DK165965B - Farmaceutisk praeparat med antihypertensiv virkning og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

i

DK 165965B

Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt farmaceutisk præparat med forbedret antihypertensiv virkning, hvilket præparat indeholder en kombination af to aktivstoffer, ligesom opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet samt anvendelsen af 5 det omhandlede kombinationspræparat til fremstilling af et lægemiddel til behandling af forhøjet blodtryk eller mod migræne og vaskulær hovedpine.

Co-dergocrin, der også kendes som dihydroergotoxin, er en kendt, i handelen værende farmaceutisk aktiv forbindelse. Dyreforsøg viser, at 10 co-dergocrin ændrer den cerebrale neurotransmission, og der er også tegn på, at den har stimulerende virkning på dopamin- og serotonin-receptorer og blokerende virkning på L-adrenoreceptorer. Den forbedrer nedsat cerebral stofskiftefunktion, en virkning, der ytrer sig ved ændring af den elektriske aktivitet i hjernen, især i elek-15 troencephalogrammets spektrum.

Den gunstige virkning på EEG er bekræftet ved resultater af undersøgelser på mennesker. Det har ligeledes vist sig, at co-dergocrin forkorter varigheden af den cerebrale cirkulation. I klinikken har det vist sig, at co-dergocrin er egnet til at forbedre mange sympto-20 mer på mentalt forfald, især aldersbetingede symptomer, fx på området individets omsorg for sig selv, den sociale adfærd, den emotionelle tilstand og den mentale præstationsevne. Det har desuden vist sig, at co-dergocrin har en stabiliserende virkning på tonus i kraniets kar.

På baggrund af den farmakologiske profil har co-dergocrin et bredt 25 anvendelsesområde ved behandling af nedsat mental funktion, især inden for geriatrien.

Co-dergocrin er kemisk set en blanding i vægtforholdet 1:1:1 af di-hydroergocryptin (2:1, α:β), dihydroergocomin og dihydroergocristin, som kan anvendes i form af den frie base eller et farmaceutisk tole-30 rabelt syreadditionssalt. En til farmaceutisk anvendelse særlig foretrukket form er co-dergocrin-methansulfonat (eller "codergocrin-mesylat" BAN), der også kendes som dihydroergotoxin-methansulfonat "ergoloid mesylates" (USAN) og Hydergin®. I stedet for methansulfo-naterne kan der også anvendes andre farmaceutisk tolerable syread-

DK 165965 B

2 ditionssalte såsom ethansulfonater, fumarater, maleinater, tartrater og hydrochlorider.

Calciumantagonisterne omfatter en kendt klasse af fysiologisk aktive stoffer, der er karakteriseret ved deres calciumantagonistiske eller 5 calciumblokerende virkning. Et stort antal af disse forbindelser har fundet vid terapeutisk anvendelse, især til behandling af cardiovasculare forstyrrelser eller sygdomme, fx til behandling af coronarin-suficiens, forstyrrelser i den cerebrale cirkulation, hypertension og til behandling af andre forstyrrelser i den perifere cirkulation.

10 Calciumantagonisterne foretrækkes som vasodilatatorer, fx til behandling af hypertension.

Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at farmaceutiske præparater, der indeholder a) co-dergocrin eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt 15 deraf og b) visse calciumantagonistiske 1,4-dihydropyridinderivater eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf, har overraskende og uventede farmaceutiske egenskaber med en særlig gunstig eller forbedret farmakologisk/terapeutisk profil. Det har 20 især vist sig, at den samtidige administration af en komponent a) og en komponent b) fører til uventet forbedring af den vasodilatatori-. ske/antihypertensive virkning, hvilket fremgår både af resultater af dyreforsøg og af kliniske tests. Den samtidige administration af komponent a) og b), fx i form af et farmaceutisk præparat, fx som nær-25 mere er beskrevet nedenfor, er, som ovenfor påpeget, særlig værdifuld til behandling af fx hypertension.

I overenstemmelse med det foregående angår den foreliggende, opfindelse et farmaceutisk kombinationspræparat med antihypertensiv virkning omfattende a) en blanding af dihydroergocryptin (2:1, α:β),

30 dihydroergocornin og dihydroergocristin (1:1:1) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og b) yderligere et antihypertonikum i form af et 1,4-dihydropyridinderivat med formlen I

3

DK 165965 B

A

R70°c i COOA7

jQC

s I *! I

«I

hvor A står for grupperne med formlerne )xy “ί? (a) eller (b) R-^, R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C^.g-5 alkyl,

Rg betegner hydrogen, halogen, 0^.4-alkyl, C^_4~alkoxy, trifluor-methyl eller nitro, X betegner oxygen eller svovl, og begge R7 hver for sig uafhængig af hinanden betegner en C g-alkyl- eller 10 en C3_g-alkoxyalkylgruppe, hvorved forholdet mellem de aktive substanser udgør fra 1:1 til 1:50 vægtenheder.

Ved fremstilling af kombinationspræparatet ifølge opfindelsen anvender man fortrinsvis et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 15 af blandingen af dihydroergocrytin (2:1, α:β), dihydroergocomin og dihydroergocrystin f.eks. som beskrevet ovenfor, fortrinsvis metan-sulfonatet (mesylatet).

Forbindelserne med formlen I er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde. 1 I forbindelser med den ovenfor anførte formel I indeholder alkyl med 1-6 carbonatomer fortrinsvis 1-4 carbonatomer, især 1 eller 2 carbon-atomer, og er fortrinsvis methyl. En alkyl- eller alkoxysubstituent 4

DK 165965B

med 1-4 carbonatomer indeholder fortrinsvis 1 eller 2 carbonatomer. Alkoxysubstituenten i alkoxyalkylgruppen i COOR7 er fortrinsvis ikke bundet til a- carbonatomet, men fortrinsvis til det terminale car-bonatom. En alkoxyalkylsubstituent indeholder som alkylengruppe 5 fortrinsvis en ethylen- eller propylengruppe, som er substitueret med alkoxy. Halogen betegner fluor, chlor eller brom og er især chlor.

K.2 er hensigtsmæssigt identisk med R5.

Rg er hensigtsmæssigt halogen, alkyl, alkoxy, nitro eller trifluorme-thyl og sidder fortrinsvis i ortho- eller meta-stilling i forhold til 10 dihydropyridingruppens bindingssted. Såfremt A betegner en gruppe med formlen (a), er Rg fortrinsvis hydrogen.

Særlig egnede forbindelser med formlen I, hvor A betegner gruppen (a), til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse er sådanne, som er anført i nedenstående tabel (Y betegner i tabellen den stil-15 ling i dihydropyridingruppen, hvortil gruppen (a) er bundet).

5

DK 165965 B

>· a· -a- -a· -a·

X 0*s>tf)0(/iwt/)ts)tf)00 0 </) O O O O

tn -, X ,, — 04° XXX VxoVxVxxx x x x x x N. i c-* -a- m O C\ P\ ΡΛ »Λ «λΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ xxxxx οί υυυυυυουυυυυ υυυυυ

PM

X

« ,τ Μ *·» ϋ.

«η λ η «Λ ιλ Τ λ ^ Ο w\ «'ι Τ U Ό

χ χ ft ρί cn χ *r £ £ η m χ X X ft ™ X

»** PM PM w X X PM PM PM PM X X PM PM PM w X PM

οί υυυυυυυουυυυ υυυυυ

CM CM ^PM CM

'"‘rr* "rv Ίη I

X XX X « υ υ u m u υ m <5- w w M v— Λ

X X X ^ X U<M

ir, T ir\ p\ ii\ p\ U <p\UUiU '"Jsm

X X η _Γ -Γ X X X X -f -Τ' X -Τ' u -Γ4 X

N PM PM w X X CM PM PM PM X X PM X X w X rj

οί υυυυυυυυυυυυ uuuuH

fnmmcqrorp cn o <λ <λ <λ ρί cn p> <λ «λ <n pmXXXXXXXXXXXXX X X XX

cd ouuuuuuuuuuou uuuu οΓχχχχχχχχχχχχχ xxxx

Vi

C

£>

U

P — cMfp-a-Ovor^oo<TNO-<PMP> a ^ s «4 ««4 ·* «—4 ·—4 ««4 «—4 6

DK 165965B

>· -3-^-3--3--3--3--3--3--3--3-

X <λ<λΟΟΟΟΟΟ. O O

αί° xxxxxxxxxx C'kci'ic'tcncncrjcncncncn «λΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ αί uuuuuuuuuu

CM

“~cr\

X

«Λ Μ «Λ *Λ <Λ ΐχ *n«nfn«nwxxx Ν Ν (Ν X X X X X Ν Ν Ν Οί uuuuuuuuuu

CM

'Ίλ

X

«Λ «Λ (J «Λ χ χ η ϋ τ

Ν (Μ X X CM X

U υ ™ υ υ υ υ ο ο « ο ο ο ο

CN CM X CM CM CM CM

λν υ 'ν Ίμ λ «Γ» X X 3* X X X X «τ ^·ν, βί υ υ g υ υ υ υ g ^ Π (Λ (Ό (Λ (Λ <Ή (Λ (Λ

cmXZXXIIXIEI

Οί uuuuuuuuuu m - X πΓ* Οί xxxxxxxxu*% υ

n C

c Å Οοθβ\0-«ίΜ<Λ^··ΛνώΡ^

<CNCM(NCM(MCMCNCN

7

DK 165965 B

*, <N (N (N

o o O o 0 tu g z z g z g VO “ I l “ * i o> o ε ε o έ o ro <λ «λ <n «λ

•o I I X I I X

QS U U U V u u 0) c bO tH *-« Xt s vi iw o

Ή tW

- Φ rv ™ O Vi -Γ' vy η ·Π ΐ «8 u ^ u c c o ^ ^ p< ,-C1 n CJ w-\

§* o « χ* ~ Ir· -Γ I

vi ^ n. X rt X X X ™ “g os υΗυυυυ

Vi Ό Φ φ d c bt> 41 © 4-> Ό © .O 03 r*.

. ® X (f\

^ G <Λ X

j-< φ u u

S δ O O

2 5 tN <N

Æ '"rsi 'Tm M>

- c «"> -Γ *r ^ X I

μ® rvIrrSl cm <n c * a υ 2 £ υ u v <U 0)

τ-4 UJ

Η »H

u α> o *d

(M C

•f-l in (Λ (Λ Λ (Λ Λ

® 5* γί X X X X X X

so * uuuuau

Vi Φ φ Ό 03 c —4

^ & Gi X X X X X X

Ό bO

C *4 •H i-H * JO Φ £

Vi Vi C

O O Vi IVI 4-1 Φ

03 *Q

§ g © o °oo\o-jrj2J

£ ·£ T3 fc «Μ <N <n <·Λ <Λ <Λ

DK 165965 B

8

Som forbindelser med formlen X, foretrækkes numrene 1, 10, 14, 17, 20-25, 27, 28, 29, 30 og 31. Der foretrækkes især forbindelserne med numrene 1, 20, 23, 28, 29 og 30, navnlig forbindelse nr. 28 (1,4-dihydro-2,6- dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylsyredi-5 methylester) med betegnelsen Nifedipin.

I de tilfælde, hvor forbindelsen med formlen I danner syreadditions-salte, kan denne ifølge opfindelsen både anvendes i fri form og i form af et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt. Egnede farmaceutisk tolerable syreadditionssalte omfatter fx hydrochlorideme, 10 hydrobromiderne, acetaterne, fumaraterne og maleinaterne.

I det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen skal aktivstofferne a) og b) forekomme i et forhold på 1:2,5-1:25, navnlig på 1:5-1:10 vægtdele (a:b).

Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen indeholder komponenterne 15 a) og b) i et forhold på i) fra ca. 0,5 til ca. 10 mg a); fra ca. 0,5 til ca. 100 mg b); fortrinsvis ii) fra ca. 1,0 til ca. 7,5 mg a); fra ca. 5,0 til ca. 75 mg b); særlig foretrukket 20 iii) fra ca. 2,0 til ca. 5,0 mg a); fra ca. 10 til ca. 60 mg b); ganske særlig foretrukket iv) fra ca. 2,0 til ca. 4,0 mg a); fra ca. 10 til ca. 30 mg b); især v) ca. 2,0 eller ca. 4,0 mg a); ca. 20 mg b).

25 Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen i form af en enhedsdosis, fx til anvendelse til behandling af hypertension og til administration fx 1 gang eller 2-4 gange daglig, indeholder pr. enhedsdosis

DK 165965B

9 hensigtsmæssigt komponenterne a) og b) i de andele, der er angivet ovenfor under i)-v).

Præparaterne ifølge opfindelsen kan fremstilles på i og for sig kendt måde under anvendelse af kendte galeniske fremgangsmåder, fx ved 5 blanding af komponent a) og b), eventuelt sammen med sædvanlige farmaceutiske tilsætningsstoffer såsom fyldstoffer, granuleringsmidler, sprængmidler, bindemidler, glittemidler, dispersionsmidler, befugtningsmidler, farvestoffer og konserveringsmidler.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen forekommer hensigts-10 mæssigt i fast form, fx i form af tabletter, pulvere, granulater eller kapsler, men på den anden side kan de også være i form af suspensioner eller emulsioner. De bringes fortrinsvis i enhedsdosisform, især i form af enhedsdoser til oral administration, fx kapsler, tabletter og lignende. Sådanne enhedsdoser kan indeholde komponent a) 15 og b) hver for sig, fx i adskilte lag i en flerlags- eller kappetablet eller i adskilte rum i en flerkammerkapsel.

Komponent a) forekommer i præparatet ifølge opfindelsen fortrinsvis i form af en fast opløsning, der fx kan fremstilles under anvendelse af den i DE-OS 29 50 145 beskrevne fremgangsmåde. Sådanne faste opløs-20 ninger fremstilles ved opløsning af komponent a) sammen med en farmaceutisk tolerabel polymer og eventuelt en farmaceutisk tolerabel polyoxyalkylensterylether i en lavere alkanol og afdampning af den lavere alkanol, hvorved den ønskede faste opløsning fås.

Til fremstilling af faste opløsninger egnede farmaceutisk tolerable 25 polymerer er især ikke-tværbundne poly-N-vinylpyrrolidon-2-polymerer med en gennemsnitlig molekylvægt på 10.000-100.000, især på 11.500-40.000, navnlig mellem 20.000 og 30.000. Til anvendelse ved denne fremgangsmåde egnede alkanoler er især methanol og ethanol. Egnede polyoxyalkylensterylethere er fortrinsvis polyoxyalkylencholesteryl-30 ethere, især polyoxyethylencholesterylether og navnlig det i handelen værende, under navnet SOLULAN® C-24 kendte produkt.

Den ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde vundne, komponent a)· holdige faste opløsning bliver hensigtsmæssigt tørret og bragt i 10

DK 165965B

pulverform, fx ved formaling af den tørrede faste opløsning. Den pulverformige faste opløsning blandes derefter med komponent b) og eventuelt yderligere farmaceutisk tolerable fortyndingsmidler eller bærestoffer. De således fremstillede farmaceutiske præparater kan så 5 bringes i den ønskede administrationsform, fx kapsler, tabletter, pellets eller granulater. Sådanne administrationsformer har hensigtsmæssigt et enteralt overtræk, dvs. et overtræk, der først opløses i tarmen og derved beskytter dem mod opløsning i mavesaften, og som kan påføres på den i DE-OS 29 50 154 beskrevne måde.

10 Selv om sådanne faste administrationsformer generelt foretrækkes, omfatter den foreliggende opfindelse ligeledes flydende farmaceutiske præparater, fx inj ektionsopløsninger.

Som angivet ovenfor angår den foreliggende opfindelse ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk kombinationspræpa- 15 rat ved udførelsen af følgende fremgangsmåde: 1. opløsning af en blanding af dihydroergocryptin (2:1, α:β), dihydroergocornin og dihydroergocristin (1:1:1) eller et salt deraf og et hensigtsmæssigt, farmaceutisk acceptabelt polymert materiale og eventuelt en farmaceutisk acceptabel polyoxyal- 20 kylensterylether i en lavere alkanol; 2. afdampning af den lavere alkanol, hvorved der fås en fast opløsning, som indeholder blandingen af dihydroergocryptin (2:1, a:/3), dihydroergocornin og dihydroergocristin (1:1:1) eller et salt deraf og det angivne polymere materiale eventuelt 25 sammen med den under 1. angivne polyoxyalkylensterylether; 3. isolering af den nævnte faste opløsning i i det væsentlige tør pulverformig tilstand; 4. blanding af det tinder 3. nævnte tørre pulver med en forbindelse med formlen I og 30 5. formulering af den i trin 4. vundne blanding til en fast ad ministrationsform, fx en tablet, en kapsel, en pellet eller et granulat, og, om ønsket, 6. påføring af et først i tarmen opløseligt overtræk på den under 1.-5. nævnte faste administrationsform.

DK 165965B

u

Som ovenfor forklaret har de farmaceutiske kombinationspræparater ifølge opfindelsen, som indeholder a) blandingen af dihydroergocryp-tin (2:1, a:/J), dihydroergocornin og dihydroergocristin eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf og b) en forbindelse 5 med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf, overraskende fordelagtige farmakologiske/terapeutiske egenskaber, især blodtrykssænkende virkning, og viser desuden en særlig gunstig farmakologisk/terapeutisk profil, som fx ytrer sig ved langvarig virkning og god tolerabilitet.

10 De ved den samtidige administration af komponent a) og b) vundne fordele viser sig i sædvanlige dyreforsøg, der fx er udført på anæ-stetiserede katte under anvendelse af de af R. Hof et al. i Basic.

Res, Cardiol. 75, 1980, s. 747-756 og 76, 1981, s. 630-638 og i J. Cardiovasc. Pharmacol. 4, 1982, 352-362 beskrevne metoder ved hjælp 15 af "tracer"-mikrokugler. I disse forsøg kan der påvises coronarvaso-dilatation og sænkning af blodtrykket efter intravenøs administration af det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, idet der i præparatet er et forhold mellem komponent a) og b) på 1:1-1:50 vægtdele, især 1:5-1:10 vægtdele, ved doser på ca. 3 - ca. 300 Mg/kg legemsvægt 20 af dyret.

Den overraskende virkning af præparatet ifølge opfindelsen kan ligeledes påvises på vågne, spontant hypertone rotter under anvendelse af den af G.M. Tschirki et al. i Arzneimittelforschung, 18, 1968, s.

1285 beskrevne metode. I denne test kan det påvises, at farmaceutiske 25 præparater ifølge opfindelsen, som indeholder komponent a) og b) i et forhold på 1:1-1:50, især 1:5-1:10 vægtdele, bevirker en sænkning af blodtrykket, såfremt de administreres i doser på ca. 1 - ca. 100 μg.

Det kan påvises, at den terapeutiske virkning af det farmaceutiske kombinationspræparat ifølge opfindelsen er overraskende kraftig og 30 langvarig i sammenligning med den ved særskilt administration af komponent a) og b) i tilsvarende doser opnåede virkning.

De farmaceutiske kombinationspræparater ifølge opfindelsen kan anven des til behandling eller til profylakse af hypertension, dvs. til anvendelse som blodtrykssænkende midler.

12

DK 165965 B

Desuden viser kombinationspræparaterne ifølge opfindelsen overraskende fordelagtige vasodilatatoriske virkninger på kapillarkarrene i halspulsåreområdet, idet den vasokonstriktoriske virkning af serotonin reduceres, og den ledsagende dysregulation hæmmes. De farmaceu-5 tiske præparater ifølge opfindelsen er således ligeledes anvendelige til profylakse eller behandling af migræne og vasculær hovedpine, fx "cluster headache" og især til intervalbehandling (profylakse) af migræne.

De fordelagtige egenskaber ved kombinationspræparateme ifølge opfin-10 delsen kan ligeledes påvises i kliniske forsøg, hvor fx komponent a) og b) administreres hver for sig eller kombineret til forsøgsgrupper af hypertone patienter. I én af disse forsøgsgrupper fik forsøgspersonerne enhedsdoser indeholdende: i) 2 mg co-dergocrin-mesylat og 20 mg Nifedipin eller 15 ii) 4 mg co-dergocrin-mesylat og 20 mg Nifedipin eller iii) 20 mg Nifedipin alene eller iv) 2 eller 4 mg co-dergocrin-mesylat alene.

Hver forsøgsperson fik daglig to enhedsdoser, som blev administreret morgen og aften i forsøgsperioden. Doserne blev indtaget peroralt 20 sammen med noget mad og væske. Følgende parametre blev for hver forsøgsperson konstateret med regelmæssige mellemrum, dvs. før administrationen af præparatet ifølge opfindelsen og under forsøget:

Blodtryk

Puls 25 - Hjertefrekvens

Hj erte/tidsvolumen Perifer modstand Hjerteslagvolumen.

13

DK 165965 B

Målingerne blev også udført efter forsøgets afslutning. De før og efter administrationen af præparatet fundne resultater blev sammenlignet med de under forsøget fundne resultater, og resultaterne af hver administration (enhedsdoserne i), ii), iii) eller iv) relateret 5 til hinanden. Derved kunne de gode virkninger af det omhandlede præparat bekræftes.

De eksakte daglige doser af komponent a) og b) afhænger af den valgte calciumantagonist og af administrationsmåden. Generelt opnås der tilfredsstillende resultater ved administration af de ovenfor be-10 skrevne enhedsdoser [fx indeholdende fra ca. 0,5 til ca. 10 mg, fortrinsvis fra ca. 1,0 til ca. 7,5 mg, særlig fortrukket fra ca.

2,0 til ca. 4,0 mg a) og fra ca. 0,5 til ca. 100 mg, fortrinsvis fra ca. 5,0 til ca. 75 mg, særlig foretrukket fra ca. 10 til ca. 60 mg, navnlig fra ca. 10 til ca. 30 mg b)] 1 gang eller 2-4 gange daglig.

15 Særlig foretrukne daglige doser af komponent a) ligger på 2,0-12,0 mg og af den foretrukne komponent b) [Nifedipin] i størrelsesordenen 10-60 mg.

Fremstillingen af præparaterne ifølge den foreliggende opfindelse beskrives nærmere i nedenstående eksempler: 20 EKSEMPEL 1

Fremstilling af tabletter indeholdende 2 mg co-dergocrin-ms og 20 mg Nifedipin.

Hver tablet indeholder: a) 2,00 mg co-dergocrin-methansulfonat 25 b) 0,14 mg polyoxyethylen-chblesterylether (SOLULAN® C-24) c) 4,5 mg polyvinylpyrrolidon (ikke-tværbundet) d) 20,0 mg l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-py- ridin-dicarboxylsyredimethylester (Nifedipin) e) 15,57 mg polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN® C-24) 30 f) 7,93 mg cellulose g) 2,29 mg majsstivelse h) 109,07 mg lactose 14

DK 165965 B

i) 70,19 mg cellulose j) 3,98 mg AEROSIL® k) 4,29 mg magnesiumstearat 5 239,96 mg total

Komponenterne a)-c) er i form af en fast opløsning.

Komponenterne b)-g) er i form af et granulat.

Den faste opløsning og granulatet tabletteres sammen med de øvrige tilsætningsstoffer h) -k).

10 Tabletterne fremstilles på følgende måde: A) Fremstilling af den faste opløsning: I en kolbe med et rumindhold på 1 liter hældes 15,0 g co-dergocrin-methansulfonat, 1,5 g polyoxyethylencholesterolether (SOLULAN® C-24) og 33,95 g polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 25.000) og 15 250 ml methanol. Kolben sluttes til en rotationsfordamper. Ved en badtemperatur på 60° C opvarmes indholdet i den roterende kolbe til ca. 60°C. Derved dannes en klar opløsning. Fra opløsningen af dampes under reduceret tryk og ved en badtemperatur på 60°C så meget opløsningsmiddel, at remanensen får en sirupsagtig konsistens. Denne masse 20 hældes i en afdampnings skål og holdes i ca. 2 timer ved stuetemperatur. Derefter foretages tørring i vakuumtørreskab ved 30°C, ca. 1 mm Hg, ca. 12 timer, hvorefter der formales og eftertørres.

B) Fremstilling af granulatet: 43,48 g l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-di-25 carboxylsyredimethylester og 34,13 g polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN® C-24) opløses i methanol. I en egnet beholder suspenderes 17,39 g cellulose og 5,0 g majsstivelse i aktivs tof op løsningen, og blandingen inddampes til tørhed.

15

DK 165965 B

C) Fremstilling af tabletter: 19,17 g af det ifølge B) fremstillede granulat blandes med 2,79 g af det ifølge A) fremstillede pulver (30%'s fast opløsning) af co-dergo-crin-methansulfonat, 45,81 g lactose, 29,48 g cellulose, 1,67 g AERO-5 SID8 og 1,8 g magnesiumstearat og presses til tabletter med ovenstående sammensætning.

De således vundne tabletkerner sprøjtes derefter eventuelt med en opløsning af

Celluloseacetat-phthalat (CAP) 90,0 g 10 Di-n-butylphthalat .22,5 g

Acetone 240,0 g

Ethanol 21,0 g

Dichlormethan 526,5 g 15 900,0 g under anvendelse af en håndsprøjtepistol med et sprøjtetryk på ca. 1- 1,5 bar ved hjælp af den kendte intervalsprøj terne tode, indtil tab-letkemerne hver er overtrukket med ca. 10 mg af blandingen af cel-luloseacetatphthalat og di-n-butylphthalat. De således vundne over-20 trukne tabletter er modstandsdygtige over for mavesaft.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af tabletter indeholdende 4 mg co-dergocrin-ms og 20 mg Nifedipin.

Hver tablet indeholder: 25 a) 4,00 mg co-dergocrin-methansulfonat b) 0,28 mg polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN® C-24) c) 9,0 mg polyvinylpyrrolidon (ikke-tværbundet) d) 20,0 mg l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-py- ridin-dicarboxylsyredimethylester (Nifedipin) 30 e) 15,57 mg polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN® C-24) f) 7,93 mg cellulose

Claims (8)

1. Farmaceutisk kombinationspræparat med antihypertensiv virkning omfattende en blanding af dihydroergocryptin (2:1, α:β), dihydroergo-20 comin og dihydroergocristin (1:1:1) eller farmaceutisk acceptable salte deraf og et yderligere antihypertonikum, kendetegnet ved, at som yderligere antihypertonikum anvendes et 1,4-dihydropyridinderivat med formlen I A *70°c I C00R? ,xc *S I *2 *1 25 hvor A står for grupperne med formlerne DK 165965B )x> ^ (a) eller (b) Rlf R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C^.g-al-kyi, Rg betegner hydrogen, halogen, .4-alkyl, C^.^-alkoxy, trifluor- 5 methyl eller nitro, X betegner oxygen eller svovl, og begge Ry hver for sig uafhængig af hinanden står for en C^.g-alkyl- eller en C3 _ g - alkoxyalky lgruppe, hvorved forholdet mellem de aktive substanser udgør fra 1:1 til 1:50 10 vægtenheder.

2. Farmaceutisk kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender blandingen af dihydroer-gocryptin (2:1, α:β), dihydroergocornin og dihydroergocristin (1:1:1) som methansulfonat (mesylat) og som forbindelsen med formlen I an- 15 vender 1,4,dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridin-dicar-boxylsyredimethylester (Nifedipin).

3. Farmaceutisk kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de aktive substanser er tilstede i et forhold på 1:2,5 til 1:25 vægtenheder.

4. Farmaceutisk kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de aktive substanser er tilstede i et forhold på 1:5 til 1:10 vægtenheder.

5 I *2 •R1 5 hvor A står for grupperne med formlerne "k> "9 (a) eller (b) Ri, R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller Cj__g-al-kyl, Rg betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, C^.^-alkoxy, trifluor-10 methyl eller nitro, X betegner oxygen eller svovl, og begge R7 hver for sig uafhængig af hinanden står for en C^.g-alkyl- eller en C3 _ g-alkoxyalkylgruppe, hvorved forholdet mellem de aktive substanser udgør fra 1:1 til 1:50 15 vægtenheder, kendetegnet ved, 1. opløsning af en blanding af dihydroergocryptin (2:1, α:β), dihydroergocomin og dihydroergocristin (1:1:1) eller et salt deraf og et hensigtsmæssigt, farmaceutisk acceptabelt polymert 20 materiale og eventuelt en farmaceutisk acceptabel polyoxy- alkylensterylether i en lavere alkanol; 2. afdampning af den lavere alkanol, hvorved der fås en fast opløsning, som indeholder blandingen af dihydroergocryptin (2:1, a:/3), dihydroergocomin og dihydroergocristin (1:1:1) 25 eller et salt deraf og det angivne polymere materiale even- DK 165965B tuelt sammen med den under 1. angivne polyoxyalkylensteryl-ether; 3. isolering af den nævnte faste opløsning i i det væsentlige tør pulverformig tilstand; 4. blanding af det under 3. nævnte tørre pulver med en forbin delse med formlen 1 og 5. formulering af den ifølge trin 4. vundne blanding til en fast administrationsform, fx en tablet, en kapsel, en pellet eller et granulat, og, om ønsket, 10 6. påføring af et først i tarmen opløseligt overtræk på den under 1.-5. nævnte faste administrationsform.

5. Farmaceutisk kombinationspræparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de aktive substanser er tilstede i et 25 forhold på 2,0 eller 4,0 mg til 20 mg.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk kombinationspræparat med antihypertensiv virkning omfattende en blanding af dihydro- DK 165965 B ergocryptin (2:1, α:β), dihydroergocomin og dihydroergocristin (1:1:1) eller farmaceutisk acceptable salte deraf og yderligere et antihypertonikum i form af et 1,4-dihydropyridinderivat med formlen I A r7ooc I C00R? ,xc

7. Anvendelse af et farmaceutisk kombinationspræparat med antihyper-tensiv virkning baseret på en blanding af dihydroergocryptin (2:1, α:β), dihydroergocornin og dihydroergocristin (1:1:1) eller farmaceu-15 tisk acceptable salte deraf og yderligere et antihypertonikum i form af et 1,4-dihydropyridinderivat med formlen I A R700C I C00R? .XX, 5. r2 R1 hvor A står for grupperne med formlerne X> -t? (a) eller (b)

20 R^, R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C^.g-al- kyl. DK 165965B Rg betegner hydrogen, halogen, C4-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluor-methyl eller nitro, X betegner oxygen eller svovl, og begge Rη hver for sig uafhængig af hinanden står for en C-^. g-alkyl- eller 5 en C3_g-alkoxyalkylgruppe, hvorved forholdet mellem de aktive substanser udgør fra 1:1 til 1:50 vægtenheder, til fremstilling af lægemiddel med virkning mod forhøjet blodtryk.

8. Anvendelse af et farmaceutisk kombinationspræparat med antihy-10 pertensiv virkning omfattende en blanding af dihydroergocryptin (2:1, α:β), dihydroergocornin og dihydroergocristin (1:1:1) eller farmaceutisk acceptable salte deraf og yderligere et antihypertonikum i form af et 1,4-dihydropyridinderivat med formlen I A RjOOC I C00R? RXXR r5 I r2 *1 15 hvor A står for grupperne med formlerne (a) eller (b) R<L, R2 og R5 uafhængigt af hinanden betegner hydrogen eller C^.g-al- fcyi, Rg betegner hydrogen, halogen, C^_4-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluor-20 methyl eller nitro, X betegner oxygen eller svovl, og begge DK 165965 B R7 hver for sig uafhængig af hinanden står for en Cj^.g-alkyl- eller en C3 _ g -alkoxyalkylgruppe, hvorved forholdet mellem de aktive substanser udgør fra 1:1 til 1:50 vægtenheder, til fremstilling af et lægemiddel med virkning mod 5 migræne og vasculær hovedpine.