DK164703B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere 6,11-dihydro-dibenzo-oeb,eaa-thiepin-11-n-alkyl-norscopinethere og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere 6,11-dihydro-dibenzo-oeb,eaa-thiepin-11-n-alkyl-norscopinethere og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade Download PDFInfo
- Publication number
- DK164703B DK164703B DK094783A DK94783A DK164703B DK 164703 B DK164703 B DK 164703B DK 094783 A DK094783 A DK 094783A DK 94783 A DK94783 A DK 94783A DK 164703 B DK164703 B DK 164703B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- dibenzo
- thiepin
- general formula
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 claims 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical group FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC=CC=C1 XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGVSZXMMRLJPF-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC=CC=C21 LYGVSZXMMRLJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080018 acetylcholine injection Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000012887 quadratic function Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/08—Diarylmethoxy radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 164703 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte kvaternære 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-N-alkyl-norscopinethere med den almene formel 5 Θ
CH, .R
-.....
10 o , y 15 i ? \/ y/\H x®
[ fe* J
20 ' hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkylgrup-pe med 1-3 c ar bon atomer, og XØ betegner en farmakologisk acceptabel anion som f.eks. et halogenatom eller en organisk sulfonsyrerest.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man behandler forbindelser med den almene formel
ET
^ i la
35 ? rC /'H
O· 2
DK 164703 B
hvori R har den ovennævnte betydning, med sædvanlige kvaterniseringsmidler med den almene formel
ch3 - X IV
hvori X betegner en let anionisk fraspaltelig gruppe (så-5 kaldt· "leaving group"), såsom et halogenatom - fortrinsvis chlor eller brom - eller en organisk sulfonsyrerest, såsom en mesyl- eller tosylgruppe.
Opfindelsen angår også et mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilket mel-10 lemprodukt er ejendommeligt ved, at det har formlen la, hvori R har den ovennævnte betydning, eller er et syreadditionssalte heraf.
Mellemprodukterne med den almene formel la kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelser med den 15 almene formel 20
X H
hvori X har den ovennævnte betydning, med forbindelser (scopin eller N-alkylnorscopiner) med den almene formel 25 N - R
/ 111 30 \ / H0 Έ hvori R har den ovennævnte betydning.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II 35 kan - idet man går ud fra phthalid - fremstilles ved fremgangsmåder analoge med de i litteraturen beskrevne, og der skal i denne sammenhæng henvises til følgende publikationer: 3
DK 164703 B
M. Protiva et al., Experientia XVIII (7), 326 (1962) M. Protiva et al., Collection Czechoslow Chem.
Commun. 29_, 2176 (1964) V. Seidlovå et al., Monatshefte der Chemie 9£, 653 (1965).
5 Syntesevejen fra udgangsforbindelserne II over mellemprodukterne la til slutforbindelserne I forløber f.eks. efter nedenstående reaktionsskema: 00 . ‘Ό — COo 10» *
• J
15 X H NR H “ CH3v®^ 0 hi x
W\o H *Ν=Λθ H
Forbindelserne med den almene formel III er delvis kendt fra litteraturen, delvis kan de fremstilles ved i og 25 for sig kendte fremgangsmåder. Også forbindelserne med den almene formel IV er kendt fra litteraturen.
Forbindelserne med de almene formler I og la har 1 dibenzothiepingruppen et asymmetrisk carbonatom og opnås derfor ved den ovenfor beskrevne syntese som en race- 30 misk blanding af to optisk aktive enantiomere.
De omhandlede kvaternære salte har på isoleret organ og ved dyreforsøg på hunde som aerosol vist såvel en god anticholinerg som en antihistaminisk virkning i et til anvendelse som bronchospasmolytika særlig egnet, 35 godt afbalanceret forhold og er derved kendte broncholy-tika som handelsproduktet Ipratropiumbromid overlegne.
Herved har fortrinsvis sådanne forbindelser med den almene formel I vist sig virksomme, i hvilke R betegner
DK 164703B
4 lavere alkyl, såsom methyl, ethyl eller isopropyl. Særlig værdifuld er f.eks. 6,ll-dihydro-dibenzo-[b,e]-thie~ pin-scopinether-methomethansulfonat.
Fra dansk patentskrift nr. 138.453 kendes ethere 5 af 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepiner, der er beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, men de kendte forbindelser er tropanderivater, idet de har formlen 10
Rl R2 0 15 ώ y\© X® r5 R* 1 2 hvori R og R betegner hydrogen, halogen, en trifluor-
O
20 methyl-, en C^_^-alkyl- eller en C^_^-alkoxygruppe, R og R4 hver betegner en C^_4-alkylgruppe, n betegner 0, 1 eller 2, og X betegner anionén af en til fysiologisk tolerable salte førende syre.
Disse kendte forbindelser har også bronchospasmolytisk 25 virkning. Det har imidlertid overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede sco-pinderivater udviser tydeligt gunstigere virkning end de ovennævnte kendte forbindelser, som det vil fremgå af de nedenstående sammenlignende forsøgsdata.
30 God virkning har også de tilsvarende tertiære mellemprodukter med den almene formel .la, men her må der
DK 164703B
5 dog tidligere regnes med bivirkninger, såsom mundtør-hed, mydriasis osv.
Målingen af virkningen foregik efter følgende forskrifter: 5 a) Spasmolyse på isoleret organ (marsvinetarm) in vitro.
Forsøgene udføres på isoleret marsvinerectum efter Magnus, R. - Pflugers Arch. 102, 123 (1904). - Et ca. 2 cm langt stykke af rectum fra et ved nakkeslag aflivet marsvin suspenderes i et organbad med L.ccke-Rin-10 ger-opløsning. Organbadets temperatur er 35°C. De af spasmogenet (acetylcholin eller histamin) fremkaldte kontraktioner af længdemuskulaturen registreres på en kymograf. Spasmolytiket eller sammenligningsstandarden (f.eks. atropin eller diphenhydramin) sættes 90 sekunder 15 før tilsætningen af spasmogenet til organbadet (præventiv metode). Såvel sammenligningsstandarden som det til afprøvning foreliggende spasmolytikum doseres i stigende koncentrationer på en sådan måde, at virkningen af spasmogenet undergår en hæmning på mellem 10% og 90%.
20 Forsøgene udføres på et halvautomatisk spasmolyse- apparat (Fa. Bundschuh, Griesheim) . Kun sådanne præparater bedømmes, for hvilke der kan optegnes en dosisvirkningskurve såvel for sammenligningsstandarden som for det til afprøvning foreliggende spasmolytikum på det s am* 25 me tarmstykke.
b) Bronchospasmolyse hos hunde.
Formålet med undersøgelsen er at afprøve den bronchospasmolytiske virkning på hunde efter forskellige applikations former.
30 Forsøgene udføres på Beagle-hunde af begge køn og med en legemsvægt på 10-14 kg. Som narkotikum tjener en blanding af chloralose-urethan (8 g chloralose, 40 g u-rethan i 100 ml destilleret vand), som injiceres i en dosis på 1,5 ml/kg i.v.
35 Operationsteknik.
Grundforudsætningen for den af Konzett, H. og R. Rossier, Arch, exper. Path, und Pharmakol. 195, 71 (1940)
DK 164703B
6 beskrevne forsøgsanordning er et absolut tæt registreringssystem. Forsøgshundene intuberes først med et med en oppustelig manchet forsynet trachealrør. Blodtrykket måles blodmæssigt i den venstre A. carotis ved hjælp af 5 en Statham-trans duc er. Til lettelse af den intravenøse applikation binder man et kateter med et defineret rumfang ind i den højre V. femoralis. Før åbning af thorax i området ved Proc. xiphoideus tilsluttes forsøgsdyret til en åndedrætspumpe (Fa. Havard, Model 607) . Åndedræt s-10 frekvensen andrager 16-18/min. og åndedrætstrykket 12-16 cm H2O. - Som ved originalmetoden ifølge Konzett og Rossier overskæres begge vagi; bronchospasmen fremkaldes ved hurtig intravenøs injektion af acetylcholin eller histamin med mellemrum på 5 minutter. Registreringen af 15 blodtryk, bronchospasmus og hjertefrekvens foregår på en Grass-polygraf.
a) Efter intravenøs indgivelse.
Efter opnåelse af konstante spasmer kan det til afprøvning foreliggende stof eller sammenligningsstan-20 darden indgives intravenøst. Indgivelsen af stoffet sker altid 1 minut før acetylcholin- eller histamin-injektionen. - Man bestemmer den procentiske hæmning af spasmerne og virkningsvarigheden (halveringstiden), dvs. den tid, der forløber, indtil kun halvdelen af 25 stoffets virkning er til stede.
b) Efter indgivelse af vandig aerosol.
For at kunne anvende aerosoler ved den beskrevne forsøgsanordning indkobles der mellem åndedrætspumpen og forsøgsdyret og så nær ved trachealkanylen som mu-30 ligt en Woulfe’sk flaske med et rumfang på 5 liter.
Denne er forsynet med tregangshaner på en sådan måde, at der består tre muligheder for åndedrætsgivningen: a) Åndedrætspumpe - 1. tregangshane - mellemstykke - 2. tregangshane - forsøgsdyr.
35 b) Åndedrætspumpe - 1. tregangshane - Woulfe'sk flaske - 2. tregangshane forsøgsdyr.
Den direkte vej (a) tjener åndedrætsgivningen un- 7
DK 164703 B
der forsøget, hvorimod vejen over kolben (b) benyttes ved tilføringen af aerosolen.
Fremstilling og applikation af aerosolen.
Udgangsstudsen fra en inhalette (Fa. Drager, Lii-5 beck, model M 12123) føres gennem en gummiprop, som passer i den nedre slibåbning i den Woulfe’ske flaske.
Nu forstøves den vandige opløsning af det til afprøvning foreliggende stof, og aerosolen blæses ind i flasken.
Der forstøves i 30 sekunder med en C^-strøm på 15 1/min.
10 For ved applikationen at undgå en gennemblanding af rumluft og aerosol i flasken forbindes indgangsdelen af den Woulfe'ske flaske med et kondomgummi. Den af åndedrætspumpen leverede luft blæser kondomgummiet op og fortrænger fra flasken aerosolen, som derefter føres til for-15 søgsdyret. Efter applikationen drejes tregangshanen igen om, således at åndedrætsvejen føres forbi flasken. -Ved hver applikation indgives der 1,5 minutter før acetyl-cholininjektionen 5 åndedrætsslag aerosol. Man bestemmer den procentiske hæmning af acetylcholinspasmen, indtræ-20 den af virkningsmaksimum, halveringstiden samt virkningen af det af acetylcholinindgivelsen betingede blodtryksfald.
Statistisk bestemmelse.
Med de mindste kvadraters metode tilpassedes vær-25 dierne en lineær og kvadratisk funktion. Bidragene fra de enkelte ansættelser afprøvedes variansanalytisk for signifikans. Efter Finney foretog man beregningen af ED5Q-og EC^q-værdierne med det tilhørende pålidelighedsområde (P=0,95).
30 Som nævnt ovenfor på side 3 udmærker de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser sig bl.a. ved et godt afbalanceret forhold med hensyn til anticholinerg og antihistaminisk virkning. Dette vil fremgå af de i nedenstående tabel anførte forsøgs-35 data for forbindelserne A og B, hvor forbindelse A er den ifølge eksempel 2 i den foreliggende beskrivelse fremstillede forbindelse, dvs. 6,11-dihydro-dibenzo-
DK 164703B
8 [b,e]-thiepin-11-scopinether-methomethansulfonat, og forbindelse B er den ifølge eksempel 1 i dansk, patentskrift nr. 138.453 fremstillede forbindelse, dog som metho-methansulfonat i stedet for som iodmethylat, dvs.
5 6,11-dihydro-11-(3a-tropanyloxy)dibenzo-[b,e]-thiepin-methomethansulfonat.
Forbindelse ACH-Spasmus Η-Spasmus Forhold _[ng/kg]i.v. [ug/kg]i.v.
10 A 5,3 7,8 0,68 B 2,8 13,5 0,21 ACH: Acetylcholin H: Histamin 15 Resultaterne viser, at den absolutte virknings- styrke for den kendte forbindelse ganske vist er højere, men at virkningsstyrken ved de to test for den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse er væsentlig mere afbalanceret.
20 Ved undersøgelse på isoleret organ (jf. den foreliggende beskrivelse, side 5, linie 5 ff.) blev der for forbindelsen ifølge eksempel 3 i den foreliggende beskrivelse fundet et forhold på 1,4 : 1,2=1,2.
De omhandlede forbindelser med den almene formel 25 I er som følge af deres farmakologiske egenskaber velegnede til behandling af spasmer og bronchialspasmer. Som enkeltdosis til oral anvendelse kommer derved en aktivstofmængde på 5-350 mg i betragtning.
Egnede farmaceutiske anvendelsesformer er f.eks.
30 tabletter, kapsler, stikpiller, safter, emulsioner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan f.eks. op- 9
DK 164703 B
nås ved blanding af det eller de aktive stoffer med kendte hjælpestoffer, f.eks. indifferente fortyndingsmidler, såsom calciumcarbonat eller magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler til opnåelse af en depoteffekt, så-5 som carboxypolymethylen, carboxymethylcellulose, cellu-loseacetatphthalat eller polyvinylacetat.
Tabletterne kan også bestå af flere lag.
Tilsvarende kan drageer fremstilles ved overtrækning af analogt med tabletterne fremstillede kerner med 10 sædvanligvis i dragéovertræk anvendte midler, f.eks..kollidon eller shellak, gummi arabicum, talkum, titandioxid eller sukker. Til opnåelse af en depoteffekt eller til undgåelse af uforligelighed kan kernen også bestå af flere lag. Ligeledes kan også dragéovertrækket til opnå-15 else af en depoteffekt bestå af flere lag, hvorved de ovenfor vedrørende tabletterne nævnte hjælpestoffer kan anvendes.
Safter med de omhandlede aktive stoffer eller ak-tivstofkombinationer kan yderligere indeholde et sødemid-20 del, såsom saccharin, cyclamat, glycerol eller sukker, samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan endvidere indeholde suspenderingshjælpestoffer eller fortykkelsesmidler, såsom natriumcarboxymethylcellulose, befugtnings-25 midler, f.eks. kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethylenoxid, eller beskyttelsesstoffer, såsom l-hy-3 droxybenzoat.
Kapsler, der indeholder ét eller flere aktive stoffer,eller aktivstofkombinationer, kan f.eks. fremstil-30 les ved, at man blander de aktive stoffer med indifferente bærere, såsom mælkesukker eller sorbitol, og indkapsler dem i gelatinekapsler.
Egnede stikpiller kan f.eks. fremstilles ved sammenblanding med dertil beregnede bæremidler, såsom neu-35 trale fedtstoffer eller polyethylenglycol eller derivater heraf.
Til behandling af bronchospasmolytiske lidelser i åndedrætsvejene oparbejdes de aktive stoffer på sædvan-
DK 164703 B
το lig måde til aerosoler og fyldes på spraydåser (fortrinsvis med doseringsindretning). I betragtning som te-, rapeutisk enkeltdosis karrer her en mængde på 5-500Y, fortrinsvis 50-250Y, svarende til et aktivstofindhold på 5 0,007-1%.
De omhandlede aktive stoffer kan også blandes med andre aktive stoffer, f.eks. mucolytica, såsom bromhexin eller cystein, og indgives i form af såkaldte kombinationspræparater.
10 Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de ef terfølgende eksempler. I hvert af eksemplerne 1 og 3 belyser afsnit b) fremgangsmåden ifølge opfindelsen, medens afsnit a) belyser fremstillingen af det omhandlede mellemprodukt.
15 A. Fremstillingseksempler.
Eksempel 1 a) 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-scopinether.
2q 195,5 g (1,26 mol) scopin (fremstilling mulig i ana logi med og efter G. Werner et al. Tetrahedron Letters 1_4, 1283 (1967) , R. Willståtter et al. Ber. dtsch. chem. Ges. 5J5, 1079 (1923), J. Meinwald et al.
J. Amer. chem. Soc. 79.' 665 (1957), H.L. Schmidt et 25 al. Liebigs Ann. Chem. 688, 228 (1965)) opløses i 600 ml abs. methylenchlorid, og til denne opløsning dryppes der inden for 3 timer ved 40°C en opløsning af 156,5 g (0,63 mol) 11-chlor-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin (fremstilling ifølge de ovennævnte 30 publikationer af M. Protiva et ah,og V. Seidlovå et al.) i 200 ml abs. methylenchlorid. Efter 3 dage ved 40°C afbrydes omsætningen, og de udfældede krystaller (scopin-hydrochlorid 110 g) frasuges og vaskes med methylenchlorid. De samlede methylenchloridop-35 løsninger ekstraheres derefter med vand og derpå med 600 ml 1 N saltsyre, methylenchloridfasen vaskes neutral med vand, og de samlede vandfaser gøres alkalisk med en vandig natriumcarbonatopløsning (66 g natri-umcarbonat/200 ml vand) og ekstraheres med methylen- 11
DK 164703 B
chlorid. De samlede alkaliske methylenchloridfaser tørres over natriumsulfat, og methylenchloridet af-destilleres under formindsket tryk. Destillationsremanensen, 189 g hvide krystaller, omkrystalliseres af 5 acetonitril (over aktivt kul).
Udbytte: 159,8 g (69,4% af det teoretiske).
Hvide krystaller med smeltepunkt 174 - 175°C.
Denne forbindelses identitet bekræftedes ved hjælp af elementæranalyse og spektra.
10 b) 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-scopinether-methobromid.
2,0 g (0,0055 mol) af den som ovenfor beskrevet opnåede 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-scopin-ether omsættes i 35 ml absolut acetonitril ved stue-^ temperatur med 2,6 g (0,0275 mol) methylbromid. Efter 24 timers forløb afbrydes kvaterniseringen. Det har vist sig, at det ved fremstilling af methobromidet i større målestok er hensigtsmæssigt med forholdsvis lange reaktionstider og et større overskud af methyl- o n bromid.
Acetonitrilet afdestilleres, og remanensen optages i acetonitril og overraættes med ether. Efter gentagelse af denne proces flere gange opløses det faste produkt i vand og renses med aktivt kul, og den klare 2 5 opløsning frysetørres derpå.
Udbytte: 1,2 g (47,4 % af det teoretiske).
Hvidt stof med smeltepunkt fra 140°C (under blødgør ing) .
Ifølge elementæranalyse og spektra foreligger denne 30 forbindelse som monohydrat.
Eksempel 2 6,11 -Dihydro-dibenzo- [ b, e ] -thiepin-11 -scopinether-metho-methansulfonat.
^ 131,3 g (0,36 mol) aÆ den ifølge eksempel 1 a) fremstillede 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-sco-pinether opløses i 400 ml abs. methylenchlorid, og der tilsættes 47,4 g (0,43 mol) methansulfonsyremethylester 12
DK 164703 B
og omsættes ved 40°C under omrøring. Efter 6 timers forløb tilsættes der yderligere 19 g (0,17 mol) methansul-fonsyremethylester. Efter en total reaktionstid på 24 timer afbrydes kvaterniseringen. De udfældede krystaller 5 frasuges og vaskes med methylenchlorid. Der opnås en første mængde råkrystaller på 149,6 g, hvide krystaller, smeltepunkt 236 - 237°C (sønderdeling). Til methylen-chloridopløsningen sættes yderligere 8,5 g (0,08 mol) methansulfonsyremethylester, og der omsættes endnu en 10 gang i 24 timer ved 40 C. En fuldstændig omsætning nødvendiggør dog endnu en gang tilsætning af 8,5 g (0,08 mol) methansulfonsyremethylester og en reaktionstid på yderligere 24 timer. Efter vaskning med methylenchlorid opnås der en anden mængde råkrystaller på 18,1 g, hvide 15 krystaller, smeltepunkt 236 -,237°C (sønderdeling). Begge råkrystalfraktioner renses sammen i methanol over aktivt kul, og efter tilsætning af acetonitril koncentreres den methanoliske opløsning under formindsket tryk, indtil der indtræder krystallisation.
20 udbytte: 137,7 g (80,4 % af det teoretiske).
Hvide krystaller, smeltepunkt 236 - 237°C (sønderdeling).
Denne forbindelses identitet bekræftes ved hjælp af elementæranalyse og spektrer.
25 Eksempel 3 a) 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-N-ethylnorscopin-ether.
Ved fremstillingen af denne forbindelse kan man gå frem som i eksempel 1a). N-ethylnorscopin opnår man 30 i analogi med den for scopin i eksempel 1a) angivne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende N-ethylnorsco-polamin.
5,5 g (0,032 mol) N-ethylnorscopin opløses i 50 ml absolut toluen, og til denne opløsning dryppes der 35 inden for 10 minutter ved 80°C en opløsning af 4,0 g (0,016 mol) 11-chlor-6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin i 30 ml absolut toluen. Efter 6 timer ved 80°C afbrydes omsætningen. Ved oparbejdningen går 13
DK 164703 B
man frem som i eksempel 1 .
Udbytte: 5,7 g (93,4 % af det teoretiske).
Hvide krystaller (acetonitril), smeltepunkt 128 -130°C.
5 Denne forbindelses identitet bekræftes ved hjælp af elementæranalyse og spektrer, b) 6,11-Dihydro-benzo-[b,e]-thiepin-11-N-ethylnorsco-pinether-methobromid.
2,0 g (0,0053 mol) af den i det foregående trin frem-10 stillede 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-N- ethylnorscopinether omsættes i 14 ml absolut acetonitril ved stuetemperatur med 3,75 g (0,04 mol) me-thylbromid. Efter 48 timer afbrydes kvaterniseringen. Acetonitrilet afdestilleres, og remanensen optages i 15 acetonitril og overmættes med ether. Efter gentagelse af denne proces flere gange opløses det faste produkt i vand og renses med aktivt kul, og den klare opløsning frysetørres derefter.
Udbytte: 1,5 g (60,0% af det teoretiske).
20 Hvidt fast stof, smeltepunkt fra 130°C, under blødgør ing.
Ifølge elementæranalyse og spektrer foreligger denne forbihdelse som halvhydrat.
25 Efter de ovenstående forskrifter kan der endvidere fremstilles:
Eksempel 4 6.11- Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-N-ethylnorscopin-30 ether-methomethansulfonat (analogt med eksempel 2).
Eksempel 5 6.11- Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-N-n-propylnorscopin-ether og methobromidet hhv. -methomethansulfonat (ana- 35 logt med hhv. eksempel 1 og 2).
DK 164703 B
14
Eksempel 6 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-N-isopropylnorscopin-ether og methobromidet hhv. -methomethansulfonat (analogt med eksempel 1 og 2) .
5 B. Farmaceutiske præparater.
A) Tabletter.
1 tablet indeholder: 6.11- Dihydro-dibenzo-tb,e]-thiepin-N- 10 ethylnorscopinether-methobromid 10,0 mg Mælkesukker 76,0 mg
Kartoffelstivelse 30,0 mg
Gelatine 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg 15 120,0 mg
Fremstillingsmåde:
Det aktive stof sammenrives intensivt med den ti-dobbelte mængde mælkesukker. Man blander denne sam-20 menrevne blanding med den resterende mængde mælkesukker samt med kartoffelstivelse og granulerer med en 10 %1 s vandig gelatineopløsning gennem en 1,5 mm sigte. Der tørres ved 40°C. Det tørrede granulat rives endnu en gang gennem en 1 mm sigte og blandes 25 med magnesiumstearat.Af blandingen presses der tabletter. ‘
Tabletvægt: 120 mg.
Stempel: 7 mm flad med delekærv.
30 B) Drageer: 1 dragékerne indeholder: 6.11- dihydro-dibenzo-[b,e] -thiepin-11- scopinether-methomethansulfonat 10,0 mg Mælkesukker 23,0 mg 35 Majsstivelse 14,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg 15
DK 164703 B
Fremstillingsmåde:
Det aktive stof sammenrives intensivt med den ti-dobbelte mængde mælkesukker, blandes med den resterende mængde mælkesukker samt med majsstivelsen og 5 granuleres med en 15 %'s vandig opløsning af polyvi- nylpyrrolidon gennem en 1 mm sigte. Den ved 40°C tørrede masse rives endnu en gang gennem den ovennævnte sigte, blandes med magnesiumstearat og presses derefter til dragékerner.
10 Kernevægt: 50 mg.
Stempel: 5 mm hvælvet.
De således fremstillede dragékerner overtrækkes ved kendte fremgangsmåder med et overtræk, som i det væsentlige består af sukker og talkum. De færdige 1 5 dragéer poleres ved hjælp af bivoks.
Dragévægt: 85 mg.
C) Dråber.
Sammensætning: 20 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11- scopinether-methobromid 0,0125 g
Saccharin-natrium 0,3 g
Sorbinsyre 0,1 g
Ethanol 30,0 g 25 Aromastoffer 1,0 g
Dest. vand ad 100,0 g
Fremstillingsmåde:
Man blander en opløsning af det aktive stof og li-30 køressensen i ethanol med en opløsning af sorbinsy-ren og saccharinet i vand og filtrerer fiberfrit.
1 ml dråbeopløsning indeholder 0,125 mg.
16
DK 164703 B
D) Ampuller ‘ 1 ampul indeholder: 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-N-ethylnorscopinether-methomethansul-5 fonat 0,5 mg
Vinsyre 150,0 mg
Dest. vand ad 3,0 ml
Fremstillingsmåde: 10 I destilleret vand opløses efter hinanden vinsyre, polyethylenglycol og det aktive stof. Man fylder op med destilleret vand til det angivne rumfang og filtrerer kimfrit.
Påfyldning: I hvide 3 ml-ampuller under nitrogen- 15 begasning.
Sterilisation: 20 minutter ved 120°C.
E) Suppositorier.
1 stikpille indeholder: 20 6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-N- isopropylnorscopinether-methobromid 0,25 mg Mælkesukker 4,75 mg
Stikpillemasse (f.eks. Witepsol W 45) 1695,0 mg 25
Fremstillingsmåde:
En sammenrivning af det aktive stof med mælkesukker indrøres ved hjælp af en neddypningshomogenisator i den smeltede og til 40°C afkølede stikpillemasse.
30 Man afkøler til 37°C og udstøber i let forafkølede forme.
Stikpillevægt: 1,7 g.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af kva-ternære 6,11-dihydro-dibenzo-[b,e]-thiepin-11-N-alkyl-15 norscopinethere med den almene formel r ø η CH, _,R
25 CXA χΘ _ o 30 hvori R betegner en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1-3 carbonatomer, og X ® betegner en farmakologisk acceptabel anion, kendetegnet ved, at man behandler forbindelser med den almene formel 18 DK 164703 B 1$r 0-y . . .Λ \ la " hvori R har den ovennævnte betydning, med sædvanlige 15 kvaterniseringsmidler med den almene formel ch3 - X IV hvori X betegner en let fraspaltelig gruppe, såsom et halogenatom eller en organisk sulfonsyrerest.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-20 n e t ved, at man fremstiller 6,11-dihydro-dibenzo- [b,e]-thiepin-11-scopinether-methomethansulf onat.
3. Mellemprodukt til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har den almene formel 25 vr * i / Ia 35 /-\ hvori R har den i krav 1 anførte betydning, eller er et syreadditionssalt heraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3211185 | 1982-03-26 | ||
| DE19823211185 DE3211185A1 (de) | 1982-03-26 | 1982-03-26 | Neue quartaere 6,11-dihydro-dibenzo-(b,e)-thiepin-11-n-alkyl- norscopinether und verfahren zu deren herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK94783D0 DK94783D0 (da) | 1983-02-25 |
| DK94783A DK94783A (da) | 1983-09-27 |
| DK164703B true DK164703B (da) | 1992-08-03 |
| DK164703C DK164703C (da) | 1992-12-21 |
Family
ID=6159392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK094783A DK164703C (da) | 1982-03-26 | 1983-02-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere 6,11-dihydro-dibenzo-oeb,eaa-thiepin-11-n-alkyl-norscopinethere og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608377A (da) |
| EP (1) | EP0090195B1 (da) |
| JP (1) | JPS58174380A (da) |
| KR (1) | KR900004143B1 (da) |
| AT (1) | ATE16591T1 (da) |
| AU (1) | AU554262B2 (da) |
| CA (1) | CA1254564A (da) |
| CS (2) | CS236790B2 (da) |
| DD (2) | DD210276A5 (da) |
| DE (2) | DE3211185A1 (da) |
| DK (1) | DK164703C (da) |
| ES (2) | ES8402290A1 (da) |
| FI (1) | FI73995C (da) |
| GR (1) | GR77437B (da) |
| HU (1) | HU189675B (da) |
| IE (1) | IE55110B1 (da) |
| IL (1) | IL68230A0 (da) |
| NO (1) | NO158741C (da) |
| NZ (1) | NZ203696A (da) |
| PH (1) | PH20502A (da) |
| PL (1) | PL138982B1 (da) |
| PT (1) | PT76420B (da) |
| SU (1) | SU1144618A3 (da) |
| YU (1) | YU42847B (da) |
| ZA (1) | ZA832135B (da) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3215493A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3215490A1 (de) * | 1982-04-26 | 1983-11-03 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neues vorprodukt, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| AU5629301A (en) * | 2000-04-27 | 2001-11-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments |
| EP1430887A1 (de) * | 2000-10-12 | 2004-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Tiotropium-haltige Inhalationspulver |
| US6908928B2 (en) | 2000-10-12 | 2005-06-21 | Bi Pharma Kg. | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions |
| US6852728B2 (en) * | 2000-10-14 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them |
| US6706726B2 (en) * | 2000-10-14 | 2004-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| DE10062712A1 (de) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| US20020151541A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-10-17 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use |
| US20020111363A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-08-15 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020137764A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-09-26 | Karin Drechsel | Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt |
| US20020193392A1 (en) * | 2000-11-13 | 2002-12-19 | Christel Schmelzer | Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| US20030013675A1 (en) * | 2001-05-25 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10141377A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6919325B2 (en) * | 2001-09-14 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts |
| DE10200943A1 (de) | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| US7405224B2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US6790856B2 (en) * | 2002-01-31 | 2004-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments |
| US7309707B2 (en) * | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244415B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7311894B2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| JP2005526103A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-09-02 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 吸入に適した粉末製剤 |
| US20030235538A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for the administration of an anticholinergic by inhalation |
| US7084153B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| US7417051B2 (en) * | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| US7763280B2 (en) * | 2002-11-28 | 2010-07-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropium containing powder formulation for inhalation |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| SE0303570L (sv) * | 2003-12-03 | 2005-06-04 | Microdrug Ag | Fukt-känslig medicinsk produkt |
| TWI274641B (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Rexon Ind Corp Ltd | Cutting machine |
| US20070167480A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-19 | Sicor Inc. | Pure and stable tiotropium bromide |
| US20080051582A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1102167B (de) * | 1957-09-26 | 1961-03-16 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Scopinaethern |
| CH476015A (de) * | 1965-06-28 | 1969-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Tropanäther |
| CH582699A5 (da) * | 1973-03-26 | 1976-12-15 | Sandoz Ag |
-
1982
- 1982-03-26 DE DE19823211185 patent/DE3211185A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-02-25 DK DK094783A patent/DK164703C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 DE DE8383102109T patent/DE3361261D1/de not_active Expired
- 1983-03-04 AT AT83102109T patent/ATE16591T1/de active
- 1983-03-04 EP EP83102109A patent/EP0090195B1/de not_active Expired
- 1983-03-11 PH PH28632A patent/PH20502A/en unknown
- 1983-03-21 PT PT76420A patent/PT76420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 SU SU833566494A patent/SU1144618A3/ru active
- 1983-03-23 GR GR70859A patent/GR77437B/el unknown
- 1983-03-23 YU YU707/83A patent/YU42847B/xx unknown
- 1983-03-23 FI FI830979A patent/FI73995C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 DD DD83249134A patent/DD210276A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 PL PL1983241175A patent/PL138982B1/pl unknown
- 1983-03-24 CS CS832040A patent/CS236790B2/cs unknown
- 1983-03-24 IL IL68230A patent/IL68230A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 DD DD83259313A patent/DD215547A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-24 KR KR1019830001184A patent/KR900004143B1/ko not_active Expired
- 1983-03-25 IE IE671/83A patent/IE55110B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ZA ZA832135A patent/ZA832135B/xx unknown
- 1983-03-25 NO NO831084A patent/NO158741C/no unknown
- 1983-03-25 AU AU12866/83A patent/AU554262B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 NZ NZ203696A patent/NZ203696A/en unknown
- 1983-03-25 HU HU831023A patent/HU189675B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 ES ES520985A patent/ES8402290A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 CA CA000424451A patent/CA1254564A/en not_active Expired
- 1983-03-25 ES ES520988A patent/ES520988A0/es active Granted
- 1983-03-25 JP JP58050268A patent/JPS58174380A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-25 US US06/623,963 patent/US4608377A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914105A patent/CS410591A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164703B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af kvaternaere 6,11-dihydro-dibenzo-oeb,eaa-thiepin-11-n-alkyl-norscopinethere og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| EP1934212B1 (en) | 9-azabicyclo [3 . 3 . 1]nonane derivatives as monoamine reuptake inhibitors | |
| JPWO1999020620A1 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| BG66162B1 (bg) | Хинуклидинови производни и медицински състави, които ги съдържат | |
| BRPI0110955B1 (pt) | derivados de tropano composição farmacêutica, uso dos mesmos na fabricação de um medicamento bem como processo para a preparação dos mesmos. | |
| EP0285287A2 (en) | 3-Benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders | |
| CN104854105A (zh) | 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物 | |
| US4857301A (en) | Sulfonamide compounds, compositions and method of use | |
| WO2014149819A1 (en) | Bicyclic analgesic compounds | |
| KR910006986B1 (ko) | 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법 | |
| US9822117B2 (en) | Pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof | |
| ES2197953T3 (es) | Derivados de indol y aplicaciones medicas de los mismos. | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| US7074930B2 (en) | Amine salts of an integrin receptor antagonist | |
| EP0095827B1 (en) | N-substituted derivatives of ethanol amine | |
| JPS63233983A (ja) | テオフィリンメチルジチオランおよびテオフィリンメチルジチアニル誘導体 | |
| WO2010040315A1 (zh) | 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂的应用 | |
| CA1304369C (en) | Azoniaspironortropanol esters and processes for the preparation thereof | |
| DK170972B1 (da) | (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin samt lægemidler med indhold af denne forbindelse | |
| US11613547B2 (en) | G-protein biased opioid receptor agonist/analgesics with reduced arrestin recruitment | |
| EP0244088A2 (en) | 1-Phenyl-3-benzazepine compounds and medicaments containing these compounds for treating gastrointestinal motility disorders | |
| US4281130A (en) | Lower-alkyl 4,6,7,8,8a-9-hexahydro-6,9-ethanothieno[3,2-f]indolizine-10-carboxylate | |
| EP4255425A1 (en) | Imidazole compounds as inhibitors of enpp1 | |
| US3914423A (en) | Quinazoline and isoquinoline bronchodilators | |
| NO177532B (no) | Analogifremgangsmåter ved fremstilling av terapeutisk aktive sulfonamid-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |