DK151966B - Fremgangsmaade til fremstilling af 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclooe3.2.1aaoctan-1-yl-eddikesyre - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclooe3.2.1aaoctan-1-yl-eddikesyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK151966B DK151966B DK195381AA DK195381A DK151966B DK 151966 B DK151966 B DK 151966B DK 195381A A DK195381A A DK 195381AA DK 195381 A DK195381 A DK 195381A DK 151966 B DK151966 B DK 151966B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid
- ether
- bromo
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 4,8-DIMETHYL-5-HYDROXY-7-NONEN-1-YL Chemical class 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims 1
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CCXHMPZXKYIXPU-MDZDMXLPSA-N (e)-undec-3-en-2-one Chemical compound CCCCCCC\C=C\C(C)=O CCXHMPZXKYIXPU-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VBTMMPMUTXKBBG-BYJZHYHWSA-N (5E)-undeca-1,5,9-triene Chemical compound C=CCC\C=C\CCC=CC VBTMMPMUTXKBBG-BYJZHYHWSA-N 0.000 description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N octyl acetate Chemical compound CCCCCCCCOC(C)=O YLYBTZIQSIBWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQVBDTYIJUEQLV-YCZBXKBJSA-N (5E)-undeca-5,9-dien-2-one Chemical compound CC(CC\C=C\CCC=CC)=O NQVBDTYIJUEQLV-YCZBXKBJSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOYUGIKLXBEGIN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dioxabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1OOC2 ZOYUGIKLXBEGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOEJJDCBBKYZBU-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(bromomethyl)-5-methoxyoxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-one Chemical compound O1C(OC)(CBr)CCC1C1(C)OC(=O)CC1 VOEJJDCBBKYZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRDHAXIOHKTIGF-JECBFZOVSA-N Zoapatanol Chemical compound CC(C)=CCC(=O)[C@H](C)CCC[C@]1(C)OC\C(=C\CO)CC[C@H]1O XRDHAXIOHKTIGF-JECBFZOVSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- JZFQBWFDNWORAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-3-oxohept-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)CCC(C)=C JZFQBWFDNWORAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDDNYDPRCCDQQJ-UHFFFAOYSA-N 3'-(3-hydroxyphenyl)-4-methylspiro[1h-1,4-benzodiazepine-3,2'-oxirane]-2,5-dione Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=CC=C2NC(=O)C11OC1C1=CC=CC(O)=C1 BDDNYDPRCCDQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJYHOMUEWSGQJ-UHFFFAOYSA-N 3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1OCC2CCC1O2 YWJYHOMUEWSGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDHAXIOHKTIGF-UKHUEATNSA-N 9-[(2r,3s,6e)-3-hydroxy-6-(2-hydroxyethylidene)-2-methyloxepan-2-yl]-2,6-dimethylnon-2-en-5-one Chemical compound CC(C)=CCC(=O)C(C)CCC[C@@]1(C)OC\C(=C\CO)CC[C@@H]1O XRDHAXIOHKTIGF-UKHUEATNSA-N 0.000 description 1
- XHFRPQYXXNZQDV-UHFFFAOYSA-N C(C)C12COC(C(CC1)O2)(C)CCCC(C(CCC(=C)C)OC(C)=O)C Chemical compound C(C)C12COC(C(CC1)O2)(C)CCCC(C(CCC(=C)C)OC(C)=O)C XHFRPQYXXNZQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004385 CaHg Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 101000845005 Macrovipera lebetina Disintegrin lebein-2-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XRDHAXIOHKTIGF-UHFFFAOYSA-N Zoapatanol Natural products CC(C)=CCC(=O)C(C)CCCC1(C)OCC(=CCO)CCC1O XRDHAXIOHKTIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- HNZUNIKWNYHEJJ-FMIVXFBMSA-N geranyl acetone Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CCC(C)=O HNZUNIKWNYHEJJ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- HNZUNIKWNYHEJJ-UHFFFAOYSA-N geranyl acetone Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=O HNZUNIKWNYHEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
DK 151966 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1 RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1 -yl) -4-methy I -3,8-dioxabicyclo [3.2.1] octan -1 -y I -eddi kesy re med form -len 05 ch3 (I) 10
Forbindelsen med formel (I), der er aktiv som uterus-evakuerende middel, og dens fremstilling ud fra zoapatanol, 2S,3R,6E-(2"-hydroxyethyliden)-2-methyi-2-(4' ^’-dimethyl-S'-oxo-y-nonenyl)-oxepan-3-ol, udvundet fra zoapatle-planten, beskrives i USA-15 patentskrift nr. 4.102.895. For en nærmere beskrivelse af isoleringen af zoapatanol fra zoapatle-planten henvises til USA-patent-skrift nr. 4.086.358.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til syntetisk fremstilling af forbindelsen med formlen (I), hvilken frem-20 gangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte. Mange af de mellemprodukter, der benyttes ved syntesen, er hidtil ukendte forbindelser.
Syntesen omfatter flere trin, som er sammenfattet i det efterfølgende skematiske diagram: 25 30 / 35
DK 151966 B
S
yjy yJX" 1 2
NB S V
yJX,
i I
I !· H5I06 ψ2* Cr03-ii2SU4 yjOS. ^=SS> 5 (a+b) 6a HC(OCH,),
+ -5 5 H
y *&“· Æ 7 6Ϊ) 6c
DK 151966 B
3 »MT*· ^ >-#- CHs CHj — 8_ (a+b) /Hf3 CO2R1
Nal, LDA.
Ψ
O /,—ν°°Η3 1. NaOH, MeOH . O
2. Toluen , h // £ “3 CH3 3 CH3 10 9_ (a+b) 1. NaBH4 V,2· *2° 11 (a+b) —
DK 151966 B
4 CHg 05 12 il i p-TSOH i Φ"4 ' 5¾ 1° yvX^>£0^CH2C02C2H5 3 CH3 14
15 NaOH
H+ >r „ y^r^Qr**·
Ch3 ch3 I_ 25 hvori X er hydrogen eller hydroxy, Z er hydrogen eller en mesylgruppe, er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, R 1 er hydrogen eller en acylgruppe med 2-5 carbonatomer,
Rg er en acylgruppe med 2-5 carbonatomer, LDA er lithiumdiisopro- 30 pylamid, TMS er en trimethylsilylgruppe, NBS er N-bromsuccinimid og MCPBA er m-chlorperoxybenzoesyre.
Som det fremgår af diagrammet, omfatter det første syntesetrin fremstillingen af en enolsilylether (2) ved omsætning af geranylace-tone (1) med trimethylsilyfchlorid, fx. i nærværelse af lithiumdi- 35 isopropylamid i et passende opløsningsmiddel. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -80°C og +15°C. Den foretrukne reaktionstemperatur er -70°C. Passende opløsningsmidler, som
DK 151966 B
5 kan anvendes, omfatter tetrahyd rof uran, dioxan, diethylether og dimethoxyethan. Udgangsmaterialet (1) kan fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet af Stork & Burgstahler [Stork, G. og Burg-stahler, A.W., J. Amer. Chem. Soc., 77, 5068 (1955)]. Enolsilyl-05 etheren (2) omsættes dernæst med et bromeringsmiddel såsom N-bromsuccinimid til dannelse af brom-ketonen (3). Omsætningen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -80°C og 0°C. Den foretrukne temperatur er ca. -78°C. Som opløsningsmidlet for omsætningen kan anvendes tetrahyd rof uran, dioxandiethylether og dime-10 thoxyethan.
Terminal-dobbeltbindingen i brom-ketonen (3) omdannes dernæst til epoxidet (4) ved omsætning med en peroxysyre såsom fx. m-chlorperoxybenzoesyre, pereddikesyre, permaleinsyre, perbenzoesy-re, perphthalsyre og pertrifluoreddikesyre i et passende opløsnings-15 middel såsom fx. methylenchlorid, chloroform og diethylether. Omsætningen gennemføres i almindelighed ved en temperatur mellem -10°C og 20°C. Den foretrukne reaktionstemperatur er 0°C, selvom stuetemperatur også kan anvendes. Epoxidet (4) omdannes dernæst til det tilsvarende aldehyd (5a, X=H) ved omsætning med periodsyre, 20 fx. i et vandigt medium såsom vandig tetrahyd rof uran, dioxan og dimethoxyethan. Omsætning af aldehydet (5a) med fx. Jones reagens giver den tilsvarende carboxylsyre (5b). Oxidationen kan gennemføres ved en temperatur mellem -10°C og stuetemperatur i et passende opløsningsmiddel såsom acetone, methylenchlorid og chloroform.
25 Den foretrukne reaktionstemperatur er 0°C. Syren separeres fra reaktionsblandingen ved teknikker, der er kendt af fagmanden.
Brom-ketonsyren (5b) omdannes til cis-brom-hemiketal-y-lakto-nen (6a) ved omsætning med en peroxysyre såsom fx. m-chlorper-oxybenzoesyre, perbenzoesyre og perphthalsyre. Omsætningen kan 30 gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur i et passende opløsningsmiddel såsom fx. methylenchlorid, chloroform og ether. Den foretrukne reaktionstemperatur er ca. 2°C. Remanensen, som indeholder cis-brom-hemiketal-y-laktonen (6a), omdannes til en blanding af cis- og trans-ketaler (6b og 6c) ved omsætning med tri-35
DK 151966B
6 alkylorthoformiat såsom trimethylorthoformiat og triethylorthoformiat, fx. ϊ nærværelse af en stærk vandfri syre såsom fx. svovlsyre, phosphorsyre, kaliumhydrogensulfat og p-toluensulfonsyre i en alkohol såsom fx. methanol eller ethanol. Omsætningen kan gennemføres ved en 05 temperatur mellem 0°C og stuetemperatur. Det foretrukne temperaturområde er ca. 2°-5°C.
Cis-brom-ketaien (6b) i blandingen af cis/trans-brom-ketaler (6b og 6c) omdannes til den bicykliske ketalsyre (7) ved omsætning med et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydrox-10 id, fx. i et stærkt polært aprot opløsningsmiddel såsom fx. dimethyl-sulfoxid. Den bicykliske ketaisyre (7) omdannes til 2-hydroxypropyl- 3,8-dioxa-bicyclo[3.2.1]octanen (8a, Z=H) ved omsætning med dibo-ran, fx. i et passende opløsningsmiddel såsom tetrahyd rof uran. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og stue-15 temperatur. Det bicycliske ketal-mesylat (8b, Z=mesyl) fremstilles ved omsætning af den bicykliske hydroxypropylforbindeise (8a) med methansulfonylchlorid, fx. i nærværelse af en tertiær amin såsom fx. triethylamin og pyridin. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur. Det foretrukne temperaturområ-20 de er ca. 0°C til 5°C.
Det bicykliske ketal-mesylat (8b) omdannes til nonenyl-3,8-di-oxabicyclo[3.2.1]octanen (9a, R^=alkyl) ved først at omdanne det til et halogenderivat ved omsætning med et halogenid såsom natriumio-did eller lithiumbromid og dernæst at omsætte halogenderivatet med 25 alkyl-2,6-dimethyl-3-oxo-6-heptenoat, fx. i nærværelse af en stærk alkalimetalbase såsom natriumhydrid, lithiumdiisopropylamid, kalium-t-butoxid, natriumamid, natriummethoxid og natriumethoxid, fx. i et passende opløsningmiddel såsom tetrahyd rof uran dioxan, diethyl-ether og dimethoxyethan.
30 Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 0°C
og stuetemperatur. Det foretrukne temperaturområde er 0°C til 10°C. Efter fjernelse af opløsningsmidlerne kan vandfrit dimethyl-formamid sættes til reaktionsblandingen og β-keton-esteren (9a, = alkyl) separeres fra reaktionsblandingen ved teknikker, som er kendt 35 for fagmanden.
DK 151966 B
7 β-keton-esteren (9a) omrøres dernæst i en basisk vandig-alko-hollsk opløsning indtil der er opnået decarboxylering, som resulterer i dannelsen af ketonen (10). Som base kan der anvendes et vandigt hydroxid såsom vandig natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
05 Den foretrukne alkohol er methanol. Den delvis opnåede β-ketonsyre (9b, R=H) decarboxyleres til 10, fx. ved opvarmning i et opløsningsmiddel såsom toluen, benzen eller cymen.
Ketonen (10) reduceres til den tilsvarende alkohol (11a, Rg^H) ved reduktion med et keton-reducerende middel såsom natriumbor-10 hydrid, lithiumborhydrid og lithiumaluminiumhydrid, fx. i et passende opløsningsmiddel såsom fx. ethanol, tetrahyd rof uran og methanol. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 0°C og stuetemperatur. Det foretrukne temperatu rom ride er 0°C til 5°C.
Alkoholen (11a) omdannes til den tilsvarende ester (11b) ved 15 omsætning med et carboxylsyreanhydrid eller acylhalogenid såsom fx. eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, acetylchlorid, benzoylchlorid, etc., fx. i nærværelse af en base såsom pyridin eller trimethylamin.
Hemi-ketalen (12) fremstilles ved behandling af ketalen (11b) 20 med en stærk syre såsom en vandig saltsyre, svovlsyre eller phos-phorsyre, fx. i et passende opløsningsmiddel såsom acetone, tetra-hydrofuran eller dioxan. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved en temperatur mellem 30°C og 60°C, selvom stuetemperatur også kan anvendes. Anbringelsen af de to sidste carbonatomer i zoapatanol-25 derivatets struktur tilvejebringes ved hjælp af en Wittig-reaktion på hemi-ketalen (12) med (carbethoxymethylen)triphenylphosphoran, fx. ved forhøjet temperatur for at opnå esteren (13). Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur mellem 90°C og 150°C, det foretrukne temperaturområde er imidlertid 110°C til 130°C.
30 Isomerisering af dobbeltbindingen i esterens (13) sidekæde til 7-nonenyl-isomeren (14) tilvejebringes ved behandling af esteren (13) med p-toluensulfonsyre, fx. i et carbonhydrid-opiøsningsmiddel såsom benzen eller toluen. Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Den fri syre (I) opnås 35 ved hydrolyse af esteren (14) iht. teknikker, som er kendt af fagmanden.
DK 151966 8
Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler. Eksempel 1 6,10-dimethyl-2-trimethylsilyloxy-5(E)-1,5,9-undecatrien (2) 05 Triphenylmethanindikator (50 mg) sættes til diisopropylamin (destilleret fra lithiumaluminiumhydrid, 6,5 mg, 0,046 NI) opløst i tetrahyd rof uran (destilleret fra lithiumaluminiumhydrid, 60 ml). Opløsningen afkøles til -10°C (is-methanolbad) og der tilsættes n-bu-tyllithium i hexan (18,7 ml 2,4 M, 0,044 NI) under omrøring ved 10 -10°C. Den resulterende opløsning holdes ved -10°C i 20 minutter og dernæst ved -70°C i yderligere 20 minutter. Under omrøring ved -70°C tilsættes geranylacetone (6,2 g, 0,032 NI) opløst i vandfri te-trahydrofuran (6,0 ml) til ovennævnte opløsning inden for et tidsrum pi ca. 15 minutter efterfulgt af tilsætning af en friskt fremstillet 15 blanding af trimethylsilylchlorid (15 ml, 0,118 NI) og triethylamin (2,6 ml, 0,018 NI) i tetrahyd rof uran (20 ml) via en kanyle. Efter reaktionsblandingens henstand ved -70°C i 1½ time tilsættes fast NaHCOg efterfulgt af en mættet vandig NaHCOg-opløsning (70 ml), som også tilsættes ved -70°C. Under denne tilsætning stiger tempe-20 raturen hurtigt til -10°C og holdes ved -10°C ved hjælp af et tør-is-acetonebad. Efter tilsætningen af NaHCO^-opløsningen fjernes afkølingsbadet og erstattes af et vandbad. De to lag separeres, og det vandige lag reekstraheres med ether. Etherekstrakterne kombineres med tetrahydrofuranlaget, og opløsningen vaskes med mættet vandig 25 NaCI-opløsning, tørres med Na2SO^, filtereres og inddampes i vakuum til opnåelse af rå 6,10-dimethyl-2-trimethylsilyloxy-5(E)-1,5,9-undecatrien (8,7 g) som en bevægelig gul olie.
TLC (CH2CI2): Rf = 0,95; IR (ren): 1647, 1620, 1253, 849 cm NNIR (CDCIgå): 5,10 (m, 2H, olefinprotoner); 4,02 (s, 2H, 30 *s^O-Si); 2,03 (m, 8H, -CH -CH -); 1,68 (br. s, 3H,
X
HT ΊΗ 35
DK 151966 B
9 \_/ -*\=r i \ CH,/ \i ' CH H ); 1,62 (br sm 6H, —3 « . x
Eksempel 2 1-brom-6,10-dimethyl-5(E)-5,9-undecadien-2-on (3) 10 Vandfri fast NaHCO^ (3,3 g) sættes til ri 6,10-dimethyl-2-tri- methylsilyloxy-5(E)-1,5,9-undecatrien (8,7 g, 0,032 M) opløst i te-trahydrofuran (170 ml) under omrøring. Blandingen afkøles til -78°C under nitrogen, og der tilsættes fast N-bromsuccinimid (6,04 g, 0,034 M). Reaktionsbiandingen omrøres ved -78°C i 2 timer og hældes der-15 næst i en omrørt blanding af iskold 10% vandig NaHCOg-opløsning og ether. Det organiske lag separeres, vaskes med 10% vandig NagSO^-opløsning og mættet, vandig NaCI, tørres med Na2SO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1-brom-6,10-dimethyl-5(E)-5,9-undecadien-2-on som en brun olie (8,6 g, 98,4%).
20 TLC (CH2CI2): Rf = 0,90; IR (ren): 1724, 845 cm'1: NMR
O
II
(CDCIgå): 5,01 (m, 2H, vinylprotoner); 3,85 (s, 2H, -C-CHg-Br):
O
II
2,55 (m, 2H, -CHg-C-CHg-Br); 2,28-1,96 (m, 6H, methylener ally-25 lisk til dobbeltbinding); 1,66 (m, 3H, cis-vinylmethyl); 1,61 (m, 6H, trans-vinylmethyler).
Eksempel 3 1-brom-6,l0dimethyl-9,10-oxido-5(E)-undecen-2-on (4) 30 Vand (250 ml) og mættet NaHC03~H20 (250 ml) sættes til 1- brom-6,10-dimethyl-5(E)-5,9-undecadien-2-on (31,5 g, 0,115 M) opløst i CH2CI2 (500 ml). En opløsning af m-chlorperoxybenzoesyre (MCPBA; 22,0 g, 0,127 M) opløst i CHgClg (500 ml) sættes dråbevis til den omrørte blanding ved +20°C inden for et tidsrum pi 3 timer.
35 CH202-laget separeres, vaskes med NaCI-H20, tørres med Na2SO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af rå 1-brom-6,10-dime-thyl-9,10-oxido-5(E)-undecen-2-on (33,3 g).
DK 151966 B
j ; 10 j i TLC (Et20): Rf = 0,77, NMR (CDCI3,6): 5,08 (m, 1H, vinylpro- j ton); 3,87 (s, 2H, -C-CHg-Br); j o i i 2,68 (t, 1H, 9-H); 1,67 (br. s, 3H, 6(E)CH3); 1,30 (s, 3H, j 05 10(Z)CH3); 1,27 (s, 3H, 10(E)CH3>. j
Det ri produkt anvendes uden yderligere rensning i det føl- j gende trin.
i
Ekempel 4 ; l 10 1-brom-6-methyl-2-oxo-5(E)-nonen-9-al (5a) ,
Periodsyre (34,6 g, 3x0,051 M) opløst i vandig tetrahydro-furan (240 ml, 5% volumen) sættes til rå 1-brom-6,10-dimethyl-9,10- I
ox?do-5(E)-undecen-2-on (14,7 g, 0,051 M) i vandig tetrahyd rof uran (240 ml, 5% volumen) under omrøring ved 20°C over et tidsrum på 3 15 minutter, og blandingen omrøres ved 20°C i yderligere 9 minutter. (
Reaktionsblandingen sættes dernæst til en omrørt blanding af iskold 1 mættet NaHCOg-HgO (400 ml) og ether (700 ml). Blandingen filteres, i det organiske lag frasepareres, vaskes med 10% NaHC0o-Ho0,
O C. I
NaCI-Η,,Ο, tørres med Na2SC>4, filtreres og koncentreres i vakuum 20 til opnåelse af rå 1-brom-6-methyl-2-oxo-5(E)-nonen-9-al (14,5 g).
TLC (10% ether i CH2CI2): Rf = 0,52, IR (ren): 2730 (CH af aldehyd), 1706 cm 1 (brede CO-grupper).
Det rå reaktionsprodukt anvendes uden yderligere rensning i det følgende trin.
25
Eksempel 5 1-brom-6-methyl-2-oxo-5(E)-nonen-9-syre (5b)
Jones reagens (20 ml) sættes til 1-brom-6-methyl-2-oxo-5(E)-nonen-9-al (14,5 g, 0,059 M ~38% ren) i acetone (250 ml) inden for , 30 et tidsrum på 5 minutter under omrøring ved 0°C. Den resulterende opløsning omrøres i yderligere 10 minutter ved 0°C og sættes dernæst til en omrørt opløsning af iskold mættet NaHC03-H20 (350 ml).
Acetonen fjernes i vakuum, der tilsættes CH2CI2 (300 ml), og blandingen filtreres. Den organiske fase vaskes med H20 og sættes der-33 næst til NaHC03-H20. Den vandige basiske opløsning vaskes én gang med CH2CI2 og én gang med ether, omrøres ved 0°C og gøres omhyggeligt sur med iskold 6N HCI-HgO til et pH på 2,0. Den sure
DK 151966 B
11 opløsning ekstraheres dernæst to gange med og én gang med ether. Ekstrakterne vaskes hver for sig med NaCI-HgO, kombineres, tørres med Na^O^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1-brom-6-methyl-2-oxo-5(E)-nonen-9-syre (3,92 g, 29,3%). Forbin-05 delsen størkner ved henstand.
TLC (Et20): Rf = 0,67; IR (ren): 2700-2330 (OH), 1710 cm"1 (CO). NMR (CDCI3,6): 8,67, br, 1H, -00£Η), 5,17 (t, 1H, vinylisk H), 3,88 (s, 2H, -CO-CH2-Br), 1,67 (br. s, 3H, vinylisk CH3).
10 Eksempel 6
Cis/trans-2-(2-brommethyl-2-methoxytetrahydrofuran-5-yl)-2-methyl- 5-oxotetrahyd rof uran (6b og 6c)
Metachlorperoxybenzoesyre (1,40 g, 8,1 mM) i CH2CI2 (20 ml) sættes dråbevis til 1-brom-6-methyl-2-oxo-5(E)-nonen-9-syre (2,2 15 g, 8,4 mM) i CH2C!2 (15 ml) ved 2°C under omrøring over et tidsrum på 15 minutter. Omrøring ved 2°C fortsættes i tre timer. Acetone (50 ml) og 0,2 N HCI-Η,ρΟ (10 ml) sættes ved 2°C til den ovenfor nævnte omrørte blanding, og omrøring opretholdes ved ca. 5°C i 16 timer. Opløsningsmidlerne afdampes i vakuum uden udvendig op-20 varmning. Remanensen ekstraheres med CH2C,2' og ekstrakten vaskes med NaCI-H20, der indeholder en tilstrækkelig mængde NaHC03-H20 til at gøre den basisk, og dernæst med mættet NaCI-HgO til et neutralt pH. Ekstrakten tørres dernæst med Na2SO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af et olieagtigt fast stof (3,9 g). En lille 25 prøve af blandingen opløses i CH2CI2 og ekstraheres to gange med mættet NaHCOg-HgO. Ekstrakten vaskes dernæst med NaCI-HgO, tørres med Na2S04, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af cis-brom-hemiketal-y-laktonen 2-(2-brommethyl-2-hydroxytetrahydrofuran- 5-yl)-2-methyl-5-oxotetrahyd rof uran.
30 TLC (10% ether i CHgClg): Rf = 0,11. IR (ren): 3300 (OH), 1754 cm"1 (CO). NMR (CDCI3,6): 4,23 (m, 1H, H-C(0)CH2-), 3,53 (s, 2H, -CH2-Br), 2,05-3,00 (m, 8H, -CO-CH2CH2- og -CH2CH2-C-0-), 1,38 (s, 3H, CHg-).
O
35 Den rå hovedportion (~3,9 g) dispergeres i trimethylorthofor- miat (4,0 ml). Dispersionen omrøres under nitrogen ved 2°C og ~0,1 N H^O^-methanol (1,4 ml af 0,27 ml kone. HgSO^ i 100 ml methanol)
DK 151966B
12 tilsættes med en sprøjte gennem serumhætten. Reaktionsblandingen omrøres ved ca. 5° C i 2 dage. Reaktionsblandingen sættes dernæst dribevis til en omrørt, iskold blanding af mættet NaHCO^-HgO (20 ml) og CH2CI2 (20 ml). Det organiske lag vaskes med mættet 05 NaHCOg-HgO og dernæst med NaCI-HgO. Det tørres dernæst med NagSO^, filtreres, og koncentreres i vakuum til opnåelse af en blanding af cis/trans-brom-ketal-laktonerne 2-:(2-brommethyl-2-methoxy-tetrahydrofuran-5-yl)-2-methyl-5-oxotetrahydrofuran (ca. 60/40 af GC/MS, 1,94 g).
10 TLC (10% Et20/CH2CI2): Rf = 0,30. IR (ren): 1770 (bred), 1709 (sh), 1087, 1041 cm ** (etherbindinger). NMR (CDCI^S): 4,14 ; (m, 1H, H-C-O-), 3,64 (s, -60% af 2H, -CHgBr), 3,49 (s, -40% af j 2H, CH-Br), 3,29 (s, -40% af 3H, -OCH-), 3,23 (s, -60% af 2H, j ^ + ! CH„Br). GC/MS = to identiske spektre, forhold -60/40. M (292/ i + i 15 294), M -OCHg = 261/263. Kgp = 71 (+Q= C-CHg). j
Eksempel 7 I
1RS, 4RS, 5S R -4- (2-carboxyethy I) -1 -methoxy-4-methy I -3,8-dioxa- ^ bicyclor3.2.1 joctan (7) ! 20 Kaliumhydroxidperler (6 g, 0,11 N) sættes til cis/trans-blan- dingen af brom-ketal-laktonerne (3,27 g, 11,2 mM) i vandfrit dime-thylsulfoxid (25 ml). Blandingen omrøres og opvarmes ved 45°C under nitrogen i tre dage. Den afkøles dernæst til stuetemperatur, og der tilsættes CH2CI2 (100 ml). Det organiske lag fradekanteres, og 25 KOH-perlerne skylles hurtigt med isvand (60 ml). Skyllevandet sættes til den organiske ekstrakt, og den lysegule organiske fase reekstraheres to gange med isvand (2x20 ml) og dernæst med NaCI-HgO (20 ml). Den mørke, vandige, basiske opløsning afkøles med isvand, omrøres og gøres sur med 6 N HCI-H20, og den sure opløs- , 30 ning ekstraheres med CH^C\^ (-50 ml). Det vandige lag gøres igen surt med 2N HCI-H20 (-2,0 ml) og reekstraheres med CH2CI2 (2x50 ml). CH2CI2-ekstrakterne kombineres og vaskes fri for syre med NaCI-H20. Det let grumsede vandige lag reekstraheres med ether og vaskes med NaCI-H20. CHgClg og etheropløsningerne kombineres, 35 tørres med Na2SC>4, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af en blanding af 1RS,4RS,5SR-4-(2-carboxyethyl)-1-methoxy-4-methyl- 3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan og den ikke-ringsluttede trans-brom-ke-
DK 151966 B
13 tal-lakton 2-(2-brommethyl-2-methoxytetrahydrofuran-5-yl)-2-methyl-5-oxotetrahydrofuran (6c, 2,02 g blanding). Blandingen (2 g) opløses i ether (50 ml) og etheropløsningen ekstraheres med mættet NaHC03~H20 (2x20 ml og 1x10 ml). De kombinerede NaHCOg-HgO-05 ekstrakter reekstraheres med ether (3x20 ml). De kombinerede ether-ekstrakter inddampes i vakuum til opnåelse af rå trans-brom-ketal-lakton (640 mg). Den vandige NaHCOg-h^O reekstraheres med CH^CIg og dernæst med ether. Disse neutrale CH2CI2- og ethereks-trakter sættes til den ovenfor opnåede rå remanens, og opløsnings-10 midlet afdampes i vakuum til opnåelse af den rå trans-brom-ketal-lak-ton, 2-(2-brommethyl-2-methoxytetrahydrofuran-5-yl)-2-methyl-5-oxo-tetrahydrofuran (6c, 660 mg, 20%).
TLC (10% ether i CHgClg): Rf = 0,3. TLC (ether): Rf = 0,4. IR
(ren) 1754 cm”1 (bred). NMR (CDCL,6): 4,62 (t, J=8 Hz, 1H,
I 3 I
15 H-C-O-), 3,5 (q, J=12 Hz, 2H, -CH_-Br), 1,37 (s, 3H, -O-C-CH,).
I I *
NaHCO^-HgO-ekstrakten afkøles med isvand, omrøres, gøres omhyggeligt surt med 6N HCI-HgO og ekstraheres dernæst med (2x50 ml) og ether (1x50 ml). Ekstrakterne vaskes hver for sig fri for mineralsyre med mættet NaCI-HgO, kombineres, tørres med 20 Na2S04, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4RS, 5SR-4-(2-carboxyethyl)-1-methoxy-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1 ]-octan (1,2 g, 46,6%), som størkner ved henstand.
TLC (10% ether i CH2CI2): Rf = 0,1. TLC (ether): Rf = 0,6.
IR (ren) 2800-2500 (OH), 1715 (br, CO) cm"1. NMR (CDCL,6): 10,0 i 6 25 (br, 1H, C02H), 3,93 (t, 1H, H-C-O-), 3,53 (q, J=12 Hz, 2H,
-0-CH_-C(0)0CH„), 3,43 (s, 3H, -OCH_), 1,37 (s, 3H, -C-0-). ά I 3 ύ I
+ GC/MS af TMS-derivat (C. I. måde): (M+1) 303; kgp 213 (M+1-TMSOH).
30
Eksempel 8 1RS,4RS,5SR-4-(2-hydroxypropyl)-1-methoxy-4-methyl-3,8-dioxa-bicyclor3.2.1]octan (8a) BHg.THF (20 ml af ca. 1 molær opløsning) sættes til 1RS,4RS, 35 5SR-4-(2-carboxyethyl)-1-methoxy-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1 ]-octan (3,13 g, 13,6 mM) i vandfri tetrahyd rof uran (30 ml) under omrøring ved 2°C under nitrogen inden for et tidsrum på tre minut- 14 ;
DK 151966 B
Q I
ter. Omrøring fortsættes i 30 minutter ved 2 C og ved stuetemperatur i to timer, hvorefter opløsningen dråbevis, forsigtigt og under omrøring sættes til isvand (20 ml). Den vandige opløsning ekstrahe- I
res med CH^CIg og med ether, og de kombinerede ekstrakter koncen-05 treres i vakuum. Remanensen opløses i CHgCi2, og opløsningen vas- i kes med mættet NaCI-Η,,Ο, der indeholder tilstrækkelig mættet ;
NaHC0Q-H_0 til at gøre den basisk. Ekstrakten vaskes med mættet NaCI-HgO, tørres med Na2S04, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4RS,5SR-4-(2-hydroxypropyl)-1-methoxy-4-methyl-10 3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (2,94 g, 100%). , TLC (ether): Rf = 0,20. IR (ren) 3330 (OH), 1060, 1040 cm"1 (etherbånd). NIVIR (CDCI3,6): 3,92 (m, IH, H-C-O-), 3,63 (m, 2H, , HO-CH--), 3,5 (q, 2H, -0-CH2-C(0)-0CH3): 3,40 (s, 3H,
CH=CH
« + I I
15 -OCH3), 1,37 (s, 3H, -0-C-CH3). GC/MS: M 216. Kgp 85 (+0=0 och3).
Eksempel 9 1RS,4RS,5SR-4-(2-methansulfonyloxypropyl)-1-methoxy-4-methyl-3,8-20 d?oxabicyclo[3.2.1]octan (8b)
Triethylamin (4,0 ml, 27 mM destilleret, opbevaret over CaHg) sættes til 1RS,4RS,5SR-4-(2-hydroxypropyl)-1-methoxy-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (2,94 g, 13,6 mM) i CH^C\^ (30 ml). Den resulterende blanding afkøles med isvand, omrøres under nitrogen 25 og tilsættes dråbevis methansulfonylchlorid (1,8 ml, 22,40 mM) inden for et tidsrum på fem minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 5°C under nitrogen i 16 timer og sættes dernæst dråbevis til en omrørt blanding af isvand (30 ml) og 2N HCI-HgO (4,0 ml). Det organiske lag frasepareres, vaskes med mættet NaCI-H20 (2x20 ml), , 30 tørres med Na2S04, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1 RS,4RS,5SR-4-(2-methansulfonyloxypropyl)-1-methoxy-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (3,29 g, 82,3%).
TLC (ether): Rf = 0,4. IR (ren): 1330, 1190, 1150 (050£ bånd), 1090, 1060 cm"1 (etherbånd). NMR (CDCI3,6): 4,23 (m, 2H, 35 CH3S020-CH2-CH2"), 3,87 (t, IH, H-C-O), 3,53 (q, 2H, -0CH2-C(0)0CH3), 3,02 (s, 3H, CH3S020-). GC/MS: M+ (294), M+
CH„-CH I 2 I
-CH O = 264, kgp = 86 (0 = C-0CH,). d + 4
DK 151966B
15
Eksempel 10 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-methyl-4-(4-carbethoxy-4,8-d?methyI-S-oxo-S-nonenyD-S/S-clioxabicyclors.Z.noctan (9a)
Det f ovennævnte eksempel 9 opnåede bicykliske ketalmesylat 05 (458 mg, 1,56 mM) sættes til kaliumiodid (254 mg, 1,6 mM Fisher, certifikeret, under udelukkelse af fugt og under nitrogen) efterfulgt af tilsætning af ethyl-2,6-dimethyl-3-oxo-6-heptenoat (0,75 ml, 3,0 mM). Vandfri tetrahydrofuran (4 ml) sættes til den langsomt omrørte blanding, og blandingen afkøles til 0°C. En opløsning af lithiumdiiso-10 propylamid i hexan (3 ml af ca. 0,7 molær = 2,1 mM) sættes dråbevis til denne blanding under nitrogen. Blandingen får lov at komme til 20°C og omrøres ved stuetemperatur i én dag. Opløsningsmidlerne fjernes ved inddampning ved hjælp af en hurtig nitrogenstrøm ved stuetemperatur. Vandfrit dimethylformamid (4,0 ml) sættes til rema-15 nensen, og omrøringen ved stuetemperatur under nitrogen fortsættes i 72 timer. (25 ml) og isvand (20 ml) tilsættes, og det orga niske lag frasepareres og vaskes med vand, der indeholder tilstrækkelig 2N HCI-H20 til at gøre det surt. Det organiske lag vaskes med mættet NaCI-HgO, tørres med NagSO^, filtreres og inddampes i va~ 20 kuum til opnåelse af ri β-ketonester (1,3 g), som kromatograferes på en SilicAR CC-7 søjle (30 g). Eluering med CH2CI2 (400 ml), 5% ether i CH2CI2 (250 ml), ether (200 ml) i ca. 75 ml fraktioner giver en total udvinding på 927 mg. Fraktioner 7-10 (5% ether i CH2C,2 eluerin9smiddel) indeholder 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-me-25 thyl-4-(4-carbethoxy-4,8-dimethyl-5-oxo-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo- [3.2.1]octan (418 mg, 65%).
TLC (10% ether i CHgCip: Rf = 0,30. IR (ren) 1730 (ester 10), 1709 (keto CO) og 1644 cm ^ (olefinisk dobbeltbinding). NMR (CDCI3,6): 4,67 (m, 2H, CH2=C-), 4,17 (q, J=7 Hz, 2H, 30 -OCH2CH3), 3,87 (m, 1H, H-i-O-), 3,50 (q, 2H, -0-CH2-C(0)0CH3), 3,40 (s, 3H, * CO,-I ^ -OCH3), 1,72 (br s, 3H, CH2=C-CH3), 1,33 (s, 3H, -CO-C-), , 'CH3 35 1,32 (t, J=7 Hz, 3H, -OCH0CH,), 1,30 (s, 3H, -C-O-).
16 '
DK 151966 B
Eksempel 11 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-methyl-4-(4,8-dimethyl-5-oxo-8-nonenyl)- 3,8-dioxab)cyclof3.2.11octan (10)
Vandigt natriumhydroxid (10 ml) sættes til den i eksempel 10 05 ovenfor opnåede β-ketonester (2,24 g, 5,7 mM) i methanol (10 ml) under omrøring ved 2°C under nitrogen. Efter ti minutters omrøring får blandingen lov at komme til stuetemperatur, og omrøringen fortsættes i fire dage under nitrogen. Methanolen afdampes dernæst i vakuum, og den vandige remanens ekstraheres med CHgCIg. CHgClg-10 ekstrakten vaskes med mættet NaCI-H^O, tørres med NagSO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4SR,5SR-1-riiethoxy- 4-methyl-4-(4,8-dimethyl-5-oxo-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo [3.2.1 ]oc-tan (1,33 g, 72%).
TLC (10% ether i CHgClg): Rf = 0,30. IR (ren) 1709 (keton
15 CO), 1658 (dobbeltbinding), 1060-1090 cm ^ (etherbindinger). NMR
(CDCI3,6): 4,67 (m, 2H, CHg=C-CH3), 3,93 (m, 1H, H-C-O-); 3,50 (q, J=12 Hz, 2H, -0-CH2-C(0)0CH3), 3,37 (s, 3H, -OCH3), 1,73 (br s, 3H, CH2=C-CH3), 1,32 (s, 3H, CH^C-O-), 1,06 (d, J=7 Hz, 3H, -CH-CH3). GC/MS: M+ 324; M-CHgO = 294. Kgp = 86 CH-CHg 20 1 (O C=OCH3).
Den vandige, basiske opløsning, der opnås efter separeringen fra CHgClg, afkøles til 2°C, omrøres og gøres omhyggeligt sur med iskold 6N HCI-HgO (ca. 3,0 ml). Den sure opløsning ekstraheres med CHgClg og med ether, og de organiske ekstrakter vaskes hver 25 for sig med NaCI-HgO, kombineres, tørres med NagSO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-me- thyl-4-(4-carboxy-4,8-dimethyl-5-oxo-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo- [3.2.1]octan (9b, 0,41 g, 19,6%). TLC (10% ether i CHgClg): Rf = 0,15 (stribe). IR (ren): 3600-3300 (OH), 2800-3550 (OH), 1710 30 (CO), 1665 cm“1. NMR (CDCI3,6): 4,67 (m, 2H, CHg=C-CH), 3,93 (m, 1H, H-C-O), 3,50 (q, J=12 Hz, 2H, -0-CHg-C(0)0CH3), 3,42 j (s, 3H, -OCH3), 1,75 (br s, CH2=C-CH3), 1,40 (s, 3H, j CH3-C-C02H), 1,35 (s, 3H, CH3-C-0-). *
Den ovenfor opnåede β-ketonsyre (0,41 g) decarboxyleres ved 35 tilbagesvaling i vandfri toluen (80 ml) under nitrogen i to timer til opnåelse af ketonen 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-methyl-4-(4,8-dime- thyl-5-oxo-8-nonenyl)3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (0,35 g, 98,4%). j .1
DK 151966B
17
Denne ketonprøve er identisk (TLC, IR, NMR, GC/MS) med den ovenfor opnåede ketonprøve.
Eksempel 12 05 1RS/4RS,5SR-1-methoxv-4-methvl-4-(5-hvdroxv-4,8-dimethvl-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclof3.2.11 octan (11a)
NaBH^ (378 mg, 10 mM) sættes i små portioner inden for et tidsrum på tre minutter til 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-methyl-4-(4,8-dimethyl-5-oxo-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo[3.2.1 ]octan (1,33 10 g, 4,1 mM) i absolut ethylalkohol (10 ml) under omrøring ved 0°C under nitrogen. Blandingen omrøres i kulde i to timer og sættes dernæst dråbevis til isvand (15 ml) under omrøring. Den vandige blanding gøres omhyggeligt sur med 6N HCI-HgO, og den sure opløsning ekstraheres med ether (3x30 ml). Ekstrakten vaskes med mæt-15 tet NaCI-HgO (10 ml) indeholdende få dråber mættet NaHCO^-HgO for at gøre den basisk. Etheren afdampes i vakuum, og remanensen opløses i CHgClg, vaskes med NaCI-H20, tørres med Na2S04, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4RS,5SR-1-methoxy- 4-methyl-4-(5-hydroxy-4,8-dimethyl-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo-20 [3.2.1]octan (1,25 g, 93,5%).
TLC (ether): Rf = 0,76. IR (ren): 3350 (OH), 1090-1060 crrf1 (etherbindinger). NMR (CDCI3,6): 4,68 (br s, 2H, CH2=C-CH3), 3,91 (m, 1H, H-C-O-), 3,5 (q, J=11 Hz, 2H, -0-CH2-C(0)0CH3), 3,38 (s, 3H, -0CHo), 1,72 (br s, 3H, CH =C-CH_), 1,31 (s, 3H, I ^ 2 | 3 25 -0-C-CH3), 1,18 (d, J=7 Hz, 1H, -CH-CH3). GC/MS af TMS-derivat (C. I. måde): (M+1)+ = 399, 399 - TMSO = 310 (kgp).
Eksempel 13 1RS, 4RS, 5S R-1 -methoxy-4-methy I -4- (5-acetoxy-4,8-dimethy I -8-50 nonenyl)-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (11b)
En blanding af vandfri pyridin (1,5 ml) og eddikesyreanhydrid (3,0 ml) sættes til den i eksempel 12 ovenfor opnåede ketalalkohol (1,25 g, 3,83 mM) ved stuetemperatur under nitrogen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 16 timer, hvorefter opløsningen ind-55 dampes under omrøring under højt vakuum ved 45°C i én time. Den opnåede remanens opløses i CH2CI2, og den resulterende opløsning vaskes med mættet NaCI-H20 indeholdende 2N HCI-H20. Opløsningen 18
DK 151966 B
vaskes dernæst med mættet NaCI-HgO, tørres med Na2SO^, filtreres j og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4- methyl-4-(5-acetoxy-4,8-dimethyl-8-nonenyl)-3,8-dioxabicycIo[3.2.1]- j octan (1,4 g, 99,3%). j 05 tic (10% ether i CHgCL): Rf = 0,65. IR (ren): 1739 (CO), | 1242 (acetat), 1090-1030 crn (etherbindinger). NMR (CDCI3,6): j 4,68 (br, 3H, CH0 = C-CH, og -CH-OCOCH,), 3,91 (m, 1H, I d t 0 6 H-C-0-), 3,5 (q, J=11 Hz, 2H, -0-CHo-C(0)0CHo), 3,38 (s, 3H,
I c i I
-OCH3), 2,03 (s, 3H, -OCOCH3), 1,72 (br s, 3H, CH2=C-CH3), j 10 1,31 (s, 3H, CH3-C-0-), 1,18 (d, J=7 Hz, 3H, -CH-CH3). GC/MS: j M+ 368, M-CH20 = 338, M - HOAc = 308, kgp = CH-CH2 ' (O* C=0-CH3).
i i
Eksempel 14 15 1RS,4RS,5SR-1-hydroxv-4-methyl-4-(5-acetoxy-4/8-dimethyl-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (12) 1N HCI-H20 (4 ml) sættes til 1RS,4RS,5SR-1-methoxy-4-methyI- 4- (5-acetoxy-4,8-dimethy I -8-noneny I) -3,8-dioxabicyclo [3.2.1] octan (1,4 g, 3,8 mM) i acetone (12 ml). Blandingen omrøres og opvarmes 20 ved 55°C i fire timer. Acetonen afdampes i vakkum ved stuetemperatur, og remanensen ekstraheres med CH2CI2 og vaskes med mættet NaCI-HgO, der indeholder tilstrækkelig mættet NaHCO-H20 til at gøre den basisk, og dernæst med NaCl-HgO. Opløsningen tørres med Na2SO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4RS,-25 5SR-1-hydroxy-4-methyl-4-(5-acetoxy-4,8-dimethyl-8-noneny!)-3,8-di- oxabicyclo[3.2.1]octan (1,23 g, 91,4%).
TLC (10% ether i CH2CI2): Rf = 0,15. IR (ren) 333 (OH), 1725 (CO), 1242 cm-1 (acetat). NMR (CDCL,6): 4,80 (m, 1H, i 3 i H-C-OCOCHg), 4,72 ^br' 2H/ ch2=C"CH3^ 3'97 <m' 1H' H-C-O-), 30 3,58 (q, 2H, -O-CH2-C(0)0CH3), 2,07 (s, 3H, -O-CO-CHg)1, 1,75 (br s, 3H, CH2 = C-CH3), 1,35 (s, 3H, CHg-C-O-), 0,87 (d, J=7
Hz, 3H, -CH-CH3). GC/MS af TMS-derivat: M+ (426:^5^.366) 366- CH20 = 336; 336 - CH2 = C(CH3)CH2CH2 - 267. Kgp = 73 (TMS).
35 Eksempel 15
Ethyl (1RS,4SR,5RS)“4-(5-acetoxy-4,8-dimethyl-8-nonenyl)-4-methyl- 3,8-dioxabicycloΓ3.2.Hoctan-1-vl-acetat (13)
DK 151966B
19 (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (3,6 g,, 10,3 mM) sættes til 1 RS,4RS,5SR-1-hydroxy-4-methyl-4-(5-acetoxy-4,8-dime-thyi-8-nonenyl)-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan (1,23 g, 3,47 mM). Blandingen opvarmes under nitrogen til 120°C, omrøres ved denne 05 temperatur i to dage og afkøles dernæst til stuetemperatur, hvorefter der tilsættes yderligere Wittig-reagens (1,2 g, 3,4 mM). Blandingen opvarmes igen under nitrogen til 120°C og omrøres ved denne temperatur i yderligere to dage. Reaktionsblandingen afkøles dernæst til stuetemperatur og ekstraheres seks gange med en blanding af 10 ether og hexan (1 ml ether og 20 ml hexan, hver gang). De kombinerede ekstrakter inddampes i vakuum til opnåelse af en olie (1,92 g). Det rå reaktionsprodukt behandles med petroleumsether (30 ml med kgp 30-60°C) og filtreres gennem Celite til opnåelse af ethyl-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-acetoxy-4,8-dimethyl-8-nonenyl)-4-methyl-3,8-15 dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl-acetat (10,0 g, 68,7%).
TLC (10% ether i CH0CL): R„ = 0,40. IR (ren) 1725 (CO), -i 2 2 r , 1242 cm (acetat). NMR (CDCI3,6): 4,83 (m, 1H, -C-OCOCH3),
H
4,67 (m, 2H, CH =C-CH0), 4,13 (q, J=7 Hz, 2H, -C00CHoCH„), 3,83 „n | 2 I 3 J 4 3 20 (m, 1H, H-C-), 3,58 (q, J=11 Hz, 2H, -0-CH2-C(0)CH2-), 2,60
O
(s, 2H, -0-C-CH2-C02C2H5), 2,03 (s, 3H, -O-CHg), 1,72 (br s,
3H, CH =C-CH.), 1,30 (s, 3H, -C-0-), 1,25 (t, J=7 Hz, 3h, ά I 6 I
CH3 25 -COOCH2CH3), 0,88 (d, J=7 Hz, 3H, -CH-CHg).
En prøve (264 mg) renses yderligere ved kromatografering på SilicAR CC-7 (2,0 g). Eluering med CH^C\^ (500 ml) giver de hurtigere løbende forureninger (25 mg). Eluering med 3% ether i CH2CJ2 (500 ml) giver ethyl-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-acetoxy-4,8-dime-50 thyl -8-nonenyI) -4-methyI -3,8-dioxabicyclo [3.2.1]octan -1 -yI -acetat (89,1 mg, 35%).
Eksempel 16
Ethyl-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-acetoxy-4/8-dimethyl-7-nonenyl)-4-methvl-55 3,8-dioxabicyclof3.2.1loctan-1-yl-acetat (14) p-toluensulfonsyremonohydrat (8,2 mg) sættes til benzen (12 ml). Blandingen omrøres og tilbagesvales i et Dean-Stark apparat og
DK 151966B
20 lidt af benzener* (4 ml) drænes fra sidearmen. Den bicykliske acet-oxyester, ethyl-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-acetoxy-4,8-dimethyl-8-nonenyl)- 4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-1-yl-acetat (85 mg, 0,2 mM), opløst i benzen (6 ml), sættes ved stuetemperatur til den ovenfor an-05 førte blanding, og den resulterende blanding omrøres og tilbagesvales (bad ved 130°C) i to timer. Opvarmningsbadets temperatur sænkes dernæst til 90°C, og omrøringen fortsættes ved 90°C i 16 timer og dernæst ved stuetemperatur i 72 timer. Reaktionsblandingen sættes til mættet NaHCOg-HgO (10 ml) og ether (20 ml). Det organiske lag 10 frasepareres, vaskes med mættet NaCI-HgO, tørres med Na2SO^, filtreres og inddampes i vakuum til opnåelse af ethyl-(1RS,4SR,5RS)- 4-(5-acetoxy-4,8-dimethyl-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicycIo-[3.2.1J-octan-1-yl-acetat (80,4 mg, 95%).
TLC (10% ether i CH2CI2): Rf = 0,4. IR (ren) 1724 (CO), 1242 15 (acetat), 1087, 1060, 1020 cm (etherbindinger). NMR (CDCIg,6): 5,12 (t, 1H, C=C-), 4,13 (q, J=7 Hz, 2H, -COOCHgCH^, 3,90
H
I I
(m, IH, H-C-O-), 3,58 (q, J=11 Hz, 2H, -0-CHQ-C(0)CHo-), 2,65 I I c. c.
(s, 2H, -0-C-CH2-C02C2H5), 2,03 (s, 3H, -O-CO-CHg), 1,75 (br 20 s, 3H, H3Cv_^H ), 1,67 (br s, 3H, H^_^H ), 1,35 (s, , H3C^ Η3<^ 3H, -C-0), 0,92 (d, J=7 Hz, 1H, -CH-CH,). GS/MS (C.I. måde) \ ύ ch3 (M+1)+ 425_pjq^ 365 (basetop).
25
Eksempel 17 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicycloΓ3.2.11 octan-1 -yl-eddikesyre (I) 2N NaOH-H20 (2,0 ml) sættes til ethyl-(1RS,4SR,5RS)-4-(5-30 acetoxy-4,8-dimethy I -7-nonenyl) -4-methy I -3,8-dioxabicyclo [3.2.1] octan- 1 -yl-acetat (79 mg, 0,19 mM) i methanol (2,0 ml) under omrøring under nitrogen ved 2°C. Efter ti minutters omrøring får reaktionsblandingen lov til at komme til stuetemperatur og omrøres under nitrogen i 72 timer. Methanolen afdampes i vakuum ved stuetemperatur, og remanen-35 sen ekstraheres med ether. Den vandige, basiske opløsning afkøles med isvand, omrøres, gøres sur med 6N HCI-HgO og ekstraheres med ether. Den vaskes med mættet NaCI~H20, tørres med Na2SO^, filtre- 21
DK 151966B
res og inddampes i vakuum til opnåelse af 1RS,4SR,5R5-4-(5-hy- droxy-4,8-dimethyl-7-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo;[3..2.1]octan- 1-yI-eddikesyre (66,9 mg, 91,3%).
TLC-ether: petroleum-ether-AcOH (20:5:05): R^ = 0,57. IR
05 (ren) 3500-3300, 2500-2300 (OH), 1720 (CO, 1090, 1050, 1010 cm"1 (etherbindinger). NMR (CDCL,6): 5,43 (br m, 2H, -OH + -CO_H), 3 I ά 5,12 (t, 1H, ^ / CH?- ), 3,90 (m, 1H, H-C-O-), 3,58 (q,
/-\ H
J=11 Hz, 2H, -0-CH2-C(0)CH2-), 3,33 (m, 1H, -CH-OH), 2,65 (br 10 s, -CH_-C0oH), 1,75 og 1,67 (2 x br s, 2 x 3H, vinylmethyler), ά C, | 1,35 (s, 3H, -C-O-), 0,92 (d, J= Hz, 3H, -CH-CH_). GC/MS I I 3 CH, ^ + af bis-TIVIS-derivat M 498; M-CgHg = 429; M-C5Hg-TMSOH = 339; kgp = 73.
15
Fremstilling af ethy|-2,6-dimethyl-3-oxo-6-heptenoat
Natriumhydrid (50% i mineralolie (7,68 g, 0,155 M) behandles med hexan til fjernelse af mineralolien og suspenderes i tetrahydro-furan (300 ml). Suspensionen afkøles til +2°C i et isbad, og der til -20 sættes dråbevis ethyl-2-methylacetoacetat (22,8 ml, 0,158 M). Ti minutter efter at tilsætningen er tilendebragt, tilsættes n-butyllithium (2,4 M i hexan; 66,4 ml, 0,15 M) ved +2°C. Ti minutter efter at denne tilsætning er tilendebragt, tilsættes methallylchlorid (16 ml, 0,159 M). Opløsningen omrøres ved 0°C i ti minutter, gøres sur med 25 6N HCI-HgO og ekstraheres med ether. Etherlaget frasepareres og vaskes med mættet NaCI-H20, tørres med Na2SO^ og opløsningsmidlet afdampes i vakuum til opnåelse af en gul olie. Fraktioneret destillation giver 10,1 g (57%, baseret på udvundet ethyl-2-methylaceto-acetat) ethyl-2,6-dimethyl-3-oxo-6-heptenoat som en farveløs olie, 50 kgp 83-85°C/1 mm.
35 22
DK 151966 B
IR (ren): 3080, 2980,2960, 2900, 1745, 1725, 1650, 1450, 1180, 870 cm“1. NMR (CDCI3,6): 1,27 (3H, t, J=7, CH3-H20); 1,37 O Cl-L O CH0 II I 3 II I 3 h (3H, d, J=7,0 Hz, C-C C), 1,73 (3H, br s, -C =( ), 2,06-2,85
I nH
05 OH 0=0
li ΊΓ I
(4H, M, -CCH2CH2-C-), 3,53 (1H, dest. q, J-7,0 Hz, CHgC-H), C=0 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz, OCH2-CH3>, 4,70 (2H, m, H H ).
10 CH^CH3 15 20 25 30 35
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dime-thyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3..2.1]octan-1-yl-eddikesyre med formlen 05 CH3 ch3
10 KENDETEGNET ved, at man omsætter en forbindelse med formlen yjO 15 med trimethylsilylchlorid til dannelse af en enol si ly lether med formlen /“VPTMS 20 " omsætter den dannede enolsilylether med et bromeringsmiddel til dannelse af et bromid med formlen 25 t 30 omsætter den dannede forbindelse med en peroxysyre til dannelse af et epoxid med formlen omsætter det dannede epoxid med periodsyre til dannelse af et aide- 35 DK 151966B 24 hyd med formten 05 0 omsætter det dannede aldehyd med et oxidationsmiddel til dannelse af en syre med formlen * omsætter den dannede syre med en peroxysyre til dannelse af en 15 brom-hemiketal-y-lakton med formlen •dSt 20 omsætter den dannede brom-hemiketal-y-lakton med et trial kylortho-formiat til dannelse af en blanding af cis/trans-brom-ketal-laktonen med formlen 25 <TV“Br 09 o=cfe>H3 ringslutter cis-brom-ketal-laktonen i den dannede blanding af 30 cis/trans-brom-ketal-laktonen med et ringslutningsmiddel i form af et alkalimetalhydroxid til dannelse af en bicyklisk ketalsyre med formlen CH3 omsætter den dannede ketalsyre med et første reduktionsmiddel i 25 DK 151966B form af diboran til dannelse af en alkohol med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at bro- 27 DK H51966B meringsmidlet er N-bromsuccinimid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved,, at oxidationsmidlet er CrOg-HgSO^.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at per-05 oxysyren er m-chlorperbenzoesyre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at ringslutningsmidlet er kaliumhydroxid.
05 CH3 omsætter den dannede alkohol med methansulfonylchlorld til dannelse af et mesylat med formlen \
10 X©"’®3 GH3 15 omsætter det dannede mesylat med et halo'genid til dannellse af det tilsvarende halogenderivat, der omsættes med en forbindelse med formlen O Y^:v^ch3 20 H 'COOR. til dannelse af et kondensationsprodukt med formlen 25 co2rx ch3 hydrolyserer den dannede carboxylester i en basisk vandig-alkoholisk 30 opløsning og decarboxylerer til dannelse af en keton med formlen ΗΗΪΓ1 H3 CHg reducerer den dannede keton med et keton reducerende middel, fortrinsvis natriumborhydrid, lithiumborhydrid eller lithiumaluminiumhy-drid, til dannelse af en alkohol med formlen 35 DK 151966 B 26 >~vr 05 esterificerer den dannede alkohol med et carboxylsyreanhydrid eller acylhalogenid til dannelse af en ester med formlen 1° “3 ffl3 omsætter den dannede ketal med syre til dannelse af en hemiketal med formlen CH3 CH3 omsætter den dannede hemiketal med (carbethoxymethylen)triphenyl-20 phosphoran til dannelse af en forbindelse med formlen CH3 25 isomeriserer den dannede 8-nonenylester med p-toluensulfonsyre til dannelse af en 7-nonenylester med formlen ao CH3 CH3 og hydrolyserer den dannede ester med et hydrolyseringsmiddel, i hvilke formler er hydrogen eller en alkylgruppe med 1-5 carbon-35 atomer, R^ er acyl med 2-5 carbonatomer, TNIS er en trimethylsilyl-gruppe og MS er en methylsulfonylgruppe.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET 'Sited, at det ketonreducerende middel er natriumborhydrid.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved., at hydro lyseringsmidlet er natriumhydroxid. 15 20 25 30 35
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK507286A DK507286A (da) | 1980-05-02 | 1986-10-22 | (1rs, 4rs, 5rs)-4-(5-hydroxy-4,8-dimethyl-8-nonenyl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo (3.2.1) octan-1-eddikesyre |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/146,538 US4284565A (en) | 1980-05-02 | 1980-05-02 | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl)-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid and related compounds |
| US14653880 | 1980-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK195381A DK195381A (da) | 1981-11-03 |
| DK151966B true DK151966B (da) | 1988-01-18 |
Family
ID=22517836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK195381AA DK151966B (da) | 1980-05-02 | 1981-05-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclooe3.2.1aaoctan-1-yl-eddikesyre |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4284565A (da) |
| EP (2) | EP0116375B1 (da) |
| JP (1) | JPS56169692A (da) |
| KR (1) | KR850000046B1 (da) |
| AU (1) | AU536915B2 (da) |
| CA (1) | CA1170266A (da) |
| DE (1) | DE3169505D1 (da) |
| DK (1) | DK151966B (da) |
| ES (1) | ES501775A0 (da) |
| FI (1) | FI74708C (da) |
| GR (1) | GR67294B (da) |
| IE (1) | IE52148B1 (da) |
| IL (1) | IL62768A (da) |
| NO (1) | NO152415C (da) |
| NZ (1) | NZ196835A (da) |
| PH (1) | PH16215A (da) |
| YU (1) | YU112281A (da) |
| ZA (1) | ZA812923B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603213A (en) * | 1984-09-27 | 1986-07-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Total synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid |
| GB2348879B (en) | 1999-04-16 | 2004-03-31 | Hydron Ltd | Process |
| US7905183B2 (en) * | 2008-01-29 | 2011-03-15 | Gibson Daniel J | Structural cardboard runner, pallet, shipping article |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2322821A (en) * | 1940-06-22 | 1943-06-29 | Atlas Powder Co | Partial esters of ethers of polyhydroxylic compounds |
| US2771471A (en) * | 1950-12-01 | 1956-11-20 | Petrolite Corp | Polycarboxy acid esters of oxypropylated hexides |
| US4102895A (en) * | 1976-11-18 | 1978-07-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Oxepanes |
| US4237055A (en) * | 1979-06-18 | 1980-12-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Synthesis of 1RS,4SR,5RS-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1-acetic acid |
-
1980
- 1980-05-02 US US06/146,538 patent/US4284565A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-02 CA CA000374497A patent/CA1170266A/en not_active Expired
- 1981-04-13 PH PH25494A patent/PH16215A/en unknown
- 1981-04-14 KR KR1019810001261A patent/KR850000046B1/ko not_active Expired
- 1981-04-15 NZ NZ196835A patent/NZ196835A/xx unknown
- 1981-04-21 JP JP5932581A patent/JPS56169692A/ja active Pending
- 1981-04-28 AU AU69903/81A patent/AU536915B2/en not_active Ceased
- 1981-04-29 ES ES501775A patent/ES501775A0/es active Granted
- 1981-04-29 FI FI811351A patent/FI74708C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-04-29 GR GR64810A patent/GR67294B/el unknown
- 1981-04-30 NO NO811475A patent/NO152415C/no unknown
- 1981-04-30 YU YU01122/81A patent/YU112281A/xx unknown
- 1981-04-30 IE IE965/81A patent/IE52148B1/en unknown
- 1981-04-30 IL IL62768A patent/IL62768A/xx unknown
- 1981-05-01 DK DK195381AA patent/DK151966B/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-01 EP EP84200026A patent/EP0116375B1/en not_active Expired
- 1981-05-01 DE DE8181301934T patent/DE3169505D1/de not_active Expired
- 1981-05-01 EP EP81301934A patent/EP0039595B1/en not_active Expired
- 1981-05-01 ZA ZA00812923A patent/ZA812923B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO152415C (no) | 1985-09-25 |
| GR67294B (da) | 1981-06-29 |
| AU6990381A (en) | 1981-11-05 |
| PH16215A (en) | 1983-08-05 |
| AU536915B2 (en) | 1984-05-31 |
| ES8207542A1 (es) | 1982-09-16 |
| IL62768A0 (en) | 1981-06-29 |
| NZ196835A (en) | 1983-11-18 |
| FI74708B (fi) | 1987-11-30 |
| YU112281A (en) | 1983-09-30 |
| EP0039595A1 (en) | 1981-11-11 |
| IL62768A (en) | 1984-03-30 |
| DE3169505D1 (en) | 1985-05-02 |
| FI811351L (fi) | 1981-11-03 |
| KR850000046B1 (ko) | 1985-02-14 |
| ES501775A0 (es) | 1982-09-16 |
| JPS56169692A (en) | 1981-12-26 |
| US4284565A (en) | 1981-08-18 |
| ZA812923B (en) | 1982-12-29 |
| EP0116375B1 (en) | 1986-11-12 |
| DK195381A (da) | 1981-11-03 |
| NO152415B (no) | 1985-06-17 |
| EP0039595B1 (en) | 1985-03-27 |
| IE52148B1 (en) | 1987-07-08 |
| IE810965L (en) | 1981-11-02 |
| NO811475L (no) | 1981-11-03 |
| CA1170266A (en) | 1984-07-03 |
| FI74708C (fi) | 1988-03-10 |
| EP0116375A1 (en) | 1984-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Corey et al. | Stereospecific total synthesis of gibberellic acid. A key tricyclic intermediate | |
| JPH045660B2 (da) | ||
| Heathcock et al. | A synthetic approach to the quassinoids | |
| Fried et al. | Stereospecific total synthesis of the natural and racemic prostaglandins of the E and F series | |
| EP0045118A2 (en) | Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes | |
| Semmelhack et al. | Synthesis of racemic fomannosin and illudol using a biosynthetically patterned common intermediate | |
| Grieco et al. | Synthesis of mono-and bifunctional. alpha.-methylene lactone systems as potential tumor inhibitors | |
| DK151966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclooe3.2.1aaoctan-1-yl-eddikesyre | |
| Ireland et al. | Experiments directed toward the total synthesis of terpenes. 24. On the. pi. route to aphidicolin: synthesis of 18, 19-bisnoraphidicolan-3-one | |
| EP0021775B1 (en) | Synthesis of 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo(3.2.1)octane-1-acetic acid and intermediates | |
| Siwicka et al. | Total synthesis of the tricyclic skeleton of the natural Celastraceae sesquiterpenoids and related synthetic analogs | |
| US4276216A (en) | Synthesis of dioxabicyclo[3.2.1]octanes and oxepanes | |
| Hanayama et al. | Sesquiterpenoids of vetiver oil—I: The structures of zizanoic acid and related constituents | |
| US4159386A (en) | Synthesis of cyclopentanol | |
| Cantrell | Reactivity of photochemically excited 3-acylthiophenes, 3-acylfurans, and the formylthiophenes and furans | |
| Hajos et al. | Total synthesis of (1RS, 4SR, 5RS)-4-(5-hydroxy-4, 8-dimethyl-7-nonen-1-yl)-4-methyl-3, 8-dioxabicyclo [3.2. 1] octane-1-acetic acid from geraniol | |
| US4357278A (en) | Process for synthesizing estrone or estrone derivatives | |
| WATANABE et al. | Ubiquinone and Related Compounds. XXXI. Synthesis of Urinary Metabolites of Ubiquinone, Phylloquinone, α-Tocopherol and Their Related Compounds | |
| US4032520A (en) | Synthesis of cyclopentanol | |
| CA1171422A (en) | Synthesis of dioxabicylo (3.2.1)octanes and oxepanes | |
| US4005110A (en) | 2H-Cyclopenta(b)furan-2-ones | |
| NO157216B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av 1rs, 4sr, 5rs-4-(ksy-4,8-dimetyl-8-nonenyl)-4-metyl-3,8-dioksabicyklo-(3.2.1)oktan-1-eddiksyre. | |
| IE52149B1 (en) | 1rs,4sr,5rs-4-(4,8-dimethyl-5-hydroxy-8-nonen-1-yl)-4-methyl-3,8-dioxabicyclo(3.2.1)octane-1-acetic acid and process for its preparation | |
| Jie | [32] Chemical synthesis of furanoid fatty acids | |
| US4208533A (en) | Synthesis of cyclopentanol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |