[go: up one dir, main page]

DK165593B - Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider Download PDF

Info

Publication number
DK165593B
DK165593B DK050181A DK50181A DK165593B DK 165593 B DK165593 B DK 165593B DK 050181 A DK050181 A DK 050181A DK 50181 A DK50181 A DK 50181A DK 165593 B DK165593 B DK 165593B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dione
methylene
pregnen
acetoxy
acid
Prior art date
Application number
DK050181A
Other languages
English (en)
Other versions
DK50181A (da
DK165593C (da
Inventor
Klaus Annen
Henry Laurent
Helmut Hofmeister
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK50181A publication Critical patent/DK50181A/da
Publication of DK165593B publication Critical patent/DK165593B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165593C publication Critical patent/DK165593C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0025—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0044—Alkenyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0048—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

i
DK 165593B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 6-methylen-å4-3-ketosteroider med den i krav l's indledning angivne delformel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
5 CD-delen af ringskelettet i steroider kan være substitueret på i og for sig kendt måde og har ingen indflydelse på forløbet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. D-ringen kan være 5-led-det (cyklopentanophenanthrenrækken) eller 6-leddet (D-homo-10 rækken). F.eks. kan CD-ringene være substitueret på følgende måde: i—R2
= O
15 r7V^^>^’’4 JL J-(CH-) ^ 1 m 20 hvor m er 1 eller 2, Ri er methyl eller ethyl, R2 er hydrogen, acyloxy med indtil 12 C-atomer, halogen, såsom fluor, chlor eller brom, alkoxy med indtil 6 C-atomer eller en acetalgruppe med formlen 25 -0CH-0R8 R8’ hvor r8' er hydrogen eller alkyl med indtil 6 C-atomer, og R8 30 er en alkylgruppe med indtil 6 C-atomer, r3 er hydrogen, hydroxy, alkyl, alkoxy eller acyloxy med indtil 6 C-atomer, ni-troxy eller en acetal- eller hemithioacetalgruppe med formlen -0CH-ZR8
35 I
R8' 2
DK 165593 B
hvor R8' og R8 har den ovenfor anførte betydning, og Z er oxygen eller svovl, R4 er hydrogen, a- eller Ø-alkyl, alkyl iden, a- e'ller β-acyloxy, a- eller Ø-alkoxy og a- eller Ø-OCH2OR8, hvor R8 har den ovenfor anførte betydning, eller R3 og R4 5 tilsammen er oxygen, methylen eller gruppen, -0 R9 \ /
C
/ \ 10 -° Rl° hvor R9 og R10 kan vare ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl eller alkoxy med indtil 6 C-atomer, og R7 er oxygen eller hydrogen, trimethylsilyl, Ø-hydroxy, nitrooxy, ø-halogen, såsom fluor eller chlor, lavere a- eller Ø-acyloxy, *5 lavere o- eller Ø-alkoxy, a- eller Ø-methoxymethoxy eller methylen, 0_ - /
C D
Y
2 5 hvor Ri og R7 har den ovennævnte betydning, |—R2 R1 30 -R4
; c d I
X J—) hvor m, R1, R2 og R4 har den ovenfor anførte betydning, og 35
Cqzzzzzzz.cii er en enkelt- eller dobbeltbinding,
DK 165593 B
3 12
CD
5 I
hvor Ri har den ovennævnte betydning, og Ri2 er oxygen, ethy-lendioxy eller =C-C00R8, hvor R8 har den ovennævnte betydning,
°Y-J
10
I C D I
15 hvor Ri har den ovennævnte betydning, COOR5 \ c D ] 20 -1 hvor Ri og R3 har den ovennævnte betydning, og R8 er alkyl eller halogenalkyl med indtil 6 C-atomer, 25 R6 _Ru 30 hvor R1 har den ovennævnte betydning, og R6 er hydroxy, acyl-oxy med indtil 6 C-atomer, nitrooxy, alkoxy med indtil 6 C-atomer eller en acetal- eller hemithioacetalgruppe med formlen 35 4
DK 165593 B
-0CH-ZR8 R8* 5 hvor R8, r8' og Z har den ovennævnte betydning, og Ril er alkyl, alkenyl eller alkynyl med indtil 6 C-atomer, der eventuelt er substitueret med fluor, chlor eller brom, eller —R2 10 R1 =0 ' °‘-CH2 15 hvor Ri og r2 har den ovennævnte betydning.
Ved acyloxy med indtil 6 henholdsvis 12 C-atomer skal forstås syrerester, der afledes af syrer, som almindeligvis anvendes 20 inden for steroidkemien til forestringer. Foretrukne syrer er carbonsyrer med 1 til 12 carbonatomer. Carbonsyrerne kan også være umættede, forgrenede, flerbasiske eller på sædvanlig måde være substitueret, f.eks. med hydroxy, amino, oxogrupper eller halogenatomer. Egnede er også cykloalifatiske, aromatiske, 25 blandet aromatisk-alifatiske eller heterocykliske syrer, der eventuelt kan være substitueret på sædvanlig måde, f.eks. med halogenatomer. Som foretrukne syrer til dannelse af acylresten skal f.eks. nævnes: Eddikesyre, propionsyre, capronsyre, ønanthsyre, undecylsyre, oliesyre, trimethyleddikesyre, tri-30 fluoreddikesyre, dichloreddikesyre, cyklopentylpropionsyre, cyklohexyleddikesyre, phenylpropionsyre, phenyleddikesyre, phenoxyeddi kesyre, d i a1 kyl ami noedd i kesyre, pi per i d i noeddi ke-syre, ravsyre og benzosyre.
35 Ved lavere acyloxy med indtil 6 carbonatomer skal forstås syrerester, der afledes af lavere carbonsyrer. F.eks. skal nævnes myresyre, eddikesyre, propionsyre, smørsyre og capronsyre.
DK 165593B
5
Ved lavere alkyl henholdsvis alkoxy med indtil 6 carbonatomer skal forstås rester, der afledes af de tilsvarende alifatiske hydrocarboner, f.eks. methan, ethan, propan, i-propan, n-butan, i-butan og tertiær butan.
5 6-methylensteroiderne, der kan fremstilles ifølge opfindelsen, er udgangsstoffer til direkte fremstilling af 6-methylsteroi-der. Man får disse efter kendte metoder ud fra tilsvarende 3-keto-A4-6-methylensteroider ved isomering, hvorved man får 10 3-keto-6-methyl-A^*6-steroider eller ved hydrering med påfølgende epimerisering ved syrebehandling af disse, hvorved man får 3-keto-6a-methyl-A4-steroider.
Da methylgruppen i 6-stilling ofte fremkalder en betydelig 15 virkningsstigning hos gestagener og cortocoider, har det tidligere ikke manglet på forsøg på at finde veje til at indføre methylgruppen enklest muligt i 6-stilling.
De.kendte metoder til indføring af en 6-methylengruppe i ste-20 roider er alle meget komplicerede og forløber over flere trin.
Det var den foreliggende opfindelses formål at finde en fremgangsmåde til at indføre methylengruppen på simpel måde i 6-stilling i forskelligartede steroider for derved at få et ud-25 gangsmateriale til fremstilling af 6-methylsteroider. Ifølge opfindelsen løses opgaven ved, at man går frem som angivet i den kendetegnende del af kravene.
Reaktionen ifølge opfindelsen udføres i et indifferent opløs-30 ningsmiddel. Som eksempel kan nævnes methylenchlorid, chloroform, tetrachlorkulstof, 1,2-dichlorethan, diethylether, di- oxan, tetrahydrofuran og petroleumsether.
Opløsningsmidlerne kan også anvendes som indbyrdes blandinger.
Som kondensationsmidler egner sig i og for sig alle phosphor-syrederivater, såsom phosphorpentoxid, phosphoroxychlorid, 35 6
DK 165593 B
phosphoroxytribromid, ethyldichlopphosphat og phosphorpenta-chlorid. Egnede er imidlertid også stærke syrer, såsom koncentreret svovlsyre, saltsyre, p-toluensulfonsyre og perchlorsyre samt stærkt sure kationbyttere på kunstharpiksbasis, såsom po-5 lystyren, epoxyharpiks eller polyacrylat. Som særligt foretrukne midler har vist sig phosphorpentoxid og phosphoroxy-chlorid.
Selv om reaktionen ifølge opfindelsen kan udføres på simpel 10 måde med de nævnte kondensationsmidler, anbefales det ved anvendelse af phosphorpentoxid at anvende et bæremateriale for at opnå en bedre fordeling af kondensationsmidlet. Egnede bærematerialer er f.eks. kiselgur, kiselgel, celite, aluminiumoxid, blegejord, bentoniter og grafit. Ved anvendelse af halo-15 genphosphorsyrederivater er tilsætning af en stødpude hen sigtsmæssig. Egnede stødpudestoffer er alkalisalte af svage organiske syrer, såsom natriumacetat, kaliumacetat og natriumcitrat og salte af phosphorsyre, såsom kaliumdihydrogenphos-phat og dinatriumhydrogenphosphat.
20 Mængden af det tilsatte bæremateriale og/eller stødpudestof er uden afgørende betydning. Kondensationsmidlet anvendes i en mængde på 0,5-10, fortrinsvis 1-2 molækvivalenter.
25 Forløbet af reaktionen ifølge opfindelsen var for så vidt overraskende, da en direkte kondensation af A4-3-ketosteroider med formaldehyd henholdsvis de anvendte formaldehydderivater til de tilsvarende 6-methylen-A4-3-ketosteroider ikke kunne forudses af fagmanden.
30
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den fordel, at den forløber over færre trin end kendte fremgangsmåder til indføring af en methylen- eller methylgruppe i 6-stilling i 3-keto-A4-steroider. En 3,5-dienoletherdannelse, som f.eks. er beskrevet 35 af Petrow m.fl.. Tetrahedron, 21 (1986) s. 1619-1624, eller en 3,5-dienamindannelse af 3-keto-A4-systemet før den elektrofile cc-tiIknytning til carbonatom C-6, som f.eks. er beskrevet af
DK 165593B
7
Ftirst m.fl., Helv. Chim. Acta 56(1973) 2396-2404, er ikke nødvendig. Eller en beskyttelse af 3-ketogruppen før en 5a,6a-epoxidringåbning med Grignard-reagenser, som f.eks. er beskrevet af Spero m.fl., J. Amer. Chem. Soc. 78(1956) 6213, bort-5 falder.
Fordelen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ligger derfor i, at man direkte i ét trin kommer fra et A4-3-ketosteroid til et A4-3-keto-6-methylensteroid, som om ønsket derefter på i og 10 for sig kendt måde kan hydreres til de kendte A4-3-keto-6a-me-thylsteroider eller isomeriseres til de kendte Δ4»6-3-keto-6-methylsteroider.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindel-15 sen nærmere.
Eksempel 1.
Til en opløsning af 5,0 g 17,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion 20 i 35 ml vandfrit methylenchlorid og 22,5 ml methylal sættes portionsvis ved stuetemperatur en blanding af 1,0 g phosphor-pentoxid og 7,5 g kiselgel. Man omrører i 3 dage ved stuetemperatur og tilføjer yderligere 11 ml methylal, 500 mg phos-phorpentoxid og 3,75 g kiselgel. Efter yderligere 2 dage fra-25 suger man reaktionsblandingen, vasker remanensen grundigt med methylenchlorid og inddamper i vakuum til tørhed. Råproduktet renses på 350 g kiselgel med en hexan-eddikestergradient (0-50% eddikeester). Man får 3,6 g 17a,21-diacetoxy-6-methylen- 4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 227-228°C. [a]2^ = +165* 30 (chloroform).
Eksempel 2.
5,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion bliver analogt med ek-35 sempel 1 omsat til 2,7 g 17a-acetoxy-6-methy1en-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 232,5-234°C.
Eksempel 3.
8
DK 165593 B
2.0 g 17/5-acetoxy-4-androsten-3-on bliver under betingelserne fra eksempel 1 omsat til 860 mg 17/8-acetoxy-6-methylen-4-an- 5 drosten-3-on og renset. Smeltepunkt 138-140°C.
Eksempel 4.
5.0 g 21-acetoxy-17a-nitrooxy-4-pregnen-3,20-dion bliver ana-10 logt med eksempel 1 omsat til 2,4 g 21-acetoxy-6-methylen-17a- nitrooxy-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 136-137°C.
Eksempel 5.
15 Under betingelserne fra eksempel 1 omsættes 5,0 g 21-acetoxy-11/5,17a-dinitrooxy-4-pregnen-3,20-dion til 2,6 g 21-acetoxy- 6-methylen-ll/5-17a-dinitrooxy-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 167,5-171eC (dekomponering).
20 Eksempel 6.
Analogt med eksempel 1 omsættes 5,0 g 21-acetoxy-4,16-pregna-dien-3,20-dion til 2,3 g 21-acetoxy-6-methylen-4,16-pregnadi-en-3,20-dion. Smeltepunkt 159,5-161°C.
25
Eksempel 7.
Under betingelserne fra eksempel 1 omsættes 5,0 g 4-androsten-[17(/5-1' )-spiro-5' ]-perhydrofuran-2' ,3-dion til 2,5 g 6-methy-30 len-4-androsten-[17 (/5-1')-spir0-5' ]-perhydrofuran-2' ,3-dion og renses. Smeltepunkt 142-143°C.
Eksempel 8.
35 En blanding af 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion og 3,17a,21-triacetoxy-3,5-pregnadien-20-on, der blev fremstillet af 5,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion i 63 ml diethylen- 9
DK 165593 B
glycol-dimethylether med 7,4 g Ν,Ν-dimethylaminopyridin og 7,4 ml eddikesyreanhydrid ved 6,5 timers omrøring.ved 80eC, bliver under betingelserne fra eksempel 1 omsat til 2,4 g 17a,21-di-acetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 227-228eC.
5
Eksempel 9.
Til en suspension af 1,0 g natriumacetat i 30 ml methylenchlo-rid, 30 ml formaldehyddimethylacetal og 3,8 ml phosphoroxy-10 chlorid sætter man 1,0 g 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion og opvarmer under tilbagesvaling i 35 timer under omrøring. Efter afkøling til stuetemperatur fortynder man med methylen-chlorid og vand. Til den vandige fase drypper man under omrøring en mættet sodaopløsning indtil alkalisk reaktion. Den or-15 ganiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Til slut krystalliserer man fra acetone/hexan og isolerer 825 mg 17a,21-diacetoxy-6-methylen- 4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 227-228eC.
20 Eksempel 10.
Analogt med eksempel 1 omsættes 1,0 g 19-acetoxy-17a-hexanoyl-oxy-4-pregnen-3,20-dion i 7 ml methylenchlorid med 4,9 ml formaldehyddimethylacetal og en blanding af 200 mg phosphorpen-25 oxid og 1,5 g kiselsur W 20 og oparbejdes. Råproduktet renses på 110 g kiselgel med en hexan/acetone-gradient (0-20% acetone).
Man isolerer 563 mg 19-acetoxy-l7a-hexanoyloxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt lll-112eC.
30 Eksempel 11.
Analogt med eksempel 9 omsættes 2,0 g 17a,21-diacetoxy-4-preg-nen-3,20-dion i 60 ml methylenchlorid med 60 ml formaldehyddimethylacetal, 2,0 g natriumacetat og 12,6 g phosphoroxybromid 35 og oparbejdes. Man isolerer 1,68 g 17a,2l-diacetoxy-6-methylen- 4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 226-228ec.
Eksempel 12.
10
DK 165593 B
En opløsning af 2,0 g 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion opvarmes under tilbagesvaling i 30 timer i 60 ml methylenchlorid 5 og 60 ml formaldehyddimethylacetal med 2,0 g natriumacetat og 12,6 g phosphorpentachlorid. Man oparbejder analogt med eksempel 9 og isolerer 1,21 g 17a,21-diacetoxy-6-methylen-4-preg-nen-3,20-dion, smeltepunkt 227-228°C.
10 Eksempel 13.
Analogt med eksempel 9 omsættes en opløsning af 2,0 g 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion og 5,0 g paraformaldehyd i 60 ml methylenchlorid og 2,0 g natriumacetat og 7,6 ml phosphoroxy-15 chlorid og oparbejdes. Man isolerer 1,05 g 17a,21-diacetoxy- 6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 225,5-228eC.
Eksempel 14.
20 1,0 g 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion bliver analogt med eksempel 9 omsat med formaldehyddiethylacetal og oparbejdet. Man får 790 mg 17a,21-diacetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 227-228°C.
25 Eksempel 15.
Under betingelserne fra eksempel 9 bliver en opløsning af 1,0 g 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion og 2,5 g trioxan i 30 ml methylenchlorid omsat med 1,0 g natriumacetat og 3,8 ml 30 phosphoroxychlorid og oparbejdet. Man får 530 mg 17a,21-diacet-oxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 225,5-228°C.
Eksempel 16.
35 2,0 g 4-androsten-3,17-dion omsættes under betingelserne fra eksempel 9 til 1,41 g 6-methy1en-4-androsten-3,17-dion. Smeltepunkt 163-164°C.
Eksempel 17, 11
DK 165593 B
2.0 g 4-pregnen-3,20-dion omsættes under betingelserne fra eksempel 9 til 1,84 g 6-methy1en-4-pregnen-3,20-di on, smelte- 5 punkt 131-132°C.
Eksempel 18.
Analogt med eksempel 9 omsættes 2,0 g 21-acetoxy-4-pregnen-10 3,20-dion til 1,72 g 2l-acetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
Smeltepunkt 112,5-114eC.
Eksempel 19, 15 1,0 g 17a-acetoxy-21-ethoxyacetoxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion omsættes analogt med eksempel 1 til 680 mg 17a-acetoxy-21-ethoxyacetoxy-6-methyl en-D-homo-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 141,5-143eC.
20 Eksempel 20.
Under betingelserne fra eksempel 9 omsættes 2,0 g 17/3-acetoxy-17a-methyl-4-androsten-3-on til 1,58 g 17j5-acetoxy-17a-methyl- 6-methylen-4-androsten-3-on. Smeltepunkt 142-144*C.
25
Eksempel 21.
2.0 g 17/5-propionyloxy-17a-vinyl-4-androsten-3-on omsættes analogt med eksempel 9 til 1,32 g 6-methylen-l7/3-propionyloxy- 30 17a-vinyl-4-androsten-3-on. Smeltepunkt 127-130eC.
Eksempel 22.
Analogt med eksempel 9 omsættes 1,0 g 17a-(l-propinyl)-17/3-35 propionyloxy-4-androsten-3-on til 635 mg 6-methylen-17a-(l- propinyl )-17/3-propionyloxy-4-androsten-3-on. Smeltepunkt 139-140eC.
Eksempel 23.
12
DK 165593 B
Under betingelserne fra eksempel 9 omsættes 3,0 g 17a-acetoxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion til 2,36 g 17a-acetoxy-21-f1uor-5 6-methylen-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 202,5-205°C.
Eksempel 24.
Under betingelserne fra eksempel 9 omsættes 1,5 g 17a-acetoxy-10 16-methylen-4-pregnen-3,20-dion til 910 mg 17a-acetoxy-6,16-dimethylen-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 220-222°C.
Eksempel 25.
15 2,0 g 16a,17a-methylen-4-pregnen-3,20-dion omsættes analogt med eksempel 9 til 1,59 g 6-methylen-16a,17a-methylen-4-preg-nen-3,20-dion. Smeltepunkt 166,5-168°C.
Eksempel 26.
20
Analogt med eksempel 9 omsættes 2,0 g 16a,17a-isopropylidendi-oxy-4-pregnen-3,20-dion til 1,73 g 16a,17a-isopropylidendioxy- 6-methylen-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 223-224,5°C.
25 Eksempel 27.
1,5 g 16a,17a-epoxy-4-pregnen-3,20-dion bliver under betingelserne fra eksempel 9 omsat til 863 mg 16a,17a-epoxy-6-methy-len-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 185-187eC.
30
Eksempel 28.
Under betingelserne fra eksempel 9 omsættes 2,0 g 3-oxo-4,17-(20)-pregnadien-21-syreethylester til 1,26 g 6-methylen-3-oxo-35 4,17(20)-pregnadien-21-syreethylester. Smeltepunkt 161,5- 162*C.
Eksempel 29.
13
DK 165593 B
2.0 "g 17a,21-diacetoxy-4-pregnen-3,ll,20-trion omsættes analogt med eksempel 9 til 1,76 g 17a,21-diacetoxy-6-methylen-4- 5 pregnen-3,ll,20-trion. Smeltepunkt 228-230*0.
Eksempel 30.
Analogt med eksempel 9 omsættes 2,0 g 17a,20,20,21-bismethylen-10 dioxy-4-pregnen-3,11-dion til 1,54 g 6-methylen-17a,20,20,21- bismethylendioxy-4-pregnen-3,il-dion. Smeltepunkt 198,5-201*0.
Eksempel 31.
15 1,0 g 17a,21-diacetoxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion bliver analogt med eksempel 1 omsat til 723 mg 17a,21-diacetoxy-6-methylen-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion. Smeltepunkt 208,5-211*0.
Eksempel 32.
20
Under betingelserne i eksempel 9 omsættes 2,0 g 21-acetoxy-4,9(11),16-pregnadien-3,20-dion til 1,15 g 21-acetoxy-6-methy-len-4,9(ll),16-pregnatrien-3,20-dion. Smeltepunkt 155-157*0.
25 Eksempel 33.
1.0 g 21-acetoxy-17a-methoxy-4-pregnen-3,20-dion omsættes analogt med eksempel 9. Man får 0,58 g 21-acetoxy-17a-methoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 141,5-143*0.
30
Eksempel 34.
0,5 g 17a-hexanoyloxy-l9-methoxy-4-pregnen-3,20-dion omsættes analogt med eksempel 9, og der fås 0,31 g 17a-hexanoyloxy-19-35 methoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion. Smeltepunkt 94-96*0.
Eksempel 35.
DK 165593B
14 I en"v2-halset kolbe bliver en suspension af 1,0 g natriumacetat i 30 ml chloroform, 30 ml formaldehyddiethylacetal og 3,8 5 ml phosphoroxychlorid omrørt 1 time ved en badtemperatur på 65eC, og derpå tilsættes 1,0 g 17a-hydroxyprogesteron. Man omrører 1,5 time ved 65eC, afkøler til stuetemperatur og tildrypper under kraftig omrøring en mættet sodaopløsning indtil alkalisk reaktion. Den organiske fase fraskilles, vaskes neu-10 tral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses på 220 g kiselgel med en methylenchlo-rid/acetonegradient {0-12% acetone). Man får 842 mg 17a-hydroxy- 6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 218-220eC.
15 Eksempel 36.
Analogt med eksempel 1 omrøres 1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy- 4-pregnen-3,20-dion med en suspension af 1,0 g natriumacetat i 30 ml chloroform, 30 ml formaldehyddiethylacetal og 3,8 ml 20 phosphoroxychlorid i 7 timer ved 65eC og derefter oparbejdes. Råproduktet renses på 220 g kiselgel med en methylenchlorid/-acetonegradient (0 til 12% acetone). Man får 890 mg 21-acetoxy-17o-hydroxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 194,5-196eC.
25
Eksempel 37.
1,0 g 21-acetoxy-17a-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dion bliver analogt med eksempel 35 omsat til 790 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-30 6-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 187-188°C.
Eksempel 38.
I en 2-halset kolbe bliver en suspension af 1,0 g natriumace-35 tat, 1,0 g 21-acetoxy-17o-hydroxy-4,9-pregnadien-3,20-dion i 30 ml chloroform, 30 ml formaldehyddiethylacetat og 3,8 ml phosphoroxychlorid omrørt 1 time ved en badtemperatur på 65eC.
15
DK 165593 B
Man afkøler til stuetemperatur og tildrypper under kraftig omrøring en mættet sodaopløsning indtil alkalisk reaktion. Den organiske fase fraskilles, vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses 5 på 200 g kiselgel med en hexan-eddikeestergradient (0-50% eddikeester). Der fås 742 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-6-methylen-4,9-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 191-193eC.
Eksempel 39.
10
Analogt med eksempel 38 omsættes 1,0 g 17j3-hydroxy-l7a-methy1- 4-andro$ten-3-on med en suspension af 1,0 g natriumacetat i 30 ml chloroform, 30 ml formaldehyddiethylacetal og 3,8 ml phos-phoroxychlorid og oparbejdes. Der fås 590 mg 17/5-hydroxy-17a-15 methyl-6-methylen-4-androsten-3-on, smeltepunkt 147,5-150eC.
Eksempel 40.
Under betingelserne fra eksempel 38 omsættes 2,0 g I7a-ethi-20 nyl-17/S-hydroxy-4-androsten-3-on til 1,45 g 17a-ethi ny 1-17/5- hydroxy-6-methylen-4-androsten-3-on og oparbejdes. Smeltepunkt 243-245eC.
Eksempel 41.
25
Til en suspension af 1,0 g natriumacetat i 30 ml chloroform og 30 ml methylal sættes 1,9 ml phosphoroxychlorid, og der opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Man tilsætter 1,0 g 17/5-acet-oxy-17a-ethinyl-4-androsten-3-on og tildrypper under tilbage-30 svaling i løbet af 2 timer 1,9 ml phosphoroxychlorid. Blandingen tilbagesvales 1 time, afkøles og ved tildrypning af mættet sodaopløsning gøres alkalisk. Den organiske fase fraskilles og inddampes i vakuum. Med henblik på rensning sætter man til råproduktet lidt methylenchlorid og vand samt 5 g soda. Efter 35 vanddampdestillation frasuger man, vasker remanensen neutral med vand og renser den på 105 g kiselgel med en hexan-eddike-ester-gradient (0-50% eddikeester). Man isolerer 630 mg 17/5- 16
DK 165593 B
acetoxy-l7a-ethinyl-6-methylen-4-androsten-3-on. Smeltepunkt 158-16Q°C,
Eksempel 42.
5
Til en suspension af 1,0 g natriumacetat i 30 ml chloroform, 30 ml formaldehyddi ethyl acetal og 3,8 ml phosphoroxychlorid sætter man 1,0 g 5-androsten-7,17-dion og tilbagesvaler i 6¾ time. Under omrøring tildryppes en mættet sodaopløsning til 10 den vandige fase indtil alkalisk reaktion. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet renses på 200 g kiselgel med en hexan-eddikeester-gradient (0-50¾ eddikeester). Man isolerer 840 mg 4-methylen-5-androsten-7,17-dion, smeltepunkt 131,5-15 132*0.
Eksempel 43.
Analogt med eksempel 42 omsættes 1,0 g 21-acetoxy-17aa-hydroxy-20 D-homo-4-pregnen-3,20-dion til 640 mg 21-acetoxy-17aa-hydroxy- 6-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-dion, oparbejdes og renses. Smeltepunkt 187-189*0.
Eksempel 44.
25 1,0 g D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion bliver under betingelserne fra eksempel 42 omsat og oparbejdet. Man isolerer 530 mg 6-methylen-D-homo-4,17-pregnadien-3,20-dion, smeltepunkt 138-139eC.
30
Eksempel 45.
Under betingelserne fra eksempel 42 omsættes 2,0 g 21-acetoxy-9o-f luor-17a-hydroxy-11 jS- tri f 1 uoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion 35 til 1,1 g 21-acetoxy-9a-f luor-17a-hydroxy-6-methylen-ll|3-tri-f1uoracetoxy-4-pregnen-3,20-dion og oparbejdes. Smeltepunkt 118,5-117*0.
Eksempel 46« 17
DK 165593 B
0,5 g 21-acetoxy-14a,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion bliver analogt med eksempel 1 omsat til 0,18 g 21-acetoxy-6-methylen-5 14a,17-methy1endioxy-4-pregnen-3,20-dion og renset. Smelte punkt 171-174*0.
Eksempel 47.
10 Analogt med eksempel 42 omsættes 3,0 g 21-acetoxy-l7a-hydroxy-11/S-trimethylsi lyloxy-4-pregnen-3,20-dion til 670 mg 21-acet-oxy-ll/5,17a-dihydroxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion og renses. Smeltepunkt 203-205*0.
15 Eksempel 48.
Analogt med eksempel 42 omsættes 1,0 g 21-chlor-16a,17-isopro-pylidendioxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion til 230 mg 21-chlor-16a,17-isopropylidendioxy-6-methylen-4,9(ll)-pregnadien-3,20-20 dion og renses. Smeltepunkt 239-242eC.
Eksempel 49.
Analogt med eksempel 42 omsættes 1,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-25 3,20-dion med 3,8 ml ethyldichlorphosphat til 510 mg 17a-acet- oxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion og oparbejdes. Smeltepunkt 231-233*0.
Eksempel 50.
30 1,0 g 21-acetoxy-l7a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion bliver under anvendelse af 2,0 g p-toluensulfonsyre omsat analogt med eksempel 42 til 680 mg 21-acetoxy-17a-hydroxy-6-methylen-4-preg-nen-3,20-dion og renset. Udbyttes 680 mg. Smeltepunkt 194-35 196*C.
Eksempel 51.
18
DK 165593 B
Analogt med eksempel 42 under anvendelse af 0,2 ml koncentreret svovlsyre fås der af 1,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion 5 490 mg 17a-acetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 234-236°C.
Eksempel 52.
10 1,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion bliver analogt med ek sempel 42 omsat med 20 ml koncentreret saltsyre til 410 mg 17a-acetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion og oparbejdet. Smeltepunkt 230-234°C.
15 Eksempel 53.
Under betingelserne fra eksempel 42 bliver under anvendelse af 15 g af en stærkt sur kationbytter på polyacrylatbasis 1,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion omsat til 320 mg 17a-acetoxy-6-20 methylen-4-pregnen-3,20-dion og oparbejdet. Smeltepunkt 236-238°C.
Eksempel 54.
25 Under betingelserne fra eksempel 42 bliver med 35 ml formalde-hyddiisopropyl acetal 1,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion omsat til 480 mg 17a-acetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion og oparbejdet. Smeltepunkt 233,5-235°C.
30 Eksempel 55.
Af 1,0 g 17a-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion fås 'analogt med eksempel 42 under anvendelse af 0,2 ml 70%'ig perchlorsyre 450 mg 17a-acetoxy-6-methylen-4-pregnen-3,20-dion, smeltepunkt 35 234-236,5°C.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 6-methylen-A*-3-ketoste-S roider med den almene formel I \ R rxRI J A B (I) 1° CH2 hvor R er hydrogen, acyloxy og alkoxy med indtil 6 C-atomer, og R' er CD-ringskelettet af steroider af androstan- og preg-15 nanrækken, kendetegnet ved, at A4-3-ketosteroider med den almene delformel Ilv hvor R og R' har den ovenfor anførte betydning, behandles med et formaldehydderivat med formlen 25 X(CH20)Y hvor X er alkoxy, og Y er alkyl med indtil 5 C-atomer, eller 0^0 30 med trioxan med formlen J eller med paraformaldehyd, i et indifferent opløsningsmiddel indeholdende et kondensationsmiddel ved en temperatur på 0-80eC.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som kondensationsmiddel anvender phosphorpentoxid på et bæremateriale. 35 DK 165593B 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som kondensationsmiddel anvender phosphoroxychlorid med en tilsætning af natriumacetat. 5 10 15 20 25 30 35
DK050181A 1980-02-05 1981-02-05 Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider DK165593C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3004508A DE3004508C2 (de) 1980-02-05 1980-02-05 Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
DE3004508 1980-02-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK50181A DK50181A (da) 1981-08-06
DK165593B true DK165593B (da) 1992-12-21
DK165593C DK165593C (da) 1993-05-03

Family

ID=6093992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK050181A DK165593C (da) 1980-02-05 1981-02-05 Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4322349A (da)
EP (1) EP0034115B1 (da)
JP (1) JPS56125399A (da)
AT (1) ATE3717T1 (da)
CA (1) CA1164859A (da)
DD (1) DD155994A5 (da)
DE (2) DE3004508C2 (da)
DK (1) DK165593C (da)
HU (1) HU184376B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8721383D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia Preparation of methylene derivatives
GB8801697D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Erba Farmitalia Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione
US5792758A (en) * 1995-12-08 1998-08-11 G. D. Searle & Co. Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
RU2297423C1 (ru) * 2006-02-01 2007-04-20 Николай Вадимович Лукашёв СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА
CN100398553C (zh) * 2006-07-24 2008-07-02 汪家振 游离甲地孕酮的化学合成方法
DE102007026636A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 17α-Acetoxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion, Medroxyprogesteronacetat und Megestrolacetat
US20090012321A1 (en) * 2007-06-06 2009-01-08 Klaus Annen Process for preparing 17alpha-acetoxy-6-methylenepregn-4-ene-3,20-dione, medroxyprogesterone acetate and megestrol acetate
FR3012452A1 (fr) 2013-10-28 2015-05-01 Sanofi Sa Procede de preparation de derives steroidiens
RU2663893C1 (ru) * 2017-07-14 2018-08-13 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона
CN113583074A (zh) * 2021-06-28 2021-11-02 佳尔科生物科技南通有限公司 一种6-甲基-17α-羟基黄体酮及其前体的制备新方法
CN114057821B (zh) * 2021-11-30 2022-12-09 黑龙江中医药大学 用于围绝经期综合征的醋酸甲羟孕酮的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3095411A (en) * 1960-11-07 1963-06-25 British Drug Houses Ltd 3-enol ethers of 6-hydroxymethyl-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation
GB929983A (en) * 1960-11-07 1963-06-26 British Drug Houses Ltd 6-formyl steroids
BE656126A (da) * 1963-11-22
GB1078174A (en) * 1965-07-01 1967-08-02 British Drug Houses Ltd 6-substituted pregnane compounds
BE759143A (fr) * 1969-11-19 1971-05-19 Upjohn Co Procede de preparation d'un nouveau compose steroide

Also Published As

Publication number Publication date
EP0034115B1 (de) 1983-06-08
DK50181A (da) 1981-08-06
DE3004508C2 (de) 1981-12-10
ATE3717T1 (de) 1983-06-15
DE3004508A1 (de) 1981-08-06
EP0034115A2 (de) 1981-08-19
DE3160396D1 (en) 1983-07-14
EP0034115A3 (en) 1981-10-28
DK165593C (da) 1993-05-03
DD155994A5 (de) 1982-07-21
CA1164859A (en) 1984-04-03
HU184376B (en) 1984-08-28
US4322349A (en) 1982-03-30
JPS56125399A (en) 1981-10-01
JPS6356235B2 (da) 1988-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165593B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
US2781342A (en) Steroid enamines
US2842572A (en) Organic compounds and process
US2773060A (en) Steroid ketals
US3579509A (en) Process and 6-beta-substituted ethyl intermediates for preparing 6,6-ethylene-3-keto-delta**4 steroids
JPH07500086A (ja) ６−メチレンステロイドの製造方法
US3045032A (en) Fluorinated androstanes
US3067213A (en) 6, 16-dihalo-17-acyloxy-progesterones
US3050518A (en) 5-cyano and 5-carbamyl steroid derivatives
US3071581A (en) Cyclopentanophen anthrene compounds and process
US3258471A (en) Process for the preparation of delta1,3,5(10)-and delta1,3,5(10),9(11)-steroids
US3481957A (en) Novel androstane and 19-norandrostane steroidal esters and their preparation
US3258472A (en) delta1(10),5-19-nor-androstadienes and process therefor
US3176032A (en) 17alpha, 21-diacyloxy derivatives of 6alpha-methyl-delta1, 4-pregnadien-3, 20-dione and of 6alpha-methyl-delta4-pregnen-3, 20-dione
US3035068A (en) 3-aldehydo and 3-hydroxy-methyl-androstanes and process for same
US2947762A (en) 2-aralkyl derivatives of delta4-pregnene-3, 20-dione and process for their production
US3484436A (en) Bicyclo(2.2.2)octane - 1 - -carboxylate esters of delta**4 - pregnene corticoid steroids
US2688624A (en) Tribromosteroids
US3420820A (en) Unsaturated lactones of the steroid series and process for preparing them
US3280158A (en) 2-methylene-3beta, 17beta-dihydroxy androstanes and process therefor
Scott et al. C (10)‐Methylation of Steroidal Synthesis Intermediate BCD‐Tricyclic 9‐En‐5‐ones
US3485853A (en) Bicyclo(2.2.2)octane-1-carboxylate esters of progestational steroids
US3634409A (en) 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series
US3632576A (en) Steroid butenolides

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed