DK164786B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzazolderivater eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 164786 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte anthelmintisk virksomme benzazolderivater med formlen 5

RlJ>NH—(I) 10 i hvilken % betyder 4-C(1-4)-alkylpiperazin-l-yl, 4-C(l- 4) -alkylpiperazin-4-oxid-l-yl, 4-(hydroxy-C(2-4) -alkyl) - 15 piperazin-l-yl, hvori hydroxygruppen er bundet i en højere stilling end α-stillingen, eller en eventuelt med 0(1-4)-alkanol esterificeret carboxy-C(1-4)-alkoxy- eller carboxy-0(1-4)-alkylthiogruppe, X^ betyder oxygen eller svovl, R5 betyder hydrogen, C(1-4)alkyl, 0(1-4)-alkoxy, C(1-4)-alkyl-20 thio eller halogen, R3 betyder α-forgrenet C(3-4)-alkyl eller C(3-8)-cycloalkyl, og X3 betyder oxygen eller svovl, eller salte deraf.

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 1.695.545 kendes der 25 anthelmintisk virksomme benzimidazolderivater, der strukturelt adskiller sig så væsentligt fra de her omhandlede forbindelser, at disses anthelmintiske virkning ikke kunne forudses på baggrund af det fra DE-skriftet kendte. I forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er X3 ikke nitrogen 30 eller substitueret nitrogen, dvs. der er ikke tale om benz-imidazoler; endvidere er R3 ikke som i DE-skriftet heteroaryl (heteroarylgrupper øver ofte en særlig stærk indflydelse på den farmakologiske aktivitet) ; fremdeles kan R^ ikke have samme betydning som R4 i DE-skriftet, idet det bemærkes, at 35 gruppen R4 ifølge sidste afsnit på side 5 i DE-skriftet er af væsentlig betydning og udgør "det springende punkt" i 2

DK 164786 B

den i skriftet beskrevne opfindelse; endelig er der med hensyn til R5 kun overlapning med DE-skriftet i tilfælde R5=H.

5 Fra US patentskrift nr. 3.849.431 kendes endvidere som an-thelmintisk virksomme forbindelser udover tilsvarende benz-imidazoler også benzoxazoler og benzthiazoler, som adskiller sig fra de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser I ved, at de i stedet for substituenten %-10 C(=X1)-NH- har gruppen SCN-, jf. den ovenfor nævnte angivelse i DE-offentliggørelsesskriftet, hvoraf det fremgår, at 5-stillingen er betydningsfuld og udgør "det springende punkt".

På baggrund af den kendte teknik var det således ikke nærlig-15 gende at foretage en variation af netop 5-substituenten, og det var således overraskende, at de her omhandlede forbindelser I med kraftigt afvigende 5-substitution udviser den anthelmintiske virkning, der er nærmere påvist i det følgende. I

20 C(1-4)-Alkyl kan være ligekædet eller forgrenet samt være bundet i en vilkårlig stilling og betyder for R^s vedkommende fortrinsvis ligekædet, over et sekundært carbonatom bundet eller forgrenet, fortrinsvis a- eller /3-forgrenet 25 C(1-4)-alkyl og ellers fortrinsvis ligekædet, over et primært eller sekundært carbonatom bundet C(1-4)-alkyl. Over et primært carbonatom bundet C(1-4)-alkyl er eksempelvis methyl, ethyl, 1-propyl eller 1-butyl. Over et sekundært carbonatom bundet ligekædet C(1-4)-alkyl er eksempelvis 2-propyl eller 30 2-butyl. Forgrenet C(1-4)-alkyl er eksempelvis tert-butyl eller isobutyl.

4-0(1-4)-Alkylpiperazin-l-yl er eksempelvis 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-propyl-, 4-isopropyl-, 4-butyl-, 4-sek-butyl-, 4-35 isobutyl- eller 4-tert-butyl-piperazin-l-yl. Tilsvarende betyder 4-0(1-4)-alkyl-4-oxido-piperazin-l-yl eksempelvis 3

DK 164786 B

4-methyl-, 4-ethyl-, 4-propyl-, 4-isopropyl-, 4-butyl-, 4-sek-butyl-, 4-isobutyl- eller 4-tert-butyl-4-oxido-piperazin-1-yl. 4-(Hydroxy-C(2-4)-alkyl)-piperazin-l-yl, hvori hydroxy-gruppen er bundet i en stilling højere end α-stillingen, 5 betyder eksempelvis 4-(2-hydroxyethyl)- eller 4-(3-hydroxy-propyl)-piperazin-l-yl.

C(1—4)-Alkoxy er eksempelvis methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sek-butyloxy, isobutyloxy eller 10 tert-butyloxy.

Halogen er eksempelvis chlor, fluor eller brom.

Salte af forbindelser med formlen I er eksempelvis de far-15 maceutisk anvendelige salte, såsom syreadditionssalte eller i tilfælde af sure forbindelser, f.eks. sådanne, i hvilke Rj er en carboxygruppe, deres salte med baser, endvidere i tilfælde af forbindelser, hvori betyder 4-substitueret piperazin-l-yl, deres kvaternære salte. Syreadditionssalte 20 er eksempelvis mineralsure salte, såsom hydrogenhalogenidsure salte, f.eks. hydrochlorider elelr hydrobromider, eller svovlsure salte, f.eks. hydrogensulfater eller sulfater, amidosulfonsure salte, såsom eventuelt N-substituerede sulf-aminsyresalte, f.eks. sulfaminater eller N-cyclohexylsul-25 faminater, eller organiske sulfonater, f.eks. methan-, ethan-, benzen- eller p-toluensulfonater, desuden carboxyl-syresalte, såsom lavalkanoater, f.eks. acetater, eller tar-trater, maleater, fumarater eller maleinater. Salte med baser er eksempelvis metalsalte, såsom alkalimetalsalte, 30 f.eks. natrium- eller kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, f.eks. calcium- eller magnesiumsalte, endvidere aluminium-, zink- eller kobbersalte, men også ammoniumsalte med ammoniak eller organiske aminer, f.eks. med triethylamin eller ethanol-, diethanol- eller triethanolamin. Kvaternære salte er ek-35 sempelvis kvaternære salte med lavalkylhalogenider eller lav-alkylsulfonater, f.eks. 4,4-dimethyl-, .4,4-diethyl- eller

DK 164786 B

4 4-ethyl-4-methyl-halogenider eller sulfonater, såsom metho-eller ethosulfonater.

Opfindelsen angår først og fremmest fremstillingen af for-5 bindeiser med formlen

. N

VrY V

I ^>-R3 (la) 10 A/' X ^ R.-C-NH 3

1 II

s hvori R^ på den ene side betyder 1- (4-(Cl-4) -alkyl) -piper-15 azinyl, såsom l-(4-methyl)-piperazinyl, l-(4-C(l-4)-alkyl- 4-oxido)-piperazinyl, såsom 1-(4-methyl-4-oxido)-piperazinyl, eller 1-[4-(hydroxy-C(2-4)-alkyl)]-piperazinyl, hvori hydr-oxygruppen er bundet i en stilling, som er højere end a-stillingen, såsom 1-[4-(2-hydroxyethyl)]-piperazinyl, eller 20 på den anden side en eventuelt med en C(1-4)-alkanol, såsom methanol eller ethanol, forestret carboxy-C(1-4)-alkoxy-eller carboxyl-C(1-4)-alkylthiogruppe, R5 betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl, såsom methyl, C(1-4)-alkoxy, såsom methoxy, eller halogen med et atomnummer på højst 35, såsom chlor, 25 X3 betyder oxygen eller svovl, og R3 betyder a-forgrenet C(3-4)-alkyl, såsom tert-butyl eller isopropyl, eller deres salte, især deres farmaceutisk anvendelige salte.

Opfindelsen angår især fremstillingen af forbindelser med 30 formlen la, hvori R-j^ på den ene side betyder 1-(4-0(1-4)-alkyl)-piperazinyl, såsom 1-(4-methyl)-piperazinyl, l-(4-C(1-4) -alkyl-4-oxido) -piperazinyl, såsom l-(4-methyl-4-oxido)-piperazinyl, eller 1-[4-(hydroxy-C(2-4)-alkyl) ]-piperazinyl, hvori hydroxygruppen er bundet til en stilling, 35 som er højere end α-stillingen, såsom [4-(2-hydroxyethyl)]-piperazinyl, eller på den anden side en carboxygruppe eller 5

DK 164786 B

en C(l-4)-alkoxycarbonyl-C(l-4)-alkylthiogruppe, såsom en methoxycarbonyl- eller ethoxycarbonyl-C (1-4) -alkylthiogruppe, og hvori R5 betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl, såsom methyl, C(1-4) -alkoxy, såsom methoxy, eller halogen med et atomnummer 5 på højst 35, såsom chlor, X3 betyder thio, og R3 betyder a-forgrenet C(3-4)-alkyl, såsom tert-butyl eller isopropyl, eller deres salte.

Opfindelsen angår i første række fremstillingen af forbin-10 delser med formlen (la), hvori Rj på den ene side betyder 1-(4-C(1-4)-alkyl)-piperazinyl, såsom l-(4-methyl)-piper-azinyl, og på den anden side betyder oj-carboxy-C(l-4)-alkyl-thio, såsom 2-carboxy ethyl thio, og hvori R5 betyder hydrogen, C(1-4)-alkoxy eller C(1-4)-alkyl, såsom methoxy eller methyl, 15 X3 er thio, og R3 betyder α-forgrenet C(3-4)-alkyl, såsom tert-butyl, eller deres salte.

Opfindelsen angår fortrinsvis de i eksemplerne beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen 20 I samt deres salte.

Forbindelserne med formlen I fremstilles på i og for sig kendt måde, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, at man 25 a) indbyrdes kondenserer forbindelser med formlen

Ri-Υχ (II) og 30 V/V, yn--I (in) Y3 \Λχ/

35 J

6

DK 164786 B

hvori Y^ betyder hydrogen, og Y2 og Y3 tilsammen betyder en gruppe med formlen =C=X1, eller en af substituenterne Y^ og Y2 betyder en gruppe med formlen -C(=X-jJ -Y4, hvori Y4 betyder en fraspaltelig gruppe, og den anden af substituenterne Y^ 5 og Y2 samt Y3 betyder hydrogen, eller b) i en forbindelse med formlen

R5 N

Y5-NH--| A-R3 (IV) 10 V*\/ X3 hvori Y5 betyder en gruppe, som kan overføres i en gruppe med formlen R1-C(=X^)-, eller i et salt deraf, overfører Y5 15 i en gruppe med formlen Ri~C (=0^)-, eller c) cycliserer en forbindelse med formlen *5 yy""11 20 R, — C - NH--I , (V) X tt ' XX V^Nc3-*12 25 hvori en af grupperne Y]^ og Y12 betyder en gruppe med formlen -C(=Y13)-R3 og den anden en frapspaltelig gruppe, og •Y13 betyder eventuelt funktionelt omdannet oxo, eller et salt deraf og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse til en anden forbindelse med formlen I og/eller omdanner 30 et fremstillet salt til den fri forbindelse eller et andet salt.

Fremgangsmåde a): 35 Den fraspaltelige gruppe Y4 er eksempelvis eventuelt for-estret eller forethret hydroxy, eventuelt forethret mercapto 7

DK 164786 B

eller kvaternært ammonio. Forestret hydroxy er eksempelvis med en organisk carboxylsyre forestret hydroxy, såsom lav-alkanoyloxy, f.eks. acetoxy, eller en benzoyloxygruppe, fortrinsvis dog reaktionsdygtigt forestret hydroxy, såsom 5 halogen, f.eks. chlor eller brom. Forethret hydroxy er eksempelvis lavalkoxy eller en benzoyloxy- eller phenoxygruppe. Tilsvarende er forethret mercapto eksempelvis lavalkylthio eller en benzylthio- eller phenylthiogruppe. Kvaternært ammonio er eksempelvis trilavalkylammonio, f.eks. trimethyl-10 eller triethylammonio, eller £yridinio. Ud fra udgangsstofferne med formlen II, hvori R^ betyder en i 4-stilling substitueret 1-piperazinylgruppe, kan der som fraspaltelig gruppe også anvendes primært, sekundært eller tertiært amino, eksempelvis amino, N-mono- eller Ν,Ν-dilavalkylamino, f.eks.

15 methyl- eller ethylamino, eller dimethyl- eller diethylamino, Ν,Ν-alkylenamino, såsom piperidino, pyrrolidino, morpholino, thiomorpholino eller en anilino- eller diphenylaminogruppe. Benzoyloxy-, benzyloxy-, phenoxy-, phenylthio-, pyridino-, anilino- og diphenylaminogrupper kan være substituerede 20 lige såvel som phenyldelen i benzyloxy- eller benzylthiogrup-per også kan være substitueret med f.eks. lavalkyl, lavalkoxy, halogen og/eller nitro.

Salte af udgangs forbindelserne med formlerne II og III er 25 eksempelvis metalsalte af forbindelserne med formlen II, hvori R^ indeholder en carboxygruppe HOOC-, f.eks. alkali-metal- eller jordalkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte deraf, endvidere syreadditionssalte af forbindelser med formlen II, hvori R;£ betyder i 4-stillingen sub-30 stitueret 1-piperazinyl, og Yj betyder hydrogen, eller af forbindelser med formlen III, hvori Y2 betyder en gruppe-C(=X1)-Y4 eller hydrogen, Y3 betyder hydrogen, og Y4 betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, eksempelvis mineral-syreadditionssaltene, såsom hydrohalogenideme, f.eks. hydro-35 chloriderne eller hydrobromiderne, eller svovlsyreadditionssalte, f.eks. hydrogensulfater.

8

DK 164786 B

Omsætningen gennemføres på sædvanlig måde, især på den fra litteraturen for analoge reaktioner kendte måde, fortrinsvis i et opløsningsmiddel, eksempelvis en lavalkanol, om nødven-5 digt i nærværelse af et kondensationsmiddel, ved omsætningen af forbindelser med formlen II og III, hvori en af grupperne og betyder en gruppe ~C(=X^)-Y^, og Y^ er reaktionsdygtigt forestret hydroxy, fortrinsvis et basisk kondensations-middel, ved omsætningen af forbindelser med formlen II og III, hvori en af grupperne Y^ og Y2 betyder en gruppe -C-(-X^) og Y^ betyder en eventuelt forethret mercaptogruppe eller en forethret hydroxygruppe, under eksempelvis destillativ eller azeotrop-destillativ fjernelse af det fraspaltede hydrogensulfid, mercaptan eller alkohol, og/eller ved forhøjet tem-15 peratur, f.eks. ved kogetemperatur. Basiske kondensationsmidler er til binding af frigjort hydrogenhalogénidsyre egnede baser, såsom uorganiske baser, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat, eller organiske nitrogenbaser, f.eks. triethylamin eller pyridin.

20

Udgangsmaterialerne med formlen II og III er til dels kendte forbindelser. Hidtil ukendte forbindelser med formlen II og III kan fremstilles analogt med de kendte udgangsforbindelser.

25 Forbindelser med formlen II eller III, hvori Y^ henholdsvis Y2 betyder en gruppe -C(=X^)-Y^ kan eksempelvis fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II eller III, hvori Y^ henholdsvis Y2 og/eller Y3 betyder hydrogen, på sædvanlig måde med en forbindelse med formlen 30 Y1^-C(=X^)-Y'4 (Ila), hvori de to grupper Y'4 hver for sig betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, såsom halogen, forethret hydroxy eller forethret mercapto Y4, eksempelvis med phosgen, thiophosgen, en halogenmyresyre- eller halogen-thiomyresyre- eller halogendithiomyresyreester eller med et 35 Ν,Ν-disubstitueret, såsom N,N-dilavalkyleret, carbamoylhalogenid.

9

DK 164786 B

0 Forbindelser med formlen III, hvori Y2 og Y^ tilsammen betyder en gruppe =C=X^, kan eksempelvis fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen III, hvori Y2 og Y^ betyder hydrogen, med en forbindelse med formlen Y'^-C(=X^)-Y'^ (Ila), hvori de to grupper Y'^ hver for sig betyder reaktions-5 dygtigt forestret hydroxy, forethret hydroxy eller forethret mercapto, såsom med phosgen, thiophosgen, en halogenmyresyre-, halogenthiomyresyre- eller halogendithiomyresyreester eller et Ν,Ν-disubstitueret, såsom Ν,Ν-dilavalkyleret, carbamoyl-halogenid, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, 10 såsom en uorganisk base, pyridin eller en trilavalkylamin, eller et carbodiimid,med en tertiær amin og svovlkulstof, med et eventuelt substitueret benzoylisocyanat eller med et alkalimetal- eller ammoniumrhodanid og termisk sønderdeling af den dannede thiourinstofforbindelse, eller ved omsætning 15 med hydrogenchlorid og ammoniumcyanat eller ‘ammoniumthio-cyanat. Derved dannes primært de som udgangsstoffer nævnte forbindelser med fofmlen III, hvori Y2 betyder en gruppe -C(=X^)-Y^, der enten kan bindes ved omsætning med en forbindelse med formlen II, hvori Y^ betyder hydrogen, eller i 20 fraværelse af samme kan videreomsættes til isocyanater eller isothiocyanater med formlen III. Udgangsforbindelser med formlen III, hvori Y2 betyder en gruppe -C(=X^)-Y^, og Y^ betyder hydrogen, dannes tilsvarende fortrinsvis in situ under reaktionsbetingelserne for deres videreforarbejd-25 ning og videreomsættes uden isolering.

Fremgangsmåde b): I en gruppe med formlen R^-C^X^)- overførbare grupper er 30 eksempelvis sådanne, der ved solvolyse, dvs. omsætning med vand (hydrolyse), hydrogensulfid eller et af dets salte eller en alkohol (alkoholyse) eller ved reduktion eller oxidation kan overføres i en gruppe med formlen R^-C(=X^)-.

35 Salte af forbindelser med formlen IV er eksempelvis syreadditionssalte, såsom hydrochlorider eller sulfonsyresalte.

10

DK 164786 B

o

Ved solvolyse i grupper med formlen R^-C(=X^)- overførbare grupper er eksempelvis sådanne med formlen Yg-C(=X^)-, i^-CiYyYg)- eller Yg-C(Y7Yg)-, hvori Υη og Yg hver for sig betyder forestrede eller med en monovalent alkohol for-5 ethrede hydroxygrupper eller med en monovalent mercaptan for-ethrede mercaptogrupper eller tilsammen med en divalent alkohol forethrede hydroxygrupper eller med en divalent mercaptan forethrede mercaptogrupper eller med en eventuelt i saltform foreliggende iminogruppe, og Yg betyder en i 4-stillingen med 10 en solvolytisk fraspaltelig gruppe substitueret 1-piperazino-gruppe, eller en gruppe Yg-alk-X2-, hvori Yg betyder en for-estret eller med en silanol eller en cyclisk 2-hydroxyether eller 2- eller 4-hydroxythioether forethret eller med en carboxylsyre forestret hydroxymethylgruppe eller fra forest-15 ret carboxy forskelligt funktionelt omdannet carboxy med formlen -C(=0)-Yg.

Forestret hydroxy er eksempelvis med en hydrogenhalogenidsy-re eller en organisk carboxylsyre forestret hydroxy, såsom 20 halogen, f.eks. chlor eller brom, lavalkanoyloxy, f.eks. acet-oxy eller pivaloyloxy, eller eventuelt substitueret benzoyl-oxy. Med en monovalent alkohol foretheret hydroxy er eksempelvis lavalkoxy, f.eks. methoxy eller ethoxy. Ligeledes er med en monovalent mercaptan forethret mercapto eksempelvis 25 lavalkylthio, f.eks. methylthio eller ethylthio. Med en divalent alkohol forethrede hydroxygrupper er eksempelvis lav-. alkylendioxy, f.eks. ethylendioxy eller propylendioxy, og med en divalent mercaptan forethrede mercaptogrupper er eksempelvis lavalkylendithio, f.eks. ethylendithio eller prop-30 ylendithio.

Eventuelt i saltform foreliggende iminogrupper er eksempelvis eventuelt som hydrohalogenid, såsom hydrochlorid eller hydrobromid, sulfonsyresalt, f.eks. methansulfonat eller 35 p-toluensulfonat, eller svovlsyremonoestersalt, f.eks. metho-sulfat, foreliggende imino. Solvolytisk fraspaltelige grupper i 4-stillingen i en piperazinogruppe er eksempelvis de af en organisk carboxylsyre eller en halvester eller et mono- 11

DK 164786 B

halogenid af kulsyre afledte acylgrupper, såsom lavalkanoyl, f.eks. acetyl, eller eventuelt substitueret benzoyl, lavalk-oxy- eller eventuelt substituerede benzyloxy- eller phenyl-oxyc a rbony1grupper eller halogencarbonyl.

5

Med en silanol forethrede hydroxymethylgrupper er eksempelvis trilavalkylsilyloxymethylgrupper, såsom trimethylsilyl-oxymethyl. Med en cyclisk 2-hydroxyether forethret hydroxy er eksempelvis 2-tetrahydropyranyloxymethyl, og med en cyc-lisk 2- eller 4-hydroxythioether eksempelvis 2-tetrahydro-thiopyranyloxymethyl eller 4-dihydrothiopyranyloxymethyl.

Med en carboxylsyre forestret hydroxymethyl er eksempelvis med en organisk carboxylsyre eller en halvester eller et mo-nohalogenid af kulsyre forestret hydroxymethyl, såsom lav-alkanoyloxymethyl, f.eks. acetoxymethyl, eventuelt substitueret benzoyloxymethyl,lavalkoxycarbonyloxymethyl, eventuelt substitueret benzyloxy- eller phenoxycarbonyloxymethyl eller chlorcarbonyloxymethyl. Fra forestret carboxy forskellige funktionelt omdannede carboxygrupper -C(=0)-Yg er fortrinsvis cyano, eventuelt på saltform, f.eks. hydrohalogenid, methan- eller p-toulensulfonat eller methosulfat, foreliggende iminoether- eller iminoestergrupperinger eller ortho-ester- eller orthoanhydridgrupperinger, såsom trilavalkoxy- methyl eller trihalogenmethyl, f.eks. trichlormethyl, end-25 videre amideret eller anhydreret carboxy, såsom eventuelt substitueret carbamoyl eller halogencarbonyl.

Ved hydrolyse af de nævnte grupper får man eksempelvis ud 3Q fra grupper Y,. med formlerne Yg-C(YyYg)-, R^CiY^Yg)- og

Yg-C(=0)- grupper med formlen R^-C(=0) eller ud fra grupper med formlen Yg~C(=S)- eller Yg-C(Y7Yg), hvori Y7 og Yg betyder forethret mercapto, grupper med formlen R^-C(=S)-, hvori betyder 4-usubstitueret 1-piperazinyl, carboxyl-35 C(1-4) -alkoxy eller -alkylthio, endvidere ud fra grupper Yg-Ct-X^-, hvori Yg er en gruppe Y^-C(1-4)-alkoxy eller Yg-C(1-4)-alkylthio, j og Y er en iminoether- eller orthoestergruppe, grupper med formlen 9 R -C(=x )-, hvori R_ er med C(1-4)-alkanol forestret carboxy-C(1-4)- i 111 i alkoxy eller carboxy-C(1-4)-alkylthio. j

O

DK 164786 B

12

Hydrolysen gennemføres på sædvanlig måde, eksempelvis i nærværelse af et hydrolyseringsmiddel, om nødvendigt i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, ved højere eller lavere temperatur, eksempelvis i et temperaturområde på fra ca. 0 til ca. 120°C, og/eller under en indifferent gas, så- 5 som nitrogen. Som hydrolyseringsmidler kan eksempelvis anvendes sure hydrolyseringsmidler, ud fra forbindelser med formlen IV, hvori Y,- indeholder en i 4-stillingen med en hydroly-tisk fraspaltelig gruppe substitueret 1-piperazinylgruppe eller ireden carboxylsyre forestret hydroxymethylgruppe eller en 10 funktionelt omdannet carboxygruppe også basiske hydrolyse ringsmidler. Sure hydrolyseringsmidler er eksempelvis mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. saltsyre, eller sure salte deraf, f.eks. ammoniumchlorid, eller svovlsyre eller hydrogensulfater, endvidere organiske carboxylsyrer, såsom 15 lavalkansyrer, f.eks. eddikesyre. Basiske hydrolyseringsmidler er eksempelvis hydroxider eller carbonater af alkalimetaller eller jordalkalimetaller, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat. Med vand blandbare organiske opløsningsmidler er eksempelvis al- 20 koholer, såsom lavalkanoler, f.eks. methanol eller ethanol, dilavalkylketoner, f.eks. acetone, cycliske ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid.

25

Ved omsætning med hydrogensulfid eller et salt deraf, såsom et metal- eller ammoniumsulfid, f.eks. med kalium-, natrium-eller ammoniumsulfid, kan man eksempelvis omdanne grupper med formlen R^CiY-^Yg)- til grupper med formlen R^-C^S)-.

30

Omsætningen med hydrogensulfid eller et salt deraf gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i et opløsningsmiddel, om nødvendigt i nærværelse af et almindeligt katalyserings- eller kondensationsmiddel, under afkøling eller opvarmning, f.eks.

i et temperaturområde på fra ca. 0 til ca. 120°C, og/eller 35 under en indifferent gasatmosfære, såsom en nitrogenatmosfære. Som opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes polære opløsningsmidler, såsom vand, alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, cycliske ethere, såsom tetrahydrofuran, dimethyl-formamid eller dimethylsulfoxid eller blandinger deraf.

O

DK 164786 B

13

Ved alkoholyse kan man eksempelvis omdanne grupper med formlen

Yg-C(=X^)-, hvori Yg betyder en gruppe Y^-C(1-4)-alkoxy eller

Yg-C(1-4)-alkylthio, og Yg betyder anhydridiseret carboxy eller med en organisk carboxylsyre forestret hydroxymethyl, ti'l forestret carboxy “C (1-4) -alkoxy eller forestret carboxy-5 C(1-4)-alkylthio eller hydroxymethyl.

Alkoholysen gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af et surt eller basisk middel, og om nødvendigt i et opløsningsmiddel, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i et 10 temperaturområde på fra ca. 0 til ca. 120°C, og/eller under en indifferent gasatmosfære. Sure midler er eksempelvis mineralsyrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. hydrogen-chlorid- eller hydrogenbromidsyre, eller svovlsyre. Basiske midler er eksempelvis alkalimetalhydroxider, f.eks. natrium- 15 eller kaliumhydroxid, eller alkalimetalalkoholater, såsom natrium- eller kaliumalkoholatet af den anvendte alkohol. Opløsningsmidler er eksempelvis sådanne, der er blandbare med den anvendte alkohol, eller overskud af samme.

20

Ved oxidation kan man eksempelvis overføre en gruppe med formlen 0=CH-C(1-4)-alkoxy- eller -thio-C(=X^)- til en gruppe med formlen HOOC-C(1-4)-alkoxy- eller -thio~C(=X^)-. Som oxidationsmiddel kan eksempelvis anvendes oxiderende tungmetalforbindelser, såsom chrom-IV-, mangan-IV- og mangan-VII-forbindelser, f.eks. chromtrioxid, 25 chromsyre eller chromsyresalte, mangandioxid eller kaliumper- manganat, endvidere oxygen, om nødvendigt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. vand, en carboxylsyre, såsom eddikesyre, en keton, såsom acetone, eller af blandinger, herunder vandholdige blandinger af disse, under afkøling 30 eller opvarmning, f.eks. i temperaturområdet på fra ca. -20 til ca. 100°C, i en lukket beholder og/eller under en indifferent gasatmosfære, f.eks. nitrogen.

Ved de ovenfor omtalte oxidationer kan formylgruppen i 35 en forbindelse med formlen IV, hvori Y^ betyder en gruppe 0=CH-C(1-4)-alkoxy- eller -thio-C(=X1)-, også dannes in situ, f.eks. ved oxidation af en eventuelt forestret hydroxymethyl-gruppe, såsom en eventuelt med en hydrogenhalogenidsyre eller

O

DK 164786 B

14 en carboxylsyre forestret hydroxymethylgruppe, f.eks. ud fra hydroxymethyl, chlor- eller brommethyl, lavalkanoyloxymethyl eller lavalkoxycarbonyloxymethyl eller frigøres fra en funktionelt omdannet formylgruppe, såsom en acetaliseret, thio-acetaliseret eller acylaliseret formylgruppe, f.eks. fra di-

O

lavalkoxy- eller lavalkylendioxymethyl, dilavalkylthio- eller lavalkylendithio, dichlormethyl eller dilavalkanoyloxymethyl eller fra en eventuelt substitueret iminomethylgruppe, f.eks. iminomethyl eller anilinomethyl, f.eks. ved hydrolyse.

10

Hidtil ukendte udgangsforbindelser med formlen IV kan fremstilles analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser.

Således kan man fremstille forbindelser med formlen IV, hvori 15

Yj. betyder en gruppe med formlen Y^-C(=X^)~ eller Y10-C(=X1)-,

f.eks. ved at man omsætter en forbindelse med formlen Y,-H

6 (IVa) eller Y^-H (IVb) med en forbindelse med formlen

Vy\, 1 X. =C=N--I / R3 eller en forbindelse med formlen Yg-C(=Χ^)-Hal (IVd) eller 25 Y10-C(=X1)-Hal (IVe), hvori Hal betyder halogen, såsom chlor, med en forbindelse med formlen

Rc .T

VA

H,S--I VE3 <IVf> 30 v\/ x3 fortrinsvis på den for omsætningen af forbindelser med formlen II og III angivne måde.

35 Forbindelser med formlen IV, hvori Yg betyder en gruppe R^-C(YyYg)- eller Yg-C(Y^Yg)-/ fremstilles eksempelvis ved, at man på sædvanlig måde først kondenserer en forbindelse med formlen IVd eller IVe med et orthmyresyrederivat med formlen H-C(Y7Y7Yg) (IVg) og derpå med en forbindelse ·ΡΛν·τή1 «w ΤΤ7·Ρ

O

DK 164786 B

15

Fremgangsmåde c);

Fraspaltelige grupper i forbindelser med formlen V er eksempelvis grupper med formlen -C(=Y^)“R3"' hydrogen, acyl eller eventuelt i saltform foreliggende, til thio X, bundet sulfo.

5 Λ

Acyl har i denne forbindelse især formlen 11^-0(=0)-. Funktionelt omdannet oxo er eksempelvis thioxo eller imino.

Salte af forbindelser med formlen V er eksempelvis syreadditionssaltene, såsom hydrohalogeniderne, f.eks. hydrochlorider, 10 · eller alkalimetalsalte af forbindelser med formlen V, hvor er sulf o, hydroxy eller mercapto, såsom deres natriumeller kaliumsalte.

Cycliseringen gennemføres på sædvanlig måde,om nødvendigt i 15 nærværelse af et kondensationsmiddel og/eller et opløsningsmiddel, og om nødvendigt under afkøling eller opvarmning, f.eks. i temperaturområdet på fra ca. O til ca.l30°c, i en lukket beholder og/eller under en indifferent gas, såsom nitrogen. Kondensationsmidler er eksempelvis sure eller ba-20 siske kondensationsmidler. Sure kondensationsmidler, der især anvendes, når der gås ud fra forbindelser med formlen V, hvori betyder acyl, er eksempelvis mineralsyrer, eller deres mineralsure salte og sure anhydrider, såsom hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller hydrogensulfater, f.eks. kalium- eller ammoniumhydrogen-25 sulfat, phosphorsyre eller deres andre anhydrider, såsom po-lyphosphorsyre eller borsyre, endvidere sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre, eller Lewis-syrer, såsom bortrifluorid eller antimonpentachlorid. I stedet for at arbejde i nærværelse af et surt kondensationsmiddel kan man også anvende 30 forbindelsen, som skal cycliseres, i form af et syreadditionssalt. Basiske kondensationsmidler er eksempelvis alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxider, såsom natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat, eller organiske nitrogenba-ser, fortrinsvis tertiære aminer, såsom pyridin eller tri-lavalkylaminer, f.eks. triethylamin. I stedet for at arbejde i nærværelse af en base, kan man anvende en forbindelse med 16

DK 164786 B

0 formlen V, hvori -Χ3_Υ^2 betyder hydroxy eller mercapto, også som alkalimetalsalt. Som opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes aromatiske eller araliphatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen, xylener, halogencarbonhydrider, f.eks. di-, tri- og tetrachlormethan, aliphatiske eller cycliske 5 ethere, f.eks. diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dime thyl formamid eller dimethylsulfoxid, endvidere vand og vandholdige opløsningsmidler af den nævnte type.

Hidtil ukendte udgangsforbindelser med formlen V kan frem-10 stilles på samme måde som de kendte forbindelser.

Således kan man eksempelvis fremstille forbindelser med formlen V, hvori betyder en gruppe med formlen -C (=Y^3) “R3, og Y^2 betyder hydrogen eller eventuelt en gruppe med formlen 15 -C(=Y13)-R3 ved omsætning af en forbindelse med formlen x. Rs^v"NH2 .

R. -C-NH--I (Va) V\¥ 20 med en forbindelse med formlen Z-C(=Y^3)-R3 (Vb), hvori Z betyder hydroxy, og Y^3 betyder oxo, eller Z betyder for-ethret hydroxy, og Y^3 betyder oxo eller imino, eller Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, f.eks. halogen, 25 og Y^3 betyder oxo, thioxo eller imino, eller Z betyder en gruppe med formlen -0-C(=0)-R3, og Y^3 betyder oxo, eller Z og Y^3 tilsammen betyder nitrilo, eller et salt, f.eks. et immoniumhydrohalogenid af en forbindelse med formlen Vb, hvori Y^3 betyder imino. Omsætningerne gennemføres på 30 sædvanlig måde,.og ved omsætningen med forbindelser med formlen Vb, hvori Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy eller en gruppe -0-C(=Y^3)-R3, i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, ved omsætningen med forbindelser med formlen Vb, hvori Z og Y^3 tilsammen betyder nitrilo, i 35 nærværelse af et surt kondensationsmiddel, og ved omsætningen med forbindelser med formlen Vb, hvor Z betyder hydroxy, og Y er oxo, i nærværelse af et vandbindende middel. Basiske kondensationsmidler er eksempelvis alkalimetal- og 17

DK 164786 B

o jordalkalimetalhydroxider, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, alkalimetalcarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat, alkalimetal-, jordalkalimetal- og ammoniumsalte af syrer med formlen H0-C(=0)-R3, såsom natrium-, kalium-, ammonium- eller magnesiumsalte, eller tertiære or-5 ganiske hydrogenbaser, såsom pyridin eller trilavalkylaminer, såsom triethylamin. Sure kondensationsmidler er eksempelvis hydrogenhalogenidsyrer, såsom hydrogenchloridsyre eller hydrogenbromidsyre. Vandbindende midler er eksempelvis carbo-diimider, såsom dicyclohexylcarbodiimid.

10

De som udgangsmateriale anvendte forbindelser med formlen Va kan eksempelvis fremstilles ved, at man i en tilsvarende nitroforbindelse (som i stedet for -Ni^ indeholder nitro) eller et disulfid (som i stedet for -X-jH indeholder gruppen 15 -S-S-Ph (NC>2) -NH-C(=X1) -1^) reducerer nitrogruppen og eventuelt disulfidbroerne, f.eks. ved omsætning med hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palla-dium-på-kul, med reducerende metaller eller metalforbindelser, f.eks. med jern, zink, tin eller tin-II-chlorid, eller, 20 til reduktion af en disulfidbro, med natriumborhydrid, eller til reduktion af nitro, med sulfateret natriumborhydrid.

Forbindelser med formlen V, hvori betyder hydrogen,og Y^2 betyder en gruppe -C(=Y^3)-R3, kan eksempelvis fremstil-25 les ved, at man omsætter en forbindelse med formlen E5, , NO,

X, >V

X.-C-NH--I <Vc) W-a 30 med en forbindelse med formlen Z-C(=Y^3)-R3 (Vb), hvori Z betyder hydroxy, og Y^3 betyder oxo, eller Z betyder foreth-ret hydroxy, og Y^3 betyder oxo eller imino, eller Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, f.eks. halogen, og Y^3 35 betyder oxo, thioxo eller imino, eller Z betyder en gruppe med formlen -0-C(=0)-R^r og Y^3 betyder oxo, eller Z og Y13 tilsammen betyder nitrilo, eller et salt, f.eks. et immonium-hydrohalogenid af en forbindelse med formlen Vb, hvori Y^3 18

DK 164786 B

O er imino, og reducerer nitrogruppen, f.eks. ved hjælp af sulfateret natriumborhydrid eller reducerende metaller eller metalforbindelser, f.eks. ved hjælp af jern, zink, tineller tin-II-chlorid. Omsætningen med forbindelserne med formlen Vb gennemføres som beskrevet ovenfor.

5

De dertil som udgangsmaterialer tjenende forbindelser med formlen Vc kan eksempelvis fremstilles ved, at man i en forbindelse med formlen

,o RS>VH

R,-C---4~ I (Vd)

X^\x3-H

beskytter X^H-gruppen, f.eks. ved benzylering, carbobenzoxyle-15 ring eller oxidation af en mercaptoforbindelse (X^H = SH) til disulfidet, og derpå nitrerer og til sidst frigører gruppen X^H, f.eks. ved reduktion.

Forbindelser med formlen V, hvori betyder en gruppe med 20 formlen -C(=Y^g)-R^, X^ betyder thio, og Y^ er eventuelt på saltform foreliggende sulfo, kan endvidere fremstilles ved, at man på sædvanlig måde overfører en forbindelse med formlen 25 Xl “’y/2 R.-C-NH--I <Ve' 1 VN, 3Q ved omsætning med et thiosulfat, f.eks. med natriumthiosulfat, til Bunte-saltet (formel V; Y^ = H; -X^-Y^ = -S~S0^Q) og videreomsætter dette på den angivne måde med en forbindelse med formlen Vb.

35 Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan omdannes til andre forbindelser med formlen I.

19

DK 164786 B

o Således kan man eksempelvis i en forbindelse med formlen I, hvori betyder forestret carboxy, på sædvanlig måde hydrolysere denne gruppe til carboxy, f.eks. i nærværelse af et surt eller basisk kondensationsmiddel, om nødvendigt i nærværelse af et op- _ løsningsmiddel, under afkøling eller opvarmning, f.eks. i o temperaturområdet på fra ca. O til ca. 12<j C,og/eller under en indifferent gasatmosfære, f.eks. nitrogen. Sure hydrolyseringsmidler er eksempevis protonsyrer, såsom mineralsyrer, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre eller 1Q phosphorsyre, organiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfon-syre, eller organiske carboxylsyrer, f.eks. eddikesyre og andre lavalkansyrer. Basiske hydrolyseringsmidler er eksempelvis metal- eller ammoniumhydroxider, såsom alkalimetal-eller jordalkalimetal- eller ammoniumhydroxider, f.eks. na-15 trium-, kalium-, calcium- eller ammoniumhydroxid, eller alkalimetalcarbonater, f.eks. kalium- eller natriumcarbonat, endvidere organiske baser, såsom tertiære aminer, f.eks. triethylamin. Opløsningsmidler er især med vand blandbare opløsningsmidler, såsom lavalkanoler, f.eks. methanol eller 2o ethanol, med vand blandbare ethere eller ketoner, f.eks.

dioxan, tetrahydrofuran eller acetone, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid.

I 4-stilling lavalkyleret piperazinyl kan N-oxideres 25 ved behandling med et N-oxidationsmiddel.

Egnede N-oxidationsmidler er eksempelvis peroxyforbindelser, | såsom hydrogenperoxid, organiske hydroperoxider, f.eks. tert-butylhydroperoxid, organiske persyrer, såsom aromatiske el-30 ler aliphatiske percarboxylsyrer, f.eks. m-chlorperbenzoesy- re, peroxyeddikesyre eller monoperphthaisyre, oxiderende ! tungmetalforbindelser, såsom chrom-VI- eller mangan-IV- el- j ler mangan-VII-forbindelser, f.eks. chromtrioxid, chromsyre, mangandioxid eller kaliumpermanganat, oxiderende uorganiske 35 oxygenholdige syrer, såsom oxygenholdige syrer af nitrogen, halogenerne eller chalkogenerne, eller deres anhydrider eller salte, f.eks. salpetersyre, dinitrogentetroxid, selen-dioxid eller natriummetaperiodat, samt ozon. Egnede opløsningsmidler er eksempelvis halogenerede carbonhydrider, så-

DK 164786B

som halogenalkaner, f.eks. carbontetrachlorid, chloroform eller methylenchlorid, eller carboxylsyrer, såsom alkansyrer, f.eks- eddikesyre, eller deres anhydrider.

20 O -

Ved en foretrukken udførelsesform for denne oxidationsfrem-5 gangsmåde kan man eksempelvis N-oxidere forbindelser med formlen I, hvori R1 betyder i 4-stillingen C(1-4)-alkyleret 1-piperazinyl, ved omsætning med en organisk persyre, f.eks. med m-chlorperbenzoesyre, i en halogenalkan, f.eks. i chloroform.

10

Omvendt kan man i en forbindelse med formlen I, hvori er N-oxideret, med C(1-4)-alkyl substitueret 1-piperazinyl, redu-cere det N—oxiderede nitrogenatom. Reduktionen gennemføres ved behandling med gængse redukfcionsmidler, f.eks. med nascerende eller katalytisk aktiveret hydrogen, såsom jern eller zink og 15 syre, f.eks. saltsyre, eller med hydrogen i nærværelse af Raney-nikkel, fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en lavalkanol, med en phosphor-III-forbindelse, såsom en phosphin, f.eks. triphenylphosphin eller tri-n-butylphosphin, 2Q eller en phosphor syrlingester, såsom trilavalkylphosphit, f.eks. med trimethyl- eller triethylphosphit.

Fremstillede frie saltdannende forbindelser med formlen I

kan på i og for sig kendt måde omdannes til salte, syrer f.eks. med en base eller med et egnet salt af en carboxyl-25 syre og baser med en mineralsyre, sædvanligvis i nærværelse af et opløsnings- eller fortyndingsmiddel.

Fremstillede salte kan på i og for sig kendt måde omdannes 30 til de frie forbindelser, f.eks. ved behandling med et surt reagens, såsom en mineralsyre.

Forbindelser, herunder deres salte, kan også fås i form af deres hydrater, eller de kan indeslutte det til krystallisa-35 tionen anvendte opløsningsmiddel.

Som følge af det nære slægtskab mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der ovenfor og i det følgende ved de frie forbindelser eller deres salte ncrså fnrsflq dp ti 1 e;-*7-o rondo 1 to ol 1 or dp -Fri o fnrhi nrtpl ppr.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvis sådanne udgangsmaterialer, som fører til de tidligere anfør te, særligt værdifulde forbindelser.

DK 164786 B

21

De omhandlede forbindelser udviser værdifulde antiparasiti-5 ske virkninger, især mod parasitiske helminther. Forbindelserne udviser de antiparasitiske virkninger i forsøgsdyr som f.eks. mus, Saccostomus campestris, rotter, guldhamstere, Meriones unguiculatus, hund, aber eller høns og er virksomme mod trematoder, såsom fasciolider, f.eks. Fasciola hepatica, 10 og i første række schistosomer, f.eks. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum og Schistosoma haematobium, samt mod fremkaldere af filariose, f.eks. Dipetalonema viteae og Litomosoides carinii. Forbindelserne tåles særdeles godt af forsøgsdyrene. Eksempelvis har de omhandlede forbindelser 15 ved behandling af guldhamstere med en 6-8 uger gammel infektion af Schistosoma mansoni ved en enkelt peroral indgift, f.eks. med en mavesonde, en ED^-værdi på fra ca. 30 til 200 mg/kg. Ligeledes har de omhandlede forbindelser makro-og mikrofilaricid .. virkning ved behandling af filariose i 20

Meriones unguiculatus ved indgift fem gange af en dosis på fra ca. 10 til 50 mg/kg samt ved infektioner med Dipetalonema viteae og Litomosoides carinii. De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes til behandling af varmblodede dyr ved infektioner med parasitiske helminther, f.eks. de oven-25 nævnte, især ved behandling af filariose.

I nedenstående forsøg bestemmes eksempelvis forbindelsernes antichistosomale virkning på hvide mus og syrisk hamster.

30

Voksne hvide mus med en vægt på 20-25 g inficeres ved sub-cutan injektion af 80 cercariae af Schistosoma mansoni pr. dyr. Disse cercariae er taget fra den samme gruppe "positive" dyr (art Biomphilaria glabrata), og de injiceres i grupper på fra 100 til 150 mus. Forsøget gennemføres på samme 35 made med de syriske hamstere.

22

DK 164786 B

° Derpå konstateres positivt forekomsten af voksne parasitter ved hjælp af den såkaldte "Miracidia-hatching-Test". Forsøgsdyrene opdeles vilkårligt i grupper på 10 dyr, idet der anvendes to grupper som kontrolgrupper. De øvrige grupper behandles med mindst tre forskelligt inddelte enkeltdoser af 5 forsøgsforbindelserne. På samme tid aflives dyrene i en kontrolgruppe og underkastes autopsi til bestemmelse af det gennemsnitlige ormeantal ved begyndelsen af iaggtagelsesfasen.

14 dage efter behandlingen noteres hver uge antallet af ud-10 skilte levedygtige æg ved hjælp af den ovenfor nævnte "Mira-cidia-hatching-Test". 6 uger efter behandlingen aflives alle dyrene, herunder dyrene i den ubehandlede kontrolgruppe,og der foretages autopsi. Det totale antal fundne schistosomer bestemmes for hvert dyr. Forholdet mellem det gennemsnitli-15 ge ormeantal for hver behandlet gruppe og gennemsnitsværdien for de to kontrolgrupper bestemmes, og ED^-værdien (50%'s formindskelse i forhold til kontrolværdierne) bestemmes under anvendelse af fremgangsmåden ifølge L.C. Miller og M.L Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261-264, 1944).

20

De omhandlede forbindelsers antifilariale virkning bestemmes som beskrevet i nedenstående forsøg, idet der som forsøgsdyr anvendes Meriones unguiculatus og rotter (Mastomys natalensis) .

25

Unge voksne meriones og rotter fra tilfældigt valgte opdræt-' ningssteder med en vægt på 30-50 g inficeres ved bid af blodmider af arten Bdellonyssus bacoti under anvendelse af fremgangsmåden ifølge F. Hawking og P. Swell (Brit. J. Pharma-30 col. 3^, 285-296, 1948). Infektionsbeholderne holdes i en kontinuerlig strøm: Hver mandag f.eks. inficeres blodmiderne med Litomosoides carinii, som befinder sig på larvestadiet, idet blodmiderne i 8 timer kan ernære sig fra det perifere blod fra forskellige gnavere, som indeholder talrige mikro- oc filarier. Om torsdagen holdes ikke-inficerede gnavere i 8 timer i beholderne, hvorved de bliver bidt af frisk udklækkede, hovedsageligt dog ældre blodmider, som indeholder de

DK 164786 B

23 0 metacycliske larver (L3> af de parasitære trådorme.Popula-tionstætheden holdes på et niveau på mindst 50 og højst 200 mikrofilarier. Efter 9-10 uger kan voksne parasitter 3 påvises ved undersøgelser af 5 mm blodprøver fra det kapil-lære blodkarsystem, hvori mikrofilarier cirkulerer. Blod-5 prøverne, som tilsættes heparin, undersøges mikroskopisk ved en forstørrelse på 100 gange, og antallet af levende mikro-filarier i 15 områder med en diameter på 1,8 mm bestemmes.

Der udvælges kun sådanne dyr til de videre forsøg, som indeholder mere end 50 mikrofilarier. Disse dyr opdeles vilkår-10 ligt i forskellige grupper og holdes enkeltvis i bure af Macrolon® Grupper på tre dyr behandles oralt med forsøgsforbindelserne i forskellige doser i fem på hinanden følgende dage. En gruppe anvendes som ubehandlet kontrolgruppe.

15 Når behandlingen er gennemført foretages på samme dag optælling af mikrofilarierne på nøjagtig samme måde som før behandlingen. Disse optællinger gennemføres periodisk 2, 4 og 6 uger efter behandlingen, hvorved det totale antal levende og døde mikrofilarier bestemmes i hvert dyr.

20

Den minimale effektive dosis (MED) mod mikrofilarier er den dosis, der fører til en mindst 95%'s formindskelse af antallet af mikrofilarier i det cirkulerende blod 5 dage efter behandlingen. Denne dosis verificeres sædvanligvis i en 25 anden forsøgsrække. Som minimal kurativ dosis (MCD) mod mikrofilarier vælges den dosis, der efter behandlingen udrydder alle mikrofilarierne i alle behandlede dyr i løbet af iagttagelseperioden på 6 uger (H.P. Striebel, An. N.Y. Acad.

Sci. 160, 491-498, 1978). For nogle langsomt virkende forbin-30 delser udstrækkes perioden til 8 uger. Ligesom ved forsøget til bestemmelse af MED foretages her en yderligere forsøgsrække til bestemmelse af MCD.

Som en anden forsøgsparasit anvendes blandt andet Dipetalone-35 ma viteae, der holdes i samme gnavere som Litomosoides carinii.

Bløde blodraider (Ornithodorus moubata) tjener som mellemvær ter og holdes efter den inficerende blodernæring ved en tem- 24

DK 164786 B

0 peratur på 28°C og en relativ luftfugtighed på 70-80% i op til 7 uger. Inficerede larver opsamles, idet blodmiderne dyppes i nogle dråber Hank'sk opløsning i petriskåle. Blodmiderne adskilles i Baerman-apparatet fra de inficerede larver i det samme medium.

5

Mastomys natalensis og Meriones unguiculatus inficeres derpå med 70 larver pr. dyr ved subcutan injektion i nakken.

11-13 uger efter inficeringen undersøges dyrene for mikro-10 filariose som ved forsøget med Litomosoides carinii. Til forsøget anvendes kun dyr, som indeholder mindst 50 mikrofila- 3 rier pr. 10 mm blod. For at formindske risikoen for et "terapeutisk chok" mest muligt, anvendes ingen dyr, som er inficeret i længere tid end 13 uger.

15

Resultaterne af disse og andre forsøg viser, at de omhandlede forbindelser er udmærkede mikro- og makrofilaricider, f.eks. ved lymphatiske filarioser og ved onchocerose, samt schistosomicider, idet der skal anvendes et virksomt dosis-20 område på fra ca. 3 til ca. 80 mg/kg daglig ved oral applikation over 5 dage.

Ved ae beskrevne forsøg fås følgende resultater for de nedennævnte forbindelser: 25 1. N-[2-tert-Butyl-5-methoxybenzthiazol-6-yl]-dithiocarb-aminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester (eks. 4/1) 2. 2-tert-Butyl-5-methoxy-6- [ (4-methylpiperazin-l-yl) -thio-carbonylamino]-benzthiazol (eks. 1/2) 3Q 3. N- [ 2 -tert-Butyl-5-methylbenzthiazol-6-yl ] -dithiocarb- aminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester (eks. 4/4) 4. 2-tert-Butyl-5-methyl-6-[ (4-methylpiperazin-l-yl)-thio-carbonylamino]-benzthiazol (eks. 1/4) 5. N- [2-tert-Butyl-5-methoxybenzoxazol-6-yl] -dithiocarb- 35 aminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester (eks. 6/15) 25

DK 164786 B

ττ cm in m

X XX X

m m cm -

Cn * in cm m

pq rfj CsD CM r-I CM

Cg A

M

i_i m cm in cm

^ X X X X

Q

Pn in m

H CM

2 v m cm o tø ID CM i—i in

O A

^ n m m m

& X X X X

CD tc tji <C in m

(rt S CM

,2 - in cm m

CD CM r-l CM

X Η V A

>c < ^

Di J m ^ ^

C X

* a X X

m * 10 g cq m

H CM CM

_ g - c-i 1/1

O ID CM

O

t—1 pq cn in tn in m m

o X X X X X X

cre q fc m in m m ω C cm _ g - cm m cm cm m

CD I-Η CM r-H I-Η CM

tø A V A A

•Η 0) ΙΟ Λ Η C ο cm m m m .n m1

® le C x X X X X X

{j § h m m in m 2 ~ . ^cMincMCMin

PQ CD r—I CM c I i I CM

in U A V A A

m in m in m

° II x X X X X

in b 1Λ (0 fri < m in m.

SC g CM >· ** Λ S .. cm m cm in

Cj cd i-l CM ι-H CM

Ο Λ V A

IH dj H

(0 H

ρ,.Η jz nmn m m·

>!d S fa XXX XX

0 Ή C h -H O g in in m m ij in cm » *- * mo · - cm cm cm m m i i i i ή cm

HO A A

> -H

H g I

+J G

.¾ II -HO

0) Λ W · · * * * 4_i^ pi h rH cm cn M^in

n-i H O <D

W g fa

O

DK 164786 B

26

Farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk anvendelige salte deraf er sådanne, der skal anvendes til enteral, såsom oral eller rektal, eller parenteral indgift til varmblodede dyr, og de indeholder det farmakologisk virksomme stof eventuelt sammen med et farmaceutisk anvendeligt bæremateriale. Doseringen af det virksomme stof afhænger af det varmblodede dyrs art, alderen og den individuelle tilstand samt af applikationsmåden.

Sædvanligvis anvendes til et varmblodet dyr med en legemsvægt på ca. 75 kg ved oral applikation... en omtrentlig dagsdosis på fra ca. 0,25 til ca. 2,5 g, fordelagtigt opdelt i flere ens deldoser.

De farmaceutiske præparater indeholder eksempelvis fra ca. 10 til ca. 80%, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 60% virksomt stof. Farmaceutiske præparater til enteral eller parenteral indgift er eksempelvis sådanne på dosisenhedsformer såsom dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, endvidere ampuller. Dis-20 se fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved konventionelle blande-, granulerings-,dragéerings-, opløsningseller lyofiliseringsfremgangsmåder. Man kan således fremstille farmaceutiske præparater til oral indgift ved at blande det virksomme stof med faste bærestoffer, hvorpå den frem-stillede blanding eventuelt granuleres, og blandingen eller granulatet, om ønsket eller nødvendigt efter tilsætning af egnede hjælpestoffer, forarbejdes til tabletter eller dragé-kerner .

Egnede bærestoffer er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalcium-phosphat eller calciumhydrogenphosphat, endvidere bindemidler, såsom stivelsesklister under anvendelse af f.eks. majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, traganth, methylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, om ønsket, desintegreringsmidler, såsom ovennævnte stivelsesarter, endvidere carboxymethylstivelse, tværbundet polyvinyl- 36 27

DK 164786 B

O pyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom na-triumalginat. Hjælpemidler er i første række strømningsreguleringsmidler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calcium-stearat, og/eller polyethylenglycol. Dragé-kerner forsynes 5 med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtræk, idet man blandt andet anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrol-idon, polyethylenglycol og/eller titandioxid, lakopløsninger i egnede organiske opløsningsmidler eller opløsnings-to middelblandinger eller, til fremstilling af mavesaftresistente overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellulo-sephthalat. Tablet- eller dragé-overtrækkene kan tilsættes farvestoffer eller pigmenter, eksempelvis til identificering 15 eller til karakterisering af forskellige doser virksomt stof.

Andre farmaceutiske præparater til oral anvendelse er stikkapsler af gelatine, såsom bløde, lukkede kapsler af gelatine og et blødgøringsmiddel, såsom glycerol eller sorbitol.

20 Stikkapslerne kan indeholde det virksomme stof i form af et granulat, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelsesarter, og/eller glittemidler, såsom talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I bløde kapsler er det virksomme stof fortrinsvis 25 opløst eller suspenderet i egnede væsker, såsom fedtolier, paraffinolie eller flydende polyethylenglycoler, idet der ligeledes kan være tilsat stabilisatorer. Som farmaceutiske præparater til rektal anvendelse kan eksempelvis nævnes suppositorier, som består af en kombination af det virksomme 30 stof og en suppositoriegrundmasse. Som suppositoriegrundmas-se kan eksempelvis anvendes naturlige eller syntetiske tri-glycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler eller højere alkanoler. Endvidere kan der også anvendes gela-tinerektalkapsler, som indeholder en kombination af det virk-35 somme stof med en grundmasse. Som grundmassestoffer kan eksempelvis anvendes flydende triglycerider, polyethylenglycoler eller paraffincarbonhydrid.

O

28

DK 164786B

Til parenteral indgift egner sig i første række vandige opløsninger af et virksomt stof i vandopløselig form, f.eks. et vandopløseligt salt, endvidere suspensioner af det virksomme stof, såsom tilsvarende olieinjektionssuspensioner, 5 idet man anvender egnede lipofile opløsningsmidler eller bærestoffer, såsom fedtolier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske fedtsyreestere, f.eks. ethyloleat eller t-riglycerider, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder visko-citetsforøgendé stoffer,f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, 10 sorbitol og/eller dextran og eventuelt' også stabilisatorer.

Tinkturer og opløsninger har for det meste et vandigt-ethanolisk grundlag, der blandt andet er tilsat polyalkoholer, f.eks. glycerol, glycoler og/eller polyethylenglycol som fugtbevaren-15 de middel til formindskelse af fordampningen, og indfedtende stoffer, såsom fedtsyreestere med lavere polyethylenglycoler, d.v.s. i den vandige blanding opløselige, lipofile stoffer som erstatning for de af alkoholen dannede fedtstoffer, og, om nødvendigt andre hjælpestoffer eller tilsætningsmidler.

20

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1.

25 70 g (0,28 mol) 2-tert-butyl-6-isothiocyano-benzthiazol opløses i 1200 ml ether, og der tilsættes dråbevis under omrøring 33 g (0,33 mol) 4-methylpiperazin. Blandingen omrøres i 1 time, filtreres og vaskes derpå først med ether 30 og derpå med petroleumsether. På denne måde fås 2-tert- butyl-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benz-thiazol med smp. 176-177°C:

S

/-\ N ^ 35 CH -N N-C-HN- /s \ \-/ I \-C(CH,),

O

DK 164786 B

29 På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 2-tert~butyl-5-methoxy-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonylamino] -benzthiazol , smp. 150-151°C, 2-tert-butyl-5-chlor-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thio- ® o carbonylamino]-benzthiazol, smp. 158-160 C og 2-tert-butyl-5-methyl-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thio- carbonylamino]-benzthiazol, smp. 185-187°C.

Eksempel 2.

10 -c- 4,33 g (0,183 mol) natrium opløses under nitrogen i 300 ml ethanol. Derpå tilsættes 17,6 g (0,094 mol) N-methylpiperazin-N-oxid-dihydrochlorid. Efter 15 minutters forløb frafiltreres det dannede natriumchlorid, og der vaskes med ethånol. Fil-15 tratet sættes drabevis til en suspension af 24 g (0,085 mol) 2-tert-butyl-6-isothiocyano-5-methyl-benzthiazol i 120 ml ethanol ved stuetemperatur. Derpå omrøres blandingen i 2 timer, og ethanolet afdestilleres under vakuum. Remanensen ekstraheres med vand og methylenchlorid. Methylenchlorid- 20 basen (100 ml) isoleres, tørres over natriumsulfat, filtreres, fortyndes med 100 ml petroleumsether og afkøles til 0°C.

Ved filtrering fås 2-tert-butyl-5-methyl-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzthiazol med smp.

129-131°C: 25 På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 2-tert-butyl-5-methoxy-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzthiazol, smp. 144°C og «50 2-tert-butyl-5-chlor-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzthiazol, smp. 119-121°C.

Eksempel 3.

21 g (0,076 mol) 2-tert-butyl-6-isothiocyano-5-methoxy-benz-thiåzol opløses i 400 ml acetone, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 12 g (0,092 mol) N-(2-hydroxy-ethyl)-piper- 35

DK 164786B

O

30 azin i 40 ml acetone. Blandingen omrøres i 2 timer, afkøles til 0°C, filtreres og vaskes med acetone, derpå med ether og til sidst med petroleumsether. På denne måde fremstilles 2-tert-butyl-5-methoxy-6{[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl]-thiocarbonylamino}-benzthiazol med smp. 161-162°C.

På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 2-tert-buty1-6-{[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl]-thio-carbinylamino}-benzthiazol, smp. 172-175°C og 10 2-iso-propyl-6-{[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl]-thio-carbonylaminoj-benzthiazol, smp. 172-175°C.

Eksempel 4.

15 27,8 g (0,10 mol) 2-tert-butyl-6-isothiocyano-5-methoxy-benz-thiazol opløses i 150 ml dimethylformaraid, og der tilsættes 14 g (0,13 mol) 3-mercaptopropionsyre. Opløsningen omrøres under nitrogen i 2 timer ved stuetemperatur, hvorpå den hældes på 2 kg is og omrøres, indtil produktet er blevet fast.

20

Produktet frafiltreres, vaskes med vand og opvarmes i 700 ml toluen under dekantering af vandet, hvorefter der tørres over natriumsulfat, klares med aktivt kul og filtreres. Filtratet fortyndes ved 30-40°C med ca. 700 ml petroleumsether, hvorpå der langsomt afkøles til 5°C, filtreres og eftervaskes med 25 petroleumsether. På denne måde fås N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester med smp. 154-156°C:

S

30 II ^ s HOOC-CH0--CH--S-C-NH-/^ Y \ I >-C<CH3>3

A/V

ch30 35 På analog måde fremstilles følgende forbindelser: N-[2-tert-butyl-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 135-137°C, 31

DK 164786 B

O — N-[2-tert-butyl-5-chlor-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre- S-(2-carboxyethyl).-ester, smp. 95-97°C og N-[2-tert-butyl-5-methyl-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre- S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 155-158°C.

5

Eksempel 5.

På samme måde som beskrevet i eksempel 1-4 fremstilles følgende forbindelser: 10 N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbamin-syre-S-(2-carboxypropyl)-ester, smp. 136-140°C, N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbamin-syre-S-carboxymethyl-ester, smp. 231-233°C, N—[2—tert—butyl—5—methoxy—benzthiazol—6—yl]—thiocarbaminsy— re-O-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 173-176°C.

Eksempel 6.

20 samme måde som beskrevet i eksempel 1-4 eller under anven delse af en af de i beskrivelsen anførte fremstillingsfremgangsmåder for forbindelserne med formlen I fremstilles endvidere følgende forbindelser: N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl]-thiocarbaminsyre- 6w Λ S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 231-233 C, 2-tert-butyl-5-methoxy-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonyl-amino]-benzthiazol, smp. 176-179°c, 2-tert-butyl-5-methyl-6[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonyl-amino]-benzoxazol, smp. 195-197°C, 30 2-tert-butyl-5-chlor-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonyl-amino]-benzoxazol, smp. 181-182°C, 2-tert-butyl-5-methoxy-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarb-onylamino]-benzoxazol, 2-tert-butyl-5-methylthio-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thio-

OO

carbonylamino]-benzoxazol, 2-tert-butyl-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzoxazol,

DK 164786B

32 O — 2-tert-butyl-5-methyl-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylami.no]-benzoxazol, smp. 141-143°C, 2-tert-butyl-5-chlor-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzoxazol, smp. 135-137°C/ 2-tert-butyl-5-methoxy-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzoxazol, 2-tert-butyl-5-methylthio-6-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzoxazol, 2-tert-butyl-g-[(4-methyl-4-oxido-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino] -benzoxazol, 10 N- [2-tert-butyl-5-methyl-benzoxazol-6-yl]-dithiocarbammsyre- S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 160-163°C, N-[2-tert-butyl-5-chlor-benzoxazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 85-88°C, 'N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzoxazol-6-yl]-dithiocarbaminsy-15 re-S-(2-carboxyethyl)-ester, N-[2-tert-butyl-5-methylthio-benzoxazol-6-yl]-dithiocarbamin-syre-S-(2-carboxyethyl)-ester, 2-tert-butyl-5-((4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]- benzoxazol og 20 3 N-[2-tert-butyl-benzoxazol-5-yl]-dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester;

Eksempel 7.

25

Tabletter indeholdende 2-tert-butyl-6-[(4-methylpiperazin-l-yl) -thiocarbonylamino] -benzthiazol kan fremstilles på følgende måde: 3Q Sammensætning (for 1000 tabletter) 2-tert-Butyl-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzthiazol 5000 g

Hvedestivelse 790 g 35 Stearinsyre 30 g

Magnesiumstearat 30 g

Talkum 400 g

Vand q.s.

O

33

DK 164786B

En blanding af 2-tert-butyl-6-[(4-methyl-piperazin-l-yl)-thiocarbonyland.no] -benzthiazol og 500 g hvedestivelse forklistres med ca. 1300 g demineraliseret vand, hvorefter der fugtes ensartet med yderligere 600 g demineraliseret vand.

5 Blandingen æltes til en svagt plastisk masse og presses gennem en sigte med en maskevidde på ca. 3 mm. Derpå tørres granulatet, hvorefter der på ny foretages sigtning. Det tørre granulat med ensartet kornstørrelse tilsættes magnesium-stearat, stearinsyre, talkum og 290 g hvedestivelse, hvor-10 efter blandingen presses til tabletter med en vægt på 0,625 g.

På tilsvarende måde kan man også fremstille tabletter indeholdende en anden forbindelse ifølge eksempel 1 eller en forbindelse ifølge eksempel 2-5 som virksomt stof.

15

Eksempel 8.

På samme måde som beskrevet i eksempel 7 kan der også fremstilles tabletter indeholdende en af de i eksempel 6 anførte 2o forbindelser.

Eksempel 9 25 Analogt med eksemplerne 1-4 eller ved en i beskrivelsen beskrevet fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I kan man endvidere fremstille følgende forbindelser: N-[2-Isopropyl-5-methyl-benzoxazol-6-yl] -dithiocarbaminsyre-30 S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 142-146*0, N- [2-tert-butyl-benzoxazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 150-155*0, N- [ 2-isopropyl-benzoxazol-6-yl ] -dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 168-174eC, 35 N-[2-isopropyl-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre-s-(2-carboxethyl)-ester, smp. 165-168*0,

DK 164786 B

34 N-[2 -isopropyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbamin-syre-S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 126-129’C, N- [ 2 -tert-butyl-5,7-dimethyl-benzthiazol-6-yl ] -dithiocarb-aminsyre-s-(2~carboxyethyl)-ester, smp. 170-173°C, 5 2-tert-butyl-6-[ (4-methyl-piperazin-l-yl)-thiocarbonylamino]-benzoxazol, smp. 198-201°C, N- [ 2 - isopropyl -5 -me thoxy-benzoxa z ol - 6-yl ] -dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl)-ester, smp. 142-144“C, N- [2-isopropyl-benzoxazol-5-yl] -dithiocarbaminsyre-S-(2-10 carboxyethyl)-ester, smp. 165-167°C, N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl]-dithiocarbaminsyre-S- [2- (methoxycarbonyl) -ethyl] -ester, smp. 71-73°C og N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzoxazol-6-yl]-dithiocarbamin-syre-S-[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-ester, smp. 69-70°C.

15

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzazol- derivater med formlen 5 Rr M 5 ,N -1 \ Rj-C-NH-- y>~R3 (D 10 i hvilken R^ betyder 4-C(l-4)-alkylpiperazin-l-yl, 4-C(1-4)-alkylpiperazin-4-oxid-l-yl, 4-(hydroxy-C(2-4) -alkyl) -piperazin-l-yl, hvori hydroxygruppen er bundet i en højere 15 stilling end α-stillingen, eller en eventuelt med C(l-4)-alkanol esterificeret carboxy-C(l-4)-alkoxy- eller carboxy-C(1-4)-alkylthiogruppe, betyder oxygen eller svovl, R5 betyder hydrogen, C(l-4)alkyl, C(1-4)-alkoxy, C(l-4)-alkyl-thio eller halogen, R3 betyder α-forgrenet C(3-4)-alkyl 20 eller C(3-8)-cycloalkyl, og X3 betyder oxygen eller svovl, eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) indbyrdes kondenserer forbindelser med formlen Rl-Υχ (II) 25 og R5 30 \N-L_ I V^R3 (III) γ3 hvori betyder hydrogen, og Y2 og Y3 tilsammen betyder en 35 gruppe med formlen =C=X1, eller en af substituenterne Y;^ og Y2 betyder en gruppe med formlen -Cf^Xi)-Y4, hvori Y4 betyder DK 164786B en fraspaltelig gruppe, og den anden af substituenterne og Y2 samt Y3 betyder hydrogen, eller b) i en forbindelse med formlen

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, i hvilken R5 er hydrogen, c(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxy eller halogen, eller et salt deraf. 35

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- DK 164786 B tegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, i hvilken gruppen R^-C(=X^)-NH- befinder sig i 6-stilling.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, i hvilken R5 er hydrogen eller methyl eller meth-oxy i 5-stillingen.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, i hvilken X3 er oxygen.

5. N >VA Y5—NH-j-|l ,IV) 10 hvori Y5 betyder en gruppe, som kan overføres i en gruppe med formlen R1-C(=X1)-, eller i et salt deraf, overfører Y5 i en gruppe med formlen R1-C(=X1)- eller c) cycliserer en forbindelse med formlen 15 *5 R, - C - NH--1 (V) •L I! '

20 X1 V*5i/''XVY12 hvori en af grupperne Υ13 og Y12 betyder en gruppe med formlen -C(=Y13)-R3 og den anden en frapspaltelig gruppe, og 25 Y13 betyder eventuelt funktionelt omdannet oxo, eller et salt deraf og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse ' til en anden forbindelse med formlen I og/eller omdanner et fremstillet salt til den fri forbindelse eller et andet salt. 30

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende- 15 tegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, i hvilken X3 er svovl.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med 20 formlen I, i hvilken R3 er isopropyl. 1 2 3 35 Fremgangsmåde ifølge krav l eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, i hvilken R3 er tert-butyl. 25 2 Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller N-[2-tert-butyl-5-methoxy-benzthiazol-6-yl ] -dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl) -ester eller et salt deraf. 30 3 Fremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at man fremstiller N-[2-tert-butyl-5-methyl-benzthiazol-6-yl] -dithiocarbaminsyre-S-(2-carboxyethyl) -ester eller et salt deraf.