DK152288B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-2-propanolaminer eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-2-propanolaminer eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152288B DK152288B DK153581AA DK153581A DK152288B DK 152288 B DK152288 B DK 152288B DK 153581A A DK153581A A DK 153581AA DK 153581 A DK153581 A DK 153581A DK 152288 B DK152288 B DK 152288B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- benzodioxan
- methoxy
- process according
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- -1 1,4-BENZODIOXAN-2-YL-METHOXY Chemical class 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(CO)COC2=C1 GWQOQQVKVOOHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 5
- LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N (s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OQNLEEFFMIVNRF-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanol Chemical compound O1CC(CO)OC2=CC(C)=CC=C21 OQNLEEFFMIVNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N disopyramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001066 disopyramide Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 152288 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(l,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-2-propanolaminderivater med den almene formel 5 l i J X i (I) 10 hvori: R^ er hydrogen eller C^-Cg, fortrinsvis C^-C^ alkyl, og 15 R er C^-Cg, fortrinsvis C-^-C^ alkyl, eller syreadditionssalte af sådanne forbindelser med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, ravsyre, oxalsyre, vinsyre, maleinsyre og fumarsyre, og fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
De omhandlede forbindelser er anti-arythmisk virksomme og udviser β-blokker-virkning, hvilket gør dem anvende-25 lige til behandling af hypertension og arythmitilstand.
Fra FR patentskrift nr. 2.358.142 kendes strukturelt nærstående 3-(l,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)alkylamin-derivater med antiarythmisk virkning. Disse udviser 30 dog ikke samtidig β-blokker-virkning.
De omhandlede forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der indeholder følgende to omsætningstrin, hvor det sidste repræsenterer fremgangsmåden 35 ifølge opfindelsen:
DK 152208 B
2 1. trin:
Fremstilling af 2-hydroxymethyl-benzodioxanqlycidylether Ved kondensation af epichlorhydrin med et 2-hydroxymethyl-benzodioxanderivat med den i skemaet viste formel (II) 5 i nærvær af en base, såsom natriumhydroxid, og af en katalysator af typen kvaternær ammoniumforbindelse med formlen
®n(rq)4 P
10 opnår man glycidyletheren med den i skemaet viste formel (III) R, is cl-c|2-v fY°Y^CBrv R®*l® X® R°/l (IX) ° O . (III) 20 idet gruppen i disse formler har samme betydning som anført i krav l's kendetegnende del i forbindelse 25 med formel (I), og idet R betyder en lavere alkylgruppe, Ώ 0 (C) Å og Xw betyder en syreanion, f.eks. HSO^ eller Hal^.
De 2-hydroxymethyl-benzodioxanforbindelser med formel (II), der anvendes som syntesemellemprodukter, kan f.eks.
30 fremstilles som beskrevet af J. Augstein et coll. J.Med.
Chem. Q? 446 (1965).
2. trin:
Man opnår ved åbning af epoxid-syntesemellemproduktet 35 med formlen (III) ved hjælp af en primær amin med formlen (IV) derivaterne med formlen (I): 3 π W 1 £Τ Ο Ο Ο Λ Γ-ϊ υ.Λ I D ^ /. υ Ο ϋ 0 R"NB2 5 ' (UD (IV) Η
0H H
10 (I) idet grupperne R og R^ i disse formler har samme betydning som ovenfor anført i forbindelse med formel (I).
13
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved de efterfølgende eksempler.
20 EKSEMPEL 1
Fremstilling af 3-tert.butylamino-1-(1,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-propan-2-ol-maleat 23 a) Fremstilling af 1,4-benzodioxan-2-yl-methylqlycidylether
Til en heterogen blanding af 100 ml epichlorhydrin, 100 ml 50?d natriumhydroxidopløsning og 1,4 g tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat sættes under kraftig omrøring 30 16,6 g (0,1 mol) 2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan.
Man lader henstå i to timer ved stuetemperatur, og derpå tilsætter man 100 ml vand og 200 ml ethylacetat. Efter dekantering og vask af den organiske fase med vand, 35 med en hydrogencarbonatopløsning og derpå med vand, der er mættet med natriumchlorid, tørres over natriumsulfat .
DK 152208 B
4
Efter filtrering og afdampning af opløsningsmidlet opnår man med kvantitativt udbytte glycidyletheren.
b) Fremstilling af 3-tert.butylamino-1-(1,4-benzodioxan-5 2-yl-methoxy)-propan-2-ol-maleat
Til en isafkølet opløsning af 21 ml (14,6 g - 0,2 mol) tert.butylamin i 200 ml methanol sættes 50 mmol (14,25 g) l,4-benzodioxan-2-yl-methylglycidylether.
10
Efter tre timers omrøring ved stuetemperatur bringes reaktionsblandingen til tilbagesvaling igennem en time.
Man lader henstå natten over ved stuetemperatur, hvorpå man inddamper til tørhed. Den olieagtige inddampningsrest 15 opløses i ethylether, der vaskes 3 gange med vand, hvorpå der tørres over natriumsulfat. Der filtreres, og den således dannede opløsning behandles med 6 g maleinsyre opløst i 200 ml ethylether. Der nedkøles i isbad og filtreres. De således opnåede rå krystaller omkrystal-20 liseres ud fra en blanding af ethylacetat og isopropyl-ether.
Man indvinder med et udbytte på 75¾ reaktionsproduktet med formlen: 25 CH3
I Η H
30 Q°2C>s_/C02H
Bruttoformel: ^20H29N08 35 Molekylvægt: 411,4 Krystaller: hvide 5
DK 1522C8B
Smeltepunkt: 90°C Tyndtlagschromatografi:
Opløsningsmiddel: chloroform-methanol-ammoniak 80/18/2 Substrat: siliciumoxidgel "60 F 254 Merck" 5 Fremkaldelse: UV og iod
Rf: 0,5
Opløselighed i vand: 10%.
EKSEMPEL 2 10
Fremstilling af 3-tert.butylamino-1-(7-methyl-l,4-benzo-dioxan-2-yl-methoxy)-propan-2-ol-maleat
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, 15 idet man dog anvender 2-hydroxymethy1-7-methyl-l,4- benzodioxan, tert.butylamin, opnår man reaktionsproduktet med formlen: CH, 20 c‘vV0v/xo^v\ J>3 i T i Λ ch3
0H Η H
? s Θ
z COO C00H
w
Bruttoformel: C21^31^8 Molekylvægt: 425,48 Hvide krystaller 30 Smeltepunkt: 89 - 90°C Tyndtlagschromatografi:
Opløsningsmiddel: chloroform-methanol-ammoniak 80/18/02 Substrat: silicagel "60 F 254 Merck"
Fremkaldelse: UV og iod 35 Rf: 0,55
Opløselighed i vand: 10%.
6
DK 15 2 2 8 8 B
EKSEMPEL 3
Fremstilling af 3-isopropylairiino-l-[ (1,4-benzodioxan-2-yl )-methoxyl]-propan-2-ol-oxalat 5
Analogt med eksempel 1, men ved anvendelse af isopropyl-amin og oxalsyre som saltdannende middel opnår man 10 ch3 coo©
OH COOH
15
Bruttoformel: ^17^25^8 Molekylvægt: 371,39 Amorfe hvide krystaller 20 Smeltepunkt: 120°C
Tyndtlagschromatografi:
Opløsningsmiddel: chloroform-methanol-ammoniak 80/18/02 Substrat: silicagel "60 F 234 Merck"
Fremkaldelse: UV og iod 25 Rf: 0,58
Opløselighed i vand: 3% EKSEMPEL 4 30 Fremstilling af 3-ethylamino-l-C(1,4-benzodioxan-2-y1)-methoxy]-l-propan-2-ol-oxalat
Analogt med eksempel 1 men ved anvendelse af ethylamin og oxalsyre som saltdannende middel opnår man: 35
DK 152208 B
7 ’ OCr^T:·^ r’ 10
Bruttoformel:
Molekylvægt: 357,36 Amorfe hvide krystaller Smeltepunkt: 96°C 15 Tyndtlagschromatografi:
Opløsningsmiddel: chloroform-methanol-ammoniak 80/18/02 Substrat: silicagel "60 F 254 Merck"
Fremkaldelse: UV og iod Rf: 0,45 20 Opløselighed i vand: 5¾
De omhandlede forbindelser kan formuleres på i og for sig kendt måde til oralt, parenteralt eller rectalt indgivelige midler til behandling af hjertelidelser, 25 og især hypertension.
De omhandlede forbindelser med formlen (I) besidder gode farmakologiske egenskaber som anti-hypertensive midler og anti-arytmiske midler, og de kan således anven-30 des terapeutisk, særligt ved behandlingen af hypertension og af arytmier af forskellig oprindelse.
Disse farmakologiske egenskaber har kunnet påvises ved hjælp af den i det følgende beskrevne eksperimentelle 35 undersøgelse.
8
DK 15 2 2 8 8 B
EKSPERIMENTELLE UNDERSØGELSER
A) Toxikoloqi 5 De i det foregående beskrevne kemiske forbindelser er blevet underkastet kontrol for toxicitet. Toxicitets-undersøgelsen blev udført på almindelige mus, der vejede 20-22 g.
10 De pågældende stoffer blev indgivet intravenøst og per os. Værdien DL^g blev beregnet efter den metode, der er angivet af Kårber G. - Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol., 162, 1931, 480.
15 Ved intravenøs indgift var DL^g-værdierne på mellem 30 og 100 mg/kg. Ved peroral indgift var DL^g-værdierne mellem 600 og 900 mg/kg.
B) Farmakologiske undersøgelser 20
De farmakologiske eksperimenter, som de kemiske forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er blevet underkastet, førte til belysning af følgende farmakologiske egenskaber: 25 - antiarytmiske egenskaber - β-blokerende egenskaber - antihypertensive egenskaber 30 Til belysning af disse afprøvninger er i det efterfølgende beskrevet de resultater, der blev opnået med den i eksempel 1 beskrevne forbindelse: 3-tert.butylamino-1-(l,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-propan-2-ol-maleat, i det følgende benævnt "forbindelse 1".
35 9
DK 152288 B
1) Undersøgelse af anti-arytmiske egenskaber a) Virkning overfor digital-fremkaldt ventrikulær tachy-cardi (Luchesi og Hardman - J. Pharmacol, exp. Ther., 5 1961, nr. 132, side 372-80).
Metode; Frembringelse af stabil, ventrikulær tachycardi hos 10 hunde (anæstetiserede) gennem på hinanden følgende intravenøse indsprøjtninger af ouabain.
10
Resultater: Forbindelse 1 indgivet intravenøst modvirker den abnorme rytme hos samtlige dyr. I doser på 2 mg/kg opnås således en 30% beskyttelse efter 4 minutter, mens der kræves en dosis på 5 mg/kg af den kendte forbindelse 15 disopyramid. I doser på 5 mg/kg opnås en 100% beskyttelse i over 30 minutter.
b) Indflydelse på en aconitin-fremkaldt aurikulær tachycardi 20
Methode; (Scherf D. - Proc. Soc. exp. Biol., 1947, 64, 233). Der frembringes tachycardi hos hunde ved indsprøjtning af aconitin i højre hjerteforkammers væg tæt ved sinus-knuden.
25 Rytmen forøges i forholdene 80-10'0%.
Aurikel-ventrikel-forbindelserne' viser normal gennem-trængelighed, idet ventriklerne-indstiller sig på samme frekvens.
30· Resultater :> Forbindelse 1 indgivet in vitro i en dosering på 5 mg/kg reducerer aurikeltachycardien i betydeligt og langvarigt omfang (procentvis reduktion 60% - langsom tilbagevenden af den patologiske rytme, men forbindelsens virkning holder sig i 30 minutter efter indsprøjtningen).
35- 10
DK 152288 B
c) Indvirkning på frekvensen af spontane slag af isoleret hjerteforkammer
Metode: Højre hjerteforkammer fra kaniner anbringes 5 i et medium efter Ringer-Locke. De forbindelser, der skal undersøges, indføres i karret (i en mængde på 0,5 og 1 mg pr. 100 ml) og forbliver i kontakt med hjerte-muskelvævet igennem 24 minutter.
10 Resultater: Forbindelse 1 har en negativ chronotrop virkning, der klart er mindre udtalt end dihydroquinidins.
Procentvis reduktion af frekvensen efter 24 minutter: 15 Dihydroquinidin (1 mg) - 35¾
Forbindelse 1 (1 mg) - 16¾ d) Virkning over for elektrosystolisk aktivering af isolerede hjerteforkamre fra kaniner (Dawes G.S.
20 - Pharmacol. Rev., 4, 43-84, 1952).
Metode: Højre hjerteforkammer fra en kanin anbringes i en Ringer-Locke-opløsning.
Efter fastlæggelse af den spænding, som giver tærskel-25 værdien for aktivering af musklen, underkastes denne højere og højere frekvenser i på hinanden følgende trin, indtil man opnår en maksimal frekvens, ved hvilken vævet er ude af stand til at reagere overfor stimuli.
Det pågældende produkt sættes til badet. Man udfører 30 tre elektriske stimulationsforsøg i de påfølgende 25 minutter. Eksperimentet gentages derpå igennem en time, efter at beholderen er skyllet.
Resultater: Forbindelse 1 forlænger i samme grad som 35 dihydroquinin den funktionelle modstands-tidsperiode for isoleret hjerteforkammer fra en kanin.
DK 152208 B
11
Procentvis formindskelse af tærskelværdien:
Dihydroquinidin (0,5 mg) - 45¾
Forbindelse 1 (0,5 mg) - 51¾ 5 2) Undersøqele af inhiberinqseqenskaber på adrenerqe receptorer (Dunlop 0., Schanks P. - Brit. 0. Pharmacol., 1968, YL, side 201-218) 10 Metode: Isoprenalin-fremkaldt tachycardi hos hund.
Samtidig registrering af hjertefrekvensen og af arterie-trykket .
Resultater: Forbindelse 1 reducerer den isoprenalin-frem-15 kaldte tachycardi signifikant begyndende ved dosering ad intravenøs vej på 1 mg/kg og stigende til doser på 5 mg/kg, hvor en β-blokerende virkning er meget tydelig, og man iagttager en cardioselektivitet.
20 3) Systemiske virkninger på hunde
Anvendte doseringer: 1, 2, 5 mg/kg Undersøgte parametre: - arterietryk - hjertefrekvens 25 - respirations frekvens - trykket i venstre ventrikel - sammentrækningsindeks - strømningshastigheder: coronar 30 renal vertebral femoral carotidisk 35 Forbindelse 1 har kun ringe indflydelse på hjerte-karsystemet. Den formindsker ikke destomindre hjertets kantrak-
DK 152208B
12 tionskraft samt den perifere modstand, hvilket er nyttigt ved bekæmpelse af hypertension.
4) Indflydelse på centralnervesystemet 5 - Potentialisering af barbitursyre-narkose og chloral-hydrat-narkose hos mus.
Dosis: 100 mg/kg Resultater: RAS
10 - Anti-konvulsiv virkning (Chen G. og Portman R., A.M.A.
Arch. Neurol. Psychiat., 68, 498, 1952).
Forbindelse 1 beskytter ikke mus overfor toxiciteten af subcutant indgivet pentetrazol ved peroral indgift af 100 mg/kg.
15 - Anti-depressiv virkning (Lang W.J. og Gorshorn S.
- Arch. Int. Pharmacodyn., 142, 457, 1963).
Ingen potentialisering af toxiciteten for yohimbin prøvet hos mus.
20 5) Diverse virkninger - Lokalanæstesi: Afprøvning efter Regnier J. - These doet. Med., 203 p. Bruilliard St Dizier, 1929.
En 1-procentig opløsning af forbindelse 1 udviser kraftigere lokalanæstetisk virkning end Lidocain.
25 _ Diuretisk virkning på rotter (Lipschitz W. - J. Pharmacol.
Exp. Ther., 79, 97, 1943).
Forbindelse 1 udviser ingen diuretisk virkning.
Efter indgivelse af 100 mg/kg af forbindelse 1 peroralt: 30 Urinudskillelse - 35%
Kontrol - 28% 35
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-(1,4-benzo-dioxan-2-yl-methoxy)-2-propanolaminer med den almene 5 formel (I): fl[ Y OH f (I) 10 'S^NX H hvori: betyder hydrogen eller C^-Cg alkyl, og R betyder C-^-Cg alkyl, 15 eller syreadditionssalte deraf med farmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man i et opløsningsmiddel, fortrinsvis en alkohol, omsætter en glycidylether med formlen (III): 20 R,- O /V (il j V (111) med en primær amin med formlen (IV): R - NH2 (IV) 30 idet R og i disse forbindelser har den ovenfor anførte betydning, hvorpå den dannede forbindelse med formlen (I) om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf med en farmaceutisk acceptabel uorganisk eller organisk 35 syre. rw i ΰ ο οπ ο ο Lm\ ! ϋ ^ /. υ ο Ο
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den anvendte glycidylether med formel (III) er opnået ved omsætning mellem et 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanderivat med formel (II): 5 jj']^ s <I11 hvori har den i krav 1 anførte betydning, med epichlor-15 hydrin i nærvær af en base og en katalysator af kvaternær ammoniumforbindelsestypen.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den anvendte primære 20 amin (IV) er isopropylamin eller tert.butylamin.
4. Analogifremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den anvendte katalysator af kvaternær ammoniumforbindelsestypen er tetrabutyl-25 ammoniumhydrogensulfat.
5. Analogifremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den anvendte base er natriumhydroxid. 30
6. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser valgt blandt: 3-tert.butylamino-l-(l,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-propan-35 2-ol-maleat, og 3-tert.-butylamino-l-(7-methyl-l,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-propan-2-ol-hydrochlorid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8007719A FR2479825A1 (fr) | 1980-04-04 | 1980-04-04 | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR8007719 | 1980-04-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK153581A DK153581A (da) | 1981-10-05 |
| DK152288B true DK152288B (da) | 1988-02-15 |
| DK152288C DK152288C (da) | 1988-07-11 |
Family
ID=9240576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK153581A DK152288C (da) | 1980-04-04 | 1981-04-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-2-propanolaminer eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4456614A (da) |
| EP (1) | EP0037778B1 (da) |
| JP (1) | JPS56156275A (da) |
| AT (1) | ATE5722T1 (da) |
| AU (1) | AU543364B2 (da) |
| CA (1) | CA1167047A (da) |
| DE (1) | DE3161750D1 (da) |
| DK (1) | DK152288C (da) |
| ES (1) | ES500822A0 (da) |
| FR (1) | FR2479825A1 (da) |
| ZA (1) | ZA812263B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2479825A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| CA1220059A (en) * | 1983-10-03 | 1987-04-07 | Edmund Isakov | Two-prong rotary bit, especially for use with roof drills, and insert therefor |
| EP0605033B1 (en) * | 1992-12-21 | 1999-07-21 | Duphar International Research B.V | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer |
| TW200612905A (en) * | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| AU2005277134A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents |
| CN101754947A (zh) * | 2005-05-20 | 2010-06-23 | 詹森药业有限公司 | 磺酰胺衍生物的制备方法 |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
| US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| US8937096B2 (en) * | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
| US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
| US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| TW200812573A (en) * | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
| US20090247618A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Ballentine Scott A | Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives |
| WO2010008776A2 (en) * | 2008-06-23 | 2010-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disposable patch and reusable sensor assembly for use in medical device localization and mapping systems |
| US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358142A1 (fr) * | 1976-07-12 | 1978-02-10 | Parcor | Nouveaux derives du benzodioxanne |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE635203A (da) * | 1962-07-20 | |||
| GB1096301A (en) * | 1963-06-20 | 1967-12-29 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 1,4-benzodioxane derivatives |
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| JPS5377081A (en) * | 1976-12-20 | 1978-07-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-benzodioxepin derivative, its acid addition salt, and its preparation |
| US4261907A (en) * | 1978-01-30 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | Stereospecific process |
| US4187313A (en) * | 1978-01-30 | 1980-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans |
| FR2479825A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
-
1980
- 1980-04-04 FR FR8007719A patent/FR2479825A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-03-28 ES ES500822A patent/ES500822A0/es active Granted
- 1981-04-02 AT AT81400529T patent/ATE5722T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-04-02 US US06/250,407 patent/US4456614A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-02 EP EP81400529A patent/EP0037778B1/fr not_active Expired
- 1981-04-02 DE DE8181400529T patent/DE3161750D1/de not_active Expired
- 1981-04-03 CA CA000374619A patent/CA1167047A/fr not_active Expired
- 1981-04-03 JP JP5103681A patent/JPS56156275A/ja active Granted
- 1981-04-03 ZA ZA00812263A patent/ZA812263B/xx unknown
- 1981-04-03 DK DK153581A patent/DK152288C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 AU AU69099/81A patent/AU543364B2/en not_active Ceased
-
1983
- 1983-01-03 US US06/455,125 patent/US4539413A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358142A1 (fr) * | 1976-07-12 | 1978-02-10 | Parcor | Nouveaux derives du benzodioxanne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA812263B (en) | 1982-04-28 |
| US4539413A (en) | 1985-09-03 |
| AU543364B2 (en) | 1985-04-18 |
| DK152288C (da) | 1988-07-11 |
| FR2479825A1 (fr) | 1981-10-09 |
| US4456614A (en) | 1984-06-26 |
| DK153581A (da) | 1981-10-05 |
| JPS56156275A (en) | 1981-12-02 |
| EP0037778B1 (fr) | 1983-12-28 |
| JPS649994B2 (da) | 1989-02-21 |
| ES8201572A1 (es) | 1982-01-01 |
| DE3161750D1 (en) | 1984-02-02 |
| AU6909981A (en) | 1981-10-08 |
| CA1167047A (fr) | 1984-05-08 |
| EP0037778A1 (fr) | 1981-10-14 |
| ES500822A0 (es) | 1982-01-01 |
| FR2479825B1 (da) | 1983-07-08 |
| ATE5722T1 (de) | 1984-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152288B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1,4-benzodioxan-2-yl-methoxy)-2-propanolaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| US4391821A (en) | 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof | |
| US5082847A (en) | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility | |
| EP0322390B1 (en) | Novel antiarrhythmic agents i | |
| PL91560B1 (da) | ||
| FR2459235A1 (fr) | Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| US3944566A (en) | Tricyclic substituted aminoalcohols | |
| US4460605A (en) | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenone, its physiologically acceptable acid addition salts, and pharmaceutical compositions | |
| DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| US3959283A (en) | Amino-derivatives of 1,4-benzodioxan | |
| US4279904A (en) | 3-Amino-1-benzoxepine derivatives and their salts and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3906030A (en) | New amino ether derivatives of orthothymotic esters | |
| FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
| EP0086564A1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
| US4410548A (en) | Propanolamine derivatives | |
| US4603019A (en) | N-(methoxyphenacyl)-amine derivatives | |
| JPS647995B2 (da) | ||
| PL84226B1 (da) | ||
| US3721675A (en) | Oxazolidin-2-one derivatives | |
| US4252824A (en) | Amino-ethanol derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |