DK151803B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 151803B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-pyrrolyl-pyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf med antihypertensiv virkning og den i krav 1's 1 2 3 5 indledning viste almene formel I, hvor R, R , R , R , R4, R~*, R^, R^ og R® har de sammesteds angivne betydninger. Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

3-Hydrazinopyridaziner og 4-hydrazinoftalazinerf 10 som har antihypertensiv virkning, er bredt beskrevet i den farmaceutiske litteratur (se Progress in Drug Research, bind 20, side 203-205, redigeret af E. Jucker, Birkhåuser Verlag Basel, 1976). Af den tidligere litteratur kan man uddrage den lære, at blokering af det ter-15 minale nitrogenatom i hydrazindelen i 4-hydrazinoftal- aziner ved hjælp af kemisk stabile substituenter såsom alkylgrupper eller arylgrupper, fører til praktisk talt uaktive forbindelser (se Progress in Drug Research bind 4, side 332, redigeret af E. Jucker, Birkhåuser Verlag 20 Basel, 1962).

Fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 23 08 240 kende et antihypertensivtpræparat indeholdende dels 3-hydra-zino-6-bis-(2-hydroxyætyl)-aminopyridazin-dihydroklorid med formlen 25 HOCH2-CH2 NH-NH2 · 2HC1 'n-it hoch2-ch2 og dels 2-(2,6-dikloranilino)-1,3-diaza-1-cyklopenten med formlen

Cl _/ N—

Q-nh^J

C1 H .

i forholdet 10:1 til 100:1. Begge forbindelserne var kendt på skriftets prioritetsdag og det var kendt at 35

DK 151803B

2 førstnævnte forbindelse havde antihypertensiv virkning.

Det fremgår af skriftet at denne hydrazinforbindelse havde ret kortvarig hypertensiv virkning og kort varighed af den fremkaldte forøgede renalgennemstrømning samt u-5 ønskede bivirkninger, nemlig at den bevirker tachyfylaxi og tachycardi.

De ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser adskiller sig strukturelt fra den kendte hydrazinforbindelse ved at indeholde en pyrrolring. Ved 10 sammenligning af værdier for den hypertensive virknings varighed anført for hydrazinforbindelsen med de værdier der er vist omstående for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen viste værdier ses det desuden at sidstnævnte har væsentlig længere virkningsvarighed. De giver ik-15 ke tachycardi og tachyfylaxi.

Fra østrigsk patentskrift nr. 271.491 kendes hydraziner af hydrazinopyridazinaminer med bl.a. antihyper-tensiv virkning og den almene formel

20 Ra /RC

V NH-N=C

gf ^ N=N7 \Rd ' hvor altså hydrazindelens terminale nitrogenatom er kova-25 lent bundet til et enkelt kulstofatom med en dobbeltbinding (hvoraf den ene er en σ-binding og den anden en π-binding). Det resterende elektronpar på nitrogenatomet er ikke involveret i noget ikke-stedfæstet elentron-re- i sonanssystem (type A). .

30 I de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er det tilsvarende nitrogenatom der- j imod bundet til to forskellige kulstofatomer med to σ-bindinger (type B). Disse to kulstofatomer indgår i en femleddet ring der bærer et ikke stedbundet system af 6 35 elektroner hvori også nitrogenatomets elektronpar deltager, så pyrrolsysternet har aromatisk karakter.

DK 151803B

3

Type A, kendte forbindelser:

η «I

-nh-N=c ^R,n 5 Type B, hidtil ukendte forbindelser:

1 1 1 R R R R

4 1 ! 4 1 1

R* C = C R^ C C

I / j ✓ -NH-N: (-) -NH-N ,6e~''

10 xc = C \ c"- C

13 '2 '3 '2

R R R R

Forbindelserne af type A er ikke stabile under sure betingelser, som fx dem der råder i maveområdet.

