DK165687B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-chlorsulfinylazetidinoner - Google Patents

Description

i

DK 165687 B

Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af 2-chlorsulfinylazetidin-4-oner ud fra penicillinsulfoxidestere. De omhandlede forbindelser har den i krav 1's indledning anførte almene formel 5 1/ og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter anvendelse af en svagt basisk, i organiske opløsningsmidler uopløselig, 10 tværbundet polyvinylpyridin-polymer. Vinylpyridin-copoly-meren bevirker en hurtig fjernelse af hydrogenchlorid fra det heterogene reaktionsmedium, hvilket forhindrer dannelsen af biprodukter. Ydermere kan den tværbundne vinyl-pyridin-polymer med bundet syre let fjernes fra reak-15 tionsmediet ved filtrering eller på anden passende måde.

2-Chlorsulfinylazetidin-4-oner er nyttige mellemprodukter i den af Kukolja beskrevne proces til fremstilling af 3-exomethylencepham-4-carboxylsyreestersulfoxider (U.S.A 20 patentskrift nr. 4 052 387). Den forbedrede fremgangsmåde ifølge opfindelsen og cycliseringen af 2-chlorsulfinyl-azetidinonerne kan illustreres ved følgende reaktionsskema.

25 30 35

DK 165687B

2

O

O H +

I' I yS

5 R-C-N-pt \ /CH3 □ /\H3 COOR1 10 N-Chlorhalogeneringsmiddel

Tværbundet vinylpyridin-polymer _\ / 0 OH + 15 li i ς-ci R-C-N-·—j i—l CHs (f \h—c( I nOHa COOR'- 20

SnCU

\ / 25 ? OH ς " ' /\

□ I

cf \ / \h2 30 COOR1 35

DK 165687B

3 I ovenstående reaktionsskema har R den i krav 1 angivne betydning og R1 betegner en carboxylsyrebeskyttende gruppe. Den penicillinsulfoxidester, som anvendes som udgangsmateriale, kan enten have a- eller ΰ-konfiguration 5 (R eller S).

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 2-chlorsulfinylazetidin-4-oner har ligesom beslægtede forbindelser tidligere været beskrevet. I U.S.A. patent-10 skrift nr. 3 960 851 beskrives 3-imidosubstituerede 2- chlorsulfinylazetidin-4-oner, hvori azetidinonens amino-gruppe er diacyleret med et derivat af en dicarboxylsyre, og det nævnte patentskrift beskriver tillige omdannelsen af 3-imidoazetidinoner til 3-methyl-3-cephemer (desacet-15 oxycephalosporiner). I U.S.A. patentskrift nr. 3 843 682 omtales 3-imido-2-chlorsulfinylazetidin-4-oner. U.S.A. patentskrift nr. 4 081 440 omtaler 3-amido-2-chlorsulfi-nylazetidin-4-oner, hvori 3-aminogruppen i azetidinon er monoacyleret. Der beskrives ligeledes en fremgangsmåde 20 til fremstilling af 3-amido-azetidinoner via behandling af en penicillinsulfoxidester med en N-chlorforbindelse, som virker som halogeneringsmiddel.

I U.S.A. patentskrift nr. 4 052 387 beskrives en frem-25 gangsmåde til fremstilling af 3-exomethylencephamsulfoxi-der ved cyclisering af 3-amido-2-chlorsulfinylazetidin-4-oner med en Friedel-Crafts-katalysator eller et metathe-tisk kationdannende middel.

30 Endvidere er der i U.S.A. patentskrift nr. 4 075 203 og i AT-patentskrift nr. 341671 beskrevet en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af en 3-exomethylencepham-forbindelse, ved hvilken fremgangsmåde man anvender et al-kylenoxid i kombination med calciumoxid i det procestrin, 35 ved hvilket man får dannet 3-amido-2-chlorsulfinylazeti-din-4-on.

DK 165687 B

4

Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en yderligere forbedring i den totrins proces, ved hvilken man fremstiller 3-exomethylencephamsulfoxider ud fra penicil-linsulfoxidestere via intermediære 2-chlorsulfinylazeti-5 din-4-oner. Forbedringen består i, at man i det første trin af processen anvender en svagt basisk, i organiske opløsningsmidler uopløselig polymer af polyvinylpyridin, som er tværbundet med f.eks. divinylbenzen som hydrogen-chlorid-acceptor, til dannelse af den intermediære-chlor-10 sulfinylazetidin-4-on.

En foretrukken form af polymeren er en tværbunden polymer i form af små kugler, der gennemsnitlig har en diameter på mellem 20 um og 120 um. En sådan polymerform gør det 15 muligt at gennemføre processen med mængder af penicillin-sulfoxidesteren pr. volumen opløsningsmiddel, der er 3 til 4 gange større end de mængder, der er anvendt ved de hidtidige metoder. De højere koncentrationer bevirker en større gennemstrømning ved 2-trinsprocessen, hvilket er 20 af betydelig økonomisk værdi ved fremstillingen af sulf- oxidestere i industriel målestok. Herudover bevirker anvendelsen af den tværbundne polymer, at den dannede syre fjernes hurtigt og fuldstændigt fra reaktionssystemet, hvorved man undgår, at syren reagerer med uomsat udgangs-25 materiale, hvorved der dannes uønskede biprodukter.

3-Exomethylencephamsulfoxider er værdifulde mellemprodukter til fremstilling af antibiotiske cephalosporin-forbindelser. F.eks. kan de ved ozonolyse af 3-exomethylen-30 gruppen omdannes til 3-hydroxy-3-cephemestersulfoxider.

Disse kan herefter halogeneres til opnåelse af de tilsvarende 3-halogen-3-cephamestere, eller man kan omsætte 3-hydroxy-mellemproduktet med en diazoalkan, f.eks. diazo-methan, til opnåelse af det tilsvarende 3-methoxy-3-ce-35 phemestersulfoxid. Ved hjælp af kendte metoder kan man reducere sulfoxidformen af disse forbindelser, f.eks. som beskrevet i U.S.A. patentskrift nr. 3 641 014, men i

DK 165687 B

5 særdeleshed som beskrevet i U.S.A. patentskrift nr.

4 044 002. Ved deesterifleering af 3-halogen- eller 3-methoxyester-mellemprodukterne opnås antibiotiske forbindelser. F.eks. findes 3-methoxysubstituerede cephalospo-5 rin-antibiotika beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr.

3 917 587 og 3 917 588, og 3-halogensubstituerede *cepha-losporin-antibiotika findes beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr. 4 064 343, 3 962 227 og 3 925 372.

10 Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omsætter man et 6-acylamido-2,2-dimethylpenam-4-carboxylsy-reestersulfoxid med den almene formel II

o OH + II i Λ 15 R-C-N-f—? \ /CH®

1 1 /\h3 II

* Yl C00R·.

hvori R har den i krav 1 angivne betydning, og R1 beteg-20 ner en carboxyl syrebeskyttende gruppe, i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en temperatur på mellem ca. 75 og ca. 175 °C, og fortrinsvis mellem ca.

110 og 155 °C, under i det væsentlige vandfri betingelser med en N-chlorforbindelse, som virker som 25 halogeneringsmiddel. Omsætningen sker i nærværelse af en tværbundet poly-4-vinylpyridin-polymer under dannelse af den tilsvarende substituerede 2-chlorsulfinylazetidin-4-on med formel I

C

OH II

30 il I S—CI

R~C'NTi /O* /ΛΛ* I 1

COOR

35 Den uopløselige copolymer filtreres fra reaktionsblandingen, hvorefter 2-chlorsulfinylazetidinonen isoleres. Ved videre omdannelse kan man alternativt behandle filtratet

DK 165687B

6 med en Friedel-Crafts-katalysator, hvorved 2-chlorsulfi-nylazetidinen cycliseres til 3-exomethylencepham-forbindelsen. Penicillinsulfoxidet, som anvendes som udgangsmateriale, kan have enten o- eller 0-konfiguration (R eller 5 S). Fremstillingen af penicillinsulfoxider er velkendt for fagmanden. Således kan eksempelvis penicillin-Ø-sulf-oxider fremstilles ved at omsætte penicillinet med organiske persyrer såsom perbenzoesyre, pereddikesyre eller fortrinsvis m-chlorperbenzoesyre, eller med et uorganisk 10 oxidationsmiddel såsom natriumperiodat. Penicillin-a- sulfoxider fremstilles fortrinsvis ved at omsætte penicillinet med ozon i et inert opløsningsmiddel og derefter separere blandingen af dannede a- og 0-sulfoxider. Fremstillingen af penicillin-a-sulfoxider med ozon er beskre-15 vet i U.S.A. patentskrift nr. 3 691 188.

Som nævnt ovenfor foretages omsætningen mellem en peni-cillinsulfoxidester og en halogenerende N-chlorforbindel-se i et inert organisk opløsningsmiddel under i det væ-20 sentlige vandfrie betingelser. Med betegnelsen "inert organisk opløsningsmiddel" menes et aprotisk organisk opløsningsmiddel, som under de herskende reaktionsbetingelser ikke reagerer væsentligt med hverken N-chlorforbind-elsen eller 2-chlorsulfinylazetidinon. Egnede inerte or-25 ganiske opløsningsmidler har et kogepunkt, som mindst er lige så højt som reaktionstemperaturen, og som egnede opløsningsmidler kan nævnes aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen, ethylenbenzen, cumen, xylenerne og terpentin. Endvidere kan nævnes halogenerede carbonhydrider 30 såsom carbontetrachlorid, chloroform, 1,1,2-trichlorethan og ethylendibromid, samt aromatiske ethere såsom anisol, phenetol og diphenylether. De foretrukne opløsningsmidler ved den omhandlede fremgangsmåde er benzen, toluen og xylenerne. Man anvender fortrinsvis opløsningsmidler af 35 analytisk renhed, og disse tørres på passende måde, f.eks. ved binær destillation eller alternativt ved hjælp af en molekylsi eller ved hjælp af et konventionelt tør-

DK 165687B

7 ringsmiddel såsom calciumchlorid, magnesiumsulfat eller natriumsulfat.

Temperaturen, ved hvilken processen gennemføres, kan for-5 øges med et givent opløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, ved at gennemføre processen ved forhøjet tryk, f.eks. omkring 10 til 25 psig (et overtryk på 0,7 til 2 1,75 kg pr. cm ).

10 N-chlorforbindelserne, som anvendes som halogeneringsmid-del ved den omhandlede fremgangsmåde, kan angives ved følgende strukturformel: R2 15 N-Cl 3/ 2 hvori R betegner hydrogen, chlor, alkyl med 1 til 3 car-bonatomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret 20 o med chlor, brom, methyl eller en nitrogruppe, og R be-4 4 tegner R -X, hvori R er alkyl med 1 til 3 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl eller en nitrogruppe, og X er 25 0 0 0 I I n -N-C, -C, -0-0 eller -S0o-; eller 1 2

Cl 30 R^ og R^ kan sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, udgøre en heterocyclisk struktur med formlen 35

DK 165687B

8

O

i1.

Λ 5 2 hvori Y er o-phenylen eller -(CH?) hvor n er 2 eller Z Π 3; eller en struktur med formlen fl Y >— '""i 15 hvori Y har den ovenfor anførte betydning.

Visse typer foretrukne N-chlorforbindelser, som kan anvendes til fremstilling af sulfinylchloriderne, omfattes af den oven for givne definition. Disse N-chlorforbindel-20 ser omfatter (a) urinstoffer, (b) amider, (c) urethaner, (d) sulfonamider, (e) sulfimider og (f) imider.

De foretrukne N-chlorurinstoffer, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, har generelt formlen · 25 R4 0 R2 1*1

Cl N C-N Cl 2 hvori R er hydrogen, chlor, alkyl med 1 til 3 carbonato-mer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med 4 chlor, brom, methyl eller en nitrogruppe, og R betegner alkyl med 1 til 3 carbonatomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl eller en nitrogruppe .

35

DK 165687 B

9

Som illustrative eksempler på sådanne urinstoffer kan anføres: N,N’-dichlor-N-methylurinstof, 5 N,N'-dichlor-N-ethyl-N'-cyclohexylurinstof, N,N1-dichlor-N-phenylurinstof, N,N’-dichlor-N,N’-diphenylurinstof, N,N'-dichlor-N-(p-tolyl) urinstof, N,N1-dichlor-N-(m-chlorphenyl)-N’-methylurinstof, 10 N,N'-dichlor-N,N’-dicyclohexylurinstof, N,N!-dichlor-N-isopropyl-N’-p-tolyl) urinstof, N,N*-dichlor-N-phenyl-N’-propylurinstof, N, N'-dichlor-N-cyclohexyl-N1-(p-nitrophenvl) urinstof, N,N,N'-trichlor-N-methylurinstof og 15 N,N,N *-trichlor-N-phenylurinstof.

De foretrukne N-chloramider, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, har den almene formel 20 O R2 4 1 /

R-C-N

\

Cl 25 η 4 hvori R og R har de i det foregående anførte betydninger.

Som illustrative eksempler på sådanne amider kan anføres gø N-chloracetamid, N-chlorpropionamid, N-chlor-N-methyl- acetamid, Ν,Ν-dichloracetamid, N-chlor-N-cyclohexylacet- amid, N-chlor-N-ethylbenzenamid-N-cyclohexylacetamid, N- chlor-N-ethylbenzamid, N-chlor-p-chlorbenzamid, N-chlor- p-toluamid, N-chlor-N-phenylpropionamid, N-chlor-N-(m- bromphenyl)butyramid, N-chlorhexahydrobenzamid og 35 N,2,4-trichloracetanilid.

DK 165687B

10

De foretrukne N-chlorurethaner til anvendelse ved fremstillingen af sulfinylchloriderne ved den omhandlede fremgangsmåde har den almene formel 5 OR1 4 “ /

R-C-N

\

Cl 2 4 hvori R og R har de i det foregående anførte betydninger. Som illustrative eksempler på sådanne urethaner kan anføres methyl-Ν,Ν-dichlorcarbamat, ethyl-N,N-dichlorcar-bamat, phenyl-Ν,Ν-dichlorcarbamat, cyclohexyl-N,N-di-chlorcarbamat, methyl-N-chlorcarbamat, ethyl-N-chlorcar- , _ bamat, ethyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, phenyl-N-15 chlorcarbamat, phenyl-N-phenyl-N-chlorcarbamat, p-tolyl- N-chlorcarbamat, m-chlorphenyl-N-methyl-N-chlorcarbamat, cyclohexyl-N-cyclohexyl-N-chlorcarbamat, isopropyl-N-p- tolyl-N-chlorcarbamat, phenyl-N-propy1-N-chlorcarbamat og cyclohexyl-N-p-nitrophenyl-N-chlorcarbamat. zu

Foretrukne N-chlorsulfonamider, som kan anvendes til fremstilling af sulfinylchloriderne ved den omhandlede fremgangsmåde, har formlen 25 9

RZ

4 I R -SO.-N-Cl 4 hvori R og R har de i det foregående anførte betydnin-30 ger. Som illustrative eksempler på sulfonamider, som kan anvendes som halogeneringsmidler, kan nævnes N,N-dichlor-benzensulfonamid, Ν,Ν-dichlormethansulfonamid, N,N-di-chlorcyclohexansulfonamid, N,N-dichlor-p-toluensulfon-amid, N-chlormethansulfonamid, N-cyclohexyl-N-chlorben-35 zensulfonamid, N-cyclohexyl-N-chlorethansulfonamid, N-

DK 165687B

11 chlorbenzensulfonamid, N-phenyl-N-chlorbenzensulfonamid, N-chlor-p-toluensulfonamid, N-ethyl-N-chlor-m-nitroben-zensulfonamid, N-methyl-N-chlor-m-chlorbenzensulfonamid, N-methyl-N-chlor-p-toluensulfonamid, N-cyclohexyl-N-5 chlorcyclohexansulfonamid, N-p-tolyl-N-chlorisopropansul- fonamid, N-propyl-N-chlorbenzensulfonamid og N-p-nitrop-henyl-N-chlorcyclohexansulfonamid.

En yderligere foretrukken type N-chlorforbindelse til ha-10 logenering, som kan anvendes ved fremstillingen af sulfi-nylchloriderne, er et sulfimid med formlen 15 v /1-° ^ 2 hvori Y er o-phenylen, -CH2~CH2- eller -CH2~CH2-CH2-.

Disse forbindelser omfatter o-sulfobenzoesyre-N-chlor-20 imid, Ø-sulfopropionsyre-N-chlorimid og r-sulfosmørsyre- N-chlorimid.

Særligt foretrukne til anvendelse som N-chlor-halogene-ringsmidler ved fremstillingen af sulfinylchlorider iføl-25 ge 'opfindelsen er N~chlorimider med formlen

SN

γ Y—Cl hvori Y er o-phenylen, -CH2-CH2- eller -CH2-CH2~CH2-.

Disse forbindelser omfatter N-chlorphthalimid, N-chlor-succinimid og N-chlorglutarimid.

35 Mange af de N-chlor-halogeneringsmidler, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, er kommercielt tilgængelige, og de kan alle fremstilles ved i sig selv kendte

DK 165687B

12 metoder. I litteraturen kan fremstillingen af N-chlor-ha-logeneringsmidler typisk findes beskrevet følgende steder: Bachand et al., J. Org. Chem. 39, (1974) pp. 3136-3138; Theilacker et al., Liebigs Ann. Chem. 703, (1967) 5 pp. 34-36 og Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bind V/3, pp. 796-810.

N-chlor-halogeneringsmidler, som foretrækkes til anvendelse ved den omhandlede fremgangsmåde, omfatter N-chlor-10 imider, især N-chlorsuccinimid eller N-chlorphthalimid, hvoraf sidstnævnte er særligt foretrukken.

De tværbundne polyvinylpyridin-polymere, som anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, er svagt basiske harpikser, 15 som er uopløselige i inerte organiske opløsningsmidler, og som specielt er uopløselige i det reaktionsmedium, som anvendes ved fremgangsmåden. Polymererne er tværbundet i en grad på mellem 1% og 10%.

20 Den tværbundne polyvinylpyridin-polymer fremstilles ved at polymerisere en vinylpyridin-monomer i nærværelse af et tværbindingsmiddel. Betegnelsen "vinylpyridin" omfatter 4-vinylpyridin, og de methylerede vinylpyridiner såsom 2-methyl-4-vinylpyridin og 3-methyl-4-vinylpyridin.

25 Den foretrukne monomer er 4-vinylpyridin. Polyvinylpyri-dinerne kan tværbindes ved hjælp af en lang række kendte tværbindingsmidler. Som eksempler på tværbindingsmidler kan nævnes bifunktionelle midler såsom aromatiske vinylforbindelser, f.eks. divinylbenzen, acrylamider såsom 30 N,N'-methylenbisacrylamid med formlen 0

II

Cf^NE^-C-CK^CI^)<^, N,N1-decamethylenbisacrylamid og N,N-diallylacrylamid. Endvidere kan anføres acrylatestere og methylacrylatestere såsom ethylendiacrylat, ethylendime-35 thylacrylat og triethylenglycol-dimethylacrylat samt al- lylestere af aromatiske og alifatiske dicarboxylsyrer så-

DK 165687 B

13 som diallylphthalat, diallylmalonat og diallylsuccinat og andre difunktionelle vinyl- og allylforbindelser såsom divinylsulfon og N,N'-diallylpiperazin. Der kan også benyttes trifunktionelle tværbindingsmidler, f.eks. 1,1,1-5 trimethylolpropan- 0 trimethacrylat [CH3CH2-C(0-C-C(CH3)=CH2)3], 1,1,1-trime-thylolpropantriacrylat, 1,1,1-trimethylolethantriacrylat, 1,1,1-trimethylolethantrimethacrylat, 1,3,5-triacryloyl-hexahydro-s-triazin, 1,3,5-trimethacryloylhexahydro-s-triazin, trivinylcyclohexan og triallylisocyanurat; samt tetrafunktionelle tværbindingsmidler, f.eks. pentaery-thritoltetramethacrylat, tetraallyloxyethan og tetraal- lylpyromellitat.

15

Et foretrukkent tværbindingsmiddel er divinylbenzen. Andre foretrukne midler omfatter methylenbisacrylamid og me-thylenbismethacrylamid, hvis respektive formler er følgende : 20 0 0

I I

CH2=CH-C-NH-CH2-NH-C-CH=CH2 o o

25 II

CHo=C-C-NH-CHo-NH-C-C=0Ho

/ g Z i Z

0H3 ch3

Den monomere vinylpyridin kan også tværbindes ved hjælp 3° af en divinylpyridin eller en methyleret divinylpyridin, f.eks. 2-methyl-4,6-divinylpyridin. Andre tværbindingsmidler, som er kendte eller som kan tilvejebringes, kan anvendes til fremstilling af den tværbundne polyvinylpy- 35

DK 165687B

14 ridin-polymer, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Foretrukne tværbundne polymere ifølge opfindelsen omfat-5 ter poly-(4-vinylpyridin) di vinylbenzen (indeholdende mellem ca. 2% og ca. 5% tværbinding), poly-(4-vinylpyridin)-N,N'-methylen-bisacrylamid og poly-(4-vinylpyridin)-N,Nf-methylenbismethacrylamid.

10 Polyvinylpyridin-polymererne kan bekvemt fremstilles ved at opvarme vinylpyridinen i nærværelse af azo-bis-isobu-tyronitril og tværbindingsmidlet i et vandigt opløsningsmiddelsystem. Et egnet vandigt opløsningsmiddelsystem til dette formål består af en saltopløsning og diisobutylke-15 ton. Saltopløsningen fremskynder polymerisationen i den organiske fase, hvilket fører til en mere fuldstændig polymerisation .

Man kan også gennemføre polymerisationen som beskrevet af 20 Hallensleben og Wurm, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 15, 163 (1976), hvori fremstillingen af poly-(4-vinylpyridin)-di-vinylbenzen er beskrevet.

Alternativt kan man fremstille de tværbundne polymere i 25 vand via emulsionspolymerisation under anvendelse af overfladeaktive midler såsom polyvinylalkohol eller poly-ethylenoxid. Man kan fremstille makroretikulære perler af den tværbundne polymer ved metoder, der vil være kendte for fagmanden, f.eks. som beskrevet i U.S.A. patentskrift 30 nr. 3 816 355.

De i nærværende beskrivelse omtalte tværbindingsmidler er kommercielt tilgængelige forbindelser, og de kan fremstilles ved kendte metoder.

Fagmanden vil forstå, at mens de polymere, som dannes med de forskellige tværbindingsmidler, er funktionelle ækvi- 35

DK 165687B

15 valenter i processen, kan individuelle tværbundne polymere have visse fordelagtige egenskaber, som andre polymere ikke har. F.eks. kan visse af polymererne regenereres og genanvendes adskillige gange, mens andre kun i 5 ringe grad tåler regenerering og genanvendelse.

Yderligere er visse af de tværbundne polymere lettere at udvaske for urenheder end andre, og nogle polymere er mere kostbare end andre. Med visse udgangsmaterialer kan 10 man nøjes med en mindre mængde af en polymer end med andre udgangsmaterialer.

Den foretrukne grad af tværbinding i polymeren ligger mellem ca. 2% og ca. 5%. Den ønskede grad af tværbinding 15 opnås ved at anvende en passende mængde tværbindingsmiddel ved polymerisationen af vinylpyridinen. Den polyvi-nylpyridin, som har den ønskede grad af tværbinding, absorberer hurtigt den hydrogenchlorid, som dannes under reaktionen mellem penicillinsulfoxid og N-chloreringsmid-20 del. Da polymeren er uopløselig i reaktionsmediet gælder der endvidere, at syren hurtigt og fuldstændigt fjernes fra reaktionssystemet. Denne hurtige fjernelse af den syre, som optræder som biprodukt, forhindrer, at syren reagerer med endnu uomsat udgangsmateriale, og således und-25 går man konkurrerende reaktioner under dannelse af uønskede biprodukter.

Den tværbundne polyvinylpyridin kan anvendes på en række forskellige former. F.eks. kan den have form af et fint 30 pulver eller småkugler, eller den kan have form af makro-porøse kugler. Fortrinsvis anvendes en form af copolyme-ren, som har et højt overfladeareal, hvilket er et mål for de basiske steders tilgængelighed for syren. Jo mindre den gennemsnitlige partikelstørrelse af polymeren er, 35 jo højere vil overfladearealet være, og jo større vil tilgængeligheden af de basiske grupper være. Ligeledes har copolymeren i form af makroporøse kugler et stort

DK 165687B

16 overfladeareal, herunder et stort indre overfladeareal, med ledsagende høj udsættelse af de basiske grupper i co-polymeren. For copolymere med relativt ensartet form såsom kugleform, f.eks. makroretikulære kugler, ligger den 5 foretrukne størrelse imellem ca. 20 um og ca. 120 um i diameter. For copolymere med uregelmæssig partikelform, som man kan opnå ved at knuse copolymerharpiksen i en hammermølle, opnås den foretrukne partikelstørrelse ved at opsamle de partikler, der kan passere igennem en sigte 10 med maskevidde omkring 120 um.

Copolymere med en tværbindingsgrad på mellem 1% og 10% udviser en karakteristisk opsvulmen i de organiske opløsningsmidler, som anvendes ved den omhandlede fremgangsmå-15 de. Copolymere med en højere tværbindingsgrad udviser mindre opsvulmen og graden af opsvulmen aftager, når graden af tværbinding tiltager. Den volumenforøgelse af co-polymeren, som skyldes opsvulmen, giver en stærkt forøget adgang for hydrogenchlorid til de basiske steder på poly-20 meren. De copolymere, som er tværbundet i en grad på mere end 10%, svulmer betydeligt mindre end de copolymere, som er tværbundet i en grad på mindre end 10% eller inden for det foretrukne interval, og selv om de er uopløselige i de organiske opløsningsmidler, er de ikke effektive til 25 binding af HC1.

Anvendelsen af en tværbundet copolymer med en foretrukken partikelstørrelse muliggør, at man kan gennemføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved højere koncentrationer, 30 end det er muligt ved den hidtil kendte fremgangsmåde, hvor man anvender et alkylenoxid og calciumoxid som syrebindende middel (se U.S.A. patentskrift nr. 4 075 203).

F.eks. opnår man ved koncentrationer, som er 3 eller 4 gange større end de koncentrationer, som er mulige ved 35 den hidtil kendte fremgangsmåde, et produktudbytte, som er ligeså stort eller større end de udbytter, som opnås ved den hidtil kendte fremgangsmåde.

DK 165687 B

17

Ved gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan N-chlor-halogeneringsmidlet anvendes i et molært overskud i forhold til penicillinsulfoxidesteren. Man anvender imidlertid almindeligvis mellem 1 mol og omkring 5 1,5 mol N-chlor-halogeneringsmiddel pr. mol penicillin sulf oxidester . Fortrinsvis er det molære forhold af N-chlor-halogeneringsmidlet mellem ca. 1,0 og ca. 1,1 til 1,5 mol pr. mol penicillinsulfoxid.

10 Forholdet imellem mængden af anvendt polymer og mængden af anvendt penicillinsulfoxidester er mellem 1:1 og 1:5, fortrinsvis mellem ca. 1:2 og ca. 1:3 efter vægt.

De højeste udbytter af 2-chlorsulfinylazetidin-4-on ved 15 den omhandlede fremgangsmåde opnås, når koncentrationen af penicillinsulfoxidesteren i det inerte opløsningsmiddel er mellem ca. 20 mg pr. ml og ca. 45 mg pr. ml. Peni-cillinsulfoxidet har en lav opløselighed i inerte apro-tiske opløsningsmidler såsom benzen eller toluen, hvor 20 imod det er noget mere opløseligt i opløsningsmidler bestående af halogenerede carbonhydrider. Imidlertid er produktet 2-chlorsulfinylazetidinon fuldstændig opløseligt i de inerte opløsningsmidler, som anvendes ved den foreliggende fremgangsmåde.

25 I et af aspekterne ved den forbedrede fremgangsmåde ifølge opfindelsen muliggør anvendelsen af den tværbundne polymer med den foretrukne gennemsnitlige partikelstørrelse, at processen kan udføres ved højere koncentrationer 30 af penicillinsulfoxid, end det hidtil har været muligt.

Ved at anvende en tværbundet polymer med et foretrukkent interval for partikelstørrelsen giver koncentrationer af penicillinsulfoxidester på mellem ca. 50 mg pr. ml og ca.

85 mg pr. ml udbytter, som er på størrelse med de udbyt-35 ter, der opnås, når processen gennemføres ved lavere koncentrationer.

DK 165687 B

18

Penicillinsulfoxidestere, som kan anvendes ved den omhandlede fremgangsmåde, har den tidligere viste struktur formel II, hvori R betegner en monovalent, ved reaktionen inert rest af en carboxylsyre, mens R^ er en car-5 boxylsyrebeskyttende gruppe. Gruppen 0 i formel II kan

R-C

være en hvilken som helst acylgruppe, som er afledt fra en carboxylsyre, og som er stabil under de givne reaktionsbetingelser. F.eks. kan en N-acylgruppe i formel II 10 være en hvilken som helst velkendt N-acylgruppe af den art, som anvendes ved fremstilling af cephalosporin-antibiotika som beskrevet i litteraturen, og som ikke chloreres med N-chlor-halogeneringsmidlet. Gruppen må heller ikke være følsom over for reaktion med det tin-15 chlorid, som anvendes i det andet trin af reaktionen til fremstilling af 3-exomethylencephamsulfoxid.

Penicillinsulfoxidestere, som kan-anvendes ved den omhandle-20 de fremgangsmåde, har den oven for viste formel XI, hvori R betegner hydrogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, halo-genmethyl eller cyanomethyl, eller R betegner gruppen RT, 25 hvori R' er phenyl, eventuelt substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt gruppen bestående af alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, halogen, beskyttet hydroxy, nitro, cyano og trifluormethyl.

R kan også betegne en gruppe med formlen R.^'-O-, hvori R’' 30 er t-butyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-methoxybenzyl. Endvidere kan R betegne en gruppe med formlen ....

R’'^z^-CH2- 35 hvori R''' er R' som defineret ovenfor, 2-thienyl, 3-thie-nyl, 2-furyl, 3-furyl eller 1,4-cyclohexadienyl. Z beteg-

DK 165687 B

19 ner O eller S, og n er O eller 1 med den begrænsning, at R’ ’ ’ er R1, når n er 1. Endelig kan R betegne en substitueret aralkylgruppe med formlen 5 R'M-CH-

Q

hvori Rf f T har samme betydning som defineret ovenfor og Q er beskyttet hydroxy eller beskyttet amino. R1 betegner 10 en carboxylsyrebeskyttende gruppe.

I den ovenfor givne definition af penicillinsulfoxiderne referer udtrykket ”alkyl med 1 til 3 carbonatomer” til methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl. "Halogenmethyl" re-15 fererer til chlormethyl og brommethyl.

Som illustrative eksempler på de substituerede phenylgrupper, som i formel II er repræsenteret ved betegnelsen R', kan anføres 4-methylphenyl, 3-ethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 20 4-n-propylphenyl, 4-t-butylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-ethpxy-phenyl, 3-isopropoxyphenyl, 4-isobutyloxyphenyl, 4-chlorphe-nyl, 3 , 4-dichlorphenyl, 3’-chlor-4-fluorphenyl, 4-nitrophenyl, 2-cyanophenyl, 4-trifluormethylphenyl og lignende mono- eller di-substituerede phenylgrupper, og de phenylgrupper, som er 25 substitueret med beskyttet hydroxy, kan illustreres ved sådanne grupper som 3-formyloxyphenyl, 4-trityloxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 3-nitrobenzyloxyphenyl, 4-chloracetoxy-phenyl og lignende phenylgrupper substitueret med beskyttet hydroxy.

30

Som illustrative eksempler på de grupper, der repræsenteres ved formlen R-(Z)n-CH2~ kan anføres phenoxymethyl, 4-fluor-phenoxymethyl, 3-benzyloxyphenoxymethyl, 4-benzhydryloxy-phenoxymethyl, 3-trityloxyphenoxymethyl, 4-nitrobenzyloxy-phenoxymethyl, 4-trimethylsilyloxyphenoxymethyl, 3-nitro-

DK 165687 B

20 phenoxymethyl, 4-cyanophenoxymethyl, 4-trifluororomethylphen-oxymethyl, 4-n-propylphenoxymethyl, 3-methoxyphenoxyme-thyl, 4-ethoxyphenoxymethyl, 3,4- dimethylphenoxymethyl, 3,4-dichlorphenoxymethyl, 2-f luo rphenoxyme thyl, phenyl-5 thiomethyl, 4-trimethylsilyloxyphenylthiomethyl, 3-nitro-phenylthiomethyl, 4-cyanophenylthiomethyl, 4-trifluoro-methylphenylthiomethyl, 2-chlorphenylthiomethyl, 3,4- di-chlorphenylthiomethyl, 4-methylphenylthio, 3-methoxyphe-nyl thiomethyl, 2,4- dimethylphenylthi orne thyl, 4-benzhydry-10 loxyphenylthiomethyl, 3-tri±yloxyphenylthiomethyl, 2-thie- nylmethyl, 3-thienylmethyl, 2-furylmethyl og 3-furylmethyl.

Som illustrative grupper i den oven nævnte formel II, hvori R er en substitueret arylalkylgruppe med formlen R'11-CH-15 (Q)- kan anføres a-(benzhydryloxy)-thien-2-ylmethyl, a-(4- nitrobenzyloxy)-thien-2-ylmethyl-, a-(t-butyloxycarbamido)-thien-2-ylmethyl, a-formyloxybenzyl, a-benzyloxybenzyl, a-7-butyIoxycarbamidobenzyl, a-(2,2,2-· trichlorethoxycarb-amido)rbenzyl, oC-(trimethylsilyloxy)-4-bromobenzyl, oC-20 (benzhydryloxycarbamido )-3-chlorbenzyl, a-benzhydryloxy)- furan-2-ylmethyl, a-(t-butyloxycarbamido)-furan-2-ylmethyl, a-(4-nitrobenzyloxy)-2-cyanobenzyl, a-formyloxy-4-methyl-benzyl, a-(benzyloxycarbamido)~4-methoxybenzyl og a-(tri-methylsilylamino)benzyl.

25 1 den oven for nævnte formel II betegner R^ en carboxyl-syrebeskyttende gruppe. Sådanne grupper omfatter de esterdannende grupper, som almindeligvis anvendes ved 30 fremstilling af cephalosporin-antibiotika for at blokere eller beskytte C^-carboxylsyrefunktionen i et molekyle, mens reaktionen eller reaktionssekvensen, som omfatter andre steder i molekylet, gennemføres. Disse beskyttende grupper kan let fjernes ved fraspaltning under sure hy-35 drolytiske betingelser, eller de kan fjernes ved hydroge-nolyse. Som eksempler på sådanne carboxylsyrebeskyttende

DK 165687 B

21 estergrupper kan nævnes t-butyl, halogenalkylestergrupper såsom trihalogenalkylgrupper, f.eks. 2,2,2-trichlorethyl og monohalogenalkylgrupper såsom 2-iodethyl. Endvidere kan nævnes esterbeskyttende grupper af benzyltypen, f.eks.

5 benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl og 3»5-dimethoxy-benzyl, og beskyttende diarylalkylgrupper såsom diphenyl-methyl og 4,4,-dimethoxydiphenylmethyl, samt andre velkendte beskyttende grupper, f.eks. phenacyl, p-halogenphena-cyl såsom p-chlorphenacyl, og den succinimidomethyl'ester 10 dannende gruppe. De beskyttende R^-grupper virker i den omhandlede fremgangsmåde udelukkende som carboxylsyrebeskyttende grupper, og de er ikke kritiske for processen.

Foruden de nævnte carboxylsyrebeskyttende grupper kan man anvende andre grupper, f.eks. de grupper, der er beskrevet 15 af E. Haslam i "Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, N.Y., 1973, kapitel· 5· Foretrukne estergrupper betegnet ved R^ omfatter t-butyl, diphenyl-methyl, p-methoxybenzyl og p-nitrobenzyl. Af disse grupper er p-nitrobenzylesteren en særligt foretrukken carboxylsyre-20 beskyttende gruppe til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Betegnelsen "beskyttet hydroxy" refererer til de sædvanligvis 25 anvendte hydroxybeskyttende grupper, som let kan fjernes.

Sådanne grupper omfatter f.eks. formyloxy, acetoxy, chloracetoxy, benzyloxy, p-nitrobenzyloxy, trityloxy og trimethylsilyloxy.

Ligesom tilfældet er med de oven for beskrevne carboxylsyre-30 beskyttende grupper, virker de hydroxybeskyttende grupper udelukkende som blokerende grupper med henblik på at undgå uønskede sidereaktioner under processen. Sådanne grupper er derfor ikke kritiske for processen, og foruden de oven for nævnte grupper kan man anvende andre grupper, som 35 kendes af fagmanden, f.eks. de grupper, som er beskrevet af C. D. Reese i ovennævnte bog "Protecting Groups in Organic Chemistry", kapitel 3·

DK 165687B

22

Betegnelsen "beskyttet amino", som anvendes i den oven for givne definition af de foretrukne udgangsmaterialer til processen, refererer til en substitueret aminogruppe, hvori substituenten er en af de aminoblokerende eller aminobeskyt-5 tende grupper, som hyppigt anvendes inden for cephalosporin-og penicillinteknikken. F.eks. kan den aminobeskyttende gruppe være en gruppe, som let kan fjernes under gennemførelsen af den omhandlede fremgangsmåde ved sur eller basisk hydrolyse eller ved hydrogenolyse. Som eksempler på sådanne 10 grupper kan anføres de grupper, som danner urethaner med aminogruppen, f.eks. t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, substitueret benzyloxycarbonyl såsom p-methoxybenzy]oxycar-bonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trihalogenoxycarbonyl såsom 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl samt de enamin-dannende 15 beskyttende grupper såsom enamin-dannet‘med methyl-'eller > ethylacetoacetat og lignende velkendte aminobeskyttende grup per. Yderligere eksempler på hyppigt anvendte aminobeskyttende grupper kan findes beskrevet af J. ¥. Barton i ovennævnte bog "Protective Groups in Organic Chemistry*', kapitel 2.

20

En foretrukken gruppe af penicillinforbindelser til anvendelse som udgangsmaterialer ved den foreliggende fremgangsmåde omfattes af den oven for viste formel II, hvori R betegner 25 benzyl, phenoxymethyl eller 2-thienylmethyl, og hvori betegner en benzylgruppe eller en substitueret benzylgruppe, f.eks. p-nitrobenzyl eller p-methoxybenzyl.

Den tværbundne polyvinylpyridin-polymer har en enestående 30 funktion ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Reaktionens gode udfald afhænger i høj grad af den hurtige fjernelse af hydrogenchlorid, efterhånden som dette dannes.

Selv om polymeren er uopløselig i de anvendte organiske opløsningsmidler, optager den meget hurtigt det dannede

O C

hydrogenchlorid, og i kraft af dens uopløselighed og evne

DK 165687B

23 til opsvulmen kan den effektivt fjerne syren fra reaktionsmediet. Ydermere er copolymeren svagt basisk og bevirker derfor ingen dekomponering af produktet 2-chlorsulfinyl-azetidinon, hvilket derimod er tilfældet med stærkt basiske 5 hydrogenchlorid-acceptorer.

Der er en yderligere grund til, at uopløseligheden af den 10 tværbundne copolymer er et af de væsentligste træk ved den foreliggende opfindelse. Andre svagt basiske forbindelser, som hyppigt anvendes som syrebindende midler, og som er i det mindste delvis opløselige i reaktionsmediet, er uvirksomme som syrebindende midler ved den omhandlede fremgangs-15 måde. F.eks. opnår man kun en ringe mængde produkt, eventuelt slet intet, hvis man i stedet for alkylenoxid benytter pyridin eller quinolin, eller hvis man benytter den. kombination af alkylenoxid og calciumoxid, som er kendt fra den i U.S.A. patentskrift nr. 4 075 205 beskrevne frem-20 gangsmåde. Desuden gælder, at en opløselig polyvinylpyri-din-polymer, som ikke er tværbundet, er uvirksom ved den foreliggende fremgangsmåde.

25 i den efterfølgende tabel I er anført udbytterne af 3-exo-methylencepham-4-carboxylsyreestersulfoxid, som opnås, når 2-chlorsulfinylazetidinon-mellemproduktet fremstilles i nærværelse af poly-(4-vinylpyridin) med forskellige grader af tværbinding med et foretrukkent tværbindingsmiddel, nemlig 30 divinylbenzen.

35

DK 165687B

24

Tabel I

Tværbindingens indflydelse på udbyttet af 3-exomethylen- cephamsulfoxid1.

5 "2

Procent tværbinding Polymervagt Procentudbytte

Penicillinvagt 2 1/2 59,5 10 2 2/5 43,4 3 1/2 63,5 4,5 1/2 63,3 30 1/2 0 15 1) I hvert enkelt tilfælde omsattes 50 g p-nitrobenzyl 6- phenoxyacetamido-2.2-dimethylpenam-3-carboxylat-lp-oxid med N-chlorphthalimid i nærværelse af den anførte vægtmængde copolymer i 1800 ml toluen, som på forhånd var tørret ved azeotropisk destilation. Den uisolerede 2-chlorsulfinyl-20 azetidinon blev ved hjælp af tinchlorid omsat til 3-exo-methylencephamsulfoxid.

2) Poly(4-vinylpyridin) tværbundet med di vinylbenzen.

25 Som der fremgår af den oven for viste tabel I opnår man kun en meget ringe mængde produkt, eventuelt slet intet, når graden af tværbinding er høj, såsom 30%. En høj tværbindingsgrad begrænsed den udstrækning, i hvilken harpiksen svulmer op, og derved bliver de basiske steder 'i poly-30 meren sværere tilgængelige for hydrogenchloridet.

35

DK 165687B

25

Som nævnt i det.foregående muliggør anvendelsen af en tværbunden polyvinylpyridin-polymer, at man kan fremstille 2-chlorsulfinylazetidinoner i koncentrationer, som er højere end de koncentrationer, der kan opnås under optimale betin-5 gelser ved den hidtil kendte fremgangsmåde. En foretrukken form af polymeren er en tværbundet polymer i form af små kugler med en partikelstørrelse, der gennemsnitlig er mellem 20 »m og 120 am i diameter, da denne polymerform gør det muligt at gennemføre processen med mængder af penicillin-*0 sulfoxidester pr. volumen opløsningsmiddel, som er 3 eller 4 gange større end de mængder, der kan anvendes ved den hidtil kendte fremgangsmåde. De højere koncentrationer muliggør således en større gennemstrømning i den to-trins-proces, der fører til 3-exomethylencephamsulfoxidesteren.

15 Den høje gennemstrømning, som kan opnås, er af betydelig økonomisk værdi ved fremstilling af sulfoxidester i industriel målestok.

De tværbundne polyvinylpyridin-polymere kan regenereres med 20 base og derefter genanvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Dette kan, som anført i det foregående, ske efter den fuldstændige gennemførelse af processen, hvorefter den uopløselige polymer skilles fra opløsningen af 2-chlorsulfi-nylazetidinon. Polymeren koges med acetone til fjernelse 25 af eventuelle udfældede biprodukter, i særdeleshed uopløselige imider og amider, som er dannet ud fra de respektive chloreringsmidler N-chlorimid eller N-chloramid, hvorpå polymeren filtreres. Derefter suspenderes polymeren i vand, og man indstiller pH i suspensionen til mellem ca. 8 og 9,5 3° ved hjælp af en base såsom IN natriumhydroxid. Så snart pH forbliver stabil, filtreres polymeren, vaskes med vand og acetone og tørres, f.eks. under vakuum. Før genanvendelsen af den regenererede polymer kan denne eventuelt yderligere renses ved azeotropisk destillation i et egnet opløs-35 ningsmiddel såsom benzen eller toluen.

DK 165687B

26

Som illustrative eksempler på 2-chlorsulfinylazetidin-4-oner med formel I kan anføres følgende: benzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacetamido-5 1-azetidinyl)-3-butenoat, p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenylacet-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat, 2.2.2- trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acet-amido-1- azetidinyl) - 3-buteno at, 10 p-methoxybenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-butyr- amido-l-azetidinyl)-3-butenoat, t-butyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-benzamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3- (2' -thi-15 enylacetamido)-1-azetidinyl)-3-butenoat, p-nitrobenzyl-3-methyl-2-( 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-phenoxy-acet amido-1-azetidinyl)-3-butenoat, p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl)-3fbutenoat;.

20 2,2,2-trichlorethyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3- formamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, 2.2.2- trichlorethyl-3-methyl-2- [ 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-(21 -thi enylacetamido) -1- azetidinyl ] -3-butenoat, p-methoxybenzyl- 3-methyl- 2- (2-chlorsulf inyl-4-oxo-3-phenoxy- 25 acetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, benzhydryl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-cyanoacet-amido-1-azetidinyl)-3-butenoat, p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-a-formyloxy-phenylacetamido-1-azetidinyl)-3-butenoat, 30 p-ni trobenzyl-3-methyl-2- [2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(a-t-bu- tyloxycarbonylaminophenylacetamido-l-azetidinyl]-3-butenoat, benzhydryl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(a-t-butyloxy-carbonylamino-l,4-cyclohexadienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat, 35 t-butyl- 3-methyl-2- [ 2-chlorsulf inyl-4-oxo-3- (4-chlorphenyl- thioacetamido)-l-azetidinyl]-3-buténoat'og p-nitrobenzyl-3-methyl-2- [2-chlorsulfinyl-4-oxo-3~ (3 ’ - thi enylacetamido )-1-azetidinylJ-3-butenoat.

DK 165687 B

27

De i det foregående anførte foretrukne penicillinsulfoxider giver de følgende foretrukne 2-chlorsulfinylazetidinoner ved fremgangsmådel ifølge opfindelsen, hvor R i formel I betegner benzyl, phenoxymethyl eller 2-thienylmethyl, og R1 betegner 5 benzyl eller en substitueret benzylgruppe, i særdeleshed:.p-nitrobenzyl eller p-methoxybenzyl.

Ved en foretrukken udførelsesform for den foreliggende op-findelse omsættes p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid i tør toluen ved tilbagesvalingstemperatur med N-chlorphthalimid i nærværelse af en poly~(4-vinylpyridin)-divinylbenzen-copolymer, som er tværbundet i en udstrækning på mellem ca. 2 og ca. 5%. Den 15 heterogene reaktionsblanding opvarmes til tilbagesvalingstemperatur under omrøring i omkring 1 time og 4o minutter, hvorefter den afkøles til en temperatur på omkring 10°C. Den afkølede blanding filtreres til fjernelse af den uopløselige copolymer. Filtratet, som indeholder den dannede 2-chlorsul-20 finylazetidin-4-on, kan derefter behandles med tinchlorid til 'opnåelse af en cyclisering til 3-exomethylencephamsulfoxidesteren, som beskrevet i det følgende.

Når den ovenfor beskrevne udførelsesform for den foreliggende 25 opfindelse gennemføres under forhøjet tryk, dvs. ved et overtryk på mellem ca. 5 og ca. 20 psig (0,35 til 1,4 kg/cm2), forøges reaktionstemperaturen til omkring 135°C, og reaktionstiden formindskes til omkring en tredjedel af den reaktionstid, der kræves ved tilbagesvalingstemperatur ved atmosfære- 30 tryk-

Ved en anden foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse omsætter man p-nitrobenzyl-6-phenoxyazetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid i tør toluen ved tilbagesva-35 lingstemperatur med N-chlorphthalimid i nærværelse af poly- (4-vinylpyridin)-methylenbisacrylamid, som har en tværbindingsgrad på omkring 1096. Den heterogene reaktionsblanding opvar- 28

DK 165687 B

mes ved tilbagesvalingstemperatur under omrøring i omkring 2 timer, hvorefter den afkøles til omkring 15°C. Blandingen filtreres derefter til fjernelse af polymeren og phthalimidet. Filtratet, som indeholder azetidinonsulfinylchloridet, kan be-5 handles med tinchlorid til dannelse af 3-exomethylencephamsulf-oxidesteren som beskrevet i det følgende. Denne udførelsesform kan også med fordel gennemføres ved forhøjet tryk.

Som beskrevet i det foregående kan man omdanne 2-chlorsulfi- 10 nylazetidinonen, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, uden forudgående isolering til en 3-exomethylen-cephamsulfoxidester ved den i U.S.A. patentskrift nr.

4 052,387 beskrevne proces. I europæisk patentskrift nr.

, _ 11369 beskrives en forbedret proces til gennemførelse af cycliseringen til en 3-exomethylencephamsulfoxidester.

Ved gennemførelsen af den forbedrede fremgangsmåde ifølge opfindelsen foretrækker man visse penicillinsulfoxider 20 som udgangsmaterialer, idet de resulterende 3-exomethylen-cephamsulfoxidestere er foretrukne mellemprodukter til fremstilling af antibiotiske forbindelser.

Som eksempler på foretrukne udgangsmaterialer kan nævnes 25 p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3- carboxylat-l-oxid, p-nitrobenzyl-6-phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og p-nitrobenzyl-6-(2-thienylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-oxid.

30

Med disse foretrukne penicillinsulfoxider opnås følgende substierede 2-chlorsulfinylacetidinoner: 35

DK 165687B

29 p-nitrobenzyl-3-methyl-2- (2-chlorsulf inyl-4~oxo-3-phenoxy-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat, p-ni trobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulf inyl-4-oxo-3~phenyl-acetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat og 5 p-nitrobenzyl-3-methyl-2-[2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-(2‘- thienylacetamido)-l-azetidinyl]-3-butenoat.

Med de foretrukne penicillinsulfoxidestere opnås følgende 3- exomethylencephamsulfoxidestere: 10 p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-car- boxylat-l-oxid, p-nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-6xomethylencepham-4-car-boxylat-l-oxid og 15 p-nitrobenzyl-7-(2’-thienylacetamido)-3-exomethylencepham- 4- carboxylat-1-oxid.

Som allerede nævnt kan konfigurationen af sulfoxidet i 20 den penicillinsulfoxidester, der anvendes som udgangsmateriale, have enten a- eller β-konfiguration eller en blanding af de to konfigurationer. I 3-exomethylencepham-esteren har sulfoxidet β-konfiguration.

25 En særlig foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse kan illustreres ved det efterfølgende reaktionsskema, hvori man omsætter p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido- 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid i fortrinsvis tør toluen med N-chlorphthalimid i nærværelse af poly-(4-vinyl-30 pyridin), der er tværbundet til en grad på omkring 2% med divinylbenzen, og som har en gennemsnitlig partikelstørrelse på omkring 50/U. Ved denne reaktion opnås den tilsvarende substituerede 2-chlorsulfinylazetidinonester. Den uop- · løselige polymer og phthalimidet skilles fra reaktionsme-25 diet, og filtratet afkøles. Den fremstillede 2-chlorsul-

DK 165687B

30 finylazetidinonester kan videreomdannes ved tilsætning af tilnærmelsesvis 1 molær ækvivalent diethylether til det afkølede filtrat, hvorefter der tilsættes tinchlorid til dannelse af et orangerødt kompleks indeholdende ether-liganden.

5 Derefter omrøres komplekset ved stuetemperatur i omkring 10 timer, filtreres, vaskes med hexan og sættes til et stort overskud af methanol, hvorved der dannes en suspension af p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-l^-oxid.

10 15 20 25 30 35 LMV 109001 u 31 0 + / O-CHz-CONH-f—yCrb

5 ·=· I X

/-\/ CH3

Lo-CHz—«f /»-NOa ·=· toluen:.

10 N-chlorphthalimid- poly--(4-vinylpyridin)-2^-d iviny! benzen*.

\ / 0 +

15 '·—yS-CI

*( _ ).-O-CHs-CONH-*-» •—.(/—CHs cf γ COOCHa-/ %-NOz *=· 20

SnCU + CHaCHs-O-CHaCHs \ /

Jitomplex J

25 ~ methanol \ / 0 t .·-·χ /S.

/ N—O-CHa-CONH-j—f f 30 ·=· i-i 1 ,_v ioO-CHa— tf %-NOz ·=· 35

DK 165687 B

32

Den foreliggende opfindelse illustreres yderligere ved de følgende eksempler. Med mindre andet er anført, har penici 11 insulfoxiderne ji-konfigurationen.

5 EKSEMPELl'

Fremstilling af poly-(4-vinylpyridin)-divinylbenzen-copolymer.

20 Til en trehalset rundbundet kolbe med volumen 2 liter blev sat 1100 ml vand og 4,8 g poly-Cvinylalkohol), og opløsningen blev opvarmet under nitrogen til 80°C. Til den varme opløsning blev hurtigt under omrøring sat en opløsning af 50 g 4-vinylpyridin og 3,0 g divinylbenzen i 100 ml toluen, 15 hvorefter der blev tilsat 2 g azo-bis-isobutyronitril. Dannelsen af copolymeren begyndte straks, og suspensionen blev omrørt kraftigt ved 80°C i omkring 16 timer.

Copolymeren opsamledes ved at filtrere reaktionsblandingen 20 igennem en filterdug, og derefter vaskedes copolymeren grundigt med vand, acetone, diethylether, methylenchlorid og tilsidst methanol. Der indtraf en opsvulmen af copolymeren under udvaskningen med diethylether, methylenchlorid og methanol. Derpå tørredes copolymer-harpiksen i vakuum til 25 opnåelse af 45,05 g tørret harpiks. Denne blev færdiggjort ved formaling, og det materiale, som kunne passere igennem en sigte med maskevidde 250 «m, opsamledes.

Nitrogenindholdet af harpiksen bestemtes til 12,35% ved for-30 brænding.

EKSEMPEL 2 2 liter toluen af analytisk renhed blev binært destilleret ved at fjerne og bortkaste 200 ml væske igennem en Dean-Stark vandfælde. Opvarmningen blev afbrudt, og der tilsattes 50 g 4-vinylpyridin-divinylbenzen-copolymer (ca. 2% tværbundet) efterfulgt af 100,3 g p-nitrobenzyl-6-phenoxyacet-amido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 38,4 g N-chlor-

DK 165687 B

33 phthalimid. Suspensionen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 100 minutter og derefter afkølet til 10°C og omrørt i 10 minutter. Reaktionsforløbet blev fulgt ved hjælp af NMR, som viste en dannelse af sulfinylchlorid 5 i et udbytte på omkring 90%. Suspensionen blev filtreret, og filtratet, som indeholdt sulfinylchloridet, blev afkølet i et isbad.

Eksistensen af sulfinylchloridet, nærmere bestemt p-nitroben-10 zyl-3-methyl-2- (2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l- azetidinyl)-3-butenoat, bekræftedes af NMR-data.

NMR (CDC13): £1,93 (s, 3H, vinyli sk methyl) £4,33 (s, 2H, phenoxylmethyl) 15 £5,03-5,13 (m, 3H, CH2=C-CH-) £5,30 (s, 2H, esterme thyl en)

S 5,57 (d, IH, J=4,5 Hz, C-2H

på β-lactam) i 6,30 (q, IH', J=4-5 Hz og 9,0 Hz", 20 C-3H på β-lactam) ^6,8-7,0 (m, 5H, aromatiske i sidekæde) £ 7,20-8,23 (2d, 4H, J=9,0 Hz, aromatiske i ester) £ 7,82 (bs, IH, NH) 25

Til det kolde filtrat sattes 18,28 ml diethylether efterfulgt af 50 ml tinchlorid. Det lyse orangerøde kompleks, som herved dannedes, blev omrørt i 30 minutter ved isbatLstemperatur og i omkring 16 timer ved stuetemperatur, hvorefter det 30 blev filtreret og vasket på filteret med 400 ml hexan. Komplekset blev langsomt sat til 600 ml methanol under omrøring. Suspensionen blev omrørt i 4 timer ved en temperatur på 0°C. Det næsten hvide bundfald af produktet, p-nitro-benzyl-7-phenoxyac e t ami do-3-exome thyl ene epham-4-c aboxyl a t-35 1-oxid, blev filtreret fra, vasket med 100 ml methanol og tørret i vakuum. Det krystallinske produkt, som opnåedes i et udbytte på 76,2%, havde en næsten hvid farve og smeltede ved omkring 194,5°til omkring 195°C.

DK 165687B

34

Det foregående eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemført med en koncentration af penicillin-sulfoxid i forhold til opløsningsmidlet på omkring 50 g til 1800 ml, hvilket er den maksimale koncentration, ved g hvilken den hidtil kendte fremgangsmåde giver de bedste udbytter. De følgende eksempler, som er opstillet i tabelform, illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemført med en koncentration på 3 gange den i eksempel 2 anvendte koncentration og med en copolymer, som har den fore-10 trukne gennemsnitlige pårtikélstørrelse.

Eksempel Penicillin (g) Partikelstør- Procent;- Procent- nr. Toluen (ml.) relse^ (y-u) udbytte2 udbytte3 15 3 15/175 40 84 71,1 4 15/175 70 87 73,0 5 15/175 100 88 73,9 20 1) Poly-(4-vinylpyridin)-divibylbenzen i form af små kugler.

2) .Procentudbytte af p-nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsul-finyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-l-azetidinyl)-3-butenoat.

25 3) Procentudbytte af p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4- carboxylat-1 -oxid.

30 EKSEMPEL 6 1 Liter analytisk ren benzen blev azeotropt tørret ved fjernelse af 100 ml væske igennem en Dean-Stark-vandfælde under destillation. Opvarmningen af benzenen blev afbrudt, og 35 der tilsattes 16,7 g poly-(4-vinylpyridin)-divinylbenzen- copolymer (omkring 2% tværbinding), 19,2 g N-chlorphthalimid 35

DK 165687 B

og 50,12 g p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethyl-penam-3-carboxylat-la-oxid. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 120 minutter. Den lysegule suspension blev afkølet til 10°C og omrørt i 10 minutter, 5 hvorefter den blev filtreret til fjernelse af den uopløselige polymer og phthalimidet. Sulfinylchloridet opnåedes i et udbytte på omkring 93% og viste sig ved NMR-spektroskopi at være fuldstændig identisk med det i eksempel 2 opnåede sulfinylchlorid.

10

Det fremstillede sulfinylchlorid kan videreomdannes som følger:

Til det lysegule filtrat sattes 9,lk ml diethylether og derefter 25 ml tinchlorid. Det næsten farveløse kompleks blev 15 omrørt i 30 minutter ved 0°C og derefter omrørt natten over ved stuetemperatur. Det grannløse kompleks var blevet lyst orangefarvet, og det filtreredes fra, vaskedes med 200 ml hexan og tørredes til opnåelse af et lyst farvet, løst pulver. Komplekset blev langsomt sat til 300 ml methanol un-20 der øjeblikkelig dannelse af en tyk suspension af produktet, p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-car-boxylat-ip-oxid. Suspensionen blev omrørt i 4 timer ved 0°C, hvorefter den blev filtreret, vasket med 50 ml methanol og tørret i vakuum til opnåelse af 39,9 g (79,9% udbytte) pro-25 dukt i form af meget fine krystaller med et smeltepunkt på omkring 197-198°C.

Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen under anvendelse af poly-(4-vinylpyridin)-divinylben- 30 zen med omkring 4,5% tværbinding. Det dannede sulfinylchlorid videreomdannes uden isolering.

35

DK 165687B

36 EKSEMPEL 7 4 Liter analytisk ren toluen blev tørret ved binær destillation i 3 timer under fjernelse af 400 ml toluen og vand opsamlet 5 i en- Dean-Stark-fælde. Destillationen blev afbrudt, og der blev tilsat 50,0 g copolymer (omkring 4,5% tværbinding), 100,3 g p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam- 3-carboxylat-l-oxid og 45,68 g N-chlorphthalimid. Blandin-^ gen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 100 minutter, hvorefter den blev afkølet til en temperatur på 0 til 5°C og filtreret over i 35 ml kold toluen indeholdende 50 ml tinchlorid. Det klare rødorange kompleks, som herved dannedes, blev omrørt natten over ved stuetemperatur, uden at der skete nogen ændring i farven. Komplekset blev 15 filtreret fra, vasket med pentan og derefter sat til 500 ml methanol. Den herved dannede produktopslæmning blev omrørt 1 6,5 timer ved omkring 0 til 5°C. Opslæmningen blev filtreret, og produktet, p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3- · exomethylencepham-4-carboxylat, blev vasket med diethylether og tørret til et udbytte på 63,2 g (63,3%).

EKSEMPEL 8

Regenerering af poly-(4-vinylpyridin)-divinylbenzen-copolymer.

25 En blanding af copolymer og phthalimid, udvundet fra en typisk reaktion, hvortil der var anvendt 35,1 g copolymer, blev udrørt i 500 ml acetone. Den herved dannede opslæmning blev opvarmet til kogepunktet på et dampbad og filtreret, mens den var varm. Phthalimidet er opløselig i varm acetone og 30 kan derfor i opløsning skilles fra copolymeren ved filtrering. Efter adskillelsen blev copolymeren udrørt i 200 ml vand, og pH i opslæmningen blev indstillet til 9,5 ved hjælp af en IN natriumhydroxid (der krævedes omkring 42 ml). Copolymeren filtreredes fra og vaskedes med vand, indtil vaskevandet viste 35 neutral pH. Derefter blev copolymeren vasket med acetone til fjernelse af vand, hvorpå den blev tørret i vakuum ved 50°C. Den tørre regenererede copolymer vejede 34,3 g svarende til, at 97,7% af copolymeren blev genvundet.

DK 165687 B

37

Det følgende eksempel illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelseisen under anvendelse af en regenereret copolymer, som tidligere har været anvendt 3 gange, og som efter hver anvendelse regenereredes som beskrevet i det ovenstående eksempel.

5 EKSEMPEL 9 460 ml analytisk ren toluen blev binært destilleret ved fjernelse af 30 ml væske i en Dean-Stark-fælde. Opvarmningen af toluenen blev afbrudt, og der tilsattes 12,0 g af den regenererede copolymer. Suspensionen blev opvarmet til tilbagesvaling, idet der anvendtes en Dean-Stark-fælde til fjernelse af vand, hvorefter opvarmningen blev afbrudt.

Til den varme suspension blev sat 36,0 g p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 13,8 g N-chlorphthalimid. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved tilbage svalingst emper atur under omrøring i 100 minutter. Den brune suspension blev afkølet til 10°C og filtreret, og filtratet blev afkølet i et isbad. Det dannede sulfinylchlorid blev videreomdannet uden isolering, idet der 20 til det kolde filtrat blev sat henholdsvis 6,6 ml diethylether og 18 ml tinchlorid. Det mørkt orangefarvede kompleks, som herved dannedes, blev omrørt i 30 minutter under afkøling i et isbad, hvorefter det blev omrørt ved stuetemperatur i omkring 16 timer. Derpå blev det filtreret og vasket med 150 25 ml hexan. Det vaskede kompleks blev langsomt sat til 215 ml methanol, hvilket førte til dannelse af en opslæmning af produktet, p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham- 4-carboxylat-l-oxid. Opslæmningen blev omrørt i 4 timer ved isbadets temperatur, hvorefter den blev filtreret, vasket 30 med 50 ml methanol og tørret i vakuum til opnåelse af 25,7 g af et næsten hvidt produkt ned et smeltepunkt på omkring 195°C.

EKSEMPEL 10 35 Fremstilling af 4-vinylpyridin-N,N'-methylen-bis-acrylamid.

Til en trehalset rundbundet kolbe med volumen 1 liter, for-

DK 165687B

38 synet med en varmekappe, nitro gengennemblgesning, omrøring, termometer og tilbagesvaler, blev sat 200 ml deminiraliseret vand og 75 g natriumchlorid. Opløsningen blev omrørt under nitrogen i 30 minutter ved stuetemperatur, og der tilsattes 5 en opløsning af 30,0 g 4-vinylpyridin, 3,0 g N,N*-methylen-bisacrylamid og 0,2 g azo-bis-isobutyronitril i 90 ml diiso-butylketon. Temperaturen af opløsningen blev forøget til mellem ca. 65 og ca. 70°C under hurtig omrøring (200 omdrejninger pr. minut). Efter omkring 30 minutters forløb danne-10 des noget bundfald.

Reaktionsblandingen blev omrørt under opvarmning i omkring 18 timer, og den udfældede polymer blev opsamlet og vasket på følgende måde: først destilleredes diisobutylketonen fra 15 ved azeotrop destillation ved anvendelse af en Dean-Stark-fælle, og efter afkøling af blandingen til stuetemperatur tilsattes 500 ml methanols· Blandingen blev- omrørt kraftigt i omkring 15 minutter for at dispergere polymeren og sønderdele eventuelle store partikler. Suspensionen blev udhældt 20 i 500 ml vand, og pH blev indstillet til mindre end 2 ved hjælp af saltsyre. Den sure suspension blev omrørt i 30 minutter og blev derefter filtreret på en Buchnertragt igennem osteklædé. Polymeren blev vasket med 3 gange 1 liter vand og skilt fra første og anden vask ved dekantering. Ef-25 ter den tredje vask blev pH i suspensionen indstillet til mellem 8,0 og 8,5 ved hjælp af amoniumhydroxid, og polymeren blev filtreret fra. Polymeren blev atter vasket med 3 'gange 1 liter vand, og vaskevandet blev dekanteret fra. Til sidst blev polymeren vasket i 15 minutter med 500 ml methanol, fil-30 treret fra og tørret.

Ved at anvende samme polymerisationsbetingelser og samme mængder 4-vinylpyridin og azo-bis-isobutyronitril som beskrevet i eksempel 10 fremstilledes følgende tvaerbundne 35 poly-(4-vinylpyridin)polymere (forkortet PVP) ved hjælp af den anførte mængde af det pågældende tværbindingsmiddel:

DK 165687 B

39 10a pvp-l,l,l-trimethylolpropantrimethacrylat fremstilledes med 3,0 g 1,1,1-trimethylolpropantrimethacrylat.

10b PVP-ethylendiacrylat fremstilledes med 1,5 g ethylen- diacrylat.

5 10c FVP-triethylenglycoldimethacrylat fremstilledes med 1,5 g triethylenglycoldimethacrylat.

10d PVP-diallylmalonat fremstilledes med 1,5 g diallylmalonat.

10

De tværbundne polymere, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, såsom de i eksempel 10a til lOd anførte polymere, vaskes omhyggeligt fonid for anvendelsen ved at følge den i eksempel 10 beskrevne vaskeprocedure.

15 EKSEMPEL 11

Fremstilling med poly-(4-vinylpyridin)-methylen-bisacrylamid.

Til en trehalset rundbundet kolbe med volumen 1 liter, forsynet med omrører, Dean-Stark-fælde og en svaler, blev sat 20 250 ml toluen og 6,3 g poly-(4-vinylpyridin)-N,N'-methylen- • ' . · 0

II

bisacrylamid, procent tværbundet).

Blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur, ind-25 til al vandet var opsamlet i fælden. Herefter blev opvarmningen afbrudt, og tiladen varme blanding blev hurtigt sat 18,79 g p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-2,2-dimethylpenam- 3-carboxylat-l-oxid og 8,48 g N-chlorphthalimid. Der benyttedes omkring 50 ml tør toluen til at rense esteren og chlor-30 forbindelsen. Derefter blev reaktionsblandingen opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 100 minutter, hvorefter den blev afkølet til en temperatur til mellem ca. 5 og 10°C.

Den kolde reaktionsblanding, som indeholdt chlorsulfinyl-azetidinonen, blev filtreret over i en tør kolbe for at skil-35 le polymeren og phthalimidet fra, og filterkagen blev vasket

DK 165687 B

40 med tør toluen. Chlorsulfinylforbindelsen blev videreomdan-net, idet temperaturen af det kolde filtrat, som indeholdt chlorsulfinylforbindelsen, blev holdt på omkring 5 til 10°C, 5 og der tilsattes 3,43 ml diethylether. Derefter tilsattes hurtigt 9,38 ml tinchlorid, og blandingen blev omrørt i kold tilstand i 30 minutter og derefter i 18 timer ved stuetemperatur. Det rødlige kompleks blev filtreret fra, suget tørt på filteret, vasket med hexan og tørret. Det tørre faste kompleks 10 blev sat til 113 ml methanol, og suspensionen blev omrørt i 4 timer ved isbadstemperatur til fremkaldelse af krystallisation af produktet. Suspensionen af produktet blev filtreret, og produktet blev vasket med methanol og derefter tørret.

Der opnåedes 13,6 g af produktet, p-nitrobenzyl-7-phenoxy-15 acetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-l-oxid, der smeltede ved omkring 193 til 195°C (72,5% udbytte). Renheden af produktet via højtryksvæskechromatografi var 92,5%.

EKSEMPEL 12 20

Fremstilling med poly-(4-vinylpyridin)-trimethylolpropan-trimethylacrylat.

De i det foregående eksempel beskrevne procedurer og betingelser blev gentaget ved anvendelse af samme mængder opløs-25 ningsmiddel, udgangsmateriale, chloreringsmiddel, tinchlorid og diethylether med den undtagelse, at der i stedet for poly-(4-vinylpyridin)-methylenbisacrylamid anvendtes 6,3 g poly-(4-vinylpyridin)-trimethylolpropan-trimethylacrylat, 0 30 CH^CH2“C(0-C-C=CH2)3» (3 procent tværbundet). Tinchlorid- CH,

D

komplekset blev isoleret, og produktet blev udvundet ved de oven for beskrevne procedurer. Der opnåedes 12,44 g 35 (63,3% udbytte) p-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exo- methylencepham-4-carboxylat-1-oxid.

DK 165687 B

41 EKSEMPEL 13

Fremstilling med poly-(4-vinylpyridin)-methyl-divinylpyridin.

Ved at følge de i eksempel 14 beskrevne reaktionsprocedurer 5 og reaktionsbetingelser tørredes 500 ml toluen og 12,5 g poly-(4-vinylpyridin)-methyl-divinylpyridin {tværbundet til omkring 2%) ved azeotrop destillation. Til den tørre blanding sattes 37,5 g p-nitrobenzyl-6-phenoxyacetamido-1Q 2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid og 16,95 g N-chlor- phthalimid, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 100 minutter til dannelse af azetidinonsul-finylchloridet. Reaktionsblandingen blev filtreret til fjernelse af polymer og phthalimid, og filtratet blev be-1g handlet med 18,75 ml tinchlorid og 6,85 ml diethylether.

Det herved dannede produkt blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter det blev filtreret og tørret. Komplekset blev dekomponeret i 225 ml methanol* og der opnåedes 23,0 g (61,33% udbytte) p-nitrobenzyl-7-phenoxy-2q acetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-l-oxid med et smeltepunkt på omkring 191,5 til 193,5°C.

Den tværbundne poly-(4-vinylpyridin)-methyl-divinylpyridin-polymer, som anvendtes i dette eksempel, blev grundigt va-2g sket forud for anvendelsen ved brug af den i eksempel 10 beskrevne vaskeprocedure.

De i eksempel 7, 9, 11, 12 og 13 beskrevne processer blev fulgt ved hjælp af NMR-spektroskopi, som i hvert enkelt til-30 fælde bekræftede, at der sker en dannelse in situ af sul- finylchloridet fra eksempel 2. Udbytterne af dette sulfinyl-chlorid i de enkelte tilfælde var følgende:

Eksempel Udbytte % 35 7 76 9 85 11 86 12 70 13 72

Claims (10)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-chlorsulfinyl-5 azetidin-4-oner med den almene formel 0 0 t Π S-CI R-C-NH-f—f ... γ 10 r/ /\. V CH ΌΗ 3 cooa* hvori R er en monovalent, ved reaktionen inaktiv rest af en carboxylsyre, og er en carboxyl syrebeskyttende 15 gruppe, hvorved man i et inert organisk opløsningsmiddel under i det væsentlige vandfri betingelser omsætter en penicillinsulfoxidester med den almene formel 0 0 + II s

20 R-C-NH-*—yCH3 JA/\h3 σ I C00R* 25 hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, med et N-chlorhalogeneringsmiddel, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i nærværelse af en svagt basisk, i organiske opløsningsmidler uopløselig tværbundet poly-4-vinylpyridin-polymer, hvilken polymer indeholder mellem 30 1% og 10% tværbinding og anvendes i en vægtmængde på 1:1 til 1:5 i forhold til vægtmængden af penicillinsulfoxidester.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur på mellem 75 og 175 °C. DK 165687B 43

3. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at den anvendte poly-(4-vinylpyridin) er tværbundet ved hjælp af divinylbenzen, methylen-bis-acrylamid eller methylen-bis-methacrylamid. 5

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at polymeren er tværbundet ved hjælp af mellem 2 og 5 vægt-% divinylbenzen.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at R betegner hydrogen, alkyl med 1 til 3 carbonatomer, halogenmethyl eller cyanometh-yl, eller R betegner en gruppe R', hvori R’ er phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter 15 valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, halogen, beskyttet hydroxy, nitro, cyano og trifluormethyl, eller R betegner en gruppe med formlen 20 R"-0- hvori R'' betegner t-butyl, 2,2,2-trichlorethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-methoxybenzyl, 25 eller R betegner en gruppe med formlen r 1 ’'-ez-^—ch2- 30 hvori R'’' betegner R' med den ovenfor givne definition, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl eller 1,4-cyclo-hexadienyl, n er 0 eller l, og Z betegner 0 eller S, med den begrænsning, at R11’ betegner R', når n er 1, eller R betegner en substitueret aralkylgruppe med formlen 35 DK 165687B 44 R''’-CH- Q hvori R'’' har den ovenfor anførte betydning og Q beteg- C ner en beskyttet hydroxygruppe eller en beskyttet amino-gruppe.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5f kendetegnet ved, at R betegner en gruppe med formlen 10 R, , ,-ez^_CH2__ hvori R’’1 betegner phenyl eller 2-thienyl. 15

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at N-chlor-halogeneringsmidlet er en forbindelse med formlen

20 R2 \ N-Cl 3/ Rd 2 hvori R er hydrogen, chlor, alkyl med 1-3 C-atomer, cyc-25 lohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, 3 4 4 brom, methyl eller nitro, og R er R -X-, hvori R er alkyl med 1-3 C-atomer, cyclohexyl, phenyl eller phenyl substitueret med chlor, brom, methyl eller nitro, og X er 30 0 0 0 II D U -N-C, -C, —0—C— eller -S09-; eller I z Cl 35 DK 165687B 45 2 3 R og R betegner sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, en heterocyclisk struktur med formlen • A- NSXv—SCf a hvori Y er o-phenylen eller -(C^)n~, hvor n er 2 eller 10 3; eller en struktur med formlen “ ί hvori Y har den ovenfor anførte betydning.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at N-chlor-halogeneringsmidlet er N-chlorphthalimid.

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at det inerte organiske opløs- 25 ningsmiddel er valgt blandt benzen, toluen og xylen.

10. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at et penicillinsulfoxid med formlen 0 30 0 + ^»-O-QisrC-MH-f—f/S\ /CH3 /Nå* 35 ^ hvori R^1 betegner t-butyl, diphenylmethyl, p-methoxybenz-yl eller p-nitrobenzyl, omsættes i toluen med N- DK 165687 B 46 chlorphthalimid i nærværelse af omkring 1-1,5 mol tvær-bundet poly-4-vinylpyridin pr. mol penicillinsulfoxidester, og at omsætningen foregår ved en temperatur på mellem 110° og 155°C. 5 10 15 20 25 30 35