DK165837B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af lokalt anti-inflammatorisk aktive 17alfa-carbonat-androst-4-en-3-on-17beta-carboxylsyreestere, der in vivo nedbrydes til ikke toksiske metabolitter - Google Patents

Description

DK 165837 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bløde 17a-carbonat-androst-4-en-3-on-17B-carboxylsyreestere med den i krav 1 anførte formel (I), som har antiinflammatorisk akti-5 vitet.

Rigtige forudsigelser på rationel basis af forbindelsers biologiske aktivitet, der kan føre til hidtil u-kendte lægemidler, er lægemiddelplanlæggeres hovedopgave.

Dette sker sædvanligvis ved at betragte et kendt bioak-10 tivt molekyle som basis for strukturelle modifikationer, enten ved at ændre grupper eller biofunktionelle dele eller ved at ændre molekylets fysisk-kemiske egenskaber som helhed. Hovedopgaven har således været at planlægge, syntetisere og undersøge hidtil ukendte forbindelser, der 15 strukturelt er analoge med det bioaktive basis-molekyle, men har forbedrede terapeutiske og/eller farmakokinetiske egenskaber. Selvom "sårbare" dele er blevet identificeret som dem, hvis rolle er bioinaktivering eller metabolisk eliminering af lægemidlet, efter at det har udøvet sin 20 funktion, har man ved lægemiddelplanlægningsprocessen ikke eller kun i ringe grad rettet opmærksomheden mod rationel planlægning af lægemidlernes metaboliske fjernelse.

Sådan har forholdene været til trods for, at toxiciteten af en række bioaktive molekyler skyldes deres forøgede 25 eliminerings-halveringstid, stabilitet eller andre faktorer, der er indført under planlægningen med at forøge deres aktivitet. Lægemidler og navnlig deres metaboliske processer bidrager til de forskellige toxiske processer ved dannelse af aktive metaboliter. Fænomenet med metabo-30 lisk aktivering til reaktive mellemprodukter, der på covalent måde binder til væv-makromolekyler, er det indledende trin ved cellebeskadigelse. Det er også klart, at de mest toxiske metaboliter ikke vil overleve tilstrække-

DK 165837 B

2 ligt længe til at blive udskilt og identificeret. Undersøgelser af de stabile metaboliter kan derfor give misvisende information.

Por at forebygge og/eller begrænse toxicitetspro-5 blemer, der er forbundet med lægemidler, skal lægemidlernes metaboliske fjernelse naturligvis tages i betragtning på et tidligt trin af lægemiddelplanlægningsprocessen.

Dette gælder navnlig, fordi legemet kan angribe og kemisk ændre helt stabile strukturer, og fordi selvom et læge-10 middel for 95%'s vedkommende udskilles uændret, kan den resterende lille del, og vil meget sandsynligt, forårsage toxicitet.

"Bløde lægemidler" kan defineres som biologisk aktive kemiske forbindelser (lægemidler), der strukturelt 15 kan ligne kendte aktive lægemidler (bløde analoge) eller kan være helt nye strukturtyper, men som alle karakteriseres ved en forudsigelig in vivo-nedbrydning (metabolisme) til ikke-toxiske dele, efter at de har udøvet deres terapeutiske funktion. Den metaboliske fjernelse af de 20 bløde lægemidler finder sted med kontrollerbar hastighed på forudsigelig måde.

Den foreliggende opfinder har fundet fem hovedklasser for bløde lægemidler. En af de mest anvendelige klasser er betegnet den "inaktive metabolit"-metode, der med 25 fordel kan anvendes til planlægning af særligt værdifulde "bløde lægemidler". Denne metode starter med en kendt inaktiv metabolit fra et lægemiddel eller en lægemiddelklasse efterfulgt af modificering af metaboliten, således at den strukturelt (isosterisk og/eller isoelektronisk) 30 ligner det aktive lægemiddel (dvs. aktivering), og planlægning af metabolismen for de-aktiverede arter, der efter opnåelse af den ønskede terapeutiske funktion skal føre til den indledende inaktive metabolit uden dannelse af toxiske mellemprodukter (dvs. forudsigelig metabolis-35 me). Den "inaktive metabolit"-metode gør det endvidere muligt at styre metabolisme-hastigheden og farmakokineti-ske egenskaber ved molekylær manipulation i aktiveringstrinnet. Hvis der ikke kendes nogen anvendelig inaktiv

DK 165837 B

3 metabolit, er det muligt at konstruere en sådan ved indføring af transportgrupper i ikke-kritiske strukturdele.

Nævnte "inaktiv metabolit"-metode er nu anvendt til naturlige og syntetiske glucocorticosteroider, og der er 5 konstrueret de omhandlede bløde steroide anti-inflammato-riske midler begyndende med de kendte inaktive naturlige metaboliter fra glucocorticosteroiderne. I tilfælde af for eksempel hydrocortison har således en af dets væsentlige inaktive metaboliter, nemlig cortiensyre, dvs. 11β, 10 17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylsyre, været anvendt som udgangspunkt og er aktiveret ved indføring af egnede ikke-toxiske 17a- og 17f3-substi tuen ter, hvilke aktiverede derivater, efter udøvelse af deres terapeutiske funktion, vil spaltes in vivo til den inaktive start-me-15 tabolit og andre ikke-toxiske dele.

I overensstemmelse med det ovenfor anførte tilvejebringer den foreliggende opfindelse en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bløde 17a-carbo-nat-androst-4-en-3-on-17B-carboxylsyreestere 20 med lokal anti-inflammatorisk aktivitet, hvilke steroider har den strukturelle formel: <ΓΕι

H,C 9=° O

J 1 11 O C /N/nT'OCOR, H3C< \% - 3 (l) 30 R5 hvor: R.j er C^-Cg-alkyl eventuelt substitueret med et eller flere halogenatomér, éllér -C^COCMCi-Cg-alkyl), eller R1 er -CHj-Y-iC^-Cg-alkyl, hvor Y er -S-, -SO-, 35 -SO«- eller -O-, eller R1 er

i O

-CH^-OC(C1-Cg-alkyl), er C^-Cg-alkyl, der eventuelt er substitueret med

DK 165837B

4 et eller flere halogenatomer, Cg-Cg-cycloalkyl, eller benzyl,

Rg er hydrogen, a-methyl, β-methyl, eller a- eller 0 5 3-OCOR2/ hvor R2 er som ovenfor defineret, R^ er hydrogen, fluor eller chlor, R(. er hydrogen, fluor eller chlor, Z er carbonyl eller (3-hydroxymethylen, og den stiplede linie i ring A angiver, at 1,2-bindingen er 10 mættet eller umættet, eller kvaternære ammoniumsalte af forbindelser med formlen (I), hvor mindst den ene af R^ og R2 er en halogensubstitueret alkylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved at 15 a) en forbindelse med formlen:

OM

• O

„ n C=0 il L__ocor2 J-1 r, iv 20 R5 25 hvor R2, R,, R^, Rg, Z og den stiplede linie i ring A er som defineret ovenfor, og M er et alkalimetal, jord-alkalimetal/2, thallium eller NH^, omsættes med en forbindelse med formlen:

R.,W

30 hvor R^ er som defineret for formlen I, og W er halogen, eller b) en forbindelse med formlen:

DK 165837 B

5

Cl 1 o H,C C=0 ji /4A--rø82 * VI11

S f R, I

H

hvor 1*2, R^, ^4' ^5' z og ^en stiplede linie i ring A 10 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med formlen: R1 OM' hvor R.j er som defineret ovenfor, og M' er hydrogen eller M, hvor M er som defineret ovenfor, eller 15 c) en forbindelse med formlen: OR, l 1 H-C ^=0 - OCOC1 20 H3C| >r-.

- 3 VI3C

l

Rc 25 5 hvor Rj, R^, R5, Z og den stiplede linie i ring A er som defineret som ovenfor, og R^' er hydrogen, a-methyl, β-methyl, a-OCOCl eller β-OCOCl, omsættes med en forbindelse med formlen: 30 R2OM' hvor R2 og M' er som defineret ovenfor, eller d) en forbindelse med formlen:

DK 165837B

6 OR, I l H,C C=0

vU__OH

H3Ci^^> VI

5 R5 10 hvor R-j, R4, Rg, Z og den stiplede linie i ring A er som defineret ovenfor, og er hydrogen, a-methyl, 3-methyl, a-OH eller 3-OH, omsættes med en forbindelse med formlen:

O

Ro0C0X' eller R0oix>R0 15 2 2 2 hvor R2 er som defineret ovenfor, og X' er chlor eller brom, eller e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R1 er en sulfinyl- eller sulfonylholdig gruppe, 20 den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R1 er en thio- eller sulfinylholdig gruppe, oxideres på i og for sig kendt måde, eller f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Z er 3-hydroxymethylen, den tilsvarende forbin- 25 delse med formlen I, hvor Z er carbonyl, reduceres med et kemisk reduktionsmiddel eller mikrobiologisk, eller g), til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Z er carbonyl, den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor Z er β-hydroxymethylen, oxideres på i og 30 for sig kendu måde, og at der, om ønsket foretages én eller flere af følgende bireaktioner; (i) oxidation på i og for sig kendt måde, fortrinsvis med m-chlorperoxybenzoesyre, af en ved fremgangs-35 måde a), b), c) eller d) vundet forbindelse med formlen I, hvor R^ er en thio- eller sulfinylholdig gruppe, til den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R^ er en sulfinyl- eller sulfonylholdig gruppe,

DK 165837 B

7 (ii) halogenudveksling i en vundet forbindelse med formlen I, hvor og/eller R2 er halogensubstitueret, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I indeholdende en anden halogen- 5 substituent, og (iii) omsætning af en vundet forbindelse med formlen I, hvor Rj og/eller R2 er en halogensubstitueret al ky lgruppe, med en tertiær amin eller en umættet amin til dannelse af det tilsvarende kvaternære 10 ammoniumsalt.

De bløde steroider med formlen (I) og kvaternære ammoniumsalte af forbindelser med formlen (I), hvor og/eller R2 er en halogensubstitueret alkylgruppe er meget virksomme lokale anti-inflammatoriske midler, Som følge af, at deres lette in vivo-nedbrydning kun fører til den inaktive 15 steroide metabolit, har de omhandlede forbindelser imidlertid langt mindre systemisk aktivitet end de kendte glucocorticoste-roider, fra hvis inaktive metaboliter de er afledt. Mange af de omhandlede forbindelser er fuldstændig fri for systemisk aktivitet.

20 Fra de danske fremlæggelsesskrifter nr. 132894 og nr. 136074 kendes nært beslægtede 3-oxo-17-a-acyloxy-androst-4-en-17B-carboxylsyreestere med lokal antiin-flammatorisk aktivitet. Disse forbindelser, der altså adskiller sig fra forbindelserne omhandlet af den fore-25 liggende opfindelse ved at have en 17-a-acyloxygruppe i stedet for en 17-a-cycloalkoxycarbonyloxy, 17-a-ben-zyloxycarbonyloxy- eller 17-a-alkoxycarbonyloxygruppe, har imidlertid væsentlige bivirkninger i form af væsentlig stærkere systemisk virkning end forbindelserne omhandlet af 30 opfindelsen. Samtidig har man for repræsentative forbindelser omhandlet af opfindelsen fundet stærkere terapeutiske index TED4Q end for disse kendte forbindelser.

Minimal, eller ikke-forekommende, systemisk aktivitet betyder, at de omhandlede forbindelser kan 35 anvendes ved lokal (f.eks. topisk) behandling af inflammatoriske tilstande uden de alvorlige systemiske bivirkninger, -der følger med anvendelsen af de kendte

DK 165837 B

8 glucocorticosteroider.

Hvad angår de forskellige grupper omfattet af de almene angivelser anvendt her og i hele den foreliggende beskrivelse gælder følgende definitioner og forklaringer: 5 Alkyl-grupper kan være ligekædede eller forgrenede grupper indeholdende ovennævnte antal carbonatomer. Ligeledes kan alkyldelene i alkoxy-, alkylthio-, alkylsul-finyl-, alkylsulfonyl-, alkoxycarbonyl-, alkanoyloxy- og halogenalkylgrupper hver være ligekædede eller forgrenede.

10 Angivelsen "lavere” anvendt i forbindelse med en hvilken som helst af disse grupper eller i forbindelse med "alkyl" skal angive, at hver alkyldel deri kan indeholde 1-6 carbonatomer.

Specifikke eksempler på alkylgrupper omfattet af 15 formlen (I), hvad enten der er tale om specifikke betydninger for R^ eller R£ eller om en del af en gruppe R^, R2 eller , omfatter methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl og hexyl, og deres forgrenede isomere.

Alkoxy-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfo-20 nyl-, alkoxycarbonyl- og alkanoyloxygrupper er af typen: -O-alkyl -S-alkyl ' -SO-alkyl

25 -S02-alkyI

-g-O-alkyl -O-C-alkyl

O

hvor alkyl er som ovenfor defineret.

30 Hvad angår forbindelserne med formlen (I) iden tificeret ovenfor er angivelsen "C^-Cg-alkyl" anvendt i betydningen en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, 35 n-hexyl og lignende. Endvidere er angivelsen "C^-Cg-(monohalogen eller polyhalogen)alkyl" anvendt i betydningen en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonato-

DK 165837 B

9 mer substitueret med 1 til 3 halogenatomer, idet angivelsen "halogen" anvendt heri omfatter et chloratom, et bromatom, et iodatom eller et fluoratom. Specifikke eksempler på de tilsigtede monohalogen- og polyhalogen-grupper om-5 fatter chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, brom-methyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 1-fluorethyl, 1-chlorethyl, 2-chlorethyl, 2,2,2-trichlor-ethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1,2-dichlorethyl, 1-chlorpro-piyl, 3-chlorpropyl, 1-chlorbutyl, 1-chlorpentyl, 1-chlor-10 hexyl, 4-chlorbutyl og lignende. Angivelsen "C3-Cg-cyclo-alkyl" skal angive en cycloalkyl-gruppe med 3-8 carbon-atomer, såsom cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyc-lohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.

Udvalgte forbindelser med formlen (I), dvs. forbin-15 delser, hvor er α-halogenalkyl, danner let de tilsvarende bløde kvaternære ammoniumsalte, der ligeledes er anvendelige som bløde anti-inflammatoriske midler. Således kan for eksempel et udvalgt halogenalkyl-derivat med formlen (I) omsættes med en tertiær amin 20 (£n) eller en umættet amin (^N) til dannelse af det tilsvarende kvaternære ammoniumsalt. Reaktanterne anvendes i almindelighed i omtrent ækvimolære mængder, og reaktionen gennemføres i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel (f.eks. ether, acetonitril, CE^C^ eller lignende), 25 ved en temperatur på fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, i omtrentlig 2 til 24 timer. Alternativt kan reaktionen gennemføres i fraværelse af et opløsningsmiddel ved at sammenblande de to reaktanter og holde dem ved stuetemperatur eller mel-30 lem 20° og 70°C i 2 til 24 timer. I begge tilfælde kan det dannede krystallinske salt renses ved krystallisation af en ether-ethanol-blanding eller lignende.

Udtrykket "umættet amin" anvendt ovenfor angiver N-heterocycliske umættede systemer med 3 til 10 led i rin-35 gen, og substituerede derivater deraf, hvor umætningen svarer til det maksimale antal af ikke-kumulative dobbeltbindinger, forudsat at nitrogenatomet ikke indeholder noget hydrogenatom som substituent. De følgende eksempler

DK 165837 B

10 vil i tilstrækkelig grad illustrere omfanget af det definerede udtryk: CH3

5 1-Methylazirin A

CH-I 3 1-Methylpyrrol ^_lj 10 CH0 I 3

O

l-Methylimidazol ^_N

15 CH3

<^NsN

1-Methylpyrazol ^_lj 20 Pyridln (Qj

Pyrazin 25

Pyrimidin [I ^ 30

Pyr idaz in Π \ ^ 2-Methylisoindol 5 1i

DK 165837B

3H-indol

Quinolin ^ JL -jJ

10

Isoquinolin 1¾^ il ^.N

15 Phthalazin nr1^

Quinoxalin

Quinazolin L II

25 ιί??ί>ΥΝΥ^ι

Phenazin 30 Isothiazol CH0 I 3 ίί?ίίννΝΎ^ 10-Methylphenothiazin [ j 35

DK 165837B

12

Isoxazol \i_IJ

5 Λ

Furazan li 1 o Substituerede derivater af de umættede aminer om fatter grupper som vist ovenfor indeholdende én eller flere alkyl-, -C00(alkyl)- eller -OCO(alkyl)-substituen-ter.

Hvad angår udtrykket "tertiær amin" angiver dette 15 aminer, hvori nitrogenatomet ikke har noget hydrogenatom bundet dertil, og som ikke er blandt de N-heterocycliske umættede systemer, der er omfattet af udtrykket "umættet amin" som ovenfor defineret. Angivelsen "tertiær amin" omfatter typisk trialky laminer, hvor alkyl grupperne , der 20 kan være ens eller forskellige, hver fortrinsvis indeholder 1-8 carbonatomer, trialkoxyaminer, hvor alkoxy-delene hver indeholder 1-8 carbonatomer, tertiære mættede cycli-ske aminer, såsom quinuclidin eller substitueret quinu-clidin (f.eks. 3-acetoxyquinuclidin), og N-substituerede 25 derivater af sekundære mættede cycliske aminer [f.eks. et N-substitueret derivat af morpholin, pyrrolidin, imidazo-lidin, pyrazolidin, piperidin eller piperazin, hvor N-substituenten kan være en sådan gruppe (C-^-Cg) alkyl] , eventuelt indeholdende yderligere substituenter, såsom 30 methyl.

Foretrukne kvaternære ammoniumsalte omfatter dem, der er afledt af 1,2-dimethylpyrrolidin, 3-acetoxyquinuclidin, 1-methylpyrrolidin, triethylamin og N-methylimi-dazol. Særligt foretrukne er de kvaternære ammoniumsalte 35 stammende fra omsætningen af de ovennævnte aminer med forbindelser med formlen (I) , hvor Z er 8-hydroxymethylen og R-^ er chlormethyl, navnlig når R2 er lavere alkyl.

13 .

DK 165837 B

Selvom alle forbindelserne omfattet af formlen (I) ovenfor i det væsentlige opfylder den foreliggende opfindelses formål, er alligevel visse grupper af forbindelser foretrukne.

5 En foretrukken gruppe af forbindelser består af de forbindelser med formlen (I) , hvor Z, R·^ og R2 er som ovenfor defineret, og restén af de strukturelle variable er identiske med dem i hydrocortison (dvs. Rj, R4 og R^ er hver et hydrogenatom, og 1,2-bindingen er 10 mættet) eller i prednisolon (dvs. R^, R^ og R^ er hver et hydrogenatom, og 1,2-bindingen er umættet).

Endnu en foretrukken gruppe af forbindelserne med formlen (I) består af 6a- og/eller 9a-fluor- og 16a- eller 168-methyl-for-bindelserne af samme art som forbindelserne anført i det 15 foregående afsnit. Inden for denne gruppe er de forbindelser, hvor Z, °g R2 er som ovenfor defineret, og de øvrige strukturelle variable er identiske med dem i fluorcortison, betamethason og dexamethason, særligt foretrukne. Andre forbindelser af særlig interesse inden 20 for denne gruppe er dem, hvor Z, R^ og R2 er som ovenfor defineret, og de øvrige strukturelle variable er identiske med dem i triamcinolon, flumethason, flu-prednisolon eller paramethason. Andre interessante forbindelser er dem, hvor Z, R-| og R2 er som ovenfor

25 O

W , , defineret, R3 er a-0C0R2, og de øvrige strukturelle variable er identiske med dem i triamcinolon.

Allermest foretrukne er de forbindelser omfattet af de ovennævnte grupper, hvor Z er β-hydroxymethylen, 30 hvor R2 er C^-Cg-alkyl (navnlig methyl, ethyl, propyl eller isopropyl), og hvor R^ er C^-Cg-alkyl, C^-Cg-(monohalogen)alkyl (navnlig chlormethyl) eller -CI^-Y-(C^-Cg-alkyl), hvor Y er som ovenfor defineret (navnlig når -Cg-alkylgruppen er methyl).

35 Udgangsforbindelserne til anvendelse ved fremgangs måden ifølge opfindelsen kan fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder, idet den foretrukne fremgangsmåde afhænger af arten af de forskellige substituenter i det 14

DK 165837 B

ønskede slutprodukt.

Ved en i almindelighed anvendelig fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmaterialet med formlen IV, hvor Z er β-hydroxymethylen til brug ved metodevariant 5 a) til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvor Z er β-hydroxymethyien, anvendes steroide udgangsmaterialer med formlen:

OH

H£ C=0

10 HOy/\ --OH

HæT TV (ID

^ i

Rn i 15 5 ! hvor R^, og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret, og R^ er hydrogen, a-methyl, β-methyl, a-OH, eller β-ΟΗ (og som kan være fremstillet på sædvanlig måde ved behandling af de tilsvarende 21-hydroxy-20 pregnenoloner med formlen:

CH-OH

« Δ i i 25 ''4 * R ! 5 30 hvor R^, Rc-, R^ og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret, med NalO^ i et egnet organisk opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur).

Ved denne fremgangsmåde .bliver et udgangsmateriale med formlen (II) omsat med r2OCOC1 eller 35 R2OCOBr (dannet ved at omsætte R2OH med C0C12 eller COBr2, hvor R2 er som ovenfor defineret) under vandfri betingelser, i et egnet indifferent organisk opløsnings- middel, såsom dichlormethan, chloroform eller tetrahydro- i

DK 165837B

15 furan, fortrinsvis i nærværelse af en egnet syreacceptor (f.eks, triethylamin, pyridin, calciumcarbonat eller anden egnet base). Tid og temperatur er ikke kritiske faktorer, men reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved en 5 temperatur mellem 0eC og stuetemperatur, i ca. 1 til 6 timer. Det resulterende hidtil ukendte 17f3-carboxylsyre-17a-carbonat har formlen:

OH

H-.C C=0 io mvnA:" OCOOR2

JfT T_N3 (III) i 15 4 hvor R2f R3# R4t R^ og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret. Når R^' i udgangsmaterialet med formlen (II) er a-OH eller β-ΟΗ, anvendes i almindelighed tilstrækkeligt RjOCOCl eller R20C0Br til at sikre dannelse af carbonat-20 gruppen ved 16-stillingen såvel som ved 17-stillingen [dvs. når i formlen (II) er OH, er R^ i det resulterende mellemprodukt med formlen (III) a- eller 3-0C00Ro].

4m

Efter den ovenfor beskrevne indføring af 17a-sub-stituenten omdannes det resulterende hidtil ukendte mel-25 lemprodukt med formlen (III) til det tilsvarende metalsalt med formlen:

OM

H0 --OCOOR, 30 uv)' j l i R5 35 hvor R2, R3, R4, R5 og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret, og M er et alkalimetal (såsom natrium eller kalium), jordalkalimetal/2

DK 165837 B

16 eller thallium eller NH^+. Det hidtil ukendte salt med formlen (IV) dannes typisk ved at omsætte steroidet med formlen (III) med et hydroxid (MOH) eller alkoxid (MOR) i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom ethylether el-5 ler tetrahydrofuran, ved en temperatur på fra 0°C til stuetemperatur i 0,5 til 4 timer. Derefter omsættes saltet med formlen (IV)' med en forbindelse med formlen hvor R^ er som ovenfor defineret, og W er halogen, til dannelse af det tilsvarende slutprodukt med formlen (I) . Det-10 te trin af reaktionsfølgen kan hensigtsmæssigt gennemføres ved stuetemperatur i fra ca. 1 til ca. 24 timer, eller ved kogning af opløsningsmidlet (dvs. acetonitril, THF, osv.). Når det ønskes at indføre en halogen-substitueret R^-gruppe i steroidet, f.eks. når der ønskes én 15 forbindelse med formlen (I), hvor R·^ er chlormethyl, har det vist sig, at reaktionen forløber godt ved anvendelse af hexamethylphosphoramid som opløsningsmidlet ved lavere temperaturer (0-10°C) og ved anvendelse af en reaktant R-^-W, hvor W er iod (f.eks. iodchlormethan). Når der øn-20 skes en ikke-halogenholdig R^-gruppe (f.eks. R^ = C^-Cg-alkyl eller -CH2-COO(C.j-Cg-alky_l), behøves ingen sådanne restriktioner for réaktanten R1-W eller for opløsningsmidlet. W kan således være et hvilket som helst halogen, fortrinsvis chlor eller brom, og de sædvanlige 25 organiske opløsningsmidler, såsom dimethylformamid, di-chlormethan, acetonitril, tetrahydrofuran eller chloroform, kan om ønsket anvendes i stedet for hexamethylphosphoramid. Når der ønskes en forbindelse med formlen (I), hvor R^ indeholder en sulfinyl- eller sulfonyl-gruppe, 30 indføres en sådan gruppe i almindelighed ikke via R^-W-reaktionen, men fremstilles bagefter ud fra det tilsvarende thiosteroid, som nedenfor beskrevet.

De forbindelser med formlen (I), hvor R^ er en sulfinyl-eller sulfonyl-holdig gruppe, kan fremstilles ved oxidation af de 35 tilsvarende thiosteroider. Således kan for eksempel en forbindelse med formlen (I) hvor R1 er -CH2~S-(lavere alkyl) omsættes med 1 ækvivalent m-chlorperoxybenzoesyre ved 0-25°C i 1 til 24 timer, i et egnet opløsningsmiddel, såsom chloroform, til dan-

DK 165837B

17 nelsé af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor R.j er -Ci^-SO-(lavere alkyl), eller med 2 ækvivalenter m-chlorperoxybenzoesyre til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvor er -CI^-SC^-5 (lavere alkyl). Denne type reaktion kan også anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen (I), hvor R,| er -d^COOiCj-Cg-alkyl), ud fra de tilsvarende lavere alkylthio-substituerede formel (I)-steroider.

Til opnåelse af mellemprodukter til anvendelse 10 ved fremgangsmådevariant d)til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvor Z er B-hydroxymethylen, anvendes de samme 17a-hydroxy-17B-carboxylsyre-udgangs-materialer med formlen (II), som anvendes i det ovenfor beskrevne synteseskema, idet der opnås dannelse af 15 17β-COORi-gruppen før snarere end efter indføring af 17a-OCOOR2~substituenten. I det væsentlige anvendes de samme ikke-steroide reaktanter, reaktionsbetingelser, osv., som beskrevet ovenfor, til indføring af hver gruppe. Således bliver udgangsmaterialet med formlen 20 (II) først omsat med MOH eller MOR til dannelse af det tilsvarende mellemprodukt med formlen

OM

f H,C C=0 -08 25 HfC Γ Ej (vi

^ I

R5 30 hvor R^ , R^, Rj. og M og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret, hvilket mellemprodukt derefter omsættes med R^W, hvor og W er som ovenfor defineret, til dannelse af det tilsvarende 173-carboxylat med form-35 len:

DK 165837B

18 OR, u

HO ij3C L.___OH

R3y jNRj 5 ίγι)' R5 10 hvor R-^, R^, R4, R^ og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret, hvilken forbindelse derefter omsættes med R2OCOCI eller R20C0Br, hvor R2 er som ovenfor defineret, til dannelse af det tilsvarende 17a-carbonat med formlen (I). De forskellige parametre for fremgangs-15 måden til omdannelse af (II) til (V) er de samme som dem, der ovenfor er omtalt detaljeret i forbindelse med omdannelsen af (III) til (IV)'. Ligeledes er proces-parametrene for omdannelse af (V) til (VI)' parallelle med de ovenfor detaljeret omtalte parametre i forbindelse med omdannelse 20 af (IV)' til (I), hvor Z er hydroxymethylen i det grundliggende de samme som dem, der ovenfor er anført for omdannelsen af (II) til (III). Når udgangsmaterialet indeholder en 16-hydroxygruppe, vil således det tilsvarende 16,17-dicarbonat med formlen I 25 blive dannet. Også her gælder, at forbindelserne med formlen (I), hvor R1 er en sulfinyl- eller sulfonyl-holdig gruppe, hensigtsmæssigt kan fremstilles ved oxidation af de tilsvarende thio-holdige forbindelser med formlen (I) som detaljeret beskrevet ovenfor. Alterna-30 tivt kan forbindelserne med formlen (I), hvor er en sulfinyl- eller sulfonyl-holdig gruppe [f.eks. når er -C^-SO-i lavere alkyl) eller -C^-SC^-(lavere alkyl), fremstilles ved oxidation, fortrinsvis med m-chlor-peroxybenzoesyre, af de tilsvarende forbindelser med 35 formlen (VI) , hvor R·^ er en thio-holdig gruppe, efterfulgt af indføring af substituenten 17a-OCOOR2 til den resulterende sulfinyl- eller sulfonyl-forbindelse.

DK 165837 B

19

Til opnåelse af udgangsmaterialet VIII, hvor Z er hydroxymethylen,for fremgangsmådevariant b til fremstilling af de omhandlede forbindelser, hvilken fremgangsmåde kan anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen (I)/ hvor Z er 5 β-hydroxymethylen, kan anvendes 17B-carboxylsyre-17a-carbonat-mellemprodukterne med formlen (III) ovenfor.

Ifølge denne fremgangsmåde bliver et mellemprodukt med formlen (III) successivt behandlet først med et mildt acylchlorid-dannende middel, f.eks. diethylchlorphosphat 10 eller oxalylchlorid, til dannelse af det tilsvarende hidtil ukendte syrechlorid med formlen: f1 HJC C=0 HO ^1 1----OCOOR2

15 IR

3 (VIII)’ R5 20 hvor R2/ R3 i R^/ R5 og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret. Dette omsættes derefter jvf. fremgangsmådevariant b) med R^OM', hvor R^ er som ovenfor defineret, og M' er hydrogen eller Μ (M er som ovenfor de-25 fineret) i et indifferent opløsningsmiddel (f.eks. CHCl^, THF, acetonitril eller DMF) ved en temperatur mellem ca.

0°C og kogepunktet for opløsningsmidlet i 1 til 6 timer til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I). Når der anvendes en forbindelse med formlen R^OM', 30 hvor M' er hydrogen, er et syrebindende middel, såsom triethylamin, fortrinsvis til stede i reaktionssystemet.

De to trin ved denne fremgangsmåde kan meget hensigtsmæssigt gennemføres i det samme opløsningsmiddel uden at isolere det i det første trin dannede syrechlorid med 35 formel (VIII)’. i i

Til opnåelse af udgangsforbindelser til anvendelse j ved fremgangsmådevariant c) til fremstilling af de forbindelser med formlen (I), hvor Z er β-hydroxymethylen,

DK 165837B

20· gøres brug af 17a-hydroxy-173-carboxylaterne med ovennævnte formel (VI)'. Ifølge denne fremgangsmåde bliver et mellemprodukt med formlen (VI)1 omsat med phosgen i et egnet organisk opløsningsmiddel (f.eks. toluen, benzen, C^C^ eller acetonitril) 5 ved en lav temperatur (fra -20°c til stuetemperatur, f.eks. 0°c) i ca. 2 timer (eller indtil reaktionen er fuldendt). Ind-dampning for at fjerne opløsningsmidlet og overskud af phosgen giver det ønskede hidtil ukendte 17a-chlorcarbo-nyloxy-173-carboxylat-mellemprodukt med formlen: 10 or i 1 -ococi

, v| 1 PX’ (VXD

15 i R5 hvor R1# R4, Rg og den stiplede linie i ring A er som 20 ovenfor defineret, og R^' er hydrogen, a-methyl, β-methyl, a-OCOCl, eller β—OCOCI. Når R^ i udgangsmaterialet med formlen (VI)' er hydroxy, anvendes i almindelighed tilstrækkeligt phosgen til at sikre dannelse af chlorcar-bonyloxy-gruppen ved 16-stillingen såvel som 17-stillin-25 gen [dvs. når i formel (VI)' er a-OH eller &-OH,.er R^* i det resulterende mellemprodukt med formlen (VII)' a- eller β-OCOCl]. Mellemproduktet med formlen (VII)' omsættes derefter jvf. fremgangsmådevariant c) med en forbindelse med formlen R20M1, hvor R2 og M' er scan ovenfor defineret, i et indifferent op- 30 løsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel (f.eks. triethylamin) til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I). Når R2OM' er en alkohol med formlen R2OH, gennemføres reaktionen under de samme betingelser som ved reaktionen til omdannelse af forbindel-35 se (II) til forbindelse (III). Hvis på den anden side en forbindelse med formlen R2OM anvendes som R20M', er reaktionsbetingelserne som beskrevet ovenfor til omdannelse af en forbindelse (VIII)' til den tilsvarende forbindel-

DK 165837 B

21 se (I). Når R^"' i formlen (VII)' er 0C0C1, anvendes i almindelighed tilstrækkelig R2OM' til at sikre omdannelse af både 16- og 17a-substituenterne til 0C00R2“grupper i slutproduktet.

5 Som en variation af den lige beskrevne fremgangsmå de kan et 17a-hydroxy-17&-carboxylsyre-steroidudgangsma-teriale med formlen (II) omsættes med phosgen som ovenfor beskrevet til dannelse af 17a-chlorcarbonyloxy-17£-car-boxylsyre-mellemproduktet med formlen:

10 OH

t C=0 HO **3C"L·__OCOC1 H^C I PR41' (x) 15 R5 hvor R^'1, , R^ og den stiplede linie i ring A er som 20 ovenfor defineret, der derefter kan omsættes med R20M' som beskrevet ovenfor til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (III). Det hidtil ukendte mellemprodukt kan derefter omdannes til en tilsvarende forbindelse med formlen (I) som ovenfor beskrevet.

*} ^

Ifølge fremgangsmådevarianten d) kan en forbindelse med formlen (I), hvor Z er β-hydroxymethylen, også opnås ved omsætning af et mellemprodukt med formlen (VI)' med et overskud

O

ti af et carbonat med formlen R2OCOR2 (der hensigtsmæssigt 30 kan fremstilles ved at omsætte phosgen med 2 ækvivalenter R2OH) i nærværelse af en syrekatalysator til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (I). Alt efter 0 11 arten af R2~gruppen kan reaktanten R2OCOR2 også virke som 35 opløsningsmidlet ved kogepunktet for carbonat-reaktanten, eller ved kogepunktet for det tilsvarende R2OH (der hensigtsmæssigt kan fjernes fra reaktionsblandingen på denne måde, idet reaktionen drives til ende), eller reaktanterne kan kombineres i et egnet indifferent organisk opløs-

DK 165837 B

22 ningsmiddel (f.eks. et aromatisk opløsningsmiddel/ såsom benzen eller toluen, eller et halogeneret carbonhydrid, såsem dichlormethan eller chloroform).

Ved halogenudvekslingsreaktionen i punkt ii · 5 kan halogenet i en forbindelse med formlen (I), hvor R.j eller R2 er halogen-substitueret, erstattes med et andet halogen ifølge reaktivitetsrækkefølgen Cl< Br < X.

For eksempel vil omsætning af et chloralkyl-17p-carboxyl-at med formlen (I) med et alkalimetaliodid, f.eks. natri-10 umiodid, give det tilsvarende iodalkyl-17P-carboxylat. Tilsvarende kan et bromidsalt (f.eks. lithiumbromid) omsættes med et chloralkyl-17β-carboxylat til dannelse af det tilsvarende bromalkyl-17|3-carboxylat. Et for hver reaktion egnet opløsningsmiddel kan vælges fra gruppen be-15 stående af hexamethylphosphoramid, acetone, ethanol, me-thylethylketon, dimethylacetamid, dimethyl formamid og acetonitril.

På lignende måde kan en halogen-udvekslingsreaktion baseret på relative opløseligheder- anvendes til at omdan-20 ne et chloralkyl-173-carboxylat eller et iodalkyl-173-carboxylat med formlen (I) til det tilsvarende fluoral-kyl-derivat. Sølvfluorid kan anvendes til denne reaktion, der gennemføres i et egnet organisk opløsningsmiddel (f. eks. acetonitril), og som navnlig er anvendelig ved frem-25 stillingen af de forbindelser, hvor er fluormethyl eller fluorethyl.

De 21-hydroxypregnenoloner, ud fra hvilke steroidudgangsmaterialerne med formlen (II) fremstilles, kan fås kommercielt eller fremstilles ved kendte fremgangsmåder.

3° Ligeledes er de ikke-steoride udgangsmaterialer, der anvendes ved de forskellige ovenfor beskrevne fremgangsmåder, kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles ved kendte kemiske fremgangsmåder.

Et udgangsmateriale med formlen (II) kan også om-35 sættes med en forbindelse med formlen R2OCOCI eller R2OCOBr, hvor R2 er som ovenfor defineret, til dannelse af et mellemprodukt med formlen:

DK 165837 B

23

O

li OCOR-5 I 1 H C C=0 HO --ocoor2 5 H-C _JVR3 (XI) i i 10 R5 hvor R2 / Rg, R4, Rg og den stiplede linie i ring A er som ovenfor defineret, der kan omdannes til det tilsvarende mellemprodukt med formlen (III) ovenfor ved partiel hydrolyse, med eller uden isolering af forbindelsen med 15 formlen (XI). Denne omsætning af et udgangsmateriale med formlen (II) med R20C0C1 eller R2OCOBr kan gennemføres under de samme betingelser som omsætningen af en forbindelse med formlen (II) med RjOCOCl eller R2OCOBr som ovenfor beskrevet, med den undtagelse, at R2OCOCl eller 20 I^OCOBr anvendes i en mængde på 2 mol eller mere til ét mol af forbindelsen med formlen (II). Den partielle hydrolyse af den resulterende forbindelse med formlen (XI) kan gennemføres i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator. Eksempler på egnede katalysa-25 torer omfatter tertiære alkylaminer, såsom triethylamin, trimethylamin eller lignende, aromatiske aminer, såsom pyridin, 4,4-dimethylaminopyridin, quinolin eller lignende, sekundære alkylaminer, såsom diethylamin, dimethyl-amin eller lignende, og uorganiske baser, såsom natrium-30 hydroxid, kaliumhydroxid, kaliumbicarbonat eller lignende Der anvendes fortrinsvis pyridin og kaliumbicarbonat.

Eksempler på egnede indifferente opløsningsmidler til anvendelse ved hydrolysen omfatter vand, lavere alkoholer, såsom ethanol, methanol eller lignende, ethere, såsom di-35 methylether, diethylether, dimethoxyethan, dioxan, tetra-hydrofuran eller lignende, halogenerede carbonhydrider,

DK 165837 B

24 såsom dichlormethan, chloroform eller lignende, tertiære aminer, såsom pyridin, triethylamin eller lignende, eller en blanding af to eller flere af de ovennævnte opløsningsmidler. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved en 5 temperatur på fra ca. 0° til ca. 100eC, fortrinsvis ved stuetemperatur til 50eC, i fra 1 til 48 timer, fortrinsvis i 2 til 5 timer.

Til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser med formlen:

10 O -R

I ^ H3C oo o “vv'v ~~ °C°E2

^X-JON

r J (ix) 15 i

RS

hvor R^, R2, R3, R4, R5 og den stiplede linie i ring 20 a er som defineret for formlen ‘(I) ovenfor udføres analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen som beskrevet ovenfor til fremstilling af de tilsvarende 11 β-hydroxy-forbindelser med formlen (I). Således bliver et udgangsmateriale svarende til formlen (II), men med en 11-keto-gruppe, omsat med R20C0C1 eller 25 R2OCOBr til dannelse af det tilsvarende hidtil ukendte mellemprodukt svarende til formlen (III), men med en 11-keto-gruppe. Dette mellemprodukt omdannes derefter til dets metalsalt, der svarer til formel IV' bortset fra tilstedeværelsen af en 11-keto-gruppe i stedet for en 110-30 hydroxy-gruppe, og metalsaltet omsættes derefter med R-jW til dannelse af den tilsvarende forbindelse med formlen (IX). Alle reaktionsbetingelser er som ovenfor beskrevet i forbindelse med de tilsvarende processer til fremstilling af de tilsvarende forbindelser med formlen (I), hvor Z er hydroxymethylen. Ligeledes forløber fremstillingen af de forbindeler (IX), hvor R1 er en sulfinyl- eller sulfony1-hol-dig gruppe, eller hvor R^ er hydroxy, i almindelighed son et sidste

DK 165837 B

25 trin i synteseskemaet på en måde analog med den til de tilsvarende forbindelser med formlen (I), hvor Z er hydroxymethylen, anvendte. Endvidere er alle de ovenfor beskrevne alternative processer til fremstilling af forbindelserne med formlen I lige 5 så anvendelige til fremstilling af forbindelserne med formlen (IX) ved simpelthen at anvende 11-oxo-udgangsma-terialet i stedet for de tilsvarende Ιΐβ-hydroxy-steroi-der anvendt ovenfor/ f.eks. erstatte 11-hydroxy-gruppen i formlerne (V), (VI)’, (VII)', (VIII)', (X) og (XI) med en 11-oxo-gruppe og i øvrigt gå frem som beskrevet ovenfor for reaktionerne (II ->(V)—>(VD'—> (I), hvor Z er hydroxymethylen, (III) -$ (VIII)' —>(I), hvor Z er hydroxymethylen, (VI):> (Vil)^ (I), hvor Z er hydroxymethylen, (II) ->(X) —V(I), hvor Z er hydroxymethylen, (VI)(I), hvor Z er hydroxymethylen, etc.

15 Forbindelserne med formlen (IX) kan også fremstil les ved at omsætte de tilsvarende forbindelser med formlen (I), hvor Z er hydroxymethylen,med et oxidationsmiddel. Oxidationen af en forbindelse med formlen (I), hvor Z er hydroxymethylen,med henblik på at omdanne den 20 til den tilsvarende forbindelse med formlen (IX) gennemføres sædvanligvis ved at anvende et oxidationsmiddel i et egnet opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet kan være et hvilket som helst sædvanligt opløsningsmiddel, f.eks. vand, en organisk syre (f.eks. myresyre, eddikesyre, tri-25 fluoreddikesyre), en alkohol (f.eks. methanol, ethanol), et halogeneret carbonhydrid (f.eks. chloroform, dichlor-methan) eller lignende. Oxidationsmidlet kan også være et hvilket som helst sædvanligt middel, der er effektivt til at oxidere en hydroxygruppe til en carbonylgruppe, for eksempel pyridiniumchlorchromat, chromtrioxid i pyridin, hydrogenperoxid, dichromsyre, dichromater (f.eks. natri-umdichromat, kaliumdichromat), permangansyre, permangana-ter (f.eks. natriumpermanganat, kaliumpermanganat) eller lignende. Oxidationsmidlet anvendes sædvanligvis i en 3 5 mængde på 1 mol eller mere, fortrinsvis 1 til 3 mol, pr. mol af forbindelsen med formlen (I). Reaktionen gennemfø

DK 165837 B

26 res sædvanligvis ved en temperatur på fra 0°C til 40°C, fortrinsvis ved ca. stuetemperatur, i ca. 6 til ca. 30 timer.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen (IX) er 5 anvendelige som bløde steroide anti-inflammatoriske midler og også som in vivo- eller in vitro-precursore for de tilsvarende Ιΐβ-hydroxy-forbindelser. Forbindelserne med formlen (IX) kan således reduceres in vitro til dannelse af tilsvarende forbindelser med formlen (I), hvor 10 Z er hydroxymethyl en, idet der anvendes et reduktionsmiddel, der vides at kunne reducere 11-oxo-gruppen til en 113-hydroxygruppe uden at modificere resten af udgangs-steroidmaterialet. Mikrobiologisk reduktion er typisk fordelagtig til gennemførelse af den ønskede omdannelse, selvom kemisk reduktion også 15 er mulig. Endvidere kan forbindelserne med formlen (IX) oparbejdes til egnede dosisformer (f.eks. retentionslavementer) til behandling af sådanne tilstande som ulce-rativ colitis. I sådanne dosisformer menes forbindelserne med formlen (IX) at blive reduceret mikrobiologisk af 20 bakterier i legemet (f.eks. i tyktarmen) til de meget aktive Ιΐβ-hydroxy-steroider, der fremkalder den ønskede anti-inflammatoriske respons.

De foretrukne forbindelser med formlen (IX) er dem, der er precursorer for de foretrukne forbindelser med 25 formlen (I), hvor Z er β-hydroxymethylen, nemlig tilsvarende 11-keto -forbindelser med formlen (IX). En særligt foretrukken gruppe af forbindelser med formlen (IX) udgøres af dem, hvor og R2 er som ovenfor defineret i forbindelse med formlen (I), og de øvrige strukturelle 30 variationer er identiske med dem i cortison (dvs. R^, R^ og R^ er hver et hydrogenatom, og 1,2-bindingen er mættet), eller i prednison (dvs. R^, R4 og R5 er hver hydrogen, og 1,2-bindingen er umættet), eller i 6a- og/eller 9a-fluor- og 16a- eller 16(3Tforbindelser af samme 35 art. Ganske særligt foretrukne blandt disse derivater er dem, hvor R2 er C^-Cg-alkyl, og R^ er 27

DK 165837B

C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-(monohalogen) alkyl [navnlig chlorme-thyl] eller -CHj-Y-(C^-Cg-alkyl) [navnlig -CHj-Y-CHg].

Resultaterne fra forskellige aktivitetsundersøgelser for repræsentative forbindelser blandt de omhandlede 5 omtalt nærmere nedenfor, viser klart den stærke anti-in-flammatoriske aktivitet og den minimale systemiske aktivitet/ toxicitet af de bløde steroider med formlen (I).

På grund af denne ønskelige separation af lokale og systemiske aktiviteter kan de omhandlede forbindelser an-10 vendes ved behandling af topiske eller andre lokaliserede inflammatoriske tilstande uden at vise de alvorlige systemiske bivirkninger, der typisk udvises af de kendte naturlige og syntetiske glucocorticosteroider, såsom cortison, hydrocortison, hydrocortison-17a-butyrat, beta-15 methason-17-valerat, triamcinolon, betamethason-dipropio-nat og lignende.

Thymus-involutionsprøve.

Forsøgsdyrene var Sprague/Dawley-hunrotter med en 20 vægt på ca. 40-45 gram hver. Den ene side af hver øre på hver rotte blev behandlet med ialt 25 mikroliter af en opløsning (ethanol/isopropylmyristat eller acetone/iso-propylmyristat, 90/10) indeholdende den nedenfor angivne mængde af forsøgsforbindelsen. Dyr, der blev behandlet på 25 samme måde bortset fra udeladelse af forsøgsforbindelsen, tjente som kontrol. Efter 24 timer blev alle rotter dræbt og vejet, og deres thymi blev fjernet og vejet. Resultaterne er anført i nedenstående Tabel I, idet vægtene af thymi er udtrykt som mg/100 g rotte.

30 1

" I

j

DK 165837B

28 p nu 0) p tn - 10 r* m 10

Ό OHQ +I+I+I + I

•h «p <l) ω r·" ^ cn ro O tn+l cm es cm ro p <x> O- (D ~_____ P &i to Pw i cm in o o W tJi p P ^ h H in g <D G &i ...... ·.

C >4J Η (B Η H CM O

•Η HP W > ID IO ID ID

G <0 O_____ &> P P -----

Η O I

H Em · P -tf ^ 10 r~ G P P P vf *a< O in ¢) (0 &> . . . * g 4-J fy co σ\ co in

g t0 > TP 'SP ^ 'P

to tn ________________

Cn Q

O en + 1

P

o tn dj

G

•H So o m η 'Φ 0 >1 η cm ^ ro cm P .G _ +1 +1 +1 +1 O) +) Cr> ^ o1 r~ σ\ Η -P id r-~ -p o tn Oiq ro cm ro ro H 6 h d> (μ-----

Λ Ό P

r0 & *—l (D

Em Η (O -P

Λ P P co co co C'

G O

P < p r0 __________________

0) P

tn to 1 h · +j tn 1

0) p n3 0) t n G

Od) G Ό ^ H d) H in in in G -P 0) CMli Λ to O I c- c- c- d) P > G P P H g I ·>

>0 G W O O d) 3- O O O

G P < g P P Ό ^ (0 tn ~ -- -

^ O I P P

ω ^ i >t to i 1 co

•p caixiHai>i!H

01 G H iH (D O ro >1 H ^ ro >1

Od) <U OGHgHlXH>iOIX

4J+J CO PO I I >1 G O I G P G Θ tn Η ΡΙΟΗϋΰΟΛΗΟΌΟΛ

P « I 0) G Η >ιΓ" O I P >iA >1 I P

t0> 01¾ O P ΛΗΛ'» O .G P ,G -tf (0 en CnG ^PPiPiuPtOiiu

tu 3 ·&·Ρ ^ O d) >1 (0 P I <D O Gi P I

Gg oiÆ o g x o tn ca g nh tn ca •H >1 PP G O P O >1 O Γ" p X Η O Γ"

G JG OO <D p O P X P H OOIPH

P (piP tr fl HO ΟΌ I H .G >ιΤί I

p G >1 Λ >iG G G A P X G G

•HotO H ffi U G P O O U d) O (0 O

> CU_____

DK 165837 B

29 Ændringen i vægten af thymi er et mål for systemisk aktivitet og dermed for toxicitet. Jo lavere vægten er af thymi, desto større er den systemiske aktivitet. Som det fremgår af ovennævnte data, bevirker selv hydrocortison, 5 det naturlige glucocorticoid, en betydelig formindskelse i thymusvægt sammenlignet med kontrollen. De formindskelser, der bevirkes af samme doser af repræsentative forbindelser blandt de omhandlede er langt mindre betydelige, hvilket viser, at disse forbindelser har langt mindre 10 systemisk aktivitet end hydrocortison.

Blegnings-undersøgelser.

Humane blegnings-undersøgelser af McKenzie-type blev gennemført for at undersøge blegningsvirkningerne 15 af en repræsentativ forsøgsforbindelse blandt de omhandlede forbindelser, nemlig chlormethyl-17a-ethoxycarbonyl-oxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-17f3-carboxylat. En forbindelses evne til åt fremkalde blegning hos mennesker har vist sig at korrelere nøje med forbindelsens anti- ' 20 inflammatoriske aktivitet.

_ i

Forsøgsforbindelsen blev opløst i ethanol/isopro- j pylmyristat (90/10 eller 70/30) ved koncentrationer på 0,03, 0,01, 0,003, 0,001 og 0,0003M. Prøver på 50 mikro-liter af hver opløsning blev påført på separate gazedele 25 af en bandage af den type, der er almindeligt anvendt til allergiprøve, og bandagen blev anbragt på underarmen. Efter 6 timers okklusion blev bandagen fjernet. Efter 1 til 5 timer efter fjernelse af bandagen blev blegning obser- i veret selv ved de laveste koncentrationer af forsøgsfor- j 30 bindeisen.

Når hydrocortison blev prøvet ved ovennævnte metode, idet det blev sammenlignet direkte med forsøgsforbindelsen, blev der ikke iagttaget nogen blegning ved koncentrationer af hydrocortison under 0,03M. Endvidere blev 35 det iagttaget, at 0,03M hydrocortison fremkaldte omtrent samme grad af blegning som den, der fremkom ved anvendelse af 0,001M chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-lip-hydro-xyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylat.

DK 165837B

30 Øre-ødemprøve.

Forsøgsdyrene var Sprague/Dawley-rotter hver med en vægt på ca. 150 gram. I behandlingsgrupper blev udvalgte mængder af forsøgsforbindelsen opløst i acetone inde-5 holdende 5% crotonolie, og 50 mikroliter af opløsningen blev anbragt på den indre overflade af rotternes højre øre. En kontrolgruppe blev behandlet på samme måde med alene bæremidlet, dvs. 5% crotonolie i acetone. Seks timer efter crotonolie-udfordringen blev der ved dissektion 10 under bedøvelse fjernet et konstant område af hvert øre. Derefter blev dyrene dræbt 48 timer efter steroidbehandling, og thymi og binyrer blev fjernet og vejet. Forsøgsresultaterne, der viser hæmningsvirkningen af topisk anvendte steroider på øreopsvulmning induceret af croton-15 olie, er samlet i nedenstående Tabel II.

Tabel II

Virkning af topisk anvendt blødt steroid og sammenligningssteroider på øreopsvulmning induceret af crotonolie.

20

Antal w ‘ , , , b

Forsøgsforbindelse Dosis3 for- —!— _"SAg søgsayr ^ let gre

Ingen (kontrol) 5 75,2+4,5 46,βίΐ,4 25 Chlormethyl-17 a-ethoxycarbonyl- 0,3 5 62,2Ϊ3,0* 50,8+2,4 oxy-113-hydroxyandrost-4-en-3- · 1 5 55,0+2,6** 48,4±1,0 on-173-carboxylat 3 5 52,6±1,8** 51,6±3,2

Hydrocortison-17-butyrat 1 5 50,θί2,3** 52,θί2,5

Betamethason-17-valerat 1 5 55,4±1,2* 50,4Ϊ2,0 30 ~~ a: beregnede værdier baseret på anvendelse af 50 yl steroidopløsning, b: 50 μΐ af 5% crotonolie/acetone og lægemidler i 5% crotonolie/ace-tone anvendtes til det højre øre. Ørevægten måltes 6 timer efter topisk anvendelse.

35 *: p<0,05; **: p<0,01. Tydelig forskel fra kontrol.

DK 165837 B

31

Tabel II (fortsat)

Relativ organvægt

Forsøgsforbindelse % % (mg/100 g legemsvægt)

Forøgelse Hanning Thymus Binyrer 5 -

Ingen (kontrol) 61,4+8,9 333Ϊ15 23,3+1,7

Chlonæthyl-17a-ethoxy- 23,3+7,2* 62,1 290±25 26,0±2,5 carbonyloxy-lip-hydroxy- 14 0+6 5** 77,2 293+21 18,7tL,4 androst-4-en-3-on-17p- carboxylat 3,7+8,1** 94,0 288+21 20,3+0,8 10 Hydrocortison-17- -3,6+3,5** 106,0 303+21 20,2+0,7 butyrat

Betamethason-17-valerat 10,9+6,3** 82,2 267±19* 18,9±1,9 * : p 0,05, ** : p 0,01. Tydelig forskel fra kontrol.

15

Som det fremgår af Tabel II ovenfor, hæmmede den repræsentative forbindelse blandt de omhandlede, nemlig chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-llf3-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat, i væsentlig grad opsvulmningen 20 (og deraf følgende forøget vægt) af Øret fremkaldt af crotonolie, dvs. forbindelsen udviste betydelig anti-in-flammatorisk aktivitet. På den anden side formindskede den repræsentative forbindelse for opfindelsen, i modsætning til virkningen fremkaldt af betamethason-17-valerat, 25 ikke i væsentlig grad thymusvægten sammenlignet med kontrollen, dvs. den viste ingen væsentlig grad af systemisk aktivitet.

Prøve vedrørende granulomadannelse.

30 Forsøgsforbindelsen blev opløst i acetone, og prø ver af varierende koncentrationer blev injiceret i bomuldskugler. Kuglerne blev tørret, og derefter blev én kugle implanteret under huden af hver forsøgsrotte. Seks dage senere blev dyrene dræbt, og granulationsvævet (gra-35 nuloma), der var dannet i og rundt om den implanterede kugle, blev fjernet, tørret og vejet. Endvidere blev thy-mi og binyrer fjernet og vejet. En forbindelses evne til

DK 165837B

32 at hæmme granulomadannelse ved denne prøve er et direkte mål for lokal anti-inflammatorisk aktivitet. Jo lavere vægten er af granulationsvæv, desto bedre er således den anti-inflammatoriske aktivitet. På den anden side er en 5 betydelig formindskelse i thymusvægt tegn på betydelig systemisk aktivitet. Modsat gælder, at når en forsøgsforbindelse ikke i væsentlig grad formindsker thymusvægten sammenlignet med kontrollen, er dette tegn på manglende (eller meget minimale) systemiske bivirkninger.

10 Resultaterne er samlet i Tabel III, III-a, IV, V-a og V-b nedenfor.

Tabel III

Virkning af lokalt anvendte bløde steroider og sammeiilig-15 ningssteroider på legemsvægt, thymusvægt og granulationsvævsdannelse fremkaldt af implantation af bomuldskugler i rotter.

Dosis Antal Legemsvægt-

Forsøgsforbindelse (mg/kugle) forsøgsdyr forøgelse (g) 20 Ingen (kontrol) 10 40,5+0,8

Chlormethyl-17a-ethoxy- 0,1 8 36,0Ϊ2,8 carbonyloxy-lie-hydroxy- a π n+i g»»* androst-4-en-3-on-178“ U,J 0 carboxylat 1 8 32,8+0,9*** 3 7 30,7±1,5*** 25 -

Chlormethyl-llØ-hydroxy- 17α-methoxycarbonylaxy- η Ί ,, 4+Ί ,*** androst-4-en-3-on-173- ' ~ ' carboxylat

Hydrocortison-17-butyrat 1 8 33,4tl,4*** 30 3 8 15,9ίΐ,4*** 10 8 4,9ίΐ,0***

Betamethason-17-valerat 1 8 16,6+1,9*** 3 8 14,9+1,7*** 10 8 17,0±2,1*** 35 - ***: ρ < 0,001. (Gennansnitis ,Ε.)

DK 165837B

33

Tabel III (fortsat)

Virkning af lokalt anvendte bløde steroider og sammenlig-ningssteroider på legemsvægt, thymusvægt og granulationsvævsdannelse fremkaldt af implantation af bomuldskugler i rotter.

Granulationsvæv Relativ organvægt • Fbrsøgsforbindelse ^ Ha*- legemsvægt) % Thymus Binyrer

Ingen (kontrol) 43,7+4,2 326+22 23,7+1,1

Chlormethyl-17a-ethoxy- 34,7+4,3 20,6 282+13 22,9+2,6 carbonyloxy-118-hydroxy- (13,5) (3,4) androst-4-en-3-on-17B- 25,3+2,3** 42,1 298+16 22,8+1,0 carboxylat (8,6) ( 3,8) 14,Oil,8*** 68,0 304+10 21,811,3 ( 6,7) ( 8,0) 18,7+2,3*** 57,2 278Ϊ21 19,6Π,1* (14.7) (17,3)

Chlormethyl-llb-hydroxy- 17a-methoxycarbonyloxy- 24,6+2,6** 43,7 218+15** 19,lil,l** androst-4-en-3-on-178- (33,1) (19,4) carboxylat

Hydrocortison-17-butyrat 32,2+5,0 26,3 73Ϊ5*** 27,lil,4 (77.6) (-14,3) 21,6+2,2** 50,6 47±3*** 16,5Ϊ1,2*** ^ (85,6) (30,4) 29,2Ϊ3,1* 33,2 3213*** 16,8±1,2*** (90.2) (29,1)

Betamethason-17-valerat 35,4+7,3 19,0 47+2*** 15,5+1,3*** (85.6) (34,6) 31,6+2,1* 27,7 38+3*** 13,6+0,9*** (88.3) (42,6) 40,7+2,6 6,9 43+4*** 12,6+0,9*** (86.8) (46,8) (Gennem- # J rs nr ## ^ n ni SmtiS.E.) w : p<0,05, ** : p< 0,01 #** : p< 0,001

DK 165837B

34 μ φ -μ -μ -μ Οι ο ^ * --- W μ ι θ' # # φ tn > +) -- ο ποογ~ in cm ο\ 0) tn Η tn Φ *· - *- · - » - +j Ο ft) Φ CM Η Η CM Η CM Ο 4-> £ w > η w >)+> ω φ +ι +1 +1 +ι +ι +1 +1 ιη .G Φ £ t n -μ 4-1 Η φ Ό Η OOVD CO -31 1£> μ Η tn μ ^ ' *»·* ο - φ Φθσ> oocoo η- οι cm ιμ 4->& μ ή η co co m co cm ro —- tn to ffl T5 > Η

tn G

£ £ 54 Φ Ο >/ ίηΛ τ! Φ tn Η 44 t n Φ η Ό r- m m m tnmtn °ro to tn Q< G 4-ΐ μ

Ο fiO

μ ·η 44 Φ 4-1 Ti ns -Η 4-1 ο g μ to Φ γΗ f0 4-1 CU - I t n £ 44 η tn -w φ η tn tn r4 Η G 44 -Η Η η ro Η (0 ωφ * Η 'ΟΙ ·> Η (Ο Η G Ο C4 ο ο Φ tn 44 Q\ Λ -Η TI tn t0 Η Η £ Ε4 G (0 ^ Η Φ ,Χ ο £ £ £ Φ ο to μ ι W 44 CO. ι ι v

H cQ. I G

Φ φ Η Γ" >1 O CU

-μ tn ih xi

TS H >1 I O CO

G Φ X G Hl Φ G O O >i G * > G Hl O Φ #

G t0 >iCO G I

tO Ti 44 I f0 vr

t n Φ G 44 I

44 > Φ ϋ Φ G 44 h ffi tn toi Si tn m to > H I «3* 10 o ,ΧιηΦ^-οι G μ - OG Ti Ht"-4J r-Tj4J o HO G OHtn HGtti HH μ I O I (0 H i* 44 44 S) -μπμ H >1 >1

to to μ G >(T) 44 >|X X

H O O -G G (0 ,G O O Qj tn o 44 ,χ 4J to h 44 μμ gg tn — φ>μ>ι Φτιμ

Η (o tn £ X X - £ >1 tO

g μ «. ΰμοο μ .g o * ,χ t n in φ o μ λ οιι μ μ ο> ηό μ η αΐώ.

Η θ' Ο G ,G >t (0 -G η >0 h η ο .G ο ο η η

DK 165837 B

35 * * * η * * # φ * * * * # * μη in η co η oo ο tJi >i » » » “· *·***·

o dCN Ο-^ ι-Ιλ 1 I H i I

. -η m ro <Ti -— 4j^i pq +i + l » +1 *· +1 “· +1 m +1 in +1 cm ty® λ. r» co r» » ^ “· ft)4J op h co h to cm oo ^ ion vn Wri > 4j tp » »'— -»s-" »£S »^r »tn rø 0 S Φ vo cnvooo r'O·— r»'-^ 3 μ »^ οι n cm cm h cm cm i—i g h >1-H -μ O)

-C tn X

P ω fU w 4J > Ό » Φ C c

PH (0 *H

tJitH C 6 fti <D d d 03 * * *** u) tn Pu g oo h ^ . -» cm x— oo — æ —· crQ —· no n in co oo H,f hod inn (JJ r_j ****·-

^ £p 3 £H +1 +IH +ln + I σι +1 (N +1 iH + I VD

η Φ c (Nnrr tNnnH

φ,—ιο o o— cm »— γ-h Γμ»-'η'-^'Χ3'— o tnxj cm σ> η h oo cm o o .poiti cd n -μ* n » d ftlH ° O ti

HH d V

w DC n *5 o &> id Η -H d 10+J h___ cm η σι oorrvo ·· h d φ αϋΡ - : J* „T «Γ * η φ qj g »- ρ» cm η» γ» n oo * Η -P d > ro n co tn co co in Φ 03 id tø K * H t li H > Φ t n & 03 *** -¾ £-3 o -» * * * * * S3 -S ty» # * * * *

OUt-l .p g n σ σ CM ^ O H

-Hrtjtd w »

γΗ,η n oo i—i cm nncMr-H

d 4J d +j ° Φ Td C tn +1 +1 +1 +1 +1 + +1 * g H id tø ° g (0 d > H O-M-CO ^ CO ^ (d Ai U ' '

(!) c -Ql "er o CM r^cncM

φ E-iin n CM CM Η H CM Gi 0) G •P hh Τ3 1 11 a.

ΰ a) ^ r1 "f * φ Cfl II >i I *

£> (—] H -p -P 0 -P -P

d φ >i03id do)(d Φ d -ροη ni Oh d φ g >i -P g >i

4J(d Φ ΟΌΧ dOX

Η'ΰ w id c o Λ C 0 (003 ιΗ I (C Λ I ti Λ tn λ:> φ a >i d es >i g o o« 'ϋΗΓ'-χΦ r- * ti H > dOrHOO hou o (!) ·Η d I Ρ I I Ρ I .

ind Xj+irHTSca hoq v (0 0 d d ‘>i>iS >1 >)Γ» •η οολλη £x!h a CP+J M-t X +3 I I -Pil did 03»-<Dcad Φσΐΰ -HH tn EHO pH? d d ·θ- d d i-ι i dHi φ Λί d 03(l)Oin Olen

d td dtT>H>il H >i I

Hd odJdXd Æ>!d

>tn CnHUOd) UOOJ

81

DK 165837 B

jj1 1 ^ m σ' Q) # ^

3 røm l"· CO CO ΓΟ NlflHlfl HlOHHfl 1^ H lil > CQ

& £> J—f hk h. h, ^ ^ *» h> te h> K V < «, «» )t < ·> k Q) ^ tø d) r—i 04 i—l OJ 04 r-t r—i mi r—1 r-i mi i—i r—1 mi i—l i—l r—1 mi 4-^ Λ E& +1 +I+I+I+! +I+I+I+I + Ι+Ι+Ι+Ι-Η +I+I + I+I +1 4J ffl-ØL -q* σι cti o Μ1 'ϊ o -ϊ ^ *3< ro ro h ro o 'i o co m

ht < ^ < h, h· hk *k hk k k k ^ k, k S < », tO

- Φ O 0Ί ^ (O >i N fSlD^CTi M > ^ VO H Γ0 O CO H +J

4J lim 00 CO CO CO CO CO CO CO CV CO CO CO CO CO CO CO CO CO U

i1 »s

fe ftL

S 1-1 ω &i · +1 fcr> O 00 CO CO CO 00 t CO 00 CO 00 CO CO 00 Γ" 00 CO 00

3a s» H

+J U

Hg >8

S-H

Ό •HU λ on 0 Φ Φ

UH H O O O O OOOO ΟΗΓΟΟΟ H OO O O

Φ tn men oooo co o o o h ro h ro +J P -HP HfOOO H oo o

U1 X W £ Η Γ0 H

t m m o \ &|a ®-IS si's II , ,

U III

. £ & £

S I HH O I H

H li) I -3 +) £? å k ^ CO S

OQj s to b m ro o co o &h o •h & r-o O; pH Æ Η I .c i i S T^-y g* ^ bT g. g1*?

M g· 13. Mi 35J

W+J U S? S? £ g* «j Q ft φ %g& fa? Β5Λ ·&. to m ja >i u λ >ica φ i *· h u «.

h x η i C ro i g i eau m ro h Λβ φ ^ ώ Q o co. o h s h i lur S Ό Η H Æ I Η Λ I O'; H tb

Φ U g OHUea H U g Η I 4J dl R+J

Γ 3 ϋ Λ8£ i§? Λ88 lig 8 g l-S-i l'l’T £3¾¾ 1-8¾¾ .

i-s i * fa? I as f'vj-g, fg-s-g, (3g tn fc o 0O E pH E S Η λ S m H x -uro m S o Bi h o α i o Ti?5 o i rom H B'jCmi m jj. £ g1 g) & Æ > φ til

,Χ j> p4 H U-H-i U *H H U 0 S O UHEU

3 g m Ή ft (ti o *n

Oi-P

33 il ’> &

DK 165837B

37 i -S * * * * * JJ * * ψ * # * * mm φ φ # Φ Φ Φ Φ * .

fflco Γ' O) (N -¾1 CTiCNO·^ W

S H *. ·. v k ·»*>*>* ·

tøm HrllNN rlHrlrl W

E tTl +I+I+I+I +1+1 + 1+1 + 53¾ (N cn Γ' ο σιηηΰ 4-) m S-ι ^ *.**·«· Ή

3)0 VDVPVDCN "5T CN LT> O C

J in N(4 I CH CN Uj

& I

iE s 4j|t> VO O O VD O CO t"· 00 < m — o 4-) +4 π5 ω P _ M Cl)

ο H OOOO OOOO

iu cotn oooo oooo C- -HP ro ο ο o rimoo cn J«; Ηπο r-H m > s| h a 3 rH ° Q) o Λ v 03 o,

EH

M

* * Φ

rH

o o 4-) v I I ! p Ή <U Λ (ti * 0) I > Φ

t—I Γ"- I

0) h r>

<3 I rH

SC L

Λ ω Q in Ή ·Η g o o -jj i3 J' w o 5 v S 8 i q.

W fi q il rH 4J ·· £ £ s

DK 165837B

38 S' if CD ' . - 3 tn g η & Φ A Μ •ρ en ^ — Ό up tn r Η φ i I $ I ρ £ tn · ω <ρ 3 a i & $ g φ φ φ φ φ

Μ Ο ΟΊ LO Ο Μ< VOHOOVO LO CM LO ΙΟ VO Ο Ο LO LO

Ρ bl CM CM CM Π CM CM CO CM CM M CM H Cl CM CO CM CM CM

Φ -H g +1 + I+I + I+I +I + I+I + ! +I+I+I+I+I +I+I + I+I

Ό to cm οι μ* σι ciMnci cm cn cm H to Uritrcn

•H p O’ IO LO LO lO CM CO CM CM Cl H CM O CMr^O'CO

0Φ ^ θ’ 'tf θ’ θ’ ΙΟ LO LO "tf "tf LO "tf ΙΟ ΙΟ ΙΟ "tf -tf "tf a*51 ω Æ Φ tn tn q

bl Ό -Η Λ COCOCOO CM Μ1 Η CM Μ1 CM CO CO σι CO ΟΙ CM LO

q I—1 Cl K V ^ K >k ^ * fe fe fe fe fe fe ^ ^ S K

•H q E *-» co h o in r- σ\ co r-~ cn lo lo cm "tf to lo co to gE ftj HfOt^r^ n^inh cn m vo r-* ^ vo vo

S ·Η »Q

Γ, I φ φ ίφί ί$ί 3jC ^ sj<

Mqtw ### ##*# #### #### Φθί -p #*$ ¢¢¢4: ¢¢¢¢^ ¢¢¢¢ 1-1 g R'^·' co o co r- co cococjim· o m* cuo m< "tf *tf co co φ e q fy ct < v ». >. ». k < k. k. k, k. ^ k. k. k k. k, k.

O So > >E LO VD CM CM H CM lO LO CM LO CM CM CO CM LO "tf CO CM

(rt CQ*H m P '—'+1 +1+1 +1+1 +1 + 1 +1+1 +I + I+I + I+I +1+1 +1+1

Bi -p > ·©. CM O CT1 H CO OHlHlO CO "tf "tf H "tf M1 σι σι σι - Οι cC CQ E"l "· v k k k k k v k k k k k k k k k k O -P q (—1 O O "tf O Η H CO 00 ΓΊΟΓΌΙΟ M1 LO Cl Cl

q O 00 r^· LO CM CM LO "tf CO H LO CO CM CM CM M1 cm cm rH

q Φ ·Η 3 H -P g! T3 a ns q -H&rH-H—k fociHM1 co co cn lo -tf lo r- co noon o ·η q q dfi k. k. k. k. K s. kk k. k ^ k, k k. k k k k P q S'-' O’ CO LO CO CO-LO-tfCO IDrlrlM1« LO 00 O "tf Φ +t 3 ffl H CM Μ1 T CM CM CO Μ1 Η (O M1 M1 M1 CM CO O M1 li 10 a 3 4J # ψ ¢4: φ φ * * φ *

Cl) H 4J # 4: Φ ¢¢¢4: ¢¢¢ ¢¢¢¢ HH gi ¢¢¢¢ ¢¢¢¢ ¢¢¢¢ &Φ W —k oo lo o lo lo t^· oo cm roHHcno enen cm i—j 32 S* bl CM CO CM t—I P· i—I CM I—I 1—I CM CO 1—1 1—! !—I r—! !—I 00 !—i

Λ Έ Π3 g +1 +1+1 +1 +1 +1+1 +1+1 + l+l + l + l+l +I+I+I+I

φ OCC'-' LO LO H 10 CM CMP'Cncn CM 00 H CO O CO H CM LO

Φ q > lo co co o en co h lo co p' 00 co Η σι n uno h

-P +| to "tf "tf CO CM "tf "tf CO CM O' CO CO CO CM O’ CO CO CO

Ό q φ 1

Φ cn i iH

> Η I Itj >1 I I I

q φ ι-p i-p+i ffaq i h ® i ,sg ssa så? é&4·

il »S T* ^ -p j* ^ & ^ιΐ Gl^H+J

Æg g· S 3 S'13 åpS S S i S

H > J] ^ ^ ^ W I1 en » 'P o o o ϋ ,3 gi i o x o o

IH C Φ >iH $ >iH I Bq-T q Q P A

to o ω a >1 q a gica φ i *· η Λ’ΰ q •HH -iqéo iqp- lean epogro bi-P φ —k· ca η u caoH bhi lycou q (0 Ό H ri fl I 1—I Ά I t^-ΗΦ-Ρ Cj Dj h i •hh q o h HD nqq hi-pco oi o >ica qq-H q ιφρ» irao iqenn i tn æ t~~ li i 1 ilt 11? 11 ΐΐΐΐ ή * II? Ils |vl| Isa?

bi gOCO gO-H gBHb g I LO CO

·& q fiyL pyo qcn^o π >»h i m 9L Q & s con o j £ l o^Je q S'd0® H OM1 H nb ca h o in Φ O q Am i Æen- dxgjt^· jo_p5<-h 6 H U-H-kP U-HH UOEH UB oq

DK 165837B

39 o to

i—I

Φ to r-cooi- <n r- t" co rrt ____, s ^ s s *»·»*··** <—' C <}P COO N lO ·

3 <n r- οο oo co W

ss 1 W |-

5, # # * * * * B

x; * # * * * * Φ * φ

p r~ if σι U

ror^inr- <\i cn m co

S' +I+I + I+! +I+1-H + I

g m σι oo co t"· m in σι m co co r~- Ό m m cm

y-N

•μ id W Hn 4J gi

-3 h in in ld 'TOtHO

V/ c dP *.*»*» * * * *» * u-ι μ co co in co σι σι ro r- ^ Jg U1 in CD CO M1 in in ^J· H #######*

ten <n t' t^vocOiH

&i in >3· cm cm cum^u1

ή ffl > S +1+1+1+1 + I+I+J + I

+: > L- OOON HPIHO

<0 ω§ ·.·»«.«. s ^ ^ P CP "f m co r~ nnoom 0 nnoini ^rmro'S’

•rH

+j _ id gi 3 -h^-n cm m cn η ΟΜΤισι C C SP ».kv·. *. v < ».

fij S'-' h m h m cn oo in m G w ί m cm m m m e S h * # * * # * # # o f* * i * * # # * » * * φ * ο tn i-t ^ ^ι< en m oo m v, g CM ΓΜ rH r~ rlHNrl >1 03^+1+1+1+1, +1+1+1-+1 Λ

oflj niOOlrl OSfOiJ

> fOlONrl o co r~ π η η n ^rnnn * * * t—l o U *· id -u o & g v 4? Φ O.

3 Ή 0) Λ fd ·· to I > $ Η Γ1' I * φ i—I r- 3 fi t Λ CO Q en

ti -H ffl O

O + Φ * IW C £ o CO O 5 s/

S 8 i I

to u ro μ Ό -μ ·· o . >1 Φ * e, x m 40

DK 165837 B

ΰ φ +1

A

O

A'*

tr> A

n > u

m φ S ή <1) tn tn p Φ A

A W ¢##¢^ Ό tn Φ Φ # Ψ Φ οϊϋ i—1 I #¢#¢¢1¾

Pup A o h cn co r- οοοσ^ο id o m NojHrio C) »>► ^ s ». >» < < K s «» s, K ·. *>k ζ/} *,5 TO (fl «—l Η O Η Η Η O Η ri Η Γ0 H ri Η (M r-t H +j

ft S > A +1 +1+I+I+I +I+I+I + 1 +1+1 + 1 +I+I+I+I+I A

A w φ in innooH isoihh oo co r" o cn o co cn -H

Ό G ί~η ». *.«.».*. ». «. v ». v«v »-».*··«.. G

•H m £0¾ co cn id ro h m h -3* co holo ro^m-^rm w

Qnj rn S ro romcoro rocororo ro ro cn ro cn cn cn i—i £ U 5 iS £

Φ β H ^ S

A O $

W -Η O

ω a j,

in id tL

fi + <£?

•HG ι-H W

Ged cd t n o co co oo co oo oo r- oo vovoco oo O'- co oo co

tn A ·£ S· H

•H a 5 2

Hg 45 8 β ·η a φ g m S td cd ^ « »4J φ

I t3 Η ro ro H

►> tu _j tn Cn » - o x A -h p ohcoo o i—i ro o ooo hcoooo o , ° © W A H H H ro O Htoo

A A Q \ Η H O

© H g Q tn v

α <ΰ ο) 3 X

POP · Λ

Eh A A

Ο Η0> . i

© ω I I I

Α .Η I I fe* * “ © Η 1*8

β ^ Ο A

© β β I I Μ >1 .

O<d 3 en β ή β ri

QlT! A cn O & Q i o JT S β Η I A A cn ri “ O I ro i p r~ o A > o ι ω. ro h , n,

ft) I Λ β Η ϋ I A A X

φ > P § ri & £ .© id ft AW Mrhjri i SP ft 5

Sc Q A ft P 1 © Q

"2 g A >1 I OOiCO Η -H

β Ο φ A A p Ο I !d 0< * Φ-Η W Φ I «· Η & β i> 0 *

> +> a lean a 0< Φ i S

Girt © — tid I I I A Γ- Qt

5 J2 Ti Ar-HroAeScS't) H I

©ri β O rH I A cd cn Γ" I I Γ'

β ·Η $-1 I |4 Bl H I r-t *3* β A

iJ S § Siri A § A S

06 § - gu3& S 5 v

Ho f I 8? Si 1 £85 1 I & ΐ A & S 3£φ. ϊφ Φ 1¾ ©A fr H U O S A CJAfuO (2) U *

Cn ft) β > H W β P A g U >i

A A

> A

DK 165837 B

41 - h +> Φ

tji +J

fB +> φ > O ω tø H ^ c (1) K KJ* S**·. λ"·"·* *^s

(1) -H CM CM M3 nffOCTiOOO

ΓΡ» π-l rW *» v *.

mu Η rocMrorocnn'n'ro

Hflj-d cvj ___ro oo H g ^ i o(0 O1 π ^ aS $S » . is I -9 •h d g ‘d 0E S * * § H O g Φ * # g <D x> ^ a, * # * * ω -P g vo σιΗΓ'Ο ooHCNvD in ro o νημφ g

m »h e ro NnMn cm cm <* Γ1 ϋΓίΠ f^fS ξΊ Γί Γ1 S

rn (0 4-1 i-l+i+l+l 4-1+ +1 + 1 +1 + 1+1 +1+1+ 1+1 + 1 „Φ

&> in hvo o H rocnn-r- cw oo oo gj £ n; -g O

? - crv ovootN cMino«+ t-- oo γ·* r^i Nr-co —

Rn m in m n* in n* in in ·+ ro + + ro h •H o C -H tr>+> •H rd Ή 4-> H, G C« c* <Ud .¾ _ co co r- ^ cn cn *3< σι ro eo u3 cm cm cm C_J Cri© ^ ^ s v *. v v *» ·*

Sn, g >— (N CO O VO r—I NO CM *3* r-t CM 00 [^-VOCNCOO

km4 s μ η h lo ro ^ no vo 10¾1^ ^ in no r-^ BH * ## ******_*** ifl ***#**###*#$2# ►i η Η +) .-4 Is· N o in CN r4 CN oo cm cm oo cn co H ro Η* Ή ro Τή-_ *.».«.«. * » >· “ - ' - - , |fi er m m no in in no in ro cm vo h h* in oo no cm ro

Ή >4 -P > > E +1 +I+I+I + I +I + I + I+I +1 + 1+1 +J+ +J+I+I

Φ Φ Ό ft L -S HH o0 O in 00 HffiMfl in M O O H Oi If) ffi d Mfi o r4 r-· t"· *j· in cm m oo ooiDrH cm co r-· in ro

cST>5 S ^ oo nd in m* ro in-^rfNCS ro n· n· n· n· ro cm (N

fc"* U λ

i -S

Φ Φ 4J

-ph <o S'

miw d o co nd in ιηοΜτο nd in cm vc'ThoH

C C? dP *.*»*.** k. S *· s ^ ·* ^ V K ^ Φ Φ m E — in nd en σι ror4r4ro oo H o co ro o on co T3 tn Hffl rlHCM HCMrOfO CMCMCM cMCMroroco

&H 0 a H

Ή Q) o Λ d * * # Φ * * # o d rj * **#****jS£ Φ (0 tn^-. * * * # * * * * * * ****£, ° jJ rr} ffltrcn VD rf CM r-4 Γ— O 00 CO (TiCMO (Tv O IT) O CM ^ irirn 5 g _I rOCMCOCM CMrOr—Ir4 H'S’CM N M1 IN Η Η V j ^ i? r§ -S +1 +|4.| 4-14-1 4-I+I4-I4-I + H* 1+1 +I+I + I+I + I 0j d> 53 Tn WScmo ^LnoointMcnrHCM^oLn (D fti fsj ^ C0 CM Γ-* LTjiHVOLO Γ'-γΗρΗ O O VO Οί (N ··

^ lo ^^r^co ^ ro co co ^ τί4 ^ co co co J

d ω S i

Id d I 1 i

+j ° fiLi i, & S H

H+ iOH o ns (d S8h i &T? j" ^i-4 Oftd CO. O I Hl oh 161 η y ί1 + -p v 9 2 >1^ h Eu ** fe ^ n pH G ^ w I I *H M C ^

id Q I rH Μ ίί 1 Φ Q

M-iU £C£114J 0>^4J Η ·Η ·· idtn (1) JiHdJnj ίΐΗ-pid |d ώ φ

CO ΦγΗ-PcH rHIWrH > O I

. _ Η I I to >, UH H 0 >1 I y * tptn φ I >i_M S r^· ψ* 5° 5 g l i ^Λϊ1§ΐΛ||3ο ΐ g h af 8 o lo 5 >3 g, 11,| 5 iT'&s il l fyg1 aBis? s s *

+Jfc HtjprHroO'uUmffl U

DK 165837B

42 ^ IN HHH^1 Q) > <N CNfnrOCN ^ Μ n O) to to &> +i +1+1+1+1 +1+1+1+1 H 3g in rHcnr»io cn r-- m 0) Ej o η· Η H1 ro in ιο h* id G in -o* m in in h* h1 m h* 1 si I ^ B1 Η ω G > -H —s t—1 in O ID MNNlfl · Φ 0 to G <jp >.·->-·. ^ co p •H G E ^ cn ιο «φ οί hntoo >0

+> Oi H cn oi η H oj n 'f + G

id ria . <d H +) +) > a «α *h g

§ $ * * * § S

tn (d tn ¢¢#¢¢#^ φ ,-, • H.S ^ co r^· oo id ιοσιΓ'-ΐΩ C tn

Ql Q1 ^ v ^ k, *.··**. V c 0 ro mromro cnlo-^co φ h , + +1 + l + l + l+l +I+I + I+I Ο t"

P G N H"irUI) fOWinm ^ rH

ΠΊ Ό- — — — — — — ffi Eh n'CTicriHoinHiHCTi p £> ® inkin'! ιηιη>ίη cn Λ I S 1 o

> 5 i«, i IZ

rH - ftjifl LOHCnoOC^inCNLno^ Η id φ Jj *> rH < v < «k v ^ v v k rQ tn ω Ο) .Η hooo iHHcno tn jo ro ε tn +i +1+1+1+1 + i+i + i+i -h g

Eh > (D T3- o cn co Η Η ΜϋιΟη h >i to tn G - 4J t3 E <Do cooomcor^roinioo Ή is <D · CM CN <M CN (N CM Μ Μ N C fil tn G ω ·& <D 3 £ to

<-l +) I S G

+> CO SO

°SJ Ο ζή cm ft G Η "Θ- o oo co co r~oocooo δ (0 CO rH tn +i

Sr % 8¾ rt· “ 0 a a a,H'0 g 01 ΐ pH *· σ\ +

G tn r-, o 00 G

3 3 <D w η 3 +> X w h „ w to tn -H tn i ft m „O to p I HroooHcooo in tn <D i—i Q Λ I i—i ro i—i ro ·· i—i g § tn * p ro HQ G- # tn < P p w Φ fB o t> +

(UP H

+) td I - k k t3 _ i ca i , g . h g o

G G 3ioGPnJlPO (D fO

P SVP S,, 1 o' tj m

SS i 5?? & PSS1 V g I

4J G 0) 8 H ^,8 +i 7* Λ ,8 1 G

H (d tO H 2iH G 0) g *· G ·· P S3

(dH H OHGira I O H (0 t P

M ft J n iØ«!P ϋίΐυ I >< tn O E τ3Η3ΡΡΓγ^ΗΠ5Ι* CD re h-η GOcnGtncaHiG-Pca h >

H G I rn 0 t^ I I tO t" *. 5 (D

P Ρ Λ P HUGH HHOH in id H

(ΰ (d G G I >i«n G i o Q S' di+i p ^ 5o§§ ^LgS o ,§ g 'T 8 81¾¾ Y S ^

GG ·§. G μ y £ I GH>il ft S^H

5ή to δ o ftP H o >iÆ H id 3

G> G tnHOOH HCPH ·· HE

-HO 0 G,GtnE*p:QO* Λ0 >p Ph h Oh i n UGEnn« wm

DK 165837B

43

De i tabellerne III, Ill-a, IV, V-a og V-b indeholdte forsøgsdata viser klart, at repræsentative forbindelser for den foreliggende opfindelse udviste en betydelig anti-in-flammatorisk respons ved lavere doser end tilfældet var 5 med de kendte steroider, hydrocortison-17-butyrat og be~ tamethason-17-valerat. På den anden side formindskede alle de kendte steroider meget kraftigt vægten af thymi og viste således meget stærk systemisk aktivitet, mens de repræsentative forbindelser for opfindelsen enten ikke i 10 væsentlig grad formindskede thymi-vægtene eller kun for- j mindskede thymivægtene i minimal grad. De omhandlede forbindelser har således et langt bedre terapeutisk indeks, dvs. separation af lokal anti-inflammatorisk aktivitet fra systemisk aktivitet, end tilfældet er med de kendte 15 steroide anti-inflammatoriske midler.

Endvidere viser de i Tabel V-b indeholdte forsøgsdata, at de repræsentative forbindelser for opfindelsen udviste en betydelig lokal anti-inflammatorisk aktivitet.

Ud fra de i tabellerne IV og V-b anførte resulta-20 ter blev ED^q-, ED^q- og EDgg-værdierne og de relative styrker for repræsentative forbindelser for opfindelsen beregnet og er vist i nedenstående Tabel VI. En af de omhandlede forbindelser, nemlig chlormethyl-llø-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-173-carboxy-25 lat, er tildelt en styrkeværdi på 1 ved hvert ED-niveau, og styrkerne af de andre forbindelser er udtrykt i forhold hertil. ED^g-, ED^g- og EDgg-værdierne er de doser, der kræves for at opnå henholdsvis 40%, 50% og 60% reduktion af vægten af granulationsvævet.

DK 165837 B

44 I I ro 10 H - rH>>i r-ι cm ro oo i— r~- l CD Η -μ cd oo oo ro r- - i

Ρύ +> W X CM H CM O I

^ ^ -X ^ CO CM

(Dco^voco -ro»-- H cm r- co co ro - co tjiocM - - σ co co co p H cd ro c— ro H oo o Æ i i ^ I in i hi σι co o cd \ o ro Hco ^ m c— in or— r— m cm h SCp σ> cm on- -»cd -cm -m· -ro Η I y\ 3-coin con cm - ro - oo - cm-o^t '

'— -—' '—’ Η Η H CD Η H CM

I I £- g μ σι H J> fei H —

CD H +) (D co o ^ H ro II

PS +> co ,Χ ro r- r- co I I

'S* 'S' ro i I

^ co l cd σ h m oo i μ H m ro - ooi <u

O1 CO CM - - 'S* - I CO

• cm p cm or-nr-cMin^ocMiro c (D O .¾ O CO σι N ΟΙ σι ^1 CM I i tø

> m S. cd i hi -co -oo -co -r- i A M

·©. ntn^o ho h cd oo m σ H co ι σ MH3.COCO----I co

Pi —' ro O O CM O I c g I I m 1 Ό o is μ - ·η Η η > >ι Η co ro oo ro σιι iy p CD Η +J <D in cm co cm i i c g & w X co CM h m i i q

id HH

& <sp i ^ in 0) Φ — σ H H -— co —. — i i

Cn Cn — — η co oo η ι ι II

ρπρ-Μ* c— oo co Oli , , X o X σ inr--in-H-co-i i

Hco 'tfS.r'-ro r- oo ·μ*ο cm o ro co mn ι i > Ό ρεηοι·^ι -ι -ι -ι -ι ι i —' H pq p. ro co m o ro o ^ cm c— oo ι i

_id -"CO H CM O O CM I I

m B in - o - - ι i .aj-j — o o- h o j ] - id I ιι ^ I iff H ϋν 8 & & & & S fe fe j S3 S 8.

Ξ f f λΜ ^¾1 Sti ^ · S S i η η h cauXocaidr-H p g rf

Φ >i >i Hl Q Λ HH H >i O O O

ί> C C! H CO. a μ H fet I X Η Η H

Q Q ir- O Id I X HQ +)+>+> μ -P £ μ η μ o μ o fet-P id id cd JO μ μ o JL a i o 43 x! μ η η h 3 id se! oca dh 53 ppp •h o o ho cor- Hid ø o peg o fet 5, IH I -Η Η Ή O g I Cd 3 3 μ X x -μ i ep il ii i ca μ μ μ 3 G QideiBgecaBt- σ> & σ +J a an σ p r-o σ r- co h

CO 0 O fet I <D · Η I IH Hl «Η «Η »H

, μ , μ X fet h i ro >ι i fi ididid <D &+i S<Q s? >i ι X £ fet o _ . .

Φ Ocdo43orXeooXi δ'δ'δ' •S. CO H cq y HH o 3 Hl pro eg e Η ·Η X ·Η 3 ά H Sro Hl "3 ‘3 ‘3 £ il kl I II 111 id Η μ nr- μ 43 ι - Ή η it? , £ £ i 3 ih toco can 3fl car -μ

μ fet o >i i up hi ur h ^ cd -M

CD X I X C H Id fefT H - μ Id dP 6P dP

x p ca op X <o i 43 x - ih R p o o o μ fi h ί i og μ co oh μι +j o ^ n cd

& dH dco £ li O O £ I OldpH

-U ID ^ l· XI +3h p μ ¢(¾ p 43 Λ a o CD CD

• co co jpg jpg ω^ιΗΗ <d43 hco i o d d d η ίο i (D ΐΛ*μδ ι co in o r- μ egg

cd ο cai can si! so ιμπ aøqcD

> ό hco η Ό r- ω bh r- μ sd ι ι Λ X X

•h g ΗΐΗΐΗβσ>1Η'3σπρ[-μμμ p η i g ι ί· ii i. jp i g ι 3 ο η η -η h

Id jp HCD H - H S H+j Hra H >1 CO I ^ > η μ fell feiH feicq ^ | Φ Φ 0) o Æ'a* fll η H p g ,gfei£o 4J Ο ΛΛΛ PS Ή HlHgHI+Jl+JiHHHCg CO ω-Ρ φ-μ φώ ffl? o id coeqeo

tp ECO ECO EX E CD E CD Sg U 43 HH-H

& MO MO MO MH MS HQ Ο Φ CO COCO

2 -3¾ 5fe 5A ^ 45 i

DK 165837 B

Thymus-hæmningsprøve.

Flere yderligere undersøgelser blev foretaget for at bestemme virkningerne af udvalgte forbindelser blandt de omhandlede på thymi-vægtene hos rotter, når lægemid-5 lerne blev indgivet systemisk. Ved hver af disse undersøgelser anvendtes Sprague-Dawley-hanrotter. (Vedrørende gennemsnitsvægten for de til hver undersøgelse anvendte rotter, se nedenstående tabeller.) Forsøgsforbindelserne blev suspenderet i 0,5% CMC (carboxymethylcellulose) og 10 injiceret subcutant én gang daglig i tre dage. På den femte dag (48 timer efter den sidste behandling) blev dyrene dræbt, og thymivægtene blev registreret. Legemsvægtforøgelser måltes 24 timer efter den sidste behandling. Forsøgsresultaterne er vist i tabellerne VII, VIII 15 og IX nedenfor. TED^g- og TED5Q-værdierne (thymolytisk effektive doser eller doser, der kræves for at opnå henholdsvis 40% og 50%' hæmning af thymivægt) og relativ styrke af repræsentative forbindelser for opfindelsen og sammenligningssteroider er vist i nedenstående Tabel X.

20 I Tabel X er TED4Q og TED^g for sammenligningssteroidet betamethason-17-valerat tildelt en værdi på 1, og styrkerne af de andre forbindelser er udtrykt i forhold hertil. Det er klart, at jo højere hæmningen af thymus-akti-vitet ved en given dosis er, desto mere toxisk er forbin-25 delsen.

* 3 i i 1 i

DK 165837 B

46 B* -P ή —s aDO(Nr^oco^coHinoo^^ooiMri^tn> ^ (TI C o\P · fo s — vooooooominincr>c'j'3<oovoH^i'«}rf)i-4r^n' w > FB Η n vo cn μ <ί η H ro ro mo oo <n τ in r~ I .· - 1 Φ ***** ******** β H ******* * ******* m Μ ******* * * ******* g "δ 3^ Hoot-'C\ir'-ioro^t,criooHin['--io νο —ι Φ

Qa Ε Φ CN ΗΗΝΗιΗΜίΝΗΝΜΝΗΓΝΗΐηιΠΗΗΗΓ' C

, & Ε +1 + Ι+Ι+Ι+Ι+Ι + Ι+Ι+Ι + Ι+Ι+Ι + Ι H + I+I + I H+I+I+I S

Η ώ'-' ι-4 σιΐοΗΐηΐ'-οΒΓ'-ΗοοοΜίηΓΜΗίοιοιηΐΝ'σοσι Φ 0) ρ t-~ cooocioor"Hini£)CNHOCTi'3*cNiDioior'^oH υ Ό "ϊ -ϊ η cm η on η ο) η'f 'ί γί >» η η η in cm η •Η ο — Η tT> Φ lw ******** φ* *** *** +J JJ ************ * * * * * * in bi <υ ************ ******* tn ffi in r- ιθΓ·'Ηοοσ\Γ·-^ιοο^,οοΐ'·-·οοοοιηΗσισΐΗΓο

Cjl I—I <

£ ω Θ Ο OOCMHOOrlHrlrlHOOOOHOOHH

"3 sif1 +1 fl+l+l + lfl + l + l+l+l+l+l+IH+l+l + l+l+l + l+l g ® Ό. ro i^iMoocoorMcomHMN'jocDmoin^ocn CP tji h ^ Η φο oo ^ocoNffiVo^oocMai’ir'Hr'inincMnoi

Η M 4-1 Η Η H HH HH IHHH

1 4» i h t tn cd in σι σιοοοσιαιοοοσιοοοοοοοοοο

. *Syp Η H r-! Η Η Η HHHHHHHHHH

g Sfil1

H oJ 'B

>^3(15 ro H ro H tn Ό - --- . O -H \ roooorooooHrooooHcooooHco

y. H ta tji H ro o H ro o Hro H

i! I 8< - cd tn tp

* ® S

S

H · Λ tn å • Ό

S

ω fe

S H S

+J O v Ό O tjl S O 00 > ,· v vo G h i—i tc 3 di i 4-> I σι 44 -U ^ tn o XI # h •g H C> ijH * +j •U O 1 Jj I .$ +» ΕΓί5 - S' in .G etn es in id 3 Φ 1 h > >1 , r-pr'pHjsgca o tp 11¾ +> V ^ ^ y 8 η o h ® I &!5 sy v i &>§ I g1 g* 8 g* g I^P ft £ S I φ tå Si fts V S&7 ·· s I s 3 f g*s f ?£§ 1 1

Η Φ — Q Q U CO. Q H « >1·Η I

H tp 'S Η H 23 I rli I hi fl I >1 >0 C p HS-ld HHSHlF g I (1)

•h S 1 d r- i id o i cao< o G - H

Λ 4J HOH HUI HH- tO Q LO 5 H S >1 >1 L >1 >|fO >iH H +> H +J ® -U O (d o o i & g gxigiiio fitti d[d - a

M-l 44 5 O O + Q E + >4 d H HH 4H O I

tn -- ω&ι φ & ® ® o -P >i 0¾ + ω wQ)

O' . Εθη i oh g 3 til χ ϋ -Μ Μ Υ G

·§. β Η Η I Η Η 43 Η Η Ο 0 03 Ed Οι & tn OJO&GOdjIO+lgÆHXl ra> d Η σι HO® ΗΟ*^ΗΙτΙη 'Si ΐ I ·*Η ο c ,gtni λ tn ‘ β a g ίο >it^ ® r- __ α

Ua H UH O’ o Η Η o σι (3 O KH CQH Φ CO

DK 165837 B

47 S' jj q ^ Hint-'VOvo^inooMn Τη r* rw v * * * **.*«*·**»

I |£ " R a £ 3 ""'SPS

pH ! .- ΛΦΨΦ * * * p-' !

a tn_ I * I * * * * H

i. η m -«tf pH pH CD Ο 1/) 00 U"> CN · Μ E Ϊ M fo ro CN CN CM CN pH <N σ Π ω $ p.B +| +1 +1 +1 +1 +1 +I + I+I+I + ! +| .2 I? o cn Tr o co t" Manon -p

0 R mm m co vd r^rnCTjmrrvo-H

fj “ inm cn cn cn cn in n< m pH G

P § cn -n> g

& I 5 ***# „* * H

C fficnvD σι σ ^ oo p- vonncncn ^

Fn Si_i »·. ·* ·*» *>* **

mZi rn (1)0 r-4 f—J |—| rH fH O H H I—1 rH

rH E G1 +1 4*1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-14-14-14-14-1 C S s m cn Τ' cn ^ Γ' cn m cn m m y-n t* w h. v v *· * ^ ^ *“ ** ^ 5 φδοΟ'ί CM ΙΛ CN CN æ U] CN O 2

§ RlWrHrH rH rH pH I rH

W I

W

S' &1 ., 0 men o r> Γ' p' r- co oo co co co k s ^ H $ > -rf cn □ ^τί ο H cn ήμ ο ο o rH m cn (1) i) m rrj Φ Λ cn ·“< o o q g oooooo +> * s§ „ i SS1 «filial § 6 I Si Si 5 ¢.¾ §

1 a8 il il ύ έ| I

s νέ &£ Η ^ η J

ίτΐ ΜρΗ H h S C" Ρ pH pH (U

S Si 8"? 8V Si SV §<»

Ih å? Λ S as ti? lg oB

S 3 I cn il li i m ih v3 x# St ^7 £? &h

|£ t-8 7S 7S ti t? »S

1. I? ^ £3 |t s-7 +i ή hn* or or PS *tn g,a Γ> S’> &h w * f li It ét 5i ét h* HH® p Ti 1¾ p Τ'» o 3 S §8 si al §8 S-M HH oj S'! 72 72 7¾ S νΰ -5¾ ocw'diH'dQsy-ij o ciip

35 <o 5l Bl B§ S3 B o $ »I

.5 σ ,2 £ § 7¾ i il -S p £f is ^3 Si il Γ t 5 27f?!?i7r?£ h

S I 7,5 >,E Til >,3 pH

I I tv la ss sv s& a ev i c bi si si n si 1 i β·,3 6ΐ6&6&6έ6δ- d *&

DK 165837B

48 • ι — hi 'D O OV 00 VO CM LO CM •'Φ Φ C CL) - k >· v v ^ $ -H to oiaroH σιοονοΗ

-¾ EH HfOUl Η H CM

p ft 0 p .x

CO

CO , ««‘“N

.8 M

In Ijn * * +Ϊ

fflffi Φ Φ Φ φφ 4J

i> > ##* * * # ·Η to to — t'' σι rH id co in cm r-~ ø

3 3& l—* ι—I CO ι—I i—I CM rH CM rH CQ

S Eg +1 + I+I + I + 1 + I+I + I + I S

^ vo vo ^ cn vo r- r- r- m 03 xi ±5 cm cm in co o oo vein cn 0 +3 H <3· «3* co cm cm mnmn 0

tn O

O ^

In 'dv f6 ι — * * φ * > P * * # * * to ΓΤ1 0 ##φ * * # b men σ> vo co n mmno CD ^ rH *» k. tk k. k k k.

tF* CA Q) O r—I Η Ο Η Η Η Η H

0 s tn + ι + i+i +i+i +1+1+1 + 1 fxj H 03¾ CM 00 CO O 00 O VO *3* in (—! σι ft » »*»·» ^ ^ »0 0 ο H oo m cm oo co m γ- ro

rH |-4 VJH CM ι—I rH ι—I rHrHrHi—I

I tø I

B a s p MH ft - · ft >i tn 0 rH>tf o r'r^r^t^· r* r* r» 0

+J ø tn h +J

in +> S' 'd 0 *2 in H 0

& § I

ι—I ,—. * CO

Λ & o

0 \f X

tn t3 to • -H \ cnooo i-tcnoo cu O tn tn rHeno Hen cm

ό St H ” H

w Φ * I

0) *§· ! cn 0 I +J ^ 1? ^ C I rH O > 0 id·» ι Φ id >t - , ca δ h 4J ca & + X o ft X rHPlØrHIØQ w 0 in nytiH ηβολ Y + "I 8 +> 0 8 &18,8 3h i 1 ’* 8 R Ά $%%% ¢111¾1¾ I 1

to 0 ~ 1+00 I + O H I

Ό H a 0 rH I « 0 Η I >1 +i 2 0 σι g >ica en £ >i ø ø

0 -ft ft I I Æ Γ- 1100 *· H

Λ +3 I-HCJ+JH H0QI in £ ft ft 0 £ιΓ" 0 I >i>n + en o ø

0 ,0 0 ÆHgø Æ H ft I *· Q

tn + ,x + ι ι 0 + i ø 0 ο ι ft tn — 0 >, s ι 0 >i p 0 v a ft S 1 pH? I p Λ & 8 n S* H £! >1 S *' ^ £ δ fi 6£S3 δ^ίντ , & .

DK 165837 B

49

Pi

5jj H *M S

,· ^ ° °κ ^ " ή (0 <η +Γ Ο Ο ο Ο Η Η (0 n δ» ν Η g Ρ ° Μ id °& _ - I i -¾ ί “I In η S CMO S i MO η» f" < *. 00 *· m ·» +5 in — in co n in h o cm in ο ο o c»p ; H q tr >» l ·» I ^ -I «> I '1 o OHSooHinvDA cm n- otn o kd in η H ^ in * n ' ^ S m i

Π CO *3* r-i ·» O W

tfl ^ IN - S o i w B4 * φ > co a , > H <L· m -¾ •“l C 4J ,¾ H cm o n .„-5

<U f3 <0 Ή O O o CM co H

I I 1¾ ° ° M " I

1 g J — — o i 03 °i " o In £ mo -5.

o tH n cj^ - o - m » Λ o tji cm cm m cm η h no ο o If1

QtT*.| ·» I ·» I - I I * l J3

HtagHc^iOCMHin r-(^o^;oo T3 SP^n^H-in^ * cm n \ «η nj ri Ci 2 «τ’ ^ Π3 ~ w W s e

I , I

0) I H 2 P I id . >i I I Ή H l-P l*P*P E CJ C e/rt > ¢305 StflcOQcoO eS? H r- 0 Γ" Ο Η Λ H I Ui * MS ill ill 1 $ S&6· s a·s s|^ ·§ Ά U55 Iti »I- 1 & fg-s f&s fin » 3 SSV SSt £34+. L , § g i—I M CCL »—I M G r~I J 4P ίβ S L j, j.

& I ίσ r- i ίο p I y μ H Q § ,-P -P

IT a) HUH Η0Γ H Q 0 >1 M ,. 0 1$ <D

3 tp i|| tål! if |f if i

s ip ill nb 8i If it I

5 o cl ς ο δ» i o j xj i mj? $ > -994 d

Li i—i 0 w H Q ^ r—I 4-J CQ, ^ I *9 I 0 ! Φ

O r; u) I -GO)·» ,£ !? 1) Γ'» >it^ 0) Γ" H r-»· W

fc(OH^J'UHHUOSH!l3HCQHUH (0

DK 165837 B

50

Granulomaprøve med tom bomuldskugle.

Endnu en prøve gennemførtes for at bestemme den thymolytiske aktivitet af en repræsentativ forbindelse for opfindelsen sammenlignet med betamethason-17-valerat.

5 Ved denne prøve blev lægemidlerne indgivet intravenøst på på rotter, idet der anvendtes en granulomaprøve med tom bomuldskugle. Sprague-Dawley-hanrotter, hver med en vægt på ca. 185 gram (166-196 gram), anvendtes. To bomuldskugler, hver med en vægt på 30 mg og uden indhold af for-10 søgsforbindeiser, blev steriliseret og implanteret subcu-tant i ryggen af hvert forsøgsdyr. Denne dag blev betragtet som dag 0 for implantation. Forsøgsforbindelserne suspenderet i 0,8% polysorbat 80 blev indgivet intravenøst én gang daglig i 3 på hinanden følgende dage begyn-15 dende med dag 1. På dag 5 blev dyrene dræbt, og de to kugler med deres respektive granuloma blev fjernet, tørret natten over i en ovn ved 50°C og vejet (granuloma-tørvægt). Thymivægtene og de endelige legemsvægte blev også registreret. Resultaterne er anført i Tabel XI ne-20 denfor.

Ved de foregående prøver bestemtes deaktiveringen af de repræsentative forbindelser for de foreliggende bløde steroider indgivet intravenøst på rotter. Forholdet mellem styrkerne af forsøgssteroiderne og betametha-25 son-17-valerat over for lokal anti-inflammation var 283: 0,7, som det fremgår af Tabel VI. Dette betyder, at forsøgsforbindelserne udviser en lokal anti-inflammatorisk aktivitet, der er omtrent 400 gange så høj som aktiviteten af betamethason-17-valeratet. Forsøgsforbindeiserne 30 blev indgivet intravenøst på rotter for også at afprøve forsøgsforbindelserne for systemisk anti-inflammatorisk aktivitet sammenlignet med betamethason-17-valerat. Forsøgsforbindelserne fandtes mindre virksomme ved hæmningen af granulationsvævsdannelse og også i thymus-involu-35 tionsaktivitet end betamethason-17-valerat. På grundlag af forsøgsresultaterne formodes, at de forbindelser, der ikke let underkastes metabolisme (deaktivering), har en

DK 165837 B

51 systemisk anti-inflammatorisk aktivitet, således som det er tilfældet med betamethason-17-valerat. 1 51 52

DK 165837B

G CO (Ti LO CM Γ~· 00 00 Ό* ri s κ s ^ ·* «^ ·*» G όΡ Ησιοπ ι^Η'ϊο h'-' HHLOoO cm ro O’ co s t# φ # # «φ» «φ» j{i φ j{? !** # Φ Φ Φ # Φ # ω&ι r~ m ο η -«ι· ρ~ m cm 5 6 CM (N (N Π "T HNrl(N ^ B'-' +1 +I+I + I + I +I+I+H-I ·

>i cm noo^ri m oo ro r-' H

si cm hnoh o oo ro co ·

E-i ^ ro ro cm ro cm cm H CO

a

ty G

Φ G H^HCD o’ cm ld co cg

ϊ> -id *—* ».*-·*·- < ^ -b *» Q

G dP o H r- Η σ> co -er 33

ijj g'-' CM CM CM ^ CM CM CM CM C

i •s. j,! * m Swl' $ j£ ·£ +J Ξ H cn H co o oc oo ro t— to 0-P * ^ ^ < v b. b* b.

·& r) bl CO CO ΙΛΜ1 (O ro CM ^ CM

G G ffi +1 +I+I+I + I + I + I + I+I

CD c 5 h ro Γ" co rd ro COr-i ^ ^ ^ ^ H ^ ^ cd id's cm octildcm σ> ^ co r-

Pj U-P co in^^rco

•H

4J "&! Η Ό I w Φ Φ Φ Φ ><! G -p Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ro φ φ φ φ φ φ φ φ Φ i-) > ffira ro «3« ro r- co co η Η in φ G £? I—I *· S S < V s s s s

,Q φ WQJ rd ri Η H CM ri Η H CM

i3 , ±j +1+1+1+1 +I+I+I+I ·

Eh p q) S. sp h cm ro lo cm oc o h

Φ CT>M *· kV».». O

Ό $ O H d1 d1 O CO CM CM ro O

•H Mm CM i—I rd rd rd H i—I rd ·*

P i O

& ra v W <D H § °*

Cd rd Ctitn Γ- Γ^· CO CD CO ΜΠ ·· §C S' G Jo * 0l5 ίΉΌ Φ id cn *

O TJ

Ή H O

3 s'

Md g J H CO

(do Blfl *· *. * Μ Ή N, H ro O O O O rd CO rd

Bg 85 H" °.

1- I y i, Afc i {ιί·? CD ^ CD +3 8 Φ? x y ra ojh g s

C0 Si rd I 4d I Φ ID

•η cd 0) —~ s i a-H o -P É fl ri hacofljj - SI -S g T* ΤΪΛΛ i |B "S g ^ 8 -p v s & i * 1¾¾¾¾ ss “·

g g igéSS

ω tQ-Ρ'ϋΐ q> * id O' rd p 00.¾ ώ. 4-5 i O C ,ΰφΗβΓτ Φ r~-

Pd Η O U Η δ H fflrd 53

DK 165837B

ED^Q-Værdierne beregnet for den lokale bomuldskug-le-granulomaprøve (som vist for eksempel i Tabel VI ovenfor) og TED^g-værdierne beregnet på basis af thymushæm-ningsprøven (som vist for eksempel i Tabel X ovenfor) an-5 vendtes til at finde frem til relativ styrke og et terapeutisk indeks for repræsentative forbindelser for opfindelsen sammenlignet med kendte steroider. Se nedenstående Tabel XII, der klart viser den stærke anti-inflammato-riske aktivitet og minimale systemiske toxicitet af de 10 omhandlede forbindelser.

DK 165837 B

54 ti § • 4-) & * s a su“ i 5 -¾1 00 O O Η Η I 7

Φ Φ "G cm h O r- G

H ft G o cm O

01 Π3 H CO · ' Γ" 0)

<D I H H

£ * H

1 > 8 u 3 i ,, t Φ G P ni Η μ1 ro ja

6>d?iN. \ \ \ Η ^ I

Φ -P i—i i—i i—i i—i ··> -P (¾ oi o Q m< 6 o ^ ^ Ξ H ΟΪ (M - H l£> 00 · Eh i—i _ * »· o * <-v co » r-v c Λ H ro σ\ cm uo ·> οο ¢) p 3 O 0-¾1 CM CM in CM OlDrO-COOCMCM pH o e z* * i * i *> i - i *·ι—i * i - i φ m E Q η σ> ιο cm h m ιο o ri i ο<ί σι m p in H co *· H ^ in ^ t-icm -.Η cd οι h co i—i ίο ίο - m \ λ:

_ CM H CM CO H O —' tn P

$------- 3 & 01 01 CD > I § Q) P -ji Jj o cm Hin o >

G -P rM H O’ m O HH

H ni P M1 CM P H

Wft Φ ·& g H

Η O K οι P · φ X, —' i? o ^ ^ P cn co i Cn

, O rr. ^ in Γ- ~ Φ H C

Gj 4-1 _ CO CM - CM H S. S

Φ cO cm o r~ H oo ro σι tn tn Ό

Λ P OOIO Cl CM O I CO I O 00 O 1 PS

(rtS in id i hi » i© ^ o co i o ,5 "" t n rO 01 Q ' M* O HO HVO CM CO ^ ro H 01 o

ØIDIO - »· H Ό H

0) CO o H co H G o i ----- 11 #

P Λ P

0 H p O

•Hil ft 44

Φ S’ X1 CO. I 1 l(Tj P cf H <D

> o on a ® an o ηφ^ 1 &, h ti ί?g 34. £ g & B HA &g £B L# Vh Uti S §h S Λ 3¾ S g *i · > g ω ω Hl Hl >1(3 PH IH 0) 3 >

5 C IC G Η -P ό >i-P >i ω Λ Cn H

p ao a 3 o >, tf >A ni S? o m G H · ft r'f c^h π π h ,G Η H Op η h co c 8 7? 7 7 8$ S* ck g ^ 43 tJh g 5 7'® m S1? jn sis s 5 gis I a n »S P M· Bl QiO p P Η Η -P (jj « 0 ^ 1 Jj jd I 1¾ H lu f uSiei s I iB ckB kfs 73ί5 ί Λ if S 3 g 3 *

G Η<π Η Ό t^-P B >i I Η Γ- ca I I ffi H G

Η O HG HG H«dmg,SSl-H H CQ Η Η 1 3

01 I (0 1(0 l>iO 100 0 G Hn -P S

Gi H >i. Hgi, HÆI Η Λ 1 ® O Η | h G k -P

01 Φ >1 ^ "P >i g -P >1 1 CO >i P CO -H 03 >i Η I (H 3 ·Ρ H

H P hOP η 01 L H™L -i-1 ^ ja >i G PiJiJ

p δ hhg hoc η η hæoG^'PO

P ·Ρ S G 5 p S β Ρ,^ζί p λ H P 3J SdlcoOHQH

ft P PQQ PQQ fi ΡΌ HOP 0 E PEl Λ+> i« r° Q 3 3 Q Λ Λ O Q I 0£l fi S O r C P P P , 6 b 388 388 3å3 afp I I gå!^iis

DK 165837 B

55

Forbindelser med formlen (I) kan kombineres med egnede ikke-toxiske farmaceutisk acceptable bærere til tilvejebringelse af farmaceutiske kompositioner til anvendelse ved behandling af topisk eller anden lokaliseret 5 inflammation. På grund af de omhandlede forbindelsers mangel på systemisk aktivitet er de naturligvis ikke beregnet til behandling af tilstande, hvor systemisk adrenocortical terapi foreskrives, f.eks. adrenocortical insufficiens. Som eksempler på inflammatoriske tilstande, 10 der kan behandles med farmaceutiske kompositioner indeholdende mindst én af de omhandlede forbindelser og én eller flere farmaceutiske bærere, kan nævnes følgende: Dermatologiske sygdomme, såsom atopisk dermatitis, acne, psoriasis eller kontakt-dermatitis, allergiske tilstande, 15 såsom bronchial astma, ophthalmiske og otiske sygdomme indebærende akutte og kroniske allergiske og inflammatoriske reaktioner, respiratoriske sygdomme, ulcerativ colitis, anorectal inflammation, pruritus og smerte i forbindelse med haanorrhoider, proctitis, cryptitis, fissurer> 20 postoperativ smerte og pruritus ani. Sådanne kompositioner kan også anvendes lokalt som et forebyggende middel mod inflammation og vævsudstødning i forbindelse med transplantationer.

Valget af bærer eller bærere og dosisformer vil va-25 riere med den foreliggende tilstand, for hvilken kompositionen skal anvendes.

Eksempler på forskellige præparattyper til topisk/ ! lokal anvendelse omfatter salver, lotioner, cremer, pulvere, dråber (f.eks. øjen- eller øre-dråber), spraypro-30 dukter (f.eks. til næse eller hals), suppositorier, retentions-lavementer, tygge- eller sugetabletter eller -piller (f.eks. til behandling af aphthøs ulcus) og aerosoler. Salver og cremer kan for eksempel være opbygget med en vand- eller olie-basis med tilsætning af egnede 35 fortyknings- og/eller geleringsmidler og/eller glycoler.

Sådan basis kan for eksempel omfatte vand og/eller en olie, såsom flydende paraffin eller en vegetabilsk olie, såsom arachisolie eller ricinusolie, eller et glycol-op-

DK 165837B

56 løsningsmiddel, såsom propylenglycol eller 1,3-butandiol.

Fortykningsmidier, der kan anvendes alt efter basis-arten, omfatter blød paraffin, aluminiumstearat, cetostearylal-kohol, polyethylenglycoler, uldfedt, hydrogeneret lanolin 5 og bivoks og/eller glycerylmonostearat og/eller ikke-io-niske emulgeringsmidler.

Opløseligheden af steroidet i salven eller cremen kan forøges ved inkorporering af en aromatisk alkohol, såsom benzylalkohol, phenylethylalkohol eller phenoxy-10 ethylalkohol.

Lotioner kan opbygges med en vand- eller olie-basis og vil i almindelighed også omfatte ét eller flere af følgende midler, nemlig emulgeringsmidier, dispergerings-midler, suspensionsmidler, fortykningsmidler, opløsnings-15 midler, farvningsmidler og parfumer. Pulvere kan fremstilles ved hjælp af enhver egnet pulverbasis, f.eks. talkum, lactose eller stivelse. Dråber kan fremstilles med en vandig basis, der også omfatter ét eller flere dispergeringsmidler, suspensionsmidler eller opløselig-20 hedsfremmende midler, osv. Spraykompositioner kan for eksempel fremstilles som aerosoler ved anvendelse af et egnet fremdrivningsmiddel, f.eks. dichlordifluormethan eller trichlorfluormethan.

Mængden af aktiv bestanddel i de omhandlede kompo-25 sitioner vil variere med den specielle forbindelse, typen af den fremstillede komposition og den særlige tilstand, for hvilken kompositionen skal anvendes. Kompositionen vil i almindelighed indeholde fra ca. 0,0001 til ca. 5,0 vægt% af forbindelsen med formlen (I). Topiske præparater 30 vil i almindelighed indeholde 0,0001 til 2,5%, fortrinsvis 0,01 til 0,5%, og vil blive anvendt én gang daglig eller efter behov. Generelt gælder, at de omhandlede forbindelser kan inkorporeres i topiske og andre lokale kompositioner opbygget i det væsentlige som sådanne sædvan-35 ligt forekommende kompositionstyper indeholdende kendte glucocorticosteroider, ved omtrent samme (eller i tilfælde af de mest virksomme blandt de omhandlede forbindelser, ved forholdsvis lavere) · dosisniveauer sammenlignet med V i: DK 165837 Β 57 kendte meget aktive midler, såsom methylprednisolonacetat og beclomethason-diprDpionat, eller ved betydeligt lavere dosisniveauer sammenlignet med mindre aktive kendte midler, såsom hydrocortison.

5 Således kan for eksempel en til behandling af astma egnet inhalationskomposition fremstilles som en aerosol med afmålt dosisenhed indeholdende en repræsentativ forbindelse for opfindelsen, såsom chlormethyl-17a-ethoxy-carbonyloxy-lip-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat, 10 ved på området for farmaceutiske kompositioner velkendte metoder. En sådan aerosolenhed kan indeholde en mikrokry-stallinsk suspension af ovennævnte forbindelse i egnede fremdrivningsmidler (f.eks. trichlorfluormethan og di-chlordifluormethan)., med oliesyre eller andet egnet dis-15 pergeringsmiddel. Hver enhed indeholder typisk 10 mg af ovennævnte aktive bestanddel, hvoraf ca. 50 mikrogram j frigøres ved hver påvirkning. Når der anvendes en af de mere virksomme blandt de omhandlede forbindelser, f.eks. chlormethyl-17a~ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-llf3-hydroxy-20 16cr-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat, indeholder hver enhed typisk 1 mg af den aktive bestanddel og frigør omtrent 5 mikrogram ved hver påvirkning.

Et andet eksempel på en af de omhandlede farmaceutiske kompositioner er et til behandling af mange for- j 25 skellige inflammatoriske anorectale sygdomme egnet skum- ! produkt, der skal anvendes analt eller perianalt, og som omfatter 0,1% af en forbindelse med formlen (I), såsom chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandrosta-4-en-3-on-173-carboxylat, og 1% af et lokalanæsteticum, så-30 som pramoxinhydrochlorid, i en mucoadhæsiv skumbasis af propylenglycol, ethoxyleret stearylalkohol, polyoxyethy-len-10-stearylether, cetylalkohol, methylparaben, propylparaben, triethanolamin og vand sammen med indifferente fremdrivningsmidler. Når der anvendes en af de mere virk-35 somme blandt de omhandlede forbindelser, anvendes i al- mindelighed mindre af den aktive bestanddel, f.eks. 0,05% chlormethyl-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17&-carboxylat.

DK 165837B

58

Endnu en farmaceutisk komposition blandt de omhandlede er en opløsning eller suspension, der er egnet til anvendelse som et retentions-lavement, hvoraf en enkelt dosis typisk indeholder 40 mg af en af de omhandlede for-5 bindeiser, såsom chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-llf3-hydroxyandrost-4-en-3-on-17f3-carboxylat (eller 20 mg af en mere virksom blandt de omhandlede forbindelser, såsom chlormethyl-9a-fluor-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyl-oxy-163-methylandrosta-l, 4-dien-3-on-17|3-carboxylat eller 10 chlormethyl-9a-fluor-llf}-hydroxy-16a-methyl-17a-propoxy-carbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17£-carboxylat) sammen med natriumchlorid, polysorbat 80 og fra 31,1 til 186,6 gram vand (idet vandet tilsættes kort før anvendelse). Suspensionen kan anvendes som et retentions-lavement eller ved 15 kontinuert drypning flere gange ugentligt ved behandling af ulcerativ colitis.

Andre farmaceutiske kompositioner indeholdende de omhandlede forbindelser er illustreret i nedenstående eksempler.

20 Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Eksempel 1

Til en opløsning af hydrocortison (15 g, 0,04 mol) 25 i 120 ml tetrahydrofuran og 30 ml methanol ved stuetemperatur blev der sat en varm (ca. 50”C) opløsning af natrium-metaperiodat (25,7 g, 0,12 mol) i 100 ml vand. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og blev derefter koncentreret under reduceret tryk for at 30 fjerne tetrahydrofuran og methanol. Den faste inddampningsrest blev tritureret med 50 ml vand, frafiltreret, vasket med vand og tørret i vakuum ved 50°C i 3 timer. Produktet, 113,17aKiihyarox^androst r-4-en-3-on-17|3-carboxylsyre (dvs. cortiensyre), smp. 231-234°C, vandtes i et omtrentligt 35 udbytte på 96% (13,76 g) og kan repræsenteres ved følgende strukturformel: 59

DK 165837 B

OH

c=o

^.0H

5' H3I T I

10 Eksempel 2

Til en kold opløsning af ll(3,17a-dihydroxyandrost- 4-en-3-on-173-carboxylsyre (5% vægt/volumen, 1 mol) og triethylamin (4 mol) i dichlormethan blev der sat en 50% (vægt/volumen) opløsning af methylchlorformiat (3,9 mol) 15 i dichlormethan. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur over en periode på 2 timer. Triethyl-arainhydrochlorid-bundfaldet, der dannedes, blev frafiltreret, og filtratet blev vasket successivt med 3% na-triumbicarbonat, fortyndet (~1%) saltsyre og vand. Det 20 organiske lag blev fraskilt, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret i vakuum til et skum. Skummet anvendtes i det næste trin (f.eks. Eksempel 3 nedenfor) eller blev chromatograferet og krystalliseret til analyse. Produktet, ll&-hydroxy-17a-methoxy- j i 25 carbonyloxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylsyre, havde smp.

i 198-204eC efter chromatografi og krystallisation. IR ! (KBr) 3000-2800 (CZH), 1750, 1735, 1720 (C=0), 1650,1640 i

(C=C-C=Q) cm *. Produktet kan repræsenteres ved følgende J

strukturformel: 30

OH

HO ¥cl° —°coch3 H3.CT I o 35

DK 165837B

60

Ved at anvende en ækvivalent mængde af ethylchlor-formiat i stedet for det ovenfor anvendte methylchlorfor-miat og i det væsentlige gentage den ovennævnte fremgangsmåde vandtes 17a-ethoxycarbctnyloxy-ll|3-hydroxyan-5 drost-4-en-3-on-173-carboxylsyre, smp. 192-195eC efter chromatografi og krystallisation: IR (KBr) 3500 (ΙΙβ-0-Η), 3000-2800 (C-H), 1740 (C=0), 1630 (C=C-C=0) cm-1.

NMR (CDCI3) δ 6/4 (1, b, COO£), 5,67 (l,s,C=CH), 4,43 (1, 10 b, CHOH), 4,13 (2, q, J=7,5Hz, OCH2CH3).

Analyse: Beregnet for C23H32°7i C: 65'69' H: 7/67 Fundet: C: 65,76, H: 7,74.

På tilsvarende måde blev der ved anvendelse af en ækvivalent mængde butylchlorformiat i stedet for det i 15 første afsnit af dette eksempel anvendte methylchlorfor-miat og i det væsentlige gentagelse af den i nævnte afsnit beskrevne fremgangsmåde vundet 17a-butoxycarbonyl-oxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-17p-carboxylsyre. Slutproduktet havde efter krystallisation af tetrahydrofuran-20 hexan smp. 164-166"C.

Ved at anvende en ækvivalent mængde isopropylchlor-formiat i stedet for det i dette eksempels første afsnit anvendte methylchlorformiat og gentage fremgangsmåden fra nævnte afsnit vandtes ll(3-hydroxy-17a-isopropoxycar-25 bonyloxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylsyre. Slutproduktet havde efter krystallisation af tetrahydrofuran-hexan smp.

144,5-146,5“C.

Eksempel 3 30 113-Hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3- on-173-carboxylsyre blev kombineret med en ækvivalent mængde IN natriumhydroxid i methanol, og denne opløsning blev fortyndet til 100 gange det oprindelige volumen med ethylether. Den vundne suspension blev sat i køleskab i 35 1 time. De dannede krystaller blev derefter frafiltreret, tørret i en vakuumexsiccator og opløst i hexamethylphos-phoramid (10% vægt/volumen). En del af den resulterende opløsning indeholdende 1 mol af syresaltet, dvs. natrium- 61

DK 165837 B

118-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-178-carboxylat, blev kombineret med 4 mol chlormethyliodid. Reaktionsblandingen holdtes ved stuetemperatur i 3 timer og blev derefter fortyndet til 10 gange det oprindelige 5 volumen med ethylacetat. Den fortyndede reaktionsblanding blev vasket successivt med 5% natriumthiosulfat, 3% na-triumbicarbonat og vand. Det organiske lag blev fraskilt, tørret med magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret i vakuum til et skum. Skummet blev renset 10 ved krystallisation af et egnet opløsningsmiddel (ethyl-ether eller tetrahydrofuran/hexan). Der vandtes herved chlormethyl-lip-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17S-carboxylat, smp. 171-173eC efter krystallisation.

15 IR (KBr) 3000-2800 (C-H), 1760, 1748(C=0), 1650(C=C-C=0) -1 cm NMR (CDC13) <5 5,67 (s, 1, C=CH) , 5,82, 5,62 (ABq, J=5,5Hz, 2, 0CH2C1), 4,47 (b, 1, CHOH).

Analyse: Beregnet for C^H^ClO: C: 60,72, H; 6,87, 20 Cl: 7,79

Fundet: C: 60,50, H: 7,06,

Cl: 7,50. I

Produktet er karakteriseret ved følgende strukturformel: 25 OCH^Cl HO ^ »3Ct°_ OCOCH, s

Ved at anvende en ækvivalent mængde 17a-ethoxycar-nonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-17S-carboxylsyre i stedet for den ovenfor anvendte steroidsyre og i det væ-35 sentlige gentage den ovennævnte fremgangsmåde vandtes som mellemproduktsalt natrium-17a-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat og som slutprodukt chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-ll(3-hydroxiendrost-

DK 165837 B

62 4-en-3-on-17p-carboxylatf smp. 197-200“C efter krystallisation.

IR (KBr) 3600-3200 (0-H), 3000-2800 (C-H), 1763, 1740 (C=0) , 1650 (C=C-C=0) cm""1.

5 NMR (GDC13) 65,7 (s, 1, C=CH), 5,81, 5,62 (ABq, J=5Hz, 2, -0CH2C1).

Analyse: Beregnet for C24H33C107: C: H: 7,09

Fundet: C: 61,58, H: 7,08.

, Ved at anvende en ækvivalent mængde 17a-butoxycar- 10 nonyloxy-ll(5-hydroxyandrost-4-en-3-on-17f3-carboxylsyre i stedet for den i dette eksempels første afsnit anvendte steroidsyre og i det væsentlige gentage fremgangsmåden fra nævnte afsnit vandtes som mellemproduktsalt natrium-17a -bo tuxyc ar bony 1 oxy-11 β-hydroxyandrost- 4 -en- 3 -on- 17β-15 carboxylat og som slutprodukt chlormethyl-17a-butoxycar-nonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat, smp. 98-100“C efter krystallisation.

IR (KBr) 3600-3300 (O-H) , 3(300-2800 (C-H) , 1765 (02C=0), 1735 (0C=0), 1650 (C=C-C=0) cm"1.

20 NMR (CDC13) 55,80, 55,60 (2,ABq, J=4,5Hz, -OCH2Cl), 5,67 (1, s, C=CH), 4,45 (1, b, CHOH), 4,08 (2, t, J=6Hz), o2coch2-ch2).

Analyse: Beregnet for C26H37C107: C: 62,77, H: 7,44

Cl: 7,14 25 Fundet: C: 62,88, H: 7,23

Cl: 7,30.

Ved at anvende en ækvivalent mængde Ιΐβ-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-178-carboxyl-syre i stedet for den i dette eksempels første afsnit 30 anvendte steroidsyre og i det væsentlige gentage fremgangsmåden fra nævnte afsnit vandtes som mellemproduktsalt natr ium-l^-hydroxy-17 a-isopropoxycarbonylox^androst- 4-en-3-on-178-carboxylat og som slutprodukt chlormethyl-l^-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-35 17β-carboxylat, smp. 183,5-184,5°C efter omkrystallisa tion af tetrahydrofuran-hexan.

På tilsvarende måde anvendtes en ækvivalent mængde 17a-ethoxycarbonyloxy-118-hydroxyandrost-4-en-3-on-178-

DK 165837B

63 carboxylsyre i stedet for steroidsyren og en ækvivalent mængde butylchlorid i stedet for chlormethyliodidet anvendt i dette eksempels første afsnit, og fremgangsmåden fra nævnte afsnit blev i det væsentlige gentaget, men 5 med den undtagelse, at vasketrinnet med 5% natriumthio-sulfat blev udeladt. Herved vandtes som mellemproduktsalt na tr ium-17a-ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat og som slutprodukt butyl-17a-ethoxy-carbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat.

10 Efter krystallisation af acetone havde slutproduktet smp.

148-149eC. Efter chromatografi og krystallisation fandtes: IR (KBr) 3600-3200 (O-H), 3000-2800 (C-H), 1750 (2 C=0), 1670 (C=C-C=0) cm"1.

15 NMR (CDC13) 65,64 (s, 1, -C=CH), 4,46 (b, 1, CHOH), 4,32- 4,95 (m, 4, COOCH2CH3+, COOCH2CH2-). !

Analyse: Beregnet for C27H4o°7: C: 6^,99, H: 8,39 Fundet: C: 67,76, H: 7,74.

20 Eksempel 4 17a-Ethoxycarbonyloxy-ll[3-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylsyre (3 g, 7,13 mmol) blev behandlet med 7,13 ml 1M methanolisk natriumhydroxidopløsning, og derefter blev der tilsat 500 ml ethylether for at bevirke udfæld-25 ning. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret i en vakuum-exsiccator natten over, hvorved vandtes 2,71 g (6,12 ranol) af det ønskede salt, dvs. natrium-17a-ethoxycarbonyloxy-ll(3-hydroxyandrost-4-en-3-on-17|3-carboxylat, som et gult pulver. Saltet blev opløst i 40 ml hexamethylphosphoranåd, 30 og der blev langsomt tilsat chlormethylsulfid (2,36 g, 24,5 mmol). I reaktionsblandingen dannedes i løbet af 1 minut et bundfald af natriumchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time og blev derefter fortyndet med ethylacetat til et totalt volumen på 200 mL 35 og vasket successivt med 3% natriumbicarbonat og vand.

Det organiske lag blev fraskilt, tørret med magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret i vakuum ' til en olie, og olien blev chromatograferet med silica-

DK 165837B

64 gel, idet der som elueringsmidler anvendtes ethylacetat, chloroform og eddikesyre. Det chromatograferede produkt blev krystalliseret af en blanding af ethylether og hex-an, hvorved vandtes hvide pulveragtige krystaller af me-5 thylthiomethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113”hydroxyandrost“ 4-en-3-on-173-carboxylat, smp. 133-136°C. Dette produkt har strukturformlen: och2sch3 10 un H,c C=0 H° \ /vi A---OCOC.H,- ^ ! 15

Til en opløsning af methylthiomethyl-17a-ethoxycar-bonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat (0,48 g, 1 mmol) i 2 ml dichlormethan blev der sat m-chlorperoxybenzoesyre (0,4 g = 0,34 g persyre, 2 mmol).

20 En exoterm reaktion indtrådte, der hurtigt aftog. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time.

Det dannede bundfald blev frafiltreret, og filtratet blev koncentreret i vakuum, hvorved der i form af et hvidt skum vandtes methylsulfonylmethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-25 ll(3-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat. Dette produkt har strukturformlen: och2so2ch3

' I

30 H3C C=0 HQv vs. Jv---OCOC0Hc ^ \ II 2 5

AcJ[l_1 o 35 ° NMR (CDC13): 65,07 (s, 2, 0CH2S02), 2,97 (s, 3, S02CH3).

6 5

DK 165837 B

Ved at gentage fremgangsmåden fra det foregående afsnit, men kun anvende 1 mmol m-chlorperoxybenzoesyre, vandtes methylsulfinylmethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113” hydroxyandrost-4-en-3-on-17|3-car boxy lat.

5

Eksempel 5A

Ved at anvende en ækvivalent mængde af et af de nedenfor anførte udgangsmaterialer i stedet for hydrocor-tison anvendt i Eksempel 1 og i det væsentlige gentage 10 fremgangsmåden fra Eksempel 1 vandtes de nedenfor anførte produkter:

Udgangsmateriale Produkt fludrocortison 9a-fluor-113,17a-dihydroxyan- drost-4-en-3-on-173-carboxyl-syre, smp. 250-253°C.

^ betamethason 9a-fluor-113,17a-dihydroxy-163-

methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre, smp. 248-249eC

dexamethason 9a-fluor-113,17a-dihydroxy-16a- methylandrosta-1,4-dien-3-on-173-carboxylsyre, smp. 275-20 278,5-C.

Eksempel 5B

Ved at anvende en ækvivalent mængde af et af de nedenfor anførte udgangsmaterialer i stedet for det i 2^ Eksempel 1 anvendte hydrocortison og i det væsentlige gentage fremgangsmåden fra Eksempel 1 vandtes de nedenfor anførte produkter:

Udgangsmateriale Produkt cortison 17a-hydroxyandrost-4-en-3,ll- dion-170-carboxylsyre.

30 ' chlorprednison 6a-chlor-17a-hydroxyandrosta- 1.4- dien-3,ll-dion-170-carboxyl-syre.

flumethason 6a, 9a-difluor-113f17a-dihydroxy- 16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre.

35 fluprednisolon 6a^fluor-113,17a-dihydroxyan- drosta-1,4-dien-3-on-173-car-boxylsyre.

meprednison 17a-hydroxy-163-methylandrosta- 1.4- dien-3,ll-dion-173-carboxyl-syre.

DK 165837B

66

Udgangsmateriale Produkt methylprednisolon 11(3,17a-dihydroxy-6ct-methylan- drosta-l,4-dien-3-on-17i3-carbo- xylsyre.

paramethason 6a-fluor--113,17<x-dihydroxy-16a- 5 methylandrosta-l,4-dien-3-on- 173-carboxylsyre.

prednisolon 11β,17a-dihydroxyandrosta-l,4- dien-3-on-17p-carboxylsyre.

prednison 17a-hydroxyandrosta-l,4-dien- 3,ll-dion-173-carboxylsyre.

10' triamcinolon 9a-f luor-ll(3, 16a,17a-trihydroxyan- drosta-l,4-dien-3-on-173-carbo- xylsyre.

Eksempel 6A

Ved at anvende fremgangsmåden fra Eksempel 2 og 15 benytte de passende reaktanter vandtes følgende hidtil ukendte mellemprodukter :

OH

20 C=0

VI

Jv----OCOOR- 25 o R5

DK 165837 B

67

Forbin- ~ JT R R Z Δ del se 2 3 4 5 — — snip, nr.________

6A-1 CH,CfiHc Η Η H ^.C^0E 4 183-184°C

5__* b 5________(ethanol)

6 A-2 CX H F H ^,C^0H 4 190-191°C

______ (THF/hexan)

6A-3 C-H,- β-CH, F H ^C^°H 1,4 128-129°C

__________'Ή.___(THF/hexan)

6A-4 CpHr a-CH. F H ^C^0H 1/4 143-144,5eC

,n Ή (THF/hexan)

6A-5 iso-CoH7 a-CH_. F H ^CZ 1,4 154,5-156’C

__ (THF/hexan)

6A-6 Iso-C.Hq Η Η H >-0H 4 125-126°C

________"_Ά___(THF/hexan y ΛΙΙ

6A-7 iso-C.H7 3-CHn F H 1,4 171,5-172,5°C

15__________ Ih___(THF/hexan)

6A-8 n-C.H7 Η Η H 4 156-157°C

________^H___(THF/hexan)

6A-9 n-C,H7 α-CH, F H ^C^°H 1,4 157-158*C

__ (THF/hexan)

6A-10 -Υϊί\ Η Η H >-°H 4 156-157,5°C

20__'—_______(ether/hexan)

6A-11 CHn α-CH,. F H ^C^0E 1,4 180-182’C

____________(ethylacetat)

6A-12 η-Ο,-Η.. α-CH, F H ^C^0E 1,4 138,5-139,5°C

____f____NH (THF/hexan)

6A-13 C-Ης α-CH, F F ^C^°H 1,4 157-158 °C

25 2 J Ή (dék.) ________(THF/hexan)

6A-14 C.H. a-CH7 F H ^C^0H 1,4 246-248°C

__________^H___(THF/hexan)

6A-15 CH^CHpCl α-CH, F H ^C^°H 4 93-94*C

__ 1 I 1 VH I I (THF/hexan) i i i

DK 165837B

68

Forbindelserne 6A-1 til 6A-15 anført ovenfor kan betegnes som nedenfor anført: 6A-1: 17a-benzyloxycarbonyloxy-llf3-hydroxyandrost-4-en- 3- on-173-carboxylsyre _ 6A-2: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113-hydroxyandrost- 4- en-3-on-173~carboxylsyre 6A-3: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113-hydroxy-163-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6A-4: 17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6A-5: 9a-fluor-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy- 16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6A-6: 113“hydroxy-17a-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-en- 3-on-173-carboxylsyre 6A-7: 9a-fluor-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy- 163-niethylandrosta-l, 4-dien-3-on~173-carboxylsyre 6A-8: 113-hydroxy-17a-propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-178-carboxylsyre 6A-9: 9a-fluor-113-hydroxy-16a-methyl-17a-propoxycarbo-nyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6A-10: 17 a-cyc1ohexyloxyc arbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylsyre 2Q 6A-11: 9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-1,4-dien-3-on-173“Carboxylsyre i 6A-12: 17 a-n-pentyloxycarbonyloxy-9a-fluor-113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6A-13: 17a-ethoxycarbonyloxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6A-14: 17a-phenoxycarbonyloxy-9a-fluor-113“hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173“Carboxylsyre 6A-15: 17a-(2-chlorethoxycarbonyloxy)-9a-fluor-113-hydro-xy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxyl-syre.

30 Eksempel 6B

Ved at anvende fremgangsmåden fra Eksempel 2 og deri benytte de passende reaktanter vandtes følgende hidtil ukendte mellemprodukter:

DK 165837B

69 7

E3C I

5 /s. Λν---OCOOR- h3c ::

10 0 I

i *5

Forbin- ' 1^2 ^3 E4 ' ^5 — —

15 delse nr. — — — — I

6B-1 C2H5 Η - Η Ή )C '= .0 4 6B-2 CH3 H. HH le « .0 4

x V0E

20 6B-3 CH3 H F H 4 6B-4 C2H5 o-CH3 F F . /0H Χ'4

VH

OH

25 6B-5 C2H5 H HF 1»’4 6B-6 C2H5 3-CH3 Η H ^ )C * 0 1,4

OH

30 6B-7 CH2CC13 H H H 4

X >OH

6B-8 C2H5 a-CH3· H F 1,4

v OH

35 6B-9 · C2H5 H HH 1,4 6B-1Q coHc H Η H ✓C « .0 1,4 £ D i

DK 165837 B

70

For bin- R^ R^ R5 55 Δ delse nr.

6B-11 C2H5 a-0C00C2H5 F H 1,4

5 ' W0H

6B-12 CH-Cl a-CH, F H 1,4 z · ^

OH

6B-13 CH-CH-Cl a-CH, F H £ 1,4 - ’ Ή

10 N

6B-14 C2H5 Η H Cl yC = O 1,4

OH

6B-15 CcH, Η Η H 4 65 ' n 15 6B-16 •a Η Η H ^ 4

f=\ OH

6B-17 H ' Η H 4

n y0E

20 6B-18 CH=CH, Η Η H 'c' 4 ί s - /°H , 6B-19 CH-OCH- H . Η H C. 4 2 3 ' Ή

OH

25 6B-20 CH-SCH, H .. Η H X 4 b 2 3 Ή .

OH

6B-21 CH2CH2NHCOCH3 Η Η H . 4

OH

,n 6B-22 CH.CHo0C0CH- Η Η H 1 4 oU 2 2 3 / 1h

OH

6B-23 C-H1 Η H CH„ Kc' 1,4 2 b ^ Ή

OH

6B-24 CH-SO-CH 1 Η Η H 'cf 4 35 2 2 3 / Ή

OH

6B-25 CH-SOCH-1 Η Η H 'cf 4 2 3 Ή fremstillet ud fra 6B-20 ved efterfølgende omsætning med m-chlorperbenzoesyre.

DK 165837 B

71

Eksempel 6C

Ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 2 og anvende de rette reaktanter vandtes følgende hidtil ukendte 5 mellemproduktforbindelser:

OH

10 C"° H3c ocoor2 h,c i n R3 ' I R4T · r5

DK 165837 B

72 •M'S >0 o·« S‘S § ΐ ~ o c w . £ g n c\ cn ^ o <- y 1 <u CM X Or-t o i—< ° V +> CM (U o o Q O X "T +1

X m c m c W

a i-v. inco. η so , J- ω ε χ h£" . i x ,·' ;> -p in r«. χ -u p^ij r; p cm η i ω. to 0) 2 £ o CM'-'-. ri ^ C. ^ CO ""

r—I

^ <f- -s· ^

r-i l-t .H

X X XX XX1,1 w . C / ^ / \ / N \ \ ' X '

O O O

Xs- / \ ./ \ / \ ιπ ξ: L·1 Cxj * ·ι^ £li t-ι Cij X _

X

cn cn cn

S X X

cn o O O

es - i i i JP

o _ _ s α 5 a CM en

X X

o _ o cm u cm ο «η

XX X XX

o cj α o CM N \ /

5 o α JP

• 1 1 “c-T

o i ΰ

G

•H 0) - ΰ ffl ri CM cn >f Μ Η I I I Λ '0(1) O U O vn [34 Ό vo VO Ό ^ 73

DK 165837B

c Έ c c f cd dj O C3 03 o x u x o x o x o x tn od) od) od) od! o OJ (jj

i. cm χ X O X co χ vOjC +J

a mi n i CO I CO i ml 4-> C t—i C i—'C i—! C r—iC r—<C ftj U9 i -·* i-^. 1 ^ 1 °}

Ot- vj i, co x cm C=- co u. +J

m x cm x p*. x co x m x ^

i—i H . ·—i £-· <—1E—4 hH h ^ O

^ ^ w w ^ m

Sf Si Mj- -C <f <3 - !—I I~f I—I r-1 1—i x

X XXX X XX XO X

o O o O \ V / \ - \ \ * '

CM o O U o O

/\ / \ / \ / x / \ m

« fc. fc. X _ ti. X

. ta“ · x x x x == co co co CO X X == _ ca o - o x o — 11 · a · 23 o

CO

X

o

CM co cO

CM X X

X CM O O _ -τ'

X \ / CO CO X

O \x/ X = rf* o O o u

Il I I 1 t

IC

c •H Q) _

Xj tn uO vO P- 00 o'

i_i __i · i I I I

oo. u o o o o $4 Ό vø VQ VØ ^ **5 ,

DK 165837 B

74 ,¾ οΓ Έ . ο tn ., es m c. T5 tf "O tf

r: V_^ aj m QJ

n ^ j= · -j= co i < i oo c c c, i—i "v.

IX I t.

VO X CO X

co E—1 Ό *H

f—I r—I '— •"ί" <r c r— · r-i

X X

O X O X

\ · \ ·

Cs3 O CJ

m

XX X

»i ec x x co co

CO X X

X . O O

. t I

CG. CG.

CO

CM X

X CJ

CM

co X

X O

o cvl

I X

0 i a •H dl ° ^ Λ W ^ ^

Li H 1 1

0 Φ CJ O

fri H3 ^ Ό

DK 165837B

75

De ovennævnte forbindelser har følgende betegnelser: 6C-1: 17a-allyloxycarbonyloxy-9a-f luor-ll|3-hydroxy- 16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17f3-carboxyl-5 . syre 602: 17a-n-propoxycarbonyloxy-6a,9a-difluor-113-hy- droxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylsyre 6C-3: 17a-isopropoxycarbonyloxy-6a,9a-difluor-113- 10 hydroxy-16a-methylandrosta-l, 4-dien-3-on-17(3- carboxylsyre 6C-4: 17a-ethoxycarbonyloxy-6a-fluor-ll&-hydroxy-16a- methylandrosta-l,4-dien-3-on-17|3-carboxylsyre 6C-5: 17a-n-propoxycarbonyloxy-6a-fluor-llf3-hydroxy- 15 16a-methylandrosta-l, 4-dien-3-on-17|3-carboxylsyre 6C-6: 17a-isopropoxycarbonyloxy-6a-fluor-llft-hydroxy- 16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17f}-carboxylsyre 6C-7: 17a-methoxycarbonyloxy-llf3-hydroxy-androsta-l,4- dien-3-on-17p-carboxylsyre 20 6C-8: 17a-methoxycarbonyloxy-6a-fluor-llf}-hydroxy-16a- methylandrosta-l,4-dien-3~on-173-carboxylsyre 6C-9: 17a-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxy-androsta-l,4- dien-3-on-173-carboxylsyre 6C-10: 17a-methoxycarbonyloxy-9a-fluor-ll(3-hydroxy-16a- 25 methylandrosta-1,4-dien-3-on-17|3-carboxylsyre 6C-11: 17a-n-propoxycarbonyloxy-9a-fluor-113-hydroxy- 163-methylandrosta-l, 4-dien-3-on-17|3-carboxylsyre.

i

DK 165837 B

76

Eksempel 7A

Ved at anvende fremgangsmåden fra Eksempel 3 og deri benytte de passende reaktanter vandtes følgende 5 forbindelser; OR, i 1 C=0

Hac i____ h3c z ocoor2 10 - Rs

0XJ4I

»s

15 fH

bin-

åéL- h *7 ^3 r4 r5 i A

se nr._______

7A CELC1 C-Ης · H PH· 4 228-229eC

20 “1 ......· · · ;.................*E '· * - · (IHF/bexanJ..

7A CSLC1 C« β-CH- F H 220-221°C

-2 .....^ - --,^3 · · -Ή ' · (IHF/bsxan) p

7$- CE-C1 C_H_ a-o F E· ;cf 1,4 230-235°C

-3^2 ^5 3 ^ ^ I*'« (BF/bexan^ 25 -7TV " ^ Æ

7 CHLCl C-H_ Η Η B ββ 1,4 220.5-223,5°C

M 2 ^ *_____SH · (lEF/hsxHn) .CH ‘

OLC1 iso-CÆ, E E B 'CC 1,4 157-198°C

“5 ' Å M I _ ^ 1 · (TBF/hsxan)

7Δ JCH

30 CH-C1 C,H, B . F E ββ 1.4 245-248°C

- *H (iHF/hsxari)

QL.C1 iso-C_H_, o-CH- F E 1,4 184,5-186°C

/ “ ΤΊ „ 3 Ή (TEF/bexan)

· CH

a CH-C1 iso-CJEL e-CH- F E 'c? 1/4 174-175,5°C

2 ^ 3 Ή C3HF) 35---:-----”--

GH

7q CH-CL iso-C.HQ E HE 4 140-141eC

"y 4 y *H (iKF/iscprcpyl [~...... ........i ~ ~ ·· ‘_^1 * ’ ’ 1 ' ether) · ~ j (fortsættes)

DK 165837B

77

Por-j ^ ^ % 2 Δ Hfc.

se 5 nr.

ch

ma. _/r\ H HH 'cf 4 148-150®C

-10'-“2 (iscprofyL- ........................... Jether/hexar} |

7A CH

-11 GLCL. .xi-CV! .....S- -E H. )cC ·. .4 -181-182¾....

10 ·.··..·.··.·.----J ·-·...........Ή.....(THF/bexar)

' 7A .CH

_!2 CEjCl.......n-CX ctrCB- -F H >C; · · JL-,4- -176-176,5¾.. - __·· ......A’J...... .............(3HF/hexan) ' 7A CH, iso-C-E- - E E H-X^ .4. 211.5-213,5¾ “13 ···· ·3···........Λ........... · Ή· ·· OHF/hsxå.

15 -7 Γ .C3 7A CH-CCX. iso-C-X Η E H XC 4 137-138¾ “14 ........ .7..7... . '..7H.‘ .7' '."(iHF/heaån) ' 7A ._. ' J23 -15 C3LC1 · CH1^ V Η E Η >C;. 4 .-182-183¾: " __......-··.··· --.· -.·ν · · I · (ethancal) 2o · 1 i ^ " ca 7A; P3 iso-CX E HE JZ 4 181-182,5¾ 16 ae! ' J ‘ Έ (ffiF/hexan))

CH

.....1¾ ~ igo-C-E- · -E.....H- H /f·· -4 199-200¾ CECll· · · -.· · ·.·. · · ή........(SSF/kexsn. -

CH

25 7aCSLC0oCLH- iso-C-H_ E Η Η V ' 4 73-74¾ -lp 2^ 3°7....................(iscprcsyl·- • · · · · ····.···...............efchsr) ^ - .7A; P3 iso-CX β-ca, F E 'c? 1,4 167,5-169¾ 18 rprn ^ 3 Ή CEF/hexan) ' 30 j^3 iso-CX 6-CX F E 1,4 163-164¾

• -.τνη · · · J 1 .....J · ·_----Έ....... (ΊΗΓ/hexarO

CEfl iso-C^ 6-€H3 F E . >3=0. 1,4 200-201¾ _· · ~'' ' · ' ' ' ' ' ‘ ‘ 7_7_ propylether)' _ 35 Z20 CXCl C,H_ a-CH, F H >>0 1,4 138-140¾ * 1 5 J (IHF/isa- ________propylether) ; diasterecrnere

DK 165837 B

78 £-¾ ^ h hRj> Z A SBi se nr,_________

CS

,, CH.C1 CH, α-CH. f’ H 'cf 1,4 260-263°C

”2i ^ 3 3 Ή (iHF/hexerti ; 7a" , ,æ _22 CH_F iso-C-H, Η ' Η H ,<; 4 207,5-210^ 3 3 ' Ή (IHF/hsxan),

7A £H

-23 CELC1 n-CA, tKH, F J C 1,4 176-177eC

.......^......3· Ή · (iHP/hexan,)

_ CH

7A CH.C1 CA η H F C,' 1,4 153-154 “24 3 a-OC ^ (SHF/bexar*).

...............kft________ 7A ίΗ

-25 <H-F .....r K o-CEL, F H q 1,4 239-240,5°C

—- - ^.........3 ·__· · · ' ·Η· · · (naF/berønj.'r ca CT-cxrxs- c,h_ e η h c; 4 nmr(cdci3) 7A^2 3 ^ 65,76(s,2, -26 00120), 2,01 .... ...... ..................................(s,3, 00¾) 7A \ κ0Η

-27CH Cl C.Hq a-CH F F C 1,4 195-197°C

________/ VH___(THF/hexarijj ,

7A

. \ /OH

CH.CH.C1 C-Ης Ο-CH. F H C 1,4 243-245 °C

—28 j________/ >VH___(THF/hexai^ ~

7' \ /OH ‘ 258,5-262,5°C

CH. 0,Ης α-CH, F H C 1,4 _______________‘ / \H (THF/hexaifl

7A ΛΒ 188,5-189,5°C

-30 . \ /0H

CH.CH.C1 iso-C,H_ Η Η H C 4 1 _3 \ · K V-H 1 (THF/hexan^ ‘

DK 165837B

79

De ovennævnte forbindelser kan betegnes som nedenfor anført: 7A-1: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113- hydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat 'ej 7A-2: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113- hydroxy-163~niethylandrosta-l, 4-dien-3*-on-173~ carboxylat 7A-3: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-92-fluor-113- hydroxy-16 α-me thylandro sta-1,4-dien-3-on-173-carboxylat 7A-4: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyan- 10 drosta-1,4-dien-3-on-173-carboxylat 7A-5: chlormethyl-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy- androsta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat 7A-6: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113- hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat 7A-7: chlormethyl-9a-fluor-113“hydroxy-17a-isopropoxy- 15 carbonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173“ carboxylat.

7A-8: chlormethyl-9a-fluor-113“hydroxy-17a-isopropoxy- carbonyloxy-163-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173~ carboxylat 7A-9: chlormethyl”113-hydroxy-17a-isobutoxycarbonyloxy- 20 androst-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-10: chlormethyl-17a-cyclohexyloxycarbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-173~carboxylat 7A-11: chlormethyl-113“hydroxy-17a-propoxycarbonyloxy-androst-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-12: chlormethyl-9a-fluor-113~hydroxy-16a-methyl-17a-25 propoxycarbonyloxyandrosta-lf4-dien-3-on-173- carboxylat 7A-13: methyl-113~hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyan-drost-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-14: ethoxymethyl-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyl-oxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-15: chlormethyl-17a-benzyloxycarbonyloxy-113-hydroxy-androst-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-16: l-chlorethyl-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyl-oxyandrost-4-en-3-on-173~carboxylat 7A-17: ethoxycarbonylmethyl-113-hydroxy-17a-isopropoxy-carbonyloxyandrost-4-en-3-on-173~carboxylat 35 7A-18: l-chlorethyl-9a-fluor-113“hydroxy-17a-isopropoxy- carbonyloxy-163-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173” carboxylat 7A-19: chlormethyl-9a-fluor-17a-isopropoxycarbonyloxy-163~methylandrosta-l,4-dien-3,ll-dion-173-carbo-xylat

DK 165837B

80 7A-20: chlormethyl-9a-fluor-17a-isopropoxycarbonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3,ll-dion-173-carbo-xylat 7A-21: chlormethyl-9a-fluor-113-hydroxy-17a-methoxycar-bonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173“ 5 carboxylat 7A-22: fluormethyl-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-androst-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-23: chlormethyl-9a-fluor-113-hydroxy-16a-methyl-17a-pentyloxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-173_ carboxylat ιη 7A-24: chlormethyl-16a,17a-di(ethoxycarbonyloxy)-6a-flu-or-113-hydroxyandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxy-lat 7A-25: fluormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113-hydroxy-16 α-methylandrosta-1,4-dien-3-on-173-carboxylat 7A-26: acetoxymethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113“hydroxy- 15 androst-4-en-3-on-173-carboxylat 7A-27: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-6a,9a-difluor-113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat 7A-28: 2-chlorethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113“ . hydroxy-16a-methylaridrosta-l,4-dien-3-on-173“ 2q carboxylat 7A-29: methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113“hydroxy-16 α-methylandro sta-1,4-dien-3-on-17 3-carboxylat 7A-30: 2-chlorethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy-113~hydro-xyandrost-4-en-3-on-173~carboxylat.

25 Eksempel 7B

Ved at anvende fremgangsmåden fra Eksempel 3 eller

Eksempel 4 og deri benytte de passende reaktanter vandtes de følgende forbindelser: 30 OR, I * h3c^° /\j/kr — ocoor9 R5

DK 165837 B

81

For- j I

bin- R, R R R. J R. ' Z Δ

ielse x 2 3 4 5 I

nr._______

5 TB

1 % . .¾¾ .. H H H ^ 4 . __ 7B- C4H9 0¾¾¾ Η Η B MtC 4 10 L ___ 7B Κ0?0^H5 % . Η Η H 4 3 ^20000¼ H H H 4 1___I_I f *11_______

15 Τ’ XH

_5 CH2a CgH5 H H H 4 __ _ - — O^Cl H H . H ^ 4

- · XH

20 7B q^CI CH2SCH3 H H H 4 CA % H Η H >C = 0 4 25 7B Q^Cl CH3 η . Η Η X = O 4 TB- O^Cl C^5 Η Η H )C*0 4 TB" OL,SCH- C~Hc Η Η Η X = O 4 30 11 2 3 “-5 _[ [ · »__ g: O^SC^O^ Η Η I Hl X - O 4 | ch2soc% c2h5 H H H X « O 4 35 —r; : ” 1 ^ 5.,. ^ . α3 , H F I. H . I. >C-;H 4 —_ /a -15--^^3.¾¾ ;H -F Η X .4'.

__·_____ * __ i 1 Hl 82

For- ~ " -—-

DK 165837 B

aiS *1 "2 “s r4 *5 z i nr.________

5 ' : ~ CH

-u .¾¾ h .p H. . 4.

— = t17.. ^¾¾ ... <2%..*^3.* . H ^ .. Χ'4' æ 10 _18 ch2so2cs3 B-ch3 f h yzf . 1,4 _____ H__ 7® CH2C1 H H Cl > = 0 1,4 . - -20 CH2SCH3 C2H5 Η H Cl ,C = O .1,4 !5 ~ : Η H Cl 'C = O 1,4 -pg-j _22 G^SCH3 C2H£ a-CH3 F H ^Cf 1,4

. QJ

ra2S02CH3 02¾ a-CHj F H 1,4 -g ®2C1 C2H5 ^3 F F 1·* 25 -Il ^25°¾ % P F X'4 _ ~W~] -26 Vs F F XH ;1'4 _27 CH-Cl C~H_ Ή TI T ^Cf 1,4 ^‘2 2d ^ %njj 30 ^ ' : v ^ -28 C^SCHs C2H5 B H F 1/4 ___ —j® .-29. ^2¾°¾ . .¾ H H F Xa . ,1'4.

Π _ 7B v 35 _3Q O^Cl C^Hg B-CH3 Η H ,C = O 1,4 .

. . ch2sch3 .. c2h5 £-ch3 .η . .η . .'c = o .. .1,4 _^j· CE^SC^a^ · C^ 0-0¾ H ' H )c - O 1,4

Por- I r~--—-j—- 83

DK 165837B

££ R1 R2 *3 R4 % * Δ nr.____

7B Γ ~~JDH

-33 CH2C1 H . H · OLj X 1,4 _ 4 \ 'æ 7B CH2SCH3 Η -E- -CS3 -I y:' 1,4 yg j i -jQtl -35 0¾¾¾) -B . tø3. j ;<H . X'4.

io ” j : : ~m g6 oyi j c2h5 0^3 B J_P\_ i·4.

°ψ*3 J C2fi5 «-æ3 Η P J 1,4 . ; ' “CH~ 15 „“g CH2S02CH3 C2H5 tK33 H F 1,4 __I_______ j H _ tb Γ~3?Γ~ , .

-39 CH2SCH3 I (¼¾ Η I Η I Η I -crrH· I 1,4| Z40 g^so^j c2h5 h h h [yrc^~~ 1,4 20 \ ^hP- °2% H Η H )c = 0 1,4 22 CH2SCH3 C2H5 H H HI = o 1,4 7B GLS0_CH_ I C_H_ Η Η Η I = O 1,4 —-42-ή-i--£j-6-Ξ------L_------ 25 7B Q^Cl C2H5 a-OCOOC^Hg F H 1»4 7Bs OJjECBa OftT a-OCOCC^ P H 1(4 I I Ή CH~ CH_SO-CH_ I C_H_ a-OCOOC_Hc F H 1,4 —46 2 2 31 .2 5 2 5 I **tj * 30__J____L_2--- \ -¾¾ H· P ;<“ 1>4 h i,4 J i— * 35 7B G^Cl ay^Cl a-CH, F H J 1#4 " j ” ~ j 7B CE- CH_C1 .a-CH; F H , , “50 “ l .......* . j ,>^>H . lr .

84

For-

DK 165837 B

££ R1 R2 R3R4 % ^ * . 5 *·

„ - - — OH

7B-51 C4Hg CE^GC^ Ή E H ^cf . 4 . — 7B-52 Q^GON (C2H5) 2 Η Η H 4

10 / \ . ‘ N /0H

7B-53 CH-CON O CBL HH. H .C; 4 · :_ 2 \_f__3______

OH

7B-54 CgH5 C2E5 Η Η Ή 4 15 --'________ m 7B-55 CHjC^ CH3 Η Η H 4

' .OH

20 TB-55 1 1 C2H5 Η Η H 4 ri

r=r\ OH

7B-57 CH2a Η Η H 4 — 25 p-58 CH2C1 (31=012 Η Η H 4 ""Ή . — 7B-59 CH2C1 O^OO^ Η Η H ' 4

30 OH

7E-60 O^Cl CH2CH2NHOOCH3 h h h >c; 4

OH

7B-61 CH-Cl CH-CH-OOOCH, Η Η H VC^ 4 Z Z Z O / Vjj

)- OH

7B-62 · CH.OT · · -CJL Η Ή H · ‘4 2 \ r 1_25 I Ί ( i ^ Ντ 1 35

For- 85

DK 165837 B

bin- R, R0 R- R. Rc Z Δ

Jelse 1 2 3 4 5 nr.

5--------

.OH

7B- CH2C1 CH2S02CH3# Η Η H 4 7B- ^ J™· gj CH2C1 CH2SOCH3* η η H ^.C^h 4

10 _____L

*fremstillet ud fra henholdsvis Eksempel 6B-24 og Eksempel 6B-25 ved omsætning med C1CH2I, eller ud fra Eksempel 7B-7 ved omsætning med m-chlorperbenzoesyre.

15

Eksempel 7C

Ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 3 og an-20 vende de rette reaktanter vandtes følgende forbindelser: 0RX .

25 C=° e3c 7 ·ο°°°®·2 λ°Π2τ\ 30 \ » *s

DK 165837 B

86 O o o Λ

O O O I—I

U o m m O O ^ o c' ^ c ~ C o c cn

mj- co i—ico m o C7\C3 co CJ

n x co X vox COX N α +J

CM <U i—I (U I—! <U i—l O NO f,

r ,£ JZ JZ }j W

. I "V. I I ^ I I c. fj fe, fe. fe. fe. O +*

g cm x m3 .m3 »n X enen M

tn cm Η -Ή vo f-> »iH cm-H u esjw· Cw rH'-5'·.. co ^ cm 03 co

rH v rH

I « < -

Γ-ϊ I—i r—I iH rH

XXX XX XXX XX

· #-1 * ^ Λ ;.N w\ .-· w\ / w\ w\ * o o o o o κ \ κ \ κ \ κ \ κ \ '

tn fe. fe. X X X

X

<r fe. x fe. x fe.

X

co CO CO CO

en X X X X

x o o o o i i i x i a o a a en en x “ " X f-t

0.0 O

en en cm CM en en cm

XX X XXX X

CM O O O O O .O O

p£\/ CM CM \ / CM

X XXX » 0 o o o o

1 i i i I

r-4 o

CM

ft I—( X

r-i ej O fe. O en

K· CM CM CM CM X

x xxx o O O O O i

1 III

u I c G

•Η <D

X3 co .—i cm en <r n

SM i—l I 1 I I I

O <D O .O O O O

, fej Ό r** Γ'- r~- r·'· r·»

DK 165837B

87 ίο »—**. ^ ¢) C C +) US to +i XX tø QJ CL) 10 £ Λ +) « i i 8

° V V β ILJ

•n* in c O +? O+j me C 3 B* -es e« eic ·> « æ § <rx m .p vo+j i—1 X u * ra in a -» q) cn(u oo<u e<u

t-> X cr\ o *-10 r-J X

II en (rt I to '1 in c i m r—i m c cm c in >-> * Ss ' ^ i cn tv, ~χ <r jz o L·* m t.

m x co u cm 4-> cos «os

rl f-i ON ' (U ,-ι <u --t H 04 H

S/ W V ^ <J· “si* "ί" » fc ' * · r—J r—i r—* «—1 1 { x x :z S3: ae s a a x n o / o / c o/o , o o o o o / \ / x / x / \ .

in Cij s a x sf X 3 a S ΓΕ

CS

m «ο «ο co x x a κ ο ο ο x a

I I I

a a a · co · «ο x x

u O

04 CO CO CM

CM ~ X ' X "V

X in cm ο O 04 _ a - a \ / 3= Jp cm o \x/ u a

U ·— O w V

III I ‘ r-l r-l r-4 r-« 7?

rH O O O U U

Cl CM CM CM CM CM

x x x a a o o o o cj 111 I 1 é >4 I E3 o H® *> 7 ® 7 7

μ“ O O O O CJ

Ο ® ^ ^ ^ Γ- r- , pt: ra

DK 165837 B

88

O

O λ λ me c c ·· ffl CJ S3 U G3 m * ° N o x • sr <u m ω <r <u c CM <T •'JZ CC Jd Γ7 II ό 1 <-i i ^ m c «η c ie r v. cm ^ m \ <T fa i — ί *>fa <j- x Όΐ - - · m3:

cm en i-i "co H

w CNl —' ^

"i" mC

< 't r-Γ r-i

CT S

ae te o o \ /

Cd 3 \ O

. - o ' u / \

N \ / / X

o / \ J° ae en ^ fa ae *=- r- cn

Cd en en u ae an

en i V U

fa 3 ‘ ' CO CO.

en ae o

CM

en ae

CM _ CC O

« g ? “ v ri '—' f—1 o O u

- CM CM

ae de a: ^ o u o

< 1 I

M .

I CJ ·—1 cm en C · H ^ _ •HQ) I , Λ W O u o 5M H · r- r- r- i o ω } fa *ϋ

DK 165837B

89

De ovennævnte forbindelser har følgende betegnelser: 7C-1: chlormethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy-6a,9a- difluor-ll&-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-5 dien-3-on-173-carboxylat 7C-2: chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-6a,9a- difluor-113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat 7C-3: fluormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-9a-fluor- 10 113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on- 173-carboxylat 7C-4: 2-chlorethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy-113- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17&-carboxylat 7C-5: methyl-17a-(2-chlorethoxy)carbonyloxy-9a-fluor- 15 113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on- 173-carboxylat 7C-6: chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-6a-fluor-ll|3- hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173“ carboxylat 20 7C-7: chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-6a-fluor- 113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat 7C-8: chlormethyl-17a-isopropoxycarbonyloxy-6a-fluor- 113-hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-25 173-carboxylat 7C-9: chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-113- hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-173~carboxylat 7C-10: chlormethyl-17a-methoxycarbonyloxy-113-hydroxy- androsta-1,4-dien-3-on-173-carboxylat 30 7C-11: chlormethyl-17a-methoxycarbonyloxy-6a-fluor-113- hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173“ carboxylat 7C-12: chlormethyl-17a-methoxycarbonyloxy-9a-fluor-113- hydroxy-163-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-35 carboxylat 7C-13: chlormethyl-17a-n-propoxycarbonyloxy-9a-fluor- 113-hydroxy-163-methylandrosta-l/4-dien-3-on-173-carboxylat.

DK 165837B

90

Eksempel 8

En ækvivalent mængde 11(3,17a-dihydroxyandrost-4-en- 3-on-17[i-carboxylsyre anvendtes i stedet for Ιΐβ-hydroxy-17 α-methoxycarbonyloxyandro st-4-en-3-on-17 β-c ar boxy 1 syre-5 udgangsmaterialet anvendt i Eksempel 3, og fremgangsmåden fra første afsnit i nævnte eksempel blev i det væsentlige gentaget. Herved vandtes som mellemproduktsalt natrium-11(3,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17(3-carboxylat og som slutprodukt chlormethyl-ΙΙβ,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-10 οη-17β-οβΛοχγΐ3^ smp. 184-186eC (omkrystallisation af tetrahydrofuran-ether-hexan).

Eksempel 9

En ækvivalent mængde af 11β,17a-dihydroxyandrost-4-15 βη-3-οη-17β-ση^οχγΐ3γΓβ blev anvendt i stedet for 17 a-ethoxycarbonyloxy-llβ-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbo-xylsyre-udgangsmaterialet anvendt i Eksempel 4, og fremgangsmåden fra første afsnit af nævnte eksempel blev i det væsentlige gentaget. Herved vandtes som mellempro-20 duktsalt natrium-llβ,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat og som slutprodukt methylthiomethyl-ΙΙβ,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat.

Ved at anvende en ækvivalent mængde af methylthio-methyl-llβ,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat 25 i stedet for methylthiomethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-l^-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylatet anvendt i andet afsnit af Eksempel 4 og i det væsentlige gentage fremgangsmåden anført i nævnte afsnit vandtes methylsul- \ fonylmethyl-ΙΙβ, 17α-άϋιγάΓθχγ3ηάΓθ8ΐ-4-βη-3-οη-17β-ση^ο-30 xylat.

V

DK 165837 B

91

Eksempel 10A

Fremgangsmåden fra hvert afsnit af Eksempel 2 blev i det væsentlige gentaget/ idet der anvendtes en ækvivalent mængde af hver af de følgende udgangsmaterialer i 5 stedet for de i Eksempel 2 anvendte steroider: chlorme-thyl-ll|3,17a-dihydroxyandrost-4-en“3-on-17|3-car boxy lat og methylthiomethyl-113,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat. Der vandtes de følgende bløde, anti-in-flammatoriske midler med formlen (I)s 10 .0¾

0=0 H,C I

BV^rS_°§0R2 15 — 20 Porbin- ζ I T2 I “ delse nr. x__j___

10A-1 CH2C1 CH3 171-173"C

10A-2 CH2C1 C2h5 197-200*0 (THF/hexan) 10A-3 CH2SCH3 c2Hb 137/5-138eC (ether/hexan) 25------ 10A-4 CH2C1 C4Hg 99/5-102 C (THF/hexan) 10A-5 CH2C1 iso-C3H7 183,5-184,5*0 (THF/hexan) 10A-6* CH2C1 iso-C^Hg 140-141*0 (THF/isoptOpylether) 30 *der anvendtes isobutylchlorformiat som alkylchlorformiat-reaktant.

i j

DK 165837 B

92

Eksempel 1θΒ

Fremgangsmåden fra hvert afsnit af Eksempel 2 blev i det væsentlige gentaget, idet der anvendtes en ækvivalent mængde af hvert af følgende udgangsmaterialer i ste-5 det for de i Eksempel 2 anvendte steroider: methylthio-methy 1-11(3,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-170-carboxylat og methylsulfonylmethyl-110,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-170-carboxylat. Der vandtes de følgende bløde, anti-inflammatoriske midler med formlen (I) : 10 OR, I 1 c=0 BO. ““ 0c0R2 ^jcXX-i ° 20 _ __

Forbin- R, · ~ R„ delse nr. _[__’_' lOB-i ch2sch3 ch3 25 10B-2 CH2SCH3 C4H9 · 10B-3 CH2SCH3 i~C3H7 10B-4 CH2S02CH3 CH3 30--:--- 10B-5 CH2S02CH3 C2H5 10B-6 CH2S02CH3 C4H9 35 10B-7· ch2so2ch3 4-~c3h7

DK 165837B

93

Andre repræsentative forbindelser, f.eks. forbindelserne fra Eksempel 7A og Eksempel 7B, kan ligeledes fremstilles ved fremgangsmåderne fra eksemplerne 8-10.

5 Eksempel 11

Produkterne fra Eksempel 2 og Eksempel 6A-4 fik hver lov at reagere først med diethylchlorphosphat og derefter med CHgSNa i chloroform i ca. 6 timer. Der vandtes de følgende mellemprodukter i det første trin: 10 f C=0

H-,c I

HQ * L--0^0¾

15 O

h3ct Tj\ 20 R2 , H3 i V ! ~Π CH3 Η H 4 C Η Η H 4 25 C2H5 ·_ C Η Η H 4 49 ' · i-C H H H 4 1 7 ___i 30 C2H5 a-CH3 F 1,4 35 og de følgende forbindelser med formlen (I) vandtes i det andet trin: 94

DK 165837B

sch3 10 ' * 2 j *3 - j *4 - I - ^ CH3 H , H 4 15 c2H5· h h 4 c4b9 h h 4 20 i*”C3H7 H h . 4 C2H5 “"“S F 1·4 25 Når de øvrige produkter fra Eksempel 6A og dem fra

Eksempel 6B blev behandlet ved ovennævnte fremgangsmåde, vandtes de tilsvarende forbindelser med formlen: SCH- l 30 h3c i 0 --OCOOR- h3c ? -1 R3 o' *5 35

DK 165837B

95 hvor de forskellige strukturelle parametre repræsenteret ved R2, R-j, R4, R^, Z og den stiplede linie er identiske med dem i forbindelserne 6A-1 - 6A-3r 6A-5 - 6A-11 og 6B-1 - 6B-25 i Eksempel 6A og Eksempel 6B.

5

Eksempel 12

Chlormethy1-110,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-170-carboxylat (0,01 mol) blev opløst i toluen (100 ml), og opløsningen blev afkølet til ca. O’C. Phosgen blev deref-1Q ter boblet ind i opløsningen, idet reaktionsblandingen holdtes ved lav temperatur, indtil reaktionen var fuldendt (ca. 2 timer). Opløsningsmidlet og overskud af phosgen blev fjernet ved fordampning, hvorved der som ind-dampningsrest vandtes den rå 17a-chlorcarbonyloxy-forbin-15 delse med formlen: OCH_Cl I 2 h3c c=o L-— occi ·

20 H3C I J ° I

25 Mellemproduktet (0,01 mol), vundet ovenfor blev der-=~ efter kombineret med ethanol (0,02 mol) indeholdende 2,6- , dimethylpyridin (0,01 mol) og fik lov at reagere ved stuetemperatur i 6 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev det ønskede chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-110-30 hydroxyandrost-4-en-3-on-170-carboxylat isoleret fra reaktionsblandingen. Forbindelsen havde smp. 197-200"C efter krystallisation.

Ved at anvende en ækvivalent mængde af methylthio-methyl-110,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-170-carboxylat 35 i stedet for chlormethy1-110,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-170-carboxylatet anvendt ovenfor og i det væsentlige gentage den foregående fremgangsmåde vandtes methylthio-methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-110-hydroxyandrost-4-en-3-

DK 165837 B

96 on-17P-carboxylat, smp. 133-136°C efter krystallisation.

Denne forbindelse kan derefter, om ønsket, omdannes til den tilsvarende sulfonyl- eller sulfinyl-forbindelse som beskrevet i Eksempel 4.

5 Andre repræsentative forbindelser, f.eks. forbin delserne fra Eksempel 3, afsnit 1, 3, 4 og 5, og forbin-. delserne fra Eksempel 7A og Eksempel 7B kan fremstilles på lignende måde ved omsætning af de tilsvarende 17a-hy-droxy-173-carboxylater med de pågældende alkoholer, om- 10 fattende, når påkrævet, påfølgende behandling med m-chlor-peroxybenzoesyre som i Eksempel 4.

Eksempel 13

Fremgangsmåden fra første afsnit af Eksempel 12 15 blev gentaget med den undtagelse, at en ækvivalent mængde af 113,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylsy-re anvendtes i stedet for chlormethyl-113,17a-dihydroxy-androst-4-en-3-on-173-carboxylatet. Det herved vundne rå mellemprodukt har formlen: 20

OH

c=o

H3C I

--0SC1 25 H3c J J o 30 Dette mellemprodukt blev derefter underkastet frem gangsmåden fra andet afsnit i Eksempel 12, hvorved vandtes 17 a-ethoxycarbonyloxy-lip-hydroxyandrost-4-en-3-on-17|3-carboxylsyre, der var identisk med produktet fra Eksempel 2, afsnit 2.

35 De andre forbindelser fra eksemplerne 2, 6A og 6B

kan fremstilles ved anvendelse af samme almene fremgangsmåde.

DK 165837 B

97

Eksempel 14

Chlormethyl-113,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat (0,02 mol) blev kombineret med diethylcarbonat (0,2 mol) indeholdende 20 mg p-toluensulfonsyre. Reakti-5 onsblandingen holdtes ved stuetemperatur i 4 timer og blev derefter opvarmet til ca. 80-85eC. Det resterende ethanol, der dannedes, blev fjernet ved destillation ved reduceret tryk. Som inddampningsrest vandtes rå chlorme-thyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-10 173-carboxylat, smp. 197-200eC efter krystallisation.

Ved at anvende en ækvivalent mængde af methylthio-methyl-113,17a-dihydroxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat i stedet for chlormethyl-113,17a-dihydroxyandrost-4-en-3- i on-178-carboxylatet anvendt ovenfor og i det væsentlige 15 gentage den foregående fremgangsmåde vandtes methylthio- | methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3-on-178-carboxylat, smp. 133-136'C. Denne forbindelse kan, om ønsket, omdannes til den tilsvarende sulfonyl- eller sulfinyl-forbindelse som beskrevet i Eksempel 4.

20 Andre repræsentative forbindelser, f.eks. forbin delserne fra Eksempel 3, afsnit 1, 3, 4 og 5, og forbindelserne fra Eksempel 7A og Eksempel 7B, kan fremstilles på lignende måde ved omsætning af de tilsvarende 17a-hy-droxy-173-carboxylater med de pågældende carbonater af 25 typen R2OCOR2 (omfattende, når påkrævet, påfølgende be-0 handling med m-chlorperoxybenzoesyre som i Eksempel 4) . j

Eksempel 15 30 Til en opløsning af 8,7 g 113,17a-dihydroxyandrost- ] 4-en-3-on-173-carboxylsyre og 9,6 ml triethylamin i 100 :

ml tør dichlormethan blev der dråbevis ved 0-5*C sat 10 g I

ethylchlorformiat. Reaktionsblandingen fik lov til grad- ' ! vis at opvarme til stuetemperatur, og det uopløselige 35 materiale blev frafiltreret. Filtratet blev vasket successivt med 3% vandig natriumbicarbonat, 1% saltsyre og vand og blev derefter tørret over vandfrit magnesiumsul-

DK 165837B

98 fat. Opløsningsmidlet blev koncentreret under reduceret tryk, og inddampningsresten blev krystalliseret, hvorved vandtes 10,5 g ethoxycarbonyl-17a-eethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandro s t-4-en-3-on-173-carboxylat, smp. 158-159eC.

5

Eksempel 16

Ved at benytte den almene fremgangsmåde beskrevet i Eksempel 15 og deri anvende de egnede reaktanter vandtes de følgende yderligere forbindelser: 10 p 0-8-0¾ C=0 o

H3C I II

15 - 0C0R2 h3cT i β 20 \-

ES

Ro?bln- I S-T E3 I E4 Γ5 ^ . delse nr. , 25 16-A ~OLfE2 H F H' 4 110-111 °C (THP- isopropylether) '·

16-3 ‘ iso-C^Lj Η Η H 4 200-203eC

16-C —CH_CH_CH Η Η H . 4 142-143°C (THF) 30 2 2 3

Eksempel 17

Til en opløsning af 9,8 g ethoxycarbonyl-17a-etho-xycarbonyloxy-113~hydroxyandrost-4-en-3-on-17 3-carboxylat 35 i 100 ml tetrahydrofuran og 120 ml ethanol blev der sat 42 ml 5% vandig natriumbicarbonat. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i ca. 30 timer og indstillet på pH 2-3 ved tilsætning af IN saltsyre. Det uopløselige materiale

DK 165837B

99 blev frafiltreret. Omkrystallisation af en blanding af tetrahydrofuran og n-hexan gav 6 g 17a-ethoxycarbonyloxy-llfi-hydroxyandrost-4-en-3-on-17f}-carboxylsyre med smp.

192-195*C.

5 Den i Eksempel 2, første afsnit, vundne forbindel se og forbindelserne fra Eksempel 6A kan fremstilles ved at anvende samme fremgangsmåde som ovenfor og i stedet benytte de egnede reaktanter.

10 Eksempel 18

Ved at benytte den almene fremgangsmåde beskrevet i Eksempel 17 og deri anvende de egnede reaktanter vandtes de følgende forbindelser: j

15 HjC Q°°H

HOv JL·--OCOR

vT J i ^ /Forbindelse nr. ~ ' R 1 ' -.snip.

18-A ^CH- 144,5-146,5°C (THF/hexai*

-c&T

25 . · > ch3 18-B -(CH25iH3 164-166°C (THF/hexan) .

* i 30

Eksempel 19

Til en opløsning af 8,7 g 11β,17a-dihydroxyandrost- 4-en-3-on-173-carboxylsyre og 10 g triethylamin i 100 ml dichlormethan blev der dråbévis i løbet af 1-1,5 time og 35 under isafkøling sat en opløsning af 13,2 g n-propyl-chlorformiat i 20 ml dichlormethan. Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur i løbet af 2 timer og blev derefter vasket successivt med 3% vandig natrium-

DK 165837B

100 bicarbonat, IN saltsyre og vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev koncentreret under reduceret tryk. Krystallisation af en blanding af ether og n-hexan gav 10,5 g propoxycarbonyl-113-hydroxy-17a-5 propoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat, der blev opløst i 40 ml pyridin. Til denne opløsning blev der dråbevis i løbet af 1-1,5 time sat 300 ml vand. Blandingen blev omrørt én time og indstillet på pH 2-2,5 ved tilsætning af koncentreret saltsyre under isafkøling.

10 Blandingen blev derefter ekstraheret med chloroform, vasket successivt med IN saltsyre og vand og derefter tørret over natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev koncentreret under reduceret tryk, og inddampningsresten blev omkrystalliseret af en blanding af acetone og tetrahydro-15 furan, hvorved vandtes 7,7 g llp-hydroxy-17a-propoxycar-bonyloxyandrost-4-en-3-on-17[3-carboxylsyre, smp. 156-157 °C.

Eksempel 20 20 Ved at benytte den almene fremgangsmåde beskrevet i Eksempel 19, men anvende de egnede udgangsmaterialer og reaktionsbetingelser, vandtes de øvrige forbindelser fra Eksempel 6A.

25 Eksempel 21

Chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a-fluor-113“ hydroxy-16a-methylandrosta-l, 4-dien-3-on-173~carboxylat (2 g) blev opløst i vandfri dichlormethan (200 ml) , og pyridiniumchlorformiat (3,5 g) blev tilsat ved stuetem-30 peratur under omrøring. Den resulterende blanding blev omrørt i 24 timer, hvorefter opløsningsmidlet blev koncentreret under reduceret tryk ved ca. 10-20eC. Inddampningsresten blev underkastet søjlechromatografi på sili-cagel (Kiesel gel 60) under anvendelse af chloroform som 35 elueringsmiddel, efterfulgt af omrkystallisation af en blanding af tetrahydrofuran og isopropylether, hvorved vandtes chlormethyl-17a-eth.oxycarbonyloxy-9a-fluor-16a-methylandrosta-l,4-dien-3,ll-dion-173-carboxylat i et

DK 165837B

ιοί udbytte på 1,7 g, smp. 138-140*0.

Eksempel 22

Ved en fremgangsmåde svarende til den i Eksempel 21 5 beskrevne vandtes chlormethyl-9a-fluor-17a-isopropoxycar-bonyloxy-163-methylandrosta-l, 4-dien-3, ll-dion-17|3-carbo-xylat, smp. 200-201*0.

Eksempel 23 10 Ved at benytte den almene fremgangsmåde fra Eksem pel 3, men deri anvende de egnede reaktanter, vandtes methyl-17a- (2-chlorethoxy) carbonyloxy-9ct-f luor-113-hydro-xy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17f3-carboxylat. Dette produkt havde efter omkrystallisation af isopropanol smp.

15 223-227eC.

Eksempel 24

Ved samme almene fremgangsmåde som i Eksempel 3 vandtes 2-chlorethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a.-fluor-ΙΙβ-20 hydroxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-173-carboxylat.

Dette produkt havde efter omkrystallisation af tetrahy-drofuran-hexan smp. 243-245eC.

Eksempel 25 25 Chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-ll&-hydroxyan- drost-4-en-3-on-173-carboxylat (0,01 mol) og 1,2-dime-thylpyrrolidin (0,01 mol) blev opløst i acetonitril (80 ml) og opvarmet til tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen holdtes ved denne temperatur under omrøring i 30 ca. 4 timer. Ca. 65 ml acetonitril blev fjernet, og derefter blev blandingen afkølet til stuetemperatur, og overskud af ethylether blev tilsat for at fremkalde fældning. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket og tørret i vakuum, hvorved vandtes det ønskede kvaternære ammoniumsalt med 35 formlen: 5 102

DK 165837B

Ε3°\/-1 «joy*! α-

e3c Ί J_I

På analog måde vandtes ved anvendelse af de egnede steroid- og amin-udgangsmaterialer ved den foregående al-15 mene fremgangsmåde de følgende yderligere omhandlede kva-ternære ammoniumsalte: + ci- .1 c=o

20 B-C I

E0 °|i0R2 .h3c 1 _1 25 *2- 2-*· 30 *3^0 ch3 N1h3 i~C3H7 ' K(C2H5).3 C4H9

DK 165837B

103

c* "»SQ

n % 5 \/^JDCOCE3 c2h5 N(C2H5)3 10 c2h5 3^i_y 15

Eksempel 26

Til en opløsning af 3 g chlormethyl-llf3-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17|3-carboxyl-20 at i 100 ml acetonitril blev der sat 7,9 g (10 gange molmængde) af AgF, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 12 dage, idet reaktionssystemet blev afskærmet fra lyset.

Derefter blev reaktionsblandingen filtreret, og 25 det faste stof på filtret blev vasket grundigt med ethyl·· acetat. Filtratet og ethylacetatopløsningen blev samlet, og blandingen blev vasket med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlerne blev afdestilleret, hvorved 30 vandtes 2 g krystallinsk råprodukt. Produktet blev underkastet præparativ tyndtlagschromatografi (Silicagel 60f254, Merck) under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol (15:1) som elueringsmiddel. Produktet blev derefter omkrystalliseret af en blanding af tetra-35 hydrofuran og n-hexan, hvorved vandtes 180 g fluormethyl·· 113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-173-carboxylat som farveløse nåle, smp. 207,5-210°C.

DK 165837B

104

Eksempel 27

Ved at følge fremgangsmåden fra Eksempel 26 og anvende de rette reaktanter vandtes de følgende forbindel-

Ser: OR, 5 i c=o

H,C

______OCOOR2 H,c z, n 1°

^ I

*5 105

DK 165837 B

C

Q) I

O — O -H 'sf o c o C Ό - c. m α I 1-1 E 'X "X 1 ' C c a) m ni 7 rc 1 <r s: vo jz *“» v

^ ^ i S

» fc- Ifc 5 2

SZ o C

^ M P O

Ό pH

C >1

^ (0 X

<r h +> < >1 O) ^ ^ x e

+1 I

<d a XX g vo

X X O I H

o ' x '' a i N *' O ΙΟ >Ί

CM O / \ i—I X

/X 10

>1 P

X Ό ••O >i

m P P X

c£ it X <D Ό I

ω >i ca i—! X Ή ω i h <* β ca i

rv; L·. Ci. tT1 H P

02 Q) H O

-P I 3

Φ P H

Λ O Ή -Τ' J"1 Q) H a _ rr S Ό Ή as cn o o c i i « ' i S a >1 a B φ ί>4 i—i f o

"Θ. >i H

m x >i o c

. _ P H O

JP (d >1 X

S X c p 0 a ^ P X o X ΪΕ (DM >1 ·

cm csi O ω a >4 -P

x o o« ho o a

1 X (D >i 0« H

Ο Ό >4 0 >i

I β 0 MX

•Η X -P ft 0 λ -pa ix

p OH β P

o i >i i a x x in a >4 a o ,_i cm cm r* O n* i fv τ X ¢) Η X H Cft ο O -P IP I Γ-

I I β H a Η H

. > >1 0 >1 I

P « X I X β ic β x ca x o c β φ η· o i •H <U · O i H g η

n tn , ru > P I P I

PH 'T* , O o β O β o O ‘ ' 3 0 3 0

ftO S 2} O Hl HH

^ 04 q mm ih fl ··

H CN

1 I

as as ni ni

DK 165837B

106

Eksempel 28

Salve

Forbindelse med formel (I), f.eks. 0,2 vægt% chlormethyl-17a-ethoxycarbonyloxy-113-hydroxyandrost-4-en-3~on-173-5 carboxylat eller chlormethyl-ΙΙβ- hydroxy-17a-isopropoxycarbonyloxy-androst-4-en-3“on-17p-carboxylat

Flydende paraffin 10,0 vægt%

Hvid, blød paraffin 89,8 vægt%

Pille mod aphthøs ulcus 10

Forbindelse med formlen (I), som ovenfor 0,25 mg

Lactose 69,90 mg

Acacia 3,00 mg

Magnesiumstearat 0,75 mg 15 Retentions-lavement

Forbindelse med formlen (I), som ovenfor 0,001% vægt/vol.

Tween 80 0,05% vægt/vol.

Ethanol 0,015% vægt/vol.

2q Propylparaben 0,02% vægt/vol.

Methylparaben 0,08% vægt/vol.

Destilleret vand til 100 volumen Øj endråber

Forbindelse med formel (I), som 25 ovenfor 0,1% vægt/vol.

Tween 80 2,5% vægt/vol.

Ethanol 0,75% vægt/vol.

Benzalkoniumchlorid 0,02% vægt/vol.

Phenylethanol 0,25% vægt/vol.

30 Natriumchlorid 0,60% vægt/vol.

Injektionsvand til 100 volumen

DK 165837 B

107

Eksempel 2 9

Salve

Forbindelse med formlen (I), f. 0,025 vægt% eks. chlormethyl-17a-ethoxycarbo-nyloxy-9a-fluor-113-hydroxy-16a-5 methylandrosta-1,4-dien-3-on-173- carboxylat eller chlormethyl-9a-fluor-113“hydroxy-17a-methoxycar-bonyloxy-16a-methylandrosta-l,4-dien-3-on-17B-carboxylat

Flydende paraffin 10,175 vægt% 10 Hvid, blød paraffin 89,8 vægt%

Pille mod aphthøs ulcus

Forbindelse med formlen (I), f. 0,1 mg eks. chlormethyl-9a-fluor-113-hydroxy-17a-isopropoxycarbonyl-oxy-163-methylandrosta-l,4-dien- 3-on-173-carboxylat eller chlor-15 methyl-17a-ethoxycarbonyloxy-9a- fluor-113-hydroxy-16a-methylan-drosta-1,4-dien-3-on-173-carbo-xylat

Lactose 69,90 mg

Acacia 3,00 mg 20 Magnesiumstearat 0,75 mg

Retentions-lavement

Forbindelse med formlen (I), f. 0,001% vægt/vol. eks. chlormethyl-113-hydroxy-17 a-isopropoxycarbonyloxyandrosta- 1,4-dien-3-on-173-carboxylat eller chlormethy1-9α-fluor-113“hydroxy-25 17a-isopropoxycarbonyloxy-163~ methylandrosta-1,4-dien-3-on-173-carboxylat

Tween 80 0,05% vægt/vol.

Ethanol 0,015% vægt/vol.

30 Propylparaben 0,02% vægt/vol.

Methylparaben 0,08% vægt/vol.

Destilleret vand til 100 volumen

Claims (7)

10 Ethanol 0,75% vægt/vol. Benzalkoniumchlorid 0,02% vægt/vol. Phenylethanol 0,25% vægt/vol. Natriumchlorid 0,60% vægt/vol. Injektionsvand til 100 volumen 15

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af lokalt antiinflammatorisk aktive 17a-carbonat-androst-4-en-3-on-178-carboxylsyreestere, der in vivo nedbrydes til 20 ikke toksiske metalbol i tter, og som har den almene formel (I)

0 -R. I Χ w pC=0 9 ^2*2 i (I - 0C0R„ Rc 30 hvor: 5 R.j er C.j-Cg-alkyl eventuelt substitueret med et eller flere halogenatomer, eller -C^COOiC-j-Cg-alkyl), eller R.j er -CI^-Y-(C.j-Cg-alkyl), hvor Y er -S-, -SO-, -SO2-eller -0-, eller R^ er 35 o II -CH2~OC( C.j -Cg-alkyl) , R2 er C1-Cg-alkyl, der eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer·, Cg-Cg-cycloalkyl, eller benzyl, DK 165837B R^ er hydrogen, a-methyl, β-methyl, eller a- eller 0 o » p-OCC^, hvor R2 er som ovenfor defineret,

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at Z er β-hydroxymethylen. DK 165837 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at er C^-Cg-(pionohalogen eller polyhalo-gen)alkyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-5 n e t ved, at R^ og R^ er hydrogen.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er fluor, og R^ er hydrogen.

5 H,C C=0 __0H h3ci^ I1- VI -i R3 30 «5 hvor R1, R^, R^, Z og den stiplede linie i ring A er som defineret ovenfor, og Ri er hydrogen, a-methyl, β-methyl, OC ^ * a-OH eller (3-OH, omsættes med en forbindelse med formlen: 0 R2OCOX' eller R2OCOR2 DK 165837B hvor R2 er som defineret ovenfor, og X* er chlor eller brom, eller e) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R.j er en sulfinyl- eller sulfonylholdig gruppe, '5den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R1 er en thio- eller sulfinylholdig gruppe, oxideres på i og for sig kendt måde, eller f) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Z er β-hydroxymethylen, den tilsvarende forbin- tO delse med formlen I, hvor Z er carbonyl, reduceres med et kemisk reduktionsmiddel eller mikrobiologisk, eller gi til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Z er carbonyl, den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor Z er β-hydroxymethylen, oxideres på i og ^ for sig kendt måde, og at der, om ønsket foretages én eller flere af følgende bireaktioner: (i) oxidation på i og for sig kendt måde, fortrinsvis med m-chlorperoxybenzoesyre, af en ved fremgangs- 20 måde a), b), c) eller d) vundet forbindelse med formlen I, hvor er en thio- eller sulfinylholdig gruppe, til den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R^ er en sulfinyl- eller sulfonylholdig gruppe, 25 (ϋ) halogenudveksling i en vundet forbindelse med formlen I, hvor R^ og/eller R2 er halogensubstitueret, til fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen I indeholdende en anden halogen-substituent, og 30 (iii) omsætning af en vundet forbindelse med formlen I, hvor R.j og/eller R2 er en halogensubstitueret al-kylgruppe, med en tertiær amin eller en umættet amin til dannelse af det tilsvarende kvaternære ammoniumsalt.

5 R4 er hydrogen, fluor eller chlor, R,j er hydrogen, fluor eller chlor, Z er carbonyl eller β-hydroxymethylen, og den stiplede linie i ring A angiver, at 1,2-bindingen er mættet eller umættet, 10 eller kvaternære ammoniumsalte af forbindelser med formlen (I), hvor mindst den ene af R^ og R2 er en halogensubstitueret alkylgruppe, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen: m OM 15 «O tt p C=0 il -' r3 IV 20 R5 hvor R2, R3, R4/ Z og den stiplede linie i ring A 25 er som defineret ovenfor, og M er et alkalimetal, jord-alkalimetal/2, thallium eller NH^, omsættes med en forbindelse med formlen: R1W hvor R^ er som defineret for formlen I, og W er halogen, 30 eller b) en forbindelse med formlen: Cl I O EX C=0 ϊί

35 H^X X_jr VI11 J Ry. I 4 DK 165837 B hvor R3/ R5» 2 og den stiplede linie i ring A er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med formlen: R-jOM1 ^hvor R.j er som defineret ovenfor, og M' er hydrogen eller M, hvor M er som defineret ovenfor, eller c) en forbindelse med formlen: OR, l 1 10 ^CX- - OCOC1 - 3 VI1 ^ I ( Rc 15 5 hvor , R^, R^, Z og den stiplede linie i ring A er som defineret ovenfor, og R^' er hydrogen, a-methyl, β-methyl, a-QCOCl eller β-OCOCl, omsættes med en forbindelse med formlen: 20 r2'om' hvor R2 og M' er som defineret ovenfor, eller d) en forbindelse med formlen: OR, 25 *

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R^ er a-methyl eller β-methyl.

7. Fremgangsmåde ifølge, krav 1, kendetegnet ved, at Z er carbonyl.