[go: up one dir, main page]

DK152212B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK152212B
DK152212B DK217281AA DK217281A DK152212B DK 152212 B DK152212 B DK 152212B DK 217281A A DK217281A A DK 217281AA DK 217281 A DK217281 A DK 217281A DK 152212 B DK152212 B DK 152212B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
acid
same meaning
carbon atoms
Prior art date
Application number
DK217281AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK217281A (da
DK152212C (da
Inventor
Andre Allais
Francois Clemence
Roger Deraedt
Odile Lemartret
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK217281A publication Critical patent/DK217281A/da
Publication of DK152212B publication Critical patent/DK152212B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152212C publication Critical patent/DK152212C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Measurement Of Radiation (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Control Of Steam Boilers And Waste-Gas Boilers (AREA)

Description

i DK 1522Ί2Β
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I'.
En af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser (eksempel 1 nedenfor) har en smertestillende virkning, som er 5 gange større end virkningen af en beslægtet forbindelse, som er kendt fra dansk patentansøgning nr. 560/77 (eksempel 4, 4-hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid,jf. den eksperimentelle del nedenfor.
Denne forskel i aktiviteten, som fås ved erstatning af methylgruppen i 2-sti11ingen med en dichlormethyl-gruppe, er helt uventet.
lår R1^ betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl eller ethyl, Når X betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om chlor.
Når X betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopropyl eller isobutyl.
Når X betegner en alkoxygruppe, drejer det sig fortrinsvis om methoxy, ethoxy eller n-propoxy.
Når R*2 betegner en ring, drejer det sig fortrinsvis om thiazolyl, phenyl, pyridinyl, thienyl, benzothiazolyl, oxazolyl eller imidazolyl.
Når jR'g betegner en substitueret ring, vælges substi-tuenten eller substituenterne fortrinsvis blandt chlor, methyl, ethyl, dimethylaminomethyl, phenyl, metJaoxy, ethoxy, hydroxy, trifluormethyl og nitro.
Når R^ betegner en alkylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om methyl eller ethyl.
Når R^ betegner et halogenatom, drejer det sig fortrinsvis om fluor, chlor eller brom. R^ er fortrinsvis F,.C1, Br.
R^ betegner fortrinsvis chlor eller brom.
Når Rg betegner alkyl, drejer det fortrinsvis om methyl eller ethyl.
DK 152212B
2
Mr Hg betegner en acylgruppe, drejer det sig fortrinsvis om acetyl, propionyl eller butynyl.
Blandt additionssaltene med syre kan man især nævne dem, som dannes med uorganiske syrer såsom saltsyre, hydro-genbromidsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, samt dem, som dannes med sulfonsyrer såsom alkyl- eller arylsulfonsyre, f.eks. methansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre,.
Blandt additionssaltene med baser kan man især nævne dem, som dannes med alkalimetaller som natrium og kalium, og amineme, f.eks. trimethylamin eller dimethylamin.
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen 1' defineret som ovenfor og svarende til formlen I
OH
I con-r2 [Ύ] Vj ™ hvor X er defineret som ovenfor, R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R2 betegner en gruppe, som vælges blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazolyl, pirydinyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrimidyl med 1-4 trazolyl, eventuelt substitueret med en alkylgruppe mea 1-4 carbonatomer, og phenyl, eventuelt substitueret med i det mindste en gruppe, som vælges blandt hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluormethyl, nitro og halogenatomer, og R^, R^ og E^ er defineret som ovenfor, samt deres additionssalte med syrer og baser.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I defineret som ovenfor, hvor R^ betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe eller samme halogenatom som R^, E^ betegner et hydrogenatom eller samme halogenatom som R^, samt deres additionssalte med syrer og baser.
3
DK 152212B
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor X betegner tri-fluormethyl, samt deres additionssalte med syrer og baser og sådanne, hvor E.^ betegner et hydrogenatom, samt deres additionssalte med syrer og baser.
Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvor B^ og B^, som kan være ens eller forskellige, betegner et hydrogenatom eller et chloratom, og betegner et chloratom, samt deres additionssalte med syrer og baser og især blandt disse de forbindelser, hvor gruppen ?3 -c_e4 E5 betegner gruppen -CHClg, samt deres additionssalte med syrer og baser.
Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes de forbindelser, hvor Eg betegner thiazolyl, samt deres additionssalte med syrer og baser.
Som foretrukket forbindelse, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal nævnes 2-(dichlormetfcyl)-4-hy-d roxy-B-(2-thiazolyl)-8-trifluorme thyl-3-quinolincarboxamid samt deres additionssalte med syrer og baser,
Forbindelserne med formlen 1’ samt deres salte har interessante farmakologiske egenskaber. De har især en bemærkelsesværdig smertestillende virkning og en meget svag betændelseshæmmende virkning, hvilket er en kilde til en god tolerance på det gastrointestinale niveau.
Bisse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af forbindelserne med formlen I* samt deres additionssalte med terapeutisk acceptable syrer og baser.
Blandt de som lægemidler benyttede forbindelser, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes forbindelsen ifølge eksempel 1 samt dens additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer og baser.
4
DK 152212 B
De omhandlede forbindelser kan benyttes til behandling af muskel-, led- eller nervesmerter, tandpine og migræne samt til behandling af reumatiske lidelser.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan altså benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder de omhandlede forbindelser.
Disse farmaceutiske præparater kan indgives ad oral, rektal eller parenteral vej eller ad lokal vej i topisk applikation på huden og slimhinderne.
Disse præparater kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks, uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater, pomade, creme, gelé og aerosolpræparater·
De fremstilles efter de sædvanlige metoder. Den aktive bestanddel kan inkorporeres deri sammen med de i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesium-stearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Dosen varierer især i afhængighed af indgiftsmåden, den behandlede lidelse og den pågældende patient.
Hos voksne kan den f.eks. ligge mellem 20 mg og 2 g aktivt stof pr. dag ad oral vej.
fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I* samt deres salte er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i første del af krav l’s kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde ifølge det ovenstående, som er ejendommelig ved, at man underkaster en forbindelse med formlen II
a 5
DK 152212B
OH
λ X. ^.COjSOLc (ιι*} hvor X og alc har samme betydning som ovenfor, indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen IIIfi
Ci
OH
COgalc Λ] /*"'3 (XII ) •5 hvor E”*^ og B^ betegner enten et hydrogenatom eller samme halogenatom som E^, hvilken forbindelse IIIa man underkaster indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IV„ a
OH
/'"3 (lva) ^*5
hvor X, E”’j, E^ og B,j har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket omdanner til funktionelt syrederivat, hvorpå man underkaster enten syren med formlen I7& eller et funktionelt derivat af denne syre indvirkning af en forbindelse med formlen T
HN-E’i ' 1 (T) B'a 6
DK 152212B
hvor R*^ og R*2 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I*„
U
OH
hvor X, R»^, R'2, Rf'*5» R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, svarende til en forbindelse med formlen I', hvor Rg betegner et hydrogenatom, og R^ har værdien af R* hvilken forbindelse med formlen I*c man om ønsket underkaster indvirkning af et etherificerings- eller esterificerings-middel til opnåelse af en forbindelse med formlen 1*^ OR* o · 6 / 2 λ v-CO-N.
fYY Ni·, (I'D> 3 X \ 4
Xr5 hvor X, R*2» R'2* R' R^ og R^ har samme betydning som. ovenfor, og Rfg har de . ovenfor for Rg angivne værdier med undtagelse af hydrogen, hvilken forbindelse med formlen I'c eller I*D man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf.
Som halogeneringsmiddel kan man benytte halogenerne, forbindelserne af typen 0u(Hal)2, hvor Hal betegner et halogenatom, eller I-brom- eller N-chloramider som f.eks. H-brom- eller U-chlorsueeinimid eller -acetamid.
Ret vil forstås, at man, alt efter om man ønsker at opnå mono-, di- eller trihalogenerede forbindelser, benytter forskellige mængder af halogeneringsmidler.
DK 152212 B
7
Det "benyttede funktionelle syrederivat er et syre-chlorid, en lavmolekylæralkylester, et anhydrid eller et blandet anhydrid.
Kondensationen af syren eller det funktionelle syrederivat med forbindelsen med formlen V finder sted i et indifferent opløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, pyridin eller ethylaeetat i nærværelse af et basisk middel og fortrinsvis i nærværelse af triethylamin.
Etherificerings- og esterificeringsmeaktionerne for forbindelserne med formlen I'A og I*c udføres efter de gængse metoder.
I en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen gælder følgende: - Substituenten alc betegner methyl eller ethyl.
- Halogeneringsmidlet er et N-halogenamid som N--chlor- eller N-bromaeetamid eller U-chlor- eller R-brom-succinimid, som man benytter i et opløsningsmiddel som car-bontetrachlorid, chloroform eller eddikesyre i nærværelse af radikalinitiatorer såsom peroxider, f.eks. benzoylperoxid eller azo-bis-isobutyronitril eller også under anvendelse af lys.
- Halj, betegner et fluoratom.
- M betegner et kaliumatom.
- Hydrolysemidlet er natrium- eller kaliumhydroxid.
Opfindelsen angår specielt en fremgangsmåde defineret som ovenfor, der udmærker sig ved, at det benyttede ha-logeneringsmiddel er N-chlor- eller N-bromsuccinimid,
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I* defineret som ovenfor og ejendommelig ved, at man underkaster forbindelsen med formlen III^, Hig eller rø>a beskrevet som ovenfor indvirkning af en forbindelse med formlen V
M-R’ • 1 (V) *'2 hvor R*2 og R*2 er defineret som ovenfor i nærværelse af tri-alkylaluminium til opnåelse af en forbindelse med formlen 1*^ eller I*q defineret som ovenfor, hvorefter man om ønsket
DK 152212 B
8 fortsætter syntesen som ‘beskrevet ovenfor.
I en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er trialkylaluminium trimethyl- eller tri-is obu ty laluminium *
Opfindelsen angår ligeledes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I* defineret som ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved;det i krav l*e anden del anførte.
I en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen gælder følgende: - Det funktionelle derivat af syren med formlen VII er et halogenid eller et anhydrid.
- Reaktionen mellem forbindelsen med formlen VII og forbindelsen med formlen IX finder sted i nærværelse af en organolithiumforbindelse eller et lithiumamid, f.eks. i nærværelse af butyllithium eller lithiumdiisopropylamid.
- Cykliseringen af forbindelsen X udføres i nærværelse af et alkalisk middel såsom et alkalimetalhydrid eller -carbonat eller en amin, f.eks. i nærværelse af natriumhy-drid, natrium- eller kaliumcarbonat, piperidin, 4-aminopyri-din, triethylamin, l,5-diazabicyclo(4,30)non-5-en, 1,4-di-azabicyelo(2,2,2)octan eller l,5-diazabicyclo(5,4,0)undee- -5-en.
Forbindelserne med formlen II og VI, der benyttes som udgangsforbindeiser ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er kendte forbindelser, der kan fremstilles efter de fremgangsmåder, som er angivet i fransk patentansøgning nr* 2.340.735 og i fransk patentskrift nr, 2,157.874.
Forbindelserne med formlen III^, IH-g* °S. navnlig forbindelserne med formlen III_ og IV_ samt forbindelserne med formlen VIII og X er hidtil ukendte forbindelser, der fås som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
DK 152212 B
9
Eksempel 1« 2-(dichlormeth.yl) -4-byd roxy-lM 2-thiazolyl) -8-trif luorme t hyl--3-quinolincarboxamid.
Trin A: 2-dichlorme thy 1-4-hydroxy-8-trifluormethy1-3-guinolin-^ carbox.vlsyreethylester.
Man tilbagesvaler i 24 timer en blanding af 11,92 g 2-methyl-4 -hyd roxy-8-trifluormethyl-3-quinolinearboxylsyre -ethylester, 400 ml carbontetrachlorid, 13,30 g N-chlorsuccin-imid og 600 mg benzoylperoxid♦ Man afkøler reaktionsblandingen til stuetemperatur, frafiltrerer det uopløselige materiale og vasker det med earbontetrachlorid. Man inddamper filtratet under formindsket tryk. Man får 17 g af en olie, som man renser ved chromatografi på silicagel under eluering med methylenchlorid. Der fås således 13,6 g forbindelse med smeltepunkt 80-85°C, som man udriver med petroleumsether (kp. 60-80°0).
Man suger fra, vasker og tørrer. Der fås således 8,8 g af den forventede forbindelse med smp. 88°C.
Trin Bi 2-(dichlormethyl)-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-cmino-lincarboxylsyre.
Man omrører 36 timer ved stuetemperatur en opløsning indeholdende 22 g af den i trin A fremstillede forbindelse, 220 ml ethanol og 110 ml natriumhydroxidopløsning. Man uddriver ethanolet under formindsket tryk ved under 40°C, Man fortynder opløsningen med 200 ml vand, isafkøler den og bringer den på en pH-værdi på 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Man suger fra, vasker den fremkomne udfældning med vand og opløser den i ethylether. Man filtrerer, tørrer og inddamper under formindsket tryk. Der fås således 18 g af den forventede forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin C: 2-(dichlorme th.vl )-4 -hyd roxy -g-(2-thiazolyl) -8-tri-fluormethyl-3-quinolincarboxamid. trin a: Fremstilling af syrechloridet.
Man tilbagesvaler en opløsning indeholdende 15 g af den i forrige trin fremstillede forbindelse, 400 ml vandfrit benzen?og 16 ml thionylchlorid. Man opretholder tilbagesvalin- 10
DK 152212 B
gen i 1 time 30 minutter* Man uddriver benzenet og overskuddet af thionylchlorid ved destillation under formindsket tryk.
Der fås en forbindelse, som man umiddelbart benytter i det næste trin.
Trin b? 2 -d ichlorme th.vl-4 -hvd roxy-U-fg-thiazoJv.1 or me thvl~3 -quinolincarboxamid...
Under omrøring og indifferent atmosfære sætter man en opløsning indeholdende 4,41 g 2-aminothiazol, '50 ml vandfrit ethylacetat og 18,5 ml triethylamin til en opløsning indeholdende den i forrige trin opnåede forbindelse i 120 ml ethylacetat. Man opvarmer reaktionsblandingen til tilbagesvaling i 1 time og lader derpå henstå natten over ved stuetemperatur. Man eliminerer det dannede triethylaminhydrochlo-rid ved filtrering, og man vasker filtratet med vand indeholdende HaCl til undgåelse af emulsioner.
Man tørrer og inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man lader størkne i 150 ml 20$*s saltsyre. Man suger fra, vasker med vand indtil neutralitet og opløser derpå udfældningen, som endnu er fugtig, i 50 ml 1 U natriumhydroxid. Man filtrerer, symer filtratet til pH 4-5 med 50$*s saltsyre. Man isafkøler, suger fra, vasker med vand, tørrer under formindsket tryk ved 90°C og får 8,5 g af den forventede forbindelse i form af et råprodukt, som man omkrystalliserer af ethylacetat. Der fås 5,7 g af den forventede forbindelse med smp. 204°0.
Eksempel 2.
2 -d ichlorme thy 1-4 -h.vd roxy-N -nhenv 1-8-t rif luorme thvl-5 -auino -lin-oxamid.
Man opløser 3,72 g anilin i 100 ml methylenchlorid og tilsætter derpå ved 15-18°C 17,5 ml 25$'sopløsning af trimethylaluminium i hexan og holder derpå under omrøring i 15 minutter. Man tilsætter derpå ved samme temperatur 7,56 g af den i trin Λ i eksempel 1 opnåede forbindelse og opvarmer derpå til tilbagesvaling i 22 timer. Derefter hælder man blandingen i 100 ml 20$’s saltsyre, som er isafkølet, dekanterer, ekstraherer den vandige fase med ethylacetat, vasker de for 11
DK 152212 B
enede organiske faser med vand, tørrer dem og afdamper opløsningsmidlet. De fremkomne krystaller udrives med ethylether, tørres og omkrystalliseres af ethylaeetat. Der fås 1,1 g af den forventede forbindelse, som man atter kan rense i ethanol. Smp. 200-202°C (sønderdeling).
Analyse: ^8¾.¾¾0½1½ = 415,217 beregnet: C# 52,07 H# 2,67 N# 6,75 Cl # 17,08 F# 13,73 fundet: 52,0 2,6 6,7 17,4 15,6
Eksempel 3.
2 -d ich lorme thvl-4 -h.vd roxy-N - (2 -py rid invl) -8-trif luorme thvl--3-auinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med eksempel 2 ud fra 3,76 g 2-aminopyridin og 7,36 g af den i trin A i eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Man får efter omkrystallisation af forbindelsen i ethylaeetat 2,7 g af den forventede forbindelse, som man atter kan rense i methanol. Smp. 212°G (sønderdeling).
Analyse: = 416,199 beregnet: C# 49,06 Hi 2,42 li# 10,10 Cl# 17,04 F# 13,69 fundet: 49,0 2,3 10,0 17,2 13,2
Eksempel 4.
2 -d ichlorme thyl-4 -hyd rox.v-]J-( 2 -thiazolyl)-8-trif luorme thyl--5-quinolincarboxamid.
Man opløser 13,75 g 2-aminothiazol i 150 ml toluen og tilsætter derpå ved 5°C en opløsning indeholdende 30 ml 25#*s trimethylaluminiumopløsning i hexan og 30 ml toluen.
Man holder under omrøring ved 5-10°C i 30 minutter og tilsætter derefter på én gang 9,2 g af den i trin A i eksempel 1 fremstillede forbindelse. Efter afsluttet gasudvikling opvarmer man til 80-85°C, hurtigt og under indifferent gas og holder denne temperatur i 3 timer 30 minutter. Man inddamper derpå til tørhed, og til resten sætter man 500 ml 1 N saltsyre og omrører 1 time. Man filtrerer, vasker med vand og derefter med en blanding af vand og 2 BT natriumhydroxid og endelig med vand. Man forener de alkaliske faser, filtrerer
DK 152212B
12 og sætter derpå langsomt 2 H saltsyre til filtratet indtil en pH-værdi på 5# Man frasuger den fremkomne udfældning, vasker den med vand og tørrer den. Der fås 7,48 g af den forventede forbindelse i rå tilstand. Smp. ca. 200°C.
Man omkrystalliserer denne rå forbindelse af ethylace-tat, idet man behandler den med aktivkul. Der fås 4,19 g af den forventede forbindelse. Smp. 204°C. Denne forbindelse er identisk med den i eksempel 1 fremstillede forbindelse.
Eksempel 5.
2 - (1-chlore th.vl) -4 -h vd roxy-H - (2 -thiaz olyl) -8-t rif luorme thyl--3-quinolinoarboxamid.
Man arbejder i analogi med eksempel 4 ud fra 1,5 g aminothiazol og 1,041 g 2-(l-ohlorethyl)-4-hydroxy-8-trifluor-methyl-3-quinolincarboxylsyreethylester. Efter tilsætning af 1 li saltsyre ekstraherer man med ethylacetat, vasker den organiske fase med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Man renser forbindelsen ved chromatografi på silicagel under elue-ring med ethylacetat og får den forventede forbindelse, som man renser i ether. Smp. ca. 190°C (sønderdeling).
2-(1-chlore thyl)-4-hydroxy-8-trifluormethy1-3-quino-lincarboxylsyreethylester fremstilles som følger:
Man blander 9,3 g 2-ethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl--3-quinolincarboxylsyreethylester, 200 ml carbontetraehlorid, 4,2 g H-chlorsuccinimid og 0,45 g azo-bis-isobutyronitril, holder under omrøring i 5 timer under opvarmning til maksimalt 65°C ved hjælp af en lampe, afkøler til 20°C, filtrerer og inddamper til tørhed. Man optager resten i methylenchlo-rid, vasker med vand, tørrer og afdamper opløsningsmidlet.
Man udriver resten med petroleumsether, tørrer og får 9 g af den forventede forbindelse. Smp. lo4°C.
Eksempel 6-10.
Idet man arbejder som beskrevet i eksempel 1 (proces A) eller efter fremgangsmåden i eksempel 2 (proces B), fremstiller man ud fra 2-(dichlormethyl)-4-hydroxy-8-trifluorme-thyl-3-quinolincarboxylsyre og dens ethylester følgende for-
DK 152212B
13 bindeiser:
Eksempel 6; 2-dichlormethy1-4-hydroxy-H-(4-phenyl-2-thia zolyl) -8 -t ri f luo rme th y 1-3 -quino1incarboxamid (proces B). Smp. 210°C (sønderdeling).
Eksempel 7. 2-dichlorme thy1-4-hyd roxy-N-(5-ae thy1-2-thia- zolyl)-8-trifluormethy1-3-quinolincarboxamid (proces B).
Smp. 240-245°C (sønderdeling).
Eksempel 8. 2-dichlormethy1-4-hydroxy-H - (4,5 -d ihy d ro -2 -t hi e - nyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid (proces B). Smp. ca. 205°C (sønderdeling).
Eksempel 9. 2-dichlormethyl-4-hydroxy-N-(benzothiazolyl)-8- -trifluormethyl-3-quinolincarboxamid (proces B). Smp. ca.
265°C (sønderdeling).
Eksempel 10. 2-d ichlormethyl-4-hyd roxy-N-me thyl-N-(2-thia zolyl) -8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid (proces A). Smp, 228-230°0.
Eksempel 11. 2 -d ichlorme thyl-4 -hydroxy-li-( 3 -me thyl-2 -thiazo- lyliden)-8-trifluormethyl-3-q.uinolincarboxamid (proces A).
Smp, 270-280°C (sønderdeling). I dette tilfælde er det benyttede udgangsthiazolderivat iminen i stedet for aminen.
Foruden ovennævnte forbindelser kan følgende forbindelser ligeledes fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: - 2-d ichlormethy1-4-hyd roxy-I-(5-ehlor-2-thiazolyl)--8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid* smp. 245°C (sønderdeling), - 2 -d ichlorme thyl-4 -hyd roxy-H-( 2 -oxazolyl) -8-trif luorme thyl-3-quinolincarboxamid* smp. ca. 220°C (sønderdeling), - 2-dichlormethyl-4-hydroxy-IT-(l-methyl-2-imidazolyl)--8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid, smp. 240°C (sønderdeling), - 2-chlormethyl-4-hydroxy-U-(2-thiazolyl)-8-trifluorme thyl-3 -quinolincarboxamid, smp, 218°0 (sønderdeling); - 2-chlormethyl-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3-quino-lincarboxylsyreethylester, der benyttes som udgangsprodukt
DK 152212B
14 til fremstilling af forbindelsen ovenfor, kan fremstilles på samme måde som 2-chlorethylhomologen ud fra 2-methyl-4~hy-d roxy-8-trifluorme thy 1-3 -quinolincarboxyls yree thyles te r.
- 2-(l-dichlorethyl)-4-hydroxy-H-(2-thiaøolyl)-8--trifluormethyl-3-quinolincarboxamid, smp. 220°G (sønderde-ling) } - 2-(1-dichlorethyl)-4-hydroxy-8-trifluormethyl-3--quinolincarboxylsyreethylester, der benyttes som udgangsprodukt til fremstilling af forbindelsen ovenfor, kan fremstilles på samme måde som 1-chlorethylhomologen, idet man fortsætter ch lore ringen.
Eksempel 12« 2-(diohlormethyl)-4-hydroxy-N-(2-thiazolyl)-8-trif luorme thyl--5-quinolinoarboxamid.
Trin A: 2-dichlormethyl-8-trifluormethyl-4H-3«1-benzoxazin--4-on.
Man opvarmer gradvis under omrøring 17,44 g 2-amino--3-(trifluormethyl)-benzoesyre fremstillet ifølge J, Med.
Chem. 16 (2) 101, 6 (1973) og 34,63 g diehloracetylchlorid.
Yed ca, 50°0 iagttager man en størkning samt en hurtig og regelmæssig frigørelse af HC1, som fortsætter i 1 time. Man iagttager derefter ved ca. 100°C, at reaktionsmilieuet bliver flydende, og der sker en forøgelse af frigørelsen af HC1 og en forhøjelse af temperaturen til 127°0. Man fortsætter opvarmningen indtil ophør af udviklingen af H01, og man får en brun opløsning. Man afkøler i isbad under omrøring. Man frasuger den dannede udfældning og udriver med ether og derefter med methanol. Man vasker med methanol. Der fås 23»82 g af den forventede forbindelse med smp. 179°C.
Trin B* 2-(dichloraoetylamino)-B-oxo-N-(2-thiazolyl)-3‘-tri-f luorme th.vlbenzenpropanamid.
Yed en temperatur mellem -3°0 og -1°C sætter man under omrøring og under nitrogenatmosfære 87»7 ml af en opløsning af n-butyllithium i hexan med en koncentration på 1,1 mol pr, liter til en opløsning indeholdende 8,65 g !T-(2-thia-zolyl)-acetamid og 304 ml tetrahydrofuran. Man holder under
DK 152212 B
15 omrøring ved mellem -3 og -1°0 i 20 minutter endnu. Man afkøler til -75°C, og man tilsætter ved denne temperatur under god omrøring mellem -73 og -75°C 9»073 g 2-dichlormethyl-8--trifluormethyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on i opløsning i 95 »5 ml tetrahydrofuran. Man omrører ved -75°C den fremkomne brune opløsning i 2 timer 30 minutter. Man hælder i en blanding af vand, is og HC1, Man dekanterer og frasuger det uopløselige materiale. Der fås 935 mg af den forventede forbindelse. Smp. 223°C. Man ekstraherer de vandige faser med ethyl-acetat. Man vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Der fås således 15,2 g af det forventede råprodukt. Man tilsætter 100 ml methylenchlorid, udriver, frasuger det uopløselige materiale, udriver med 30 ml methylenchlorid, suger fra, vasker med 10 ml methylenchlorid og får 7,47 g af den forventede forbindelse med smp. 223°C.
Trin 0: 2-(diohlormeth.yl)-4-hydroxy-ff-(2-thiazolyl)-8-tri- fluormethyl-3-quinolincarboxamid.
a) Man sætter en opløsning indeholdende 8,81 g 2-(di-chloracetylamino)-β-oxo-N-(2-thiazoly1)-3-(trifluormethy1)--benzenpropanamid og 100 ml dimethylformamid til en suspension indeholdende 1,06 g natriumhydrid og 50 ml dimethyl- formamid. Man holder under omrøring i 4 timer ved stuetemperatur. Man hælder i en blanding af vand, is og H01, Man frasuger den dannede udfældning, vasker den med vand og opløser den i 300 ml methylenchlorid. Man vasker methylenchloridfaser-ne med vand og tørrer dem over magnesiumsulfat. Man filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås således 8,5 g råprodukt med smp. 175°C. Man udriver forbindelsen i ethanol, suger fra og får 6,95 g af en forbindelse, som man omkrystalliserer af 215 ml ethylacetat under eliminering af spor af uopløseligt materiale. Der fås 5,015 g af den forventede forbindelse med smp. 204°C.
b) Man arbejder i analogi med trin C a) ovenfor, idet man benytter et ækvivalent kaliumcarbonat i stedet for natriumhydrid. Man får den forventede forbindelse. Smp. 204°C.
DK 152212B
16
Eksempel 13.
g-ehlormethyl-4-hydro3cy-lM2-thiazolyl) -8-trif luormethyl--3-quinolinoarbo:gamid.
Trin A? 2-ohlormeth.vl-8-trif luormeth.vl-4H-3.l-benzoxazin-3-on.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 12 ud fra 2-amino-3-fluormethylbenzoesyre og chloraeetylchlorid, får man den forventede forbindelse med smp. 76-78°C. frln B: 2-(ohloracetylamino)-g-oxo-N-(2-thiazolyl)-3-trifluorme th.ylbenzenpropanamid.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 12 ud fra den i trin A i nærværende eksempel fremstillede forbindelse og I-(2-thiazolyl)-acetamid, får man den forventede forbindelse med smp. 192-194°C.
Trin C: 2-chlormeth.vl-4-bydroxy-H-(2-thiazol.vl)-8-trifluorme th.vl-3-Ouinolincarboxamid.
Idet man arbejder som i trin C i eksempel 12 ud fra den i trin B i nærværende eksempel fremstillede forbindelse, idet man som base benytter dimethylaminopyridin og som opløsningsmiddel tetrahydrofuran, får man den forventede forbindelse. Smp. 218°G.
Eksempel 14.
2-(1-chloreth-Vl) -4-hyd roxy-N-(2 -t hiazol.vl)-8-trifluormethyl--3-quinolincarboxamid.
Trin A: 2-(l-chlorethyl) -8-trifluormeth.vl-4H-3. l-benzo&azin--4-on.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 12 ud fral-chlorpropionylchlorid og 2-amino-3-trifluormethylbenzoesyre, får man den forventede forbindelse. Smp. 112°C,
Trin B: 2-(1-chlorpropionvlamino)-β-οχο-3-trifluormethyl-E--(2-thiazolyl)-benzeppropanamid .
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 12 ud fra den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og U-(2-thia-zolyl)-acetamid, får man den forventede forbindelse, Smp.
215°C.
Trin 0: 2-Cl-chloreth.vl)-4-hydroxy-IT-(2-thiazoly3)-8-trifluorme thy,l-3-quinolincarbo3:amid.
Man arbejder i analogi med trin C i eksempel 13 ud DK 152212 B ' 17 fra den i trin B ovenfor opnåede forbindelse og får den forventede forbindelse· Smp. 190-192°C.
Eksempel 15« 2-( 1.1-dichlore tbyl) -4 -b.vd roxy-I-(2-thiazoly1) -8-t ri f luorme thv 1-3 -quinolincarboxamid,
Trin A: 2-(1,1-dichlorethyl)-8-trifluormethyl-4H-3·1-benzoxa-z in-4-on.
Idet man arbejder som i trin A i eksempel 12 ud fra 2-amino-3-trifluormethylbenzoesyre og dichlorpropionylchlorid, får man den forventede forbindelse. Smp· 120°C.
Trin B: 2-( 1.1-d ichlorpropionylamino)-β-oxo-N-(2-thiazolyl)--3-trifluormethylbenzenpropanamid.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 12 ud fra den i trin A fremstillede forbindelse og N-(2-thiazolyl)-acetamid, får man den forventede forbindelse· Smp· 136-138°C.
Trin C: 2-(l.l-dichlorethyl)-4-hydroxy-I-(2-thiazolyl)-8--trifluormethy1-3-quinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med trin C i eksempel 13 ud fra den i trin B ovenfor opnåede forbindelse og får den forventede forbindelse. Smp, 220°C.
Eksempel 16.
2- (d if luorme thyl) -4 -h_vd roxy-N - (2 -thiazolyl) -8-trif luorme th.yl--3-quinolincarboxamid.
Trin A: 2-(difluormethyl)-8-trifluormethyl-4H-3.1-benzoxa-zin-4-on·
Man arbejder som i trin A i eksempel 12 ud fra 2-ami-no-3-trifluormethylbenzoesyre og difluoreddikesyreanhydrid og får den forventede forbindelse. Smp, 82°C.
Trin B: 2-(difluoracetylamino)-3-oxo-3-trifluormethyl-K-(2--thiazolyl)-benzenpropanamid,
Man arbejder som i trin B i eksempel 12 ud fra den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og E-(2-thiazolyl)--acetamid og får den forventede forbindelse. Smp, 206°C.
Trin 0: 2-(d ifluorme thyl)-4-hydroxy-E-(2-thiazolyl)-8-tri-fluormethyl-3-quinolinoarboxamid.
Man arbejder i analogi med trin C i eksempel 13 ud fra
DK 152212 B
18 den i trin B ovenfor fremstillede forbindelse og får den forventede forbindelse« Smp. 226°C.
Eksempel 17« 2-(d ichlorme th.vl )-4-h.vd roxy-N - (2 -oxazolyl)-8-t rif luorme thyl--5 -quinolincarboxamid.
Trin A: 2-(diohloracetylamino)-g-oxo-ff-(2-oxazoly1)-3-tri-fluormethylbenzenpropanamid.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 12 ud fra den i trin A i eksempel 12 fremstilede forbindelse og N-(2--oxazolyl)-aeetamid, får man den forventede forbindelse.
Trin B: 2-(dichlormethyl)-4-hydroxy-lM2-oxazolyl)-8-tri-f luormethyl-3-quinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med trin G i eksempel 13 ud fra den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og får den forventede forbindelse, Smp. 220-225°C.
Eksempel 18.
2-d iohlormethyl-4-hyd roxy-H-(1-methyl-2-imidazoly1)-8-tri-fluormethy1-5-quinolincarboxamid.
Trin A: 2 -(diohloracetylamino) -β-οχο-Ν-(1-me th.vl-2 -imid a-zolyl)-3-trifluormethylbenzenpropanamid.
Idet man arbejder som i trin B i eksempel 12 ud fra den i trin A i eksempel 12 fremstillede forbindelse og 3ST—1— -methy1-2-imidazolyl)-acetamid, får man den forventede forbindelse.
Trin B: 2 -d i o hiorme t hy 1-4 -h.vd r oxy -g- (1-me thy 1-2 -imi d az oly l)--8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid.
Man arbejder i analogi med trin 0 i eksenpel 13 ud fra den i trin A ovenfor fremstillede forbindelse og får den forventede forbindelse. Smp. ca, 240°C (sønderdeling).
Eksempler på farmaceutiske præparater.
Man fremstiller tabletter efter recepten: forbindelse ifølge eksempel 1 50 mg tilsætningsstof vil dannelse af en tablet på 350 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstearat)
DK 152212B
19
Farmakologisk undersøgelse 1) Undersøgelse af smertestillende virkning
Den benyttede prøve er baseret på den iagttagelse ifølge R. Koster m.fl. (Fed. Proc. 1959, IB, 412), at in-traperitoneal indsprøjtning af eddikesyre på mus fremkalder gentagne strække- og vridebevægelser, som kan vare ved i mere end 6 timer. De smertestillende stoffer forebygger eller formindsker dette syndrom, som kan betragtes som et ydre tegn på en diffus abdominal smerte. Man benytter en 1%'s opløsning af eddikesyre i vand. Den dosis, som udløser syndromet, er under disse betingelser 0,01 ml/g eller 100 mg/kg eddikesyre.
Den undersøgte forbindelse indgives ad oral vej 30 minutter før indsprøjtningen af eddikesyre, idet musene har været fastende fra dagen før forsøget.
Strækkebevægelserne iagttages- og tælles for hver mus i en observationsperiode på 15 minutter, som begynder straks efter indsprøjtningen af eddikesyre.
Resultaterne udtrykkes ved hjælp af DA,-q, dvs. den dosis, som gør det muligt at opnå en formindskelse på 50% i antallet af strækkebevægelser i forhold til kontroldyr.
Resultaterne er som følger (oral indgift):
Forbindelse ifølge opfindelsen (eks. 1) .... DA^q = 0,6 mg/kg Forbindelse ifølge patentans. nr. 560/77 (eks. 4) .................................. då50 = 3 mg/kg 2) Undersøgelse af betændelseshæmmende virkning
Den betændelseshæmmende virkning bestemmes i forsøget med plantært ødem fremkaldt med carragenin hos rotter.
Man administrerer på hanrotter på 130-150 g 0,05 ml af en steril suspension på 1% carragenin på vristen på en bagpote.
På samme tid administrerer man den forbindelse, som skal undersøges, i en suspension af carboxymethylcellulose på 0,25% og med 0,02% Tween (indregistreret varemærke) ad oral vej.
Potens rumfang måles før administrationen og derefter 2 timer, 4 timer, 6 timer, 8 timer og 24 timer senere.
DK 152212 B
20
Intensiteten af betændelsen er maksimal 4-6 timer efter indsprøjtningen af carragenin. Forskellen mellem rumfanget af poterne på behandlede dyr og på kontroldyr viser den betændelseshæmmende virkning af forbindelsen.
Forbindelsen ifølge eksempel 1 viser sig inaktiv i en dosis på 50 mg/kg.

Claims (14)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-sub-stituerede 4-hydroxy-3-qiiinolincarboxylsyrederivater med den almene formel 1' Qr6 ΛΛ/ΐ , X hvor X i 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1-5 carbonatomer, en ligekædet eller forgrenet alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en trifluormethylgruppe, en trifluormethylthiogruppe eller en trifluormethoxygruppe, Rf^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R!2 betegner et hydrogenatom eller en mættet eller umættet ring, som kan indeholde et eller flere heteroatomer, som vælges blandt svovl, nitrogen og oxygen, og eventuelt er substitueret med en eller flere grupper, som vælges blandt a) halogener, b) alkylgrupper med 1-4 carbonatomer og enten usubstituerede eller substituerede med amino, alkylamino eller dialkylamino, hvor alkylgruppen indeholder 1-5 carbonatomer, c) en phenylgruppe, d) alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer, e) en hydroxygruppe, f) en trifluormethylgruppe og g) en nitrogruppe, eller R’^ og Rf2 danner tilsammen en vilkårlig af de ovennævnte mættede eller umættede ringe, idet ringen da er forbundet med nitrogenatomet ved en dobbeltbinding, R^ betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R^ betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, Rjj betegner et halogenatom på den betingelse, at R^, R4 og R5 ikke på samme tid hver betegner et fluoratom, og Rg betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer eller en aeylgruppe med 2-8 carbonatomer, eller deres additionssalte med syrer og baser, kendetegnet ved, DK 152212B — at man enten a) underkaster en forbindelse med formlen II OH hvor X har samme betydning som ovenfor, og ale betegner en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, og R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, indvirkning af et halogeneringsmiddel og derefter om ønsket indvirkning af et andet halogeneringsmiddel, som er forskelligt fra det første, til opnåelse af en forbindelse med formlen III^ OH I CO^alc . *5 hvor R*^, R*4 og R’^ har samme betydning som R^, R^ og R^ ovenfor, som man om ønsket underkaster indvirkning af en forbindelse med formlen Hal^M, hvor Hal^ betegner et halogenatom, og M betegner et alkalimetalatom, til opnåelse af en forbindelse med formlen Hig OH TY /-3 (II!,) hvor R* betegner et hydrogenatom, et halogenatom Hal-^, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R* betegner et hydrogenatom eller et halogenatom Hal^, og R’’^ betegner et halogenatom Hal·^, hvorpå man underkaster forbindelsen med formlen III^ eller forbindelsen med formlen IIIB indvirkning af DK 152 212 B et hydrolysemiddel til opnåelse af den tilsvarende syre med formlen IV OH . rvV% m hvor Ej, Βφ og har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket omdanner til funktionelt syrederivat, hvorpå man underkaster syren med formlen IV eller et funktionelt derivat af denne syre indvirkning af en forbindelse med formlen V M-R’p B^ (7) hvor R*^ og R*g har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I'A OH i. ✓CON-R^ .J(IV hvor X, R*2» R*2» ^3» °S ^5 har samme betydning som ovenfor svarende til en forbindelse med formlen If, hvor Rg betegner et hydrogenatom, hvilken forbindelse med formlen 1'^ man om ønsket underkaster indvirkning af et etherifieerings-eller esterificeringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen I'-g 0R' 6 I , CON-R', ^R5 DK 152212 B hvor X, B’^, Ε·2, Ej, B^ og Ej har samme betydning som ovenfor og Bfg har de for Eg angivne værdier med undtagelse af hydrogen, hvilken forbindelse med formlen I1^ eller I*B man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf, - eller at man b) underkaster en forbindelse med formlen VI pc: - X hvor X har samme betydning som ovenfor, indvirkning af en syre med formlen VII ?3 E,-C-C00H (VII) * t E5 hvor Ej, Βφ og Ej har samme betydning som ovenfor, eller et funktionelt derivat af syren med formlen VII til opnåelse af en forbindelse med formlen VIII (vi« X R5 hvor X har samme betydning som ovenfor, hvilken forbindelse man underkaster indvirkning af en forbindelse med formlen IX CH,-C0-]J-E» 5 · 1 (IX) ε·2 hvor B’^ og B'g har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen X /R'i ^ ✓ C0-CHo-C0N' - PC >> " / NH-CO-C—R, X \r R5 DK 152212B hvor R*^, Rf2, R^ og R^ har samme betydning som ovenfor, som man cykliserer i nærværelse af et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen 1'^ defineret som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen 1’^ man om ønsket underkaster indvirkning af et etherificerings- eller esteri-ficeringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen I'B defineret som ovenfor, hvilken forbindelse 1’^ eller I»B man om ønsket underkaster indvirkning af en syre: eller en base til dannelse af saltet deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelserne med formlen I* defineret som i krav 1, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen II Oil j** COpalc cn) hvor X har samme betydning som ovenfor, alc betegner en alkyl-gruppe med 1-8 carbonatomer, og R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, indvirkning af et halogeneringsmiddel og derefter eventuelt indvirkning af et andet halogeneringsmiddel, som er forskelligt fra det første, til opnåelse af en forbindelse med formlen IIIA . , .H'- / cf-EV X Nr’5 hvor R’^, R1^ og R’jj har samme, betydning som R^, R^ og R^ ovenfor, hvilken forbindelse man om ønsket underkaster indvirkning af en forbindelse med formlen Ha^M, hvor Hal^ betegner et halogenatom, og M betegner et alkalimetalatom, til opnåelse af forbindelsen med formlen IIIB DK 152212B OH /E"3 x V* ^R"5 hvor Rf,j betegner et hydrogenatom, et halogenatom Hal, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, R*betegner et hydrogenatom eller et halogenatom Hal^, og H* betegner et halogenatom Hal^» hvorefter man underkaster forbindelsen med formlen III^ eller forbindelsen med formlen IIIB indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af en tilsvarende syre med formlen 17 OH (IV) ^ E hvor I^fR^ og R^ har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket omdanner til funktionelt syrederivat, hvorefter man underkaster syren med formlen 17 eller et funktionelt derivat af denne syre indvirkning af en forbindelse med formlen 7 M-R'9 R< <T) & X hvor R’j og R*2 har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af forbindelsen med formlen )H _ /CON-R’p X e5 DK 15221 hvor X, R^, R*2, R^, R^ og R^ bar samme betydning som ovenfor, svarende til en forbindelse med formlen I*, hvor Rg betegner et hydrogenatom, hvilken forbindelse med formlen 1’^ man om ønsket underkaster indvirkning af et etherificerings-eller esterificeringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen I*·« ®-6 L/X 1 »*.) c<_ il B · X E5 . hvor X, Rfjj» R*2* R4 og R^ har samme betydning som ovenfor, og R*g har de .ovenfor for Rg angivne værdier med tindtagelse af hydrogen, hvilken forbindelse med formlen 1*^ eller I»B man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelserne med formlen I» defineret som i krav 1, k e n -detegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen VI fY"* m) hvor X har samme betydning som ovenfor indvirkning af en syre med formlen VII r4-c-cooh (VII) % hvor R^, R^ og R^ har samme betydning som ovenfor eller et funktionelt derivat af syren med formlen VII til opnåelse af en forbindelse med formlen VIII DK 152212B O fVS' ./¾ c —-^ χ/ \*5 hvor X har samme betydning som ovenfor, som man underkaster indvirkning af en forbindelse med formlen IX CH^-CO-U-R't 3 · 1 (IX) E-2 hvor R’·^ og R*2 bar samme betydning som ovenfor til opnåelse af forbindelsen med formlen X ----C0-0H2-C0N^ (x) ^ HH-CO-C/^5 3 / X V B5 hvor R'-^, Rf2> Ej» R^ og har samme betydning som ovenfor, som man cykliserer i nærværelse af et alkalisk middel til opnåelse af en forbindelse med formlen 1·^ defineret som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen 1^ man om ønsket underkaster indvirkning af et etherificerings- eller esterifice-ringsmiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IfA eller I'-gjScmman om make t underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3» kendetegnet ved, at det funktionelle derivat af syren med formien VII er et halogenid eller anhydrid, og at reaktionen mellem forbindelsen med formlen VIII og forbindelsen med formlen IX finder sted i nærværelse af et organolithiumderivat eller et lithiumamid.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2.til fremstilling af forbindelserne med formlen I DK 152212B OH , JL JL ^-CON-R, I Ϊ T R>R3 «« \R5 hvor X er defineret som i krav 1, R^ betegner et bydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, Rg betegner en gruppe, som vælges blandt thiazolyl, 4,5-dihydrothiazo-lyl, pyridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrimidyl og tetrazolyl, eventuelt substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og phenyl eventuelt substitueret med i det mindste en gruppe, som vælges blandt hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, trifluor-methyl, nitro og halogenatomer, og R^, R^ og R^ er defineret som i krav 1 samt deres additionssalte med syrer og baser, kendetegnet ved, at man underkaster forbindelsen med formlen III^ eller forbindelsen med formlen Hig indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af en tilsvarende syre med formlen IV (IV) * hvor R^, R^ og R(j har samme betydning som ovenfor, som man om ønsket omdanner til funktionelt syrederivat, hvorefter man underkaster syren med formlen IV eller et funktionelt derivat af denne syre indvirkning af en forbindelse med formlen V* HN~R0 » * (V·) R1 hvor R^ og Rg er defineret som ovenfor, til opnåelse af forbindelsen med formlen I, som man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet der- DK 152212B af.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen na OH I C02alc χγ-γ' (Iia) hvor X og alc har samme betydning som i krav 2, indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen III. OH | CO.alc /"'3 Cm,)' hvor R*og R^ betegner enten et hydrogenatom eller det samme halogenatom som R^, hvilken forbindelse ΙΙΙ& man om ønsket underkaster indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen IV„ OH a rrV°2H n (i7a) som man om ønsket omdanner til funktionelt syrederivat, hvorefter man underkaster enten syren med formlen IV_ eller et α funktionelt derivat af denne syre indvirkning af en forbindelse med formlen V HB-E-! (v) ε·2 DK 152212B hvor R*·^ og R’ghhar samme betydning som ovenfor, til opnåelse af en forbindelse med formlen I'q jOH (I'c5 .. I CO N-R'2 I ^ ί R R4 hvor X, R*^, r»2, r» R^ og Rjj har samme betydning som ovenfor, svarende til en forbindelse med formlen I’, hvor Rg betegner et hydrogenatom, og R^ har værdierne af R’’’^, hvilken forbindelse med formlen I’q man om ønsket underkaster indvirkning af et etherifieerings- eller esterificeringsmid-del til opnåelse af en forbindelse med formlen I’p OR' yR' I 6 / 2 nrV”'v··. “v RS hvor X, R’·^, R’g, R* **3, ^4 og R5 har samme betydning som ovenfor og R’g har de tidligere for Rg angivne værdier med undtagelse af hydrogen, hvilken forbindelse med formlen I’c eller I’^ man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf,
7, Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af forbindelserne med formlen I defineret som i krav 4 samt deres salte, kendetegnet ved, at man underkaster en forbindelse med formlen II_ Si ^291° i11·) X DK 152212B hvor X og alc har samme betydning som i krav 1, indvirkning af et halogeneringsmiddel til opnåelse af forbindelsen med formlen III a Σ \h5 hvor R* * og R^ betegner enten et hydrogen^tom eller samme halogenatom som R^, hvilken forbindelse ΙΙΙ& man underkaster indvirkning af et hydrolysemiddel til opnåelse af en forbindelse med formlen I70 α 0*1-H4 Σ// \ϊ5 som man om ønsket omdanner til funktionelt syrederivat, hvorefter man underkaster enten syren med formlen I7_ eller et α funktionelt derivat af denne syre indvirkning af en forbindelse med formlen 7*, hvor R^ og ^ er defineret som ovenfor, til opnåelse af forbindelsen med formlen I, som man om ønsket underkaster indvirkning af en syre eller en base til dannelse af saltet deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, 5, 6 eller 7, kendetegnet ved, at det benyttede halogeneringsmiddel er R-chlor- eller R-bromsuccinimid.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 2 eller 6, kendetegnet ved, at man underkaster forbindelsen med formlen III , IIIb eller III_ indvirkning af en forbindelse med Α ΰ a formlen V HN-RU R- (▼> “ 2 DK 152212B hvor og E*2 er defineret som i krav 2, i nærværelse af et trialkylaluminium til dannelse af en forbindelse med formlen 1*^ eller I*q defineret som i krav 2 eller 6, hvorpå man om ønsket fortsætter syntesen som beskrevet i krav 2 eller 6.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1-9, kendetegnet ved, at man som udgangsstof benytter en forbindelse med formlen II, II eller YI, hvor X betegner en trifluor- α methylgruppe.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1-9, kendetegnet ved, at man som udgangsstof benytter en forbindelse med formlen V, V' eller IX, hvor R’^ eller R^ betegner et hydrogenatom.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 1-9, kendetegnet ved, at man som udgangsstof benytter en forbindelse med formlen V, V* eller IX, hvor R’g eller Rg betegner en thiazolylgruppe.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 1-12, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen 1' eller I, hvor gruppen ?3 -c-r4 R5 betegner gruppen -CHCi 2.
14. Fremgangsmåde ifølge krav 1-12, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(dichlormethyl)-4-hy-droxy-N-(2-thiazolyl)-8-trifluormethyl-3-quinolincarboxamid samt dets additionssalte med syrer og baser.
DK217281A 1980-05-19 1981-05-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater DK152212C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8011100A FR2482596A1 (fr) 1980-05-19 1980-05-19 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR8011100 1980-05-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK217281A DK217281A (da) 1981-11-20
DK152212B true DK152212B (da) 1988-02-08
DK152212C DK152212C (da) 1988-08-08

Family

ID=9242091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK217281A DK152212C (da) 1980-05-19 1981-05-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4397856A (da)
EP (2) EP0040573B1 (da)
JP (1) JPS5731665A (da)
AT (2) ATE8783T1 (da)
AU (1) AU543580B2 (da)
CA (1) CA1184558A (da)
DE (2) DE3165209D1 (da)
DK (1) DK152212C (da)
ES (1) ES8203889A1 (da)
FI (1) FI77030C (da)
FR (1) FR2482596A1 (da)
HU (1) HU184853B (da)
IE (1) IE56506B1 (da)
OA (1) OA06814A (da)
PH (2) PH17403A (da)
PT (1) PT73050B (da)
ZA (1) ZA813293B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2532314B1 (fr) * 1982-08-25 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
FR2553769B1 (fr) * 1983-10-20 1986-03-14 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
US4731480A (en) * 1985-07-29 1988-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
US4844732A (en) * 1985-10-24 1989-07-04 Daicel Chemical Industries Ltd. Pyridine-3-carboxamide derivatives
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4410539A1 (de) * 1994-03-26 1995-09-28 Sandoz Ag Verwendung von 4 H-3,1-Benzoxazin-4-on-Verbindungen zur Verbesserung der Lichtechtheit von Textilmaterialien
ES2248923T3 (es) * 1997-12-22 2006-03-16 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC 4-hydroxiquinolin-3-carboxamidas y hidrazidas como agentes antivirales.
WO2006051704A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. イミン化合物
DK2609083T3 (da) 2010-08-27 2015-03-30 Gruenenthal Gmbh Substituerede 2-oxy-quinolin-3-carboxamider som KCNQ2/3 modulatorer
WO2012025237A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
CA2804824A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Gruenenthal Gmbh Substituted quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
TWI552750B (zh) 2010-08-27 2016-10-11 歌林達股份有限公司 作為ｋｃｎｑ２／３鉀離子通道調節劑之經取代之２－氧基－及2－硫基－二氫喹啉－３－羧醯胺
CA2807886A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK150512B (da) * 1976-02-11 1987-03-16 Roussel Uclaf Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB874980A (en) * 1958-12-17 1961-08-16 Imp Cmemical Ind Ltd Quinoline derivatives
US3357977A (en) * 1964-01-06 1967-12-12 Minnesota Mining & Mfg Novel anthranyl intermediates
HU173974B (hu) * 1971-08-30 1979-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija proizvodnykh 3,1-benzoksazin-4-ona
GB1410178A (en) 1972-03-13 1975-10-15 Pfizer Substituted quinazolinones as herbicides
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US3989698A (en) * 1975-02-20 1976-11-02 The Sherwin-Williams Company Process for preparing benzoxazines
FR2377400A2 (fr) * 1977-01-18 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4229831A (en) * 1978-12-22 1980-10-21 Burroughs Corporation Drift compensated fiber optic-receiver

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK150512B (da) * 1976-02-11 1987-03-16 Roussel Uclaf Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf

Also Published As

Publication number Publication date
DK217281A (da) 1981-11-20
FR2482596B1 (da) 1983-04-29
US4518775A (en) 1985-05-21
AU7068981A (en) 1981-11-26
JPS5731665A (en) 1982-02-20
HU184853B (en) 1984-10-29
OA06814A (fr) 1982-12-31
ATE54913T1 (de) 1990-08-15
PT73050A (fr) 1981-06-01
DE3177205D1 (de) 1990-08-30
US4397856A (en) 1983-08-09
FI811529L (fi) 1981-11-20
DK152212C (da) 1988-08-08
IE811112L (en) 1981-11-19
AU543580B2 (en) 1985-04-26
CA1184558A (fr) 1985-03-26
EP0143123B1 (fr) 1990-07-25
EP0143123A2 (fr) 1985-06-05
PT73050B (fr) 1983-02-08
EP0040573B1 (fr) 1984-08-01
ZA813293B (en) 1982-05-26
ATE8783T1 (de) 1984-08-15
EP0143123A3 (en) 1986-09-03
FI77030C (fi) 1989-01-10
FR2482596A1 (fr) 1981-11-20
DE3165209D1 (en) 1984-09-06
EP0040573A2 (fr) 1981-11-25
FI77030B (fi) 1988-09-30
ES502264A0 (es) 1982-04-01
PH17403A (en) 1984-08-08
PH21164A (en) 1987-08-05
IE56506B1 (en) 1991-08-28
ES8203889A1 (es) 1982-04-01
JPS6340430B2 (da) 1988-08-11
EP0040573A3 (en) 1982-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152212B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater
AU2013272007B2 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
AU2013272011B2 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
Saari et al. Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors. 2. Analogs of 3-aminopyridin-2 (1H)-one
DK150512B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quino-lincarboxylsyrederivater eller syreadditionssalte deraf
DK149344B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider
DK148280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater
BRPI0610150A2 (pt) composto, pró-droga, processo para produzir o composto, composição farmacêutica, antagonista do receptor de crf, e, uso do antagonista do receptor de crf
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
US4988708A (en) Analgesic and anti-inflammatory 4-OH quinoline carboxylic acid derivatives
AU2004249697B2 (en) Thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
JP2000508299A (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
US4736033A (en) Certain 1,3-dihydro-1-[heterocyclic)imino]-furo-[3,4-b]quinoline 9-ol compounds having analgesic and anti-inflammatory activity
JPS63243074A (ja) ピリジンの新誘導体、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含む組成物
DK172034B1 (da) 4-OH-quinolincarboxylsyrederivater, deres fremstilling, mellemprodukter ved deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
NO158184B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenylindazol-3-on-forbindelser og deres salter.
DK150508B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazol- eller benzthiazol-2-carboxylsyreestere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller aminosyre- eller glucuronsyrekonjugatsalte heraf
EP0261503A1 (en) Heterocyclic amido derivatives of substituted benzoic acids and therapeutic compositions which contain them as active principle
NO893653L (no) Quinolinderivater og deres fremstilling.
DK142767B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol.
CN103664804B (zh) 吡考他胺类似物、制备方法及其应用
KR100282153B1 (ko) 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체
KR810000717B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
US4134898A (en) N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters
FR2632305A1 (fr) Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired