DK164444B

DK164444B - Fremgangsmaade til fremstilling af en kirurgisk sutur

Info

Publication number: DK164444B
Application number: DK302083A
Authority: DK
Inventors: Donald James Casey; Mark Sinclair Roby
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1982-07-01
Filing date: 1983-06-30
Publication date: 1992-06-29
Also published as: ES523618A0; CA1204894A; KR840005348A; PL242769A1; EP0098394B1; EP0098394A1; PL145360B1; ES8500626A1; JPS5914855A; US4429080A; JPH04103146U; DK302083A; PH18703A; NO160761B; MX163410B; FI832405A0; AU565928B2; FI73447C; NO160761C; AU1640683A

Description

DK 164444B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en kirurgisk sutur.

Kendte absorberbare suturer af syntetisk polymer bliver sædvanligvis fremstillet, solgt og anvendt som flettet 5 vare. De kendte absorberbare polymere indeholdende en gly-colsyreesterbinding synes at være velegnede til anvendelse som sådanne flettede suturmaterialer. Imidlertid er nogle af dem tilbøjelige til at danne relativt stive monofilamenter, især i de større diametre. Alligevel foretrækker nogle 10 kirurger de suturegenskaber, som en glat monofilament-sutur med kontinuerlig overflade har. Det har således været kendt i nogle år, at der er et behov inden for kururgien for fleksible, absorberbare monofilament-suturer, der bibeholder en sikker og brugbar del af deres styrke i mindst 14 dage in 15 vivo.

For at være fuldt ud brugbart som absorberbar sutur er det væsentligt, at et monofilament ikke blot er absorberbart og fleksibelt, men også er i stand til at bibeholde sin styrke i relativt lang tid in vivo. En passende bibehol-20 delse af styrken for denne type monofilamentsutur anses at være op til ca. 35-42 dage in vivo.

I US patentskrift nr. 4.243.775 beskrives et polymermateriale, der både er anvendeligt til dannelse af en absorberbar flettet sutur og, jf. f.eks. eksempel 8 og 11 i pa-25 tentskriftet, en monofilamentsutur med langvarig bibeholdelse af styrken. I patentskriftet beskrives den successive tilsætning af en glycolidmonomer til en cyclisk estermonomer, såsom et lactid, en lacton, et oxalat eller et carbonat, ved copolymerisationsprocessen, idet der anvendes en mono-30 funktionel alkohol som initiator. Der beskrives tri-blok-copolymere, der overvejende har poly(lactid)-enheder ved begge ender af en glycolid-polymerkæde, copolymere af tri-methylencarbonat (l,3-dioxan-2-on) og glycolid og monofila-mentsuturer fremstillet deraf.

35 I glycolid-trimethylencarbonat-copolymerfilamentet ifølge US patentskrift nr. 4.243.775 opnås fleksibilitet og 2

DK 164444 B

langvarig bibeholdelse af styrken ved inkorporering af op til 50 vægt-% af 1,3-dioxan-2-on. Den beskrevne tri-blok-copolymer indeholder poly(lactid)-enheder som endeblokke og poly(glycolid)-enheder som midterblok og dannes ved anven-5 delse af en monofunktionel alkohol.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en glycolid-trimethylencarbonat-triblokcopolymer, der giver en monofilamentsutur, der har en forøget absorptionshastighed i sammenligning med glycolid-trimethylencarbonat-copolymer-10 suturen ifølge US-patentskrift nr. 4.243.775, og hvis fremstilling er lettere at gennemføre end polymerisationsprocessen, der er beskrevet i det nævnte patentskrift.

En monofilamentsutur af denne triblokcopolymer har forbedret fleksibilitet og langvarig bibeholdelse af styrken 15 i sammenligning med kendte absorberbare suturer.

Opfindelsen angår således en fremgangsmåde til fremstilling af en kirurgisk sutur fremstillet ud fra en syntetisk absorberbar triblok-copolymer dannet ved copolymeri-sation af glycolid med l,3-dioxan-2-on, hvorved en kombina-20 tion af monomerene i det væsentlige polymeriseres fuldstændigt før tilsætningen af yderligere mængder af den anden monomer, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at kombinationen i det væsentlige polymeriseres fuldstændigt i nærværelse af en difunktionel initiator ved 160-190°C, tem-25 peraturen hæves til omkring smeltepunktet af polyglycolid, og der tilsættes yderligere glycolid til dannelse af en triblokcopolymer, der indeholder en andel af enheder med formlen I

30 0 0

II II

•f—o-ch2 ~c-o-ch2 ~Cj— (I)

som endeblokke og enheder med formlen I kombineret statistisk 35 med en andel af enheder med formlen II

3

DK 164444 B

O

II

£ o-(CH2) 3-0-05 (II) 5 som midterblok, hvorved midterblokken omfatter 70-95 vægt-% enheder med formlen II, og den totale polymer omfatter 30-40 vægt-% enheder med formlen II, og midterblokken udgør 20-60 vægt-% af copolymeren.

Der opnås udventet gode resultater som en absorberbar 10 fleksibel kirurgisk monofilamentsutur med langvarig bibeholdelse af styrken, når vægtforholdet mellem enheder med formlen I og enheder med formlen II fortrinsvis er 67,5:32,5 i gennemsnit og 15:85 i midterblokken.

Opfindelsen har flere fordele. En fordel er den lette 15 fremstilling. Ved den anvendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen anvendes til fremstilling af tri-blokcopolymerene en difunktionel initiator, glycol, som initiator og glycolid-tri-methylencarbonat-midterblokken syntetiseres først ved ca, 180°C. Temperaturen hæves derefter til ca. 220”C for at 20 forhindre krystallisation af copolymeren, medens den dannes, og der tilsættes glycolid til dannelse af polyglycolid-en-deblokkene. Hvis der blev anvendt en monofunktionel alkohol i monomerene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, ville det være nødvendigt at danne én polyglycolid-endeblok, der-25 efter tilsætte trimethylencarbonat og mere glycolid til dannelse af midterblokken og efter i det væsentlige fuldstændig polymerisation af denne blanding foretage en tredje tilsætning af glycolid til dannelse af den sidste polyglycolid-endeblok. Det høje polyglycol id-smeltepunkt ville 30 kræve, at hvert af disse trin blev gennemført ved ca. 220°C.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en driftsmæssigt simplere metode til fremstilling af tri-blok-polyestere. Der kræves kun to tilsætninger af monomer snarere end tre som ved den kendte teknik, og derfor nedsættes mu-35 ligheden for fejl ved tilførsel af udgangsmateriale, muligheden for ude fra kommende forurening af polymerisationen under tilførslen af udgangsmaterialer og muligheden for, at 4

DK 164444 B

successive blokke vil afvige fra den ønskede sammensætning på grund af uomsat monomer fra en forudgående blok. Den lavere temperatur, der anvendes i en del af polymerisations-cyclen, muliggør dannelse af en copolymer med en noget højere 5 molekylvægt, hvilket står i modsætning til den kendte teknik og forventes at give en forbedret fiberkvalitet. Den kortere reaktionstid ved ca. 220°C skulle nedsætte graden af trans-esterificering eller "sammenblanding" mellem de tre blokke og derved give en rækkefølge af monomerenheder, der ligger 10 tættere på det ønskede polyglycolid-poly(glycolid-co-tri-methylencarbonat) -polyglycolid-arrangement. Desuden medvirker de lavere reaktionstemperaturer, der anvendes i trinet, som involverer den mindre varmebestandige trimethylencarbonat-monomer, til at nedsætte den termiske nedbrydning af denne 15 monomer.

En yderligere fordel er, at triblokcopolymeren dannes ved kun én følgende tilsætning af monomer til midterblok--præpolymeren, der er dannet ved anvendelse af en difunktionel initiator og en kombination af monomere.

20 Den difunktionelle initiator vælges fordelagtigt fra gruppen bestående af en glycol eller polyol, hvorved ini-tiatoren fortrinsvis er en glycol, og hvorved glycolen fortrinsvis er diethylenglycol. Polymerisationen sker fordelagtigt ved en temperatur på ca. 160 til ca. 190eC, mest for-25 delagtigt ved ca. 180°C.

Beskrivelse af foretrukne udførelsesformer.

I triblokcopolymerene omfatter de to endeblokke en andel af efter hinanden følgende enheder med formlen 30 O 0

II II

-f—0-CH2 -C—O—CH2 “Cj— (I) 1

Midterblokken omfatter en copolymer omfattende en andel af statistiske enheder med formlen I og formlen II

5

DK 164444 B

O

II

f o-(ch2) 3-0-03 (II) 5 Proceduren, der anvendes til dannelse af midterblok ken, omfatter blanding af glycolid- og 1,3-dioxan-2-on-mo-nomerene i en reaktionsbeholder i nærværelse af en difunktionel initiator til dannelse af, hvad der almindeligvis betegnes en statistisk copolymer. Strukturen af midterblokken 10 bestemmes af de to monomeres reaktivitetsforhold og kan være en tilfældig rækkefølge af monomerenheder eller en mere regelmæssig fordeling af de respektive monomere.

Ved fremgangsmåden, der anvendes til fremstilling af tri-blokkene, anvendes en glycol som initiator og 15 SnCl2-2H20 som en katalysator, og midterblokken omfattende en andel af enheder med formlen I

0 0

II II

20 f-0-CH2-C-0-CH2-Ct- (I)

kombineret statistisk med en andel af enheder med formlen II

0

25 I

f““0- (CH2) 3-O-Cj (II) syntetiseres til at begynde med ved eller under ca. 180eC. Temperaturen hæves derefter til 220’C for at forhindre kry-30 stallisation af copolymeren, medens den dannes. Efterhånden som temperaturen hæves, tilsættes der glycolid til dannelse af endeblokkene, der er sammensat af på hinanden følgende enheder med formlen I.

Strukturen af midterblokken kan kontrolleres ved at 35 føre de to monomere til reaktionsbeholderen i et forhold svarende til deres reaktivitetsforhold. Ved den foreliggende opfindelse tilføres begge monomere sammen til dannelse af en midterblok, hvori enheder med formlen I er tilfældigt 6

DK 164444 B

spredt i enheder med formlen II.

Det foretrækkes i almindelighed at gennemføre de efter hinanden følgende polymerisationer i den samme reaktionsbeholder ved at tilsætte monomerene i rækkefølge. Imid-5 lertid kan ét af polymersegmenterne om ønsket fremstilles og anvendes som et forud dannet segment til yderligere kemisk omsætning til dannelse af den færdige polymer i en anden reaktionsbeholder.

Der kan anvendes en anden katalysator end Snci2*2H2o 10 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Der kan også anvendes en anden initiator end en glycol og nærmere bestemt en anden initiator end diethylenglycol. Andre katalysatorer og ini-tiatorer kan f.eks. være

Katalysator Initiatorer 15 Stannochlorid 1,4-butandiol

Dibutyltindilaurat 1,5-pentandiol

Dibutyltindiacetat 1,6-hexandiol

Dibutyltindichlorid 1,10-decandiol

Stannichlorid-pentahydrat 20 Aluminiumisopropoxid

Antimontrioxid Stannifluorid Stannocitrat

Stannoacetat ethylenglycol 25 Antimontrifluorid 1,3-propandiol

Tintetraisopropoxid Blyoxid

Tetraisopropyltitanat T itanacety1-acetonat 30 Tetraoctylenglycoltitanat

Bortrifluoridetherat Aluminiumtrichlorid

Den foreliggende opfindelses område er fremstillingen af sterile syntetiske absorberbare kirurgiske suturer, hvori 35 glycolid anvendes som overvejende monomer. Absorberbare monofilamentsuturer fremstillet ud fra sådanne copolymere 7

DK 164444 B

har vist sig at være nyttige, idet de er mere fleksible og mere modstandsdygtige over for tab af styrke in vivo end monofilamentsuturer med stor størrelse fremstillet ud fra en polymer ifølge teknikkens stade og indeholdende en gly-5 colsyreesterbinding, f.eks. polyglycolid eller polyglycolid--co-lactid. De kirurgiske suturer fremstilles ud fra copo-lymeren ved anvendelse af konventionelt anvendte procedurer og steriliseres derefter. De fremstillede kirurgiske suturer anvendes på konventionel måde.

10 De følgende eksempler illustrerer procedurer, der er anvendelige i forbindelse med den foreliggende opfindelses praktiske udøvelse. I eksemplerne er indholdet af trimethy-lencarbonatenheder bestemt ved NMR, og den differential--scanning-kalorimetriske analyse gennemføres ved en opvarm-15 ningshastighed på 20°C/min.

Eksempel 1 80 g trimethylencarbonat og 14 g glycolid smeltes sammen i en tør kolbe. Der sættes derefter 0,043 ml diethy-20 lenglycol indeholdende 0,9714 g SnCl2-2H20 pr. 10 ml til smelten, og kolbeindholdet sættes til en reaktionsbeholder med omrøring, der er forvarmet til 162°C under en strøm af nitrogen. Efter 75 minutter hæves temperaturen til 183°C i løbet af 20 minutter. En prøve på 6 g af denne midterblok 25 fjernes, og der tilsættes 12 g glycolid. I løbet af de næste 15 minutter hæves temperaturen til 197°C, på hvilket tidspunkt der tilsættes yderligere 104 g glycolid. Temperaturen hæves til 220°C i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 220°C i 10 minutter, og derpå fjernes copolyme-30 ren. Den størknede polymer formales i en Wiley-mølle, således at den kan passere gennem en 10 mesh sigte og tørres derefter ved 130“C og 1 mm Hg i 48 timer.

Prøven på 6 g af midterblokken, der er fjernet ved 183°C, har et logaritmisk viskositetstal (det logaritmiske 35 viskositetstal måles her og i det følgende ved anvendelse af en opløsning af 0,5 g copolymer pr. 100 ml hexafluorace- δ

DK 164444 B

tone-sesquihydrat (HFAS) ved 30°C) på 1,39 dl/g og består af 86 mol-% eller 84 vægt-% trimethylencarbonatenheder som bestemt ved NMR-analyse.

Den færdige copolymer har et logaritmisk viskositets-5 tal på 1,19 dl/g og indeholder 36 mol-% eller 33 vægt-% trimethylencarbonatenheder. Differential scanning-kalorimetri viser, at den færdige copolymer har en glasovergangstemperatur på 19“C, en top-smelteendoterm ved 202°C og en smeltevarme på 30 J/g.

10

Eksempel 2

Der fremstilles en fiber ud fra copolymeren ifølge eksempel 1 ved at smelte copolymeren ved 225°C og pumpe smelten gennem et 1,27 mm's kapillær med et forhold mellem 15 længde og diameter på 4:1. Ekstrudatet bratkøles ved passage gennem et vandbad og opsamles på en spole med en hastighed på 30,5 m/min.

Fiberen trækkes derefter gennem et luftkammer med to zoner. I den første zone trækkes fiberen 7,1 x ved 40“C, og 20 i den anden zone trækkes fiberen 1,3 x ved 45°C. Fiberen efterbehandles derpå ved opvarmning ved 100°C (133,3 Pa) i 3 timer.

De fysiske egenskaber af den strakte og efterbehand-lede fiber er: 25 ligetræks-trækstyrke 3023 kg/cm2 ligetræks-brudforlængelse 23% knude-trækstyrke 3937 kg/cm2 bøjningsmodulus 9632 kg/cm2 diameter 0,251 mm.

30

Eksempel 3 78 g trimethylencarbonat og 3 g glycolid smeltes .

sammen i en tør kolbe. 0,018 ml diethylenglycol indeholdende 0,0971 g SnCl2-2H20 pr. ml sættes derpå til smelten, og 35 kolbens indhold anbringes i en omrørt reaktionsbeholder, der er forvarmet til 158°C under en nitrogenstrøm. Efter 60 9

DK 164444 B

minutter hæves temperaturen til 183*C i løbet af 30 minutter.

Denne temperatur holdes i 30 minutter, på hvilket tidspunkt en prøve på 5 g af midterblokken fjernes. 3,0 ml ether indeholdende 8,10 x 10”4 g SnCl2-2H20 pr. ml sættes til en 5 kolbe indeholdende 122 g glycolid. Efter fjernelse af etheren under vakuum sættes der ca. 12 g glycolid til reaktionsbeholderen. Temperaturen hæves til 195ec i løbet af 9 minutter, på hvilket tidspunkt den resterende mængde glycolid tilsættes. I løbet af de næste 10 minutter hæves temperaturen til 10 219*C. Reaktionsblandingen omrøres ved 210*C i 5 minutter, og derefter fjernes copolymeren. Den størknede polymer formales i en Wiley-mølle, således at den kan passere gennem en 10 mesh sigte, og tørres ved 130'C og 133,3 Pa i 48 timer.

Prøven på 5 g af midterblokken, der er fjernet ved 15 183'C, har et logaritmisk viskositetstal på 1,25 dl/g og består af 95,6 mol-% eller 95,0 vægt-% trimethylencarbonat-enheder som bestemt ved NMR-analyse.

Den færdige copolymer har et logaritmisk viskositetstal på 1,20 dl/g og indeholder 39,0 mol-% eller 36,0 vægt-% 20 trimethylencarbonat. Differential scanning-kalorimetri viser en glasovergangstemperatur på 27'C, en top-smelteendoterm ved 214'C og en smeltevarme på 44 J/g.

Eksempel 4 25 78 g trimethylencarbonat og 8,5 g glycolid smeltes sammen i en tør kolbe. 0,038 ml diethylenglycol indeholdende 0,971 g SnCl2·2H20 pr. ml sættes til smelten og kolbeindholdet anbringes i en omrørt reaktionsbeholder, der er forvarmet til 159°C under en nitrogenstrøm. Efter 37 minutter hæves 30 temperaturen til 180°C i løbet af 20 minutter. Denne temperatur holdes i 40 minutter, på hvilket tidspunkt der fjernes en prøve på 5 g af midterblokken og tilsættes 12 g glycolid. Temperaturen hæves til 212° C i løbet af 9 minutter, på hvilket tidspunkt der tilsættes yderligere 106 g glycolid. I 35 løbet af de næste 12 minutter hæves temperaturen til 219°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 219'C i 11 minutter, og

DK 164444 B

10 derefter fjernes copolymeren. Den størknede polymer formales i en Wiley-mølle, således at den kan passere gennem en 10 mesh sigte, og tørres ved 130°C og 1 mm Hg i 48 timer.

Prøven på 5 g af midterblokken, der er fjernet ved 5 180°C, har et logaritmisk viskositetstal på 1,31 dl/g og består af 91,5 mol-% eller 90,4 vægt-% trimethylencarbonat-enheder som bestemt ved NMR-analyse.

Den færdige copolymer har et logaritmisk viskositetstal på 1,06 dl/g og indeholder 46,5 mol-% eller 43,3 vægt-% 10 trimethylencarbonat. Differential scanning-kalorimetri viser en glasovergangstemperatur på 27°C, en top-smelteendoterm ved 213°C og en smeltevarme på 41 J/g.

Eksempel 5 15 70 g trimethylencarbonat og 30 g glycolid smeltes sammen i en tør kolbe. Derefter sættes 0,043 ml diethylen-glycol indeholdende 0,0971 g SnCl2-2H20 pr. ml til smelten, og kolbens indhold anbringes i en omrørt reaktionsbeholder, der er forvarmet til 160°C under en nitrogenstrøm. Efter 22 20 minutter hæves temperaturen til 180°C i løbet af 25 minutter.

Denne temperatur holdes i 69 minutter, på hvilket tidspunkt der fjernes en prøve på 5 g af midterblokken og tilsættes 11 g glycolid. Temperaturen hæves til 205°C i løbet af 14 minutter, på hvilket tidspunkt der tilsættes yderligere 25 103 g glycolid. I løbet af de næste 13 minutter hæves tem peraturen til 220°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 220°C i 12 minutter, og derefter fjernes copolymeren. Den størknede polymer formales i en Wiley-mølle, således at den kan passere gennem en 10 mesh sigte, og tørres ved 130°c og 133,3 Pa i 30 48 timer.

De 5 g prøve af midterblokken, der er fjernet ved 180°C, har et logaritmisk viskositetstal på 1,34 dl/g og består af 73,0 mol-% eller 70,4 vægt-% trimethylencarbonat-enheder som bestemt ved NMR-analyse.

DK 164444B

11

Den færdige copolymer har et logaritmisk viskositetstal på 1,23 dl/g og indeholder 33,1 mol-% eller 30,3 vægt-% trimethylencarbonatenheder.

5 Eksempel 6 78 g trimethylencarbonat og 19,5 g glycolid smeltes sammen i en tør kolbe. 0,24 ml diethylenglycol indeholdende 0,0971 g SnCl22H2O pr. ml sættes til smelten, og kolbens indhold anbringes i en omrørt reaktionsbeholder, der er 10 forvarmet til 160 eC under en nitrogenstrøm. Efter 68 minutter hæves temperaturen til 179eC i løbet af 19 minutter. Denne temperatur holdes i 30 minutter, på hvilket tidspunkt der fjernes en prøve på 5 g af midterblokken. 3,1 ml ether indeholdende 6,98 x 10“4 g SnCl2·2H2O pr. ml sættes til en 15 kolbe indeholdende 107,5 g glycolid. Efter fjernelse af etheren under vakuum sættes der ca. 8 g glycolid til reaktionsbeholderen. Temperaturen hæves til 189°c i løbet af 12 minutter, på hvilket tidspunkt den resterende mængde glycolid tilsættes. I løbet af de næste 16 minutter hæves temperaturen 20 til 221"C. Copolymeren fjernes, afkøles og formales i en Wiley-mølle, således at den kan passere gennem en 10 mesh sigte. Polymeren tørres derefter ved 130"C og 133,3 Pa i 48 timer.

Prøven på 5 g af midterblokken, der er fjernet ved 25 179°C, har et logaritmisk viskositetstal på 1,01 dl/g og består af 82,0 mol-% eller 80,0 vægt-% trimethylencarbonatenheder som bestemt ved NMR-analyse.

Den færdige copolymer har et logaritmisk viskositetstal på 0,92 dl/g og indeholder 33,8 mol-% eller 31,0 vægt-% 30 trimethylencarbonat. Differential scanning-kalorimetri viser en glasovergangstemperatur på 17“C, en top-smelteendoterm ved 190*C og en smeltevarme på 20 J/g.

Eksempel 7-10 35 Copolymerene beskrevet i eksempel 3-6 ekstruderes til monofilament fibre på en måde, der svarer til den, der 12

DK 164444 B

anvendes i eksempel 2. Prøver af monofilamenterne implanteres subcutant hos rotter og fjernes igen efter 21, 35, 42 og 49 dage, og deres ligetræks-trækstyrke måles til bestemmelse af den andel af den oprindelige styrke, der bibeholdes in 5 vivo. Prøver af monofilamenterne implanteres også i kaniner og undersøges efter 180 og 270 dage til bestemmelse af den andel af polymeren, der er absorberet in vivo.

Proceduren til bestemmelse af styrkebibeholdelsen in vivo involverer subcutan implantering af suturer vinkelret 10 på den centrale abdomen-midterlinie i grupper af rotter svarende til antallet af undersøgelsesintervaller. Rotterne i en gruppe aflives efter det pågældende tidsrum, og suturerne fjernes fra implanteringsstederne. Brudstyrken måles ved anvendelse af et Instron tensiometer. For hver implan-15 teret sutur beregnes den bibeholdte andel i % af den oprindelige brudstyrke ved at dele brudstyrken med begyndelsesstyrken for den anvendte sutur.

Den absorberede andel in vivo bestemmes ved at implantere sutursegementer i for- og bag-implanteringssteder 20 hos kaniner, aflive dyrene efter den anvendte undersøgelsesperiode og fjerne histologiske snit af implanteringsste-det. Den tilbageværende andel af sutursegmentet, dvs. den endnu ikke absorberede andel, bestemmes ved mikroskopisk vurdering af histologiske snit. Herudfra beregnes den absor-25 berede mængde. Fiberegenskaber og in vivo-egenskaber er sammenfattet i tabel I og II for eksempel 7-10.

13

DK 164444B

3 ^

OCM

2 e s o co \ r-- co cm r-- 00 00 r-l t-l CO to β X oo o vo On

•H 'S CO VO ON CO

C ro CM

•I—) Cfl S 3 0Q r-1

dP

> <D P CO

0 r-l CH ® OO CO r-l <1*

O 00 r-l CM CM CM

3 C <* u « ^

03 H C οι I I I O

0 i'-l o 1 ·Η CM| i—1 u £ p*

P .rv P

0 co cm o Η Λ E w . <U ΓΝ .p i~- S\vo<n<j-cm co p oo cMr-iom * . _ _

_| Οϋ 0- 00 CO ON O O <f CM ® CO

φ -p ___ cO CM CO CM i> col CO r-l LO On ο O ·Η γΗ| g g φ >

<U iå JX

co p M n

® ' H

W i CM H

P X B

H O (BO pH

« lp p \ m

,a -p oo S

td P co ,M m cm oo -t ea^

Ho Λ! N-' r-l rM r-l O |p l#> ,q $ ro OO CM CO I^N_, cd P a> co cm <f co ·

Μ P .M <0 PJ

W CD P WON OO»OVOP

C ω ^ <Π c-* .2 <v r> J-» “ m 01 ri co 2 “

2 OCMlONOOVDOOS

5 P P Æ vil rH CM rH CO

,o y cd 5 p

•η Ό S -° tS

Cr. <0 00 Po ocococo Ή . ^ J5 .p ih £i m σ' cm in

β Ό o NOCOOO <U rt| CM -i 1-1 N C

2 « O4 CO -i co co Λ S)

g ° & J O N N H -S

P tø Cvj| N M> <f vo 1 ^ ? % t jj i *H <D π bl p > “ ^

(BO O <f <t O ,, X

> P X c ? -° •domooo mv •ri r-l ΟΝ ΟΝ Γ-> CO · _ g ^ co i^· 00 ON o j •M r-l c

Cd CO OO on o

X rM

W

P

0)

S

co in vo ι—ί o ....

p, co co co co

O X X A! X

o cd Cd Cd Cd 14

DK 164444 B

Resultaterne af eksempel 7-10 viser, at suturerne fremstillet ifølge opfindelsen ud fra triblokcopolymere i gennemsnit bibeholder over 60% af deres styrke in vivo efter 21 dage. Endvidere er absorptionen særdeles god, når sammen-5 sætningen nærmer sig ca. 35 vægt-% trimethylencarbonatenheder i den samlede copolymer og 85 vægt-% i midterblokken. Dette fremgår desuden af resultaterne af en lignende undersøgelse af glycolisk-TMC-triblokcopolymere med andre sammensætninger, eksempel 11-14, hvis resultater er anført i tabel 3. 1

DK 164444 B

15 > dp

O O O O O

cu c r-. o o o o

I Q C) CO i—1 i—I i—I r—I

0 bl > v cd •H p Ό )H O O O <N -ίο oo o O oo o\ C Bl I—I lH r—1

M

di dp σι i es oo o Λ5 -i Μ Φ fO oi

U H CM rH O CO rH

Bl φ ®l<t rH CO

i "0 bl OH d ..

f> O Ό ici co co co co i •H CO CM m > dl _a

c *H rH CTv CO CTi rH

M χ CM <f VO vO LO

’ScT' H B o H Bl s co CM o\ in H bO bD vo co Is* co G X nH \o cm vo H -H ή CM <J\ oo co 0) C rH rH 00 -fi i—) Bl CD S 3

H eq rH

<D m X X HCM__ « >. e „ _

Vt 4-> u o co oo co u οι \ σ\ cm oo oo 0) 50 co O CM <f hO « X cm co <f tn •Η Μ Ή ►4 4 1-1 dl

S

bO ίο „

lH ·Η rH CM CO in CO

Φ »cd o co co co cm Ά n a dl 0} o

43 fe O

c 41

O X

S o

H rH

X

dp i-ι vo Mt oo r- I d) CO 00 oo oo JJ 4-1 bl Ό fil ·Η > s 01 i—I CM CO <ί"

^ rH i—i rH rH

fe

Claims

16 DK 164444 B Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en kirurgisk sutur fremstillet ud fra en syntetisk absorberbar triblok- 5 -copolymer dannet ved copolymerisation af glycolid med 1,3--dioxan-2-on, hvorved en kombination af monomerene i det væsentlige polymeriseres fuldstændigt før tilsætningen af yderligere mængder af den anden monomer, kendetegnet ved, at kombinationen i det væsentlige polymeriseres 10 fuldstændigt i nærværelse af en difunktionel initiator ved 160-190’C, temperaturen hæves til omkring smeltepunktet af polyglycolid, og der tilsættes yderligere glycolid til dannelse af en triblokcopolymer indeholdende en andel af enheder med formlen I 15 0 0 II II f-0-CH2-C-0-CH2-Ct- (I) 20 som endeblokke, og enheder med formlen I kombineret statistisk med en andel af enheder med formlen II 0 25 || f-O-(CH2)3-O-Cj (II) som midterblok, hvorved midterblokken omfatter 70-95 vægt-% enheder med formlen II og den totale polymer omfatter 30-40 30 vægt-% enheder med formlen II, og midterblokken udgør 20-60 vægt-% af copolymeren.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at initiatoren er en glycol. 35

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at glycolen er diethylenglycol. 17 DK 164444 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polymerisatioen af kombinationen sker ved en temperatur på ca. 180“C.