krævede måde med sikkerhed, dvs. udelukke fejldoseringer.

Analogt med kombinationer af xanthinderivater og acetylsalicylsyre kan også sådanne kombinationer af A) py-rimidopyrimidiner med formlen IV (jfr. krav 9), såsom py-25 rimidamol - jfr. tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.515.874 -med B) O-acetylsalicylsyre eller dens farmaceutisk acceptable salte ifølge opfindelsen indgives ved den samme indi-kation. I formel IV er mindst en af grupperne R og R° gruppen -N (CH^-CHR^-OH) 0, idet R^ = hydrogen eller me- z i g thyl, og mindst en af grupperne R og R gruppen Ό 35

O

5

DK 166256B

som i p-stillingen i forhold til nitrogenatomet ligeledes kan være afbrudt af oxygen. I stedet for dette kan der også være en virksom metabolit og/eller et virksomt salt til stede. Derved er vægtforholdet mellem komponenten 5 A) og komponenten B) større end 0,5. Disse to komponenter kan være indarbejdet i eller uden C) en farmaceutisk bærer. Sådanne kombinationer tjener ligeledes til tidsin-delt anvendelse ved behandling af sygdomme, som er forårsaget eller særegne ved forstyrrede blodfunktioner eller 10 blodbestanddele, især thrombocytter eller erythrocytter, idet det er hensigten, at komponenten A) frigives først.

Opfindelsen gør det således muligt med held at udforme behandlingen med kombinationer af flere stoffer ved, at patientens indtagelse af komponenterne i denne lægemid-15 delkombination sker tilforladeligt, dvs. samtidigt, idet der eksempelvis ved indarbejdning af retardmidler i et lægemiddel ligeledes kan fremstilles en tidslig sammenhæng mellem virkningerne af de forskellige lægemidler.

Nogle til dels hidtil ikke gængse udformninger af 20 kombinationerne ifølge opfindelsen er gengivet i figurerne 1-9 til anskuelse. Fortrinsvis udformes de enkelte doseringsenheder således, at de hver for sig eller i kombination med hinanden ^ar en geometrisk (stereometrisk) symmetrisk form, eksempelvis den gængse tabletform eller kugle-, skive-, 25 stav-, ellipsoide-, kegle-, dobbeltkegle- eller dobbeltkegle-stubform, eller er en kombination af skive og ring. Således kan sikkerheden mod forvekslinger ved indgiften ved en yderligere foretrukken udførelsesform øges ved, at de enkelte doseringsenheder præsenteres som dele af geometriske (stereo-30 metriske) former, eksempelvis som to lige store, men som spejlbillede anbragte halvkugler, og som eksempelvis har forskellig farve, eller, i forbindelse med et multikomponentsystem, som kuglesegmenter. Det er særligt fordelagtigt, når delene er af en sådan beskaffenhed, at de kan sættes sam-35 men (nøgle-lås-princippet, jfr. fig. 5 og 7).

O

6

DK 166256B

Man kan også opnå en god sikkerhed mod forvekslinger, når doseringsenhederne, eksempelvis i en blisterpakning, anbringes således, at de kan udtages samtidig, eksempelvis foreligge sammen i et rum (jfr. fig. 8), eventuelt lige-5 ledes frembydes i form af cylindre eller halvkugler eller som kombination (jfr. eksempelvis fig. 1-7). Til den rumlige adskillelse af doseringsenhederne kan man ligeledes foretrække yderligere folier (3) i forhold til de til fremstilling af blisterpakningerne anvendte folier (2) og (4) 10 (jfr. fig. 8 og 8) .

15 20 25 30 35

Claims (10)

1. Kombinationsforpakninger, der indeholder rum, hvori mindst to faste, ikke mekanisk forbundne doseringsenheder er til stede, kendetegnet ved, at 5 doseringsenhederne består af forskellige lægemidler, og at doseringsenhederne tydeligt adskiller sig fra hinanden.

2. Kombinationsforpakninger ifølge krav 1, kendetegnet ved, at doseringsenhederne adskil- 10 ler sig fra hinanden ved deres størrelse, form og/eller farve.

3. Kombinationsforpakninger ifølge et eller flere af kravene 1-2, kendetegnet ved, at de forskellige doseringsformer ved rumlig udformning, fortrinsvis en forbindelsesstykkeagtig ophvælvning (1), også er mekanisk 15 adskilt fra hinanden.

4. Kombinationsforpakninger ifølge et eller flere af kravene 1-3, kendetegnet ved, at de enkelte doseringsenheder er således udformede, at de hver for sig eller 2Q i kombination med hinanden har en geometrisk symmetrisk form eller er en kombination af skive og ring.

5. Kombinationsforpakninger ifølge et eller flere af kravene 1-4, kendetegnet ved, at doseringsenhederne af lægemidlerne er dele af stereometriske former.

6. Kombinati°nsforPafcnin9er ifølge et eller flere af kravene 1-5, kendetegnet ved, at doseringsenhederne foreligger i en blisterpakning, hvori de fortrinsvis er adskilt fra hinanden ved yderligere folier (3).

7. Kombinationsforpakninger ifølge et eller flere af gg kravene 1-6, kendetegnet ved, at de indeholder faste doseringsenheder af hver gang A) et xanthinderivat med formlen I eller II 35 8 O DK 166256B ,,/ f* S fH2-«-CH3 . λΧ-i » •9 eller 1 * R 10 eller "Pro-Drugs" af oxoalkyl- eller hydroxyalkylxanthiner, eller deres virksomme metaboliter på den ene side og B) O-acetylsalicylsyre eller dens farmakologisk acceptable salte, . 1 3 . idet en af grupperne R og R 1 formel I er en ligekædet alkyl-, (U2-1)-oxoalkyl- eller (U/-1)-hydroxyalkylgruppe med 2 3 1 15 3-8 C-atomer og de to andre grupper R og R eller R og 2 R er lxgekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-8 C-atom- 13 2 er i R - og R -stillingen og 1-4 C-atomer i R -stillingen, idet summen af C-atomerne i disse to alkylsubstituenter højst er 10, og i formel II er R en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, 20 og at komponenten B foreligger i retard-form,' og at hver af de to komponenter A) og B) fortrinsvis er forarbejdet med en., farmaceutisk bærer.

8. Kombinationsforpakninger ifølge et eller flere af kravene 1-6, kendetegnet ved, at de indeholder 25 faste doseringsenheder af hver gang A) en pyrimido-pyrimidin med formlen IV t?

30. R8 rVr »

35 R 9 O DK 166256B fi Q hvori mindst én af grupperne R og R er gruppen -N (CHL-CHR^-OH),,, hvori R10 er lig med hydrogen eller ^ ^ 7 9 methyl, og mindst én af grupperne R og R er gruppen -O som i p-stillingen i forhold til nitrogen ligeledes kan 10 være afbrudt af oxygen, eller deres virksomme metaboliter og/eller salte og B) på den anden side O-acetylsalicylsyre eller dens farmaceutisk acceptable salte, idet vægtforholdet mellem komponenten A) og komponenten B) er større end 0,5, med eller 15 uden C) en farmaceutisk bærer. 20 25 30 35