15 Under sådanne sure betingelser gendannes hydrazindelen og keton- eller aldehyd-prækursoren: R"' R'" / + /

-NH-N=C Hv -NH-NH„ + 0=C

\ > 2 \

Rm Rw 20 mens forbindelserne af type B er stabile over for sådanne sure betingelser, og deres metaboliske nedbrydningsvej forløber på en anden måde. Eksempelvis hydrolyseres forbindelsen ifølge det østrigske patentskrifts eksem- 25 pel 12, 3-(2-isopropyliden-hydrazino)-6-bis-(2-hydroxy-ætyl)-aminopyridazin-hydroklorid øjeblikkeligt i 0,1N saltsyre, mens forbindelsen ifølge omstående eksempel 3 stadig er upåvirket efter 5 timer under de samme betingelser.

30 De fra det østrigske patentskrift kendte forbin delser har således lignende egenskaber som de ved den foreliggende fremgangsmåde benyttede udgangsforbindelser, hvis ulemper fremgår ovenfor af omtalen af DE fremlæggelsesskrift nr. 2.308.240.

35 Fra britisk patentskrift nr. 1.408.362 kendes antihypertensivt virkende forbindelser med den almene formel

DK 151803B

4 ^ N Rl L_ Rf

Wn a

v ΓΓ R

Rh 5

Disse forbindelser er således pyrrolamino-dihy-droimidazolderivater og ikke nærbeslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse, der er pyrrolylpyrazolaminer. Man 10 kan ikke fra kendskabet til disse kendte forbindelser slutte noget om de i nærværende beskrivelse omhandlede forbindelsers egenskaber, og det britiske patentskrift giver hverken fra et kemisk eller et farmakologisk synspunkt nogen anvisninger om dem.

15 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede forbindelser afviger således kemisk væsentlig fra alle de kendte forbindelser og har en i forhold til dem overraskende langvarig antihypertensiv virkning uden de bivirkninger der knytter sig til de kendte forbindelser.

20 Alkylgrupper i forbindelse med formel I er for trinsvis metyl eller ætyl, alkoxygrupper fortrinsvis metoxy eller ætoxy, alkanoylgrupper fortrinsvis acetyl eller propionyl. En halogenalkanoylgruppe er fortrinsvis kloracetyl, fluoracetyl, trikloracetyl eller trifluor-25 acetyl, mens en hydroxyalkylgruppe fortrinsvis er 2-hy-droxyætyl, 2-hydroxypropyl eller 3-hydroxypropyl. En al-kanoyloxygruppe er fortrinsvis formyloxy, acetyloxy eller propionyloxy. I en alkanoyloxyalkylgruppe er alka-noyloxydelen fortrinsvis formyloxy, acetyloxy eller pro-30 pionyloxy og alkyldelen fortrinsvis ætyl eller propyl.

En alkenylgruppe er fortrinsvis allyl og en substitueret fenylgruppe fortrinsvis fluorfenyl, tolyl, metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, trimetoxyfenyl eller 3,4-metylendioxyfe-nyl.

35 Med "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" menes ugiftige syreadditionssalte af forbindelserne, hvis anion er forholdsvis uskadelig for dyr ved indgift

DK 151803 B

5 af en dosis som er forbundet med en god antihypertensiv virkning, således at den gunstige farmakologiske virkning ikke ødelægges af bivirkninger som kan tilskrives anionerne.

Farmakologisk acceptable salte indbefatter sådanne, 5 afledt af mineralsyre, såsom saltsyre, brombrintesyre og svovlsyre, såvel som sådanne afledt fra organiske syrer, såsom mælkesyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, oxalsyre, glutar-syre, citronsyre, æblesyre, vinsyre, p-toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, metansulfonsyre, eller cyklohexansulfonsyre.

10 De omhandlede forbindel ser og præparater som indeholder disse er nyttige som antihy-pertensive midler, dvs. når de omhandlede forbindelser indgives i farmakologisk effektive mængder til dyr som lider af spontant eller experimentelt fremkaldt hypertension giver de 15 en betydelig nedsættelse af blodtrykket, uden at vise nogen uacceptabel bivirkning. De omhandlede forbindelser har den specielle egenskab at de har en langvarig virkning, idet en bemærkelsesværdig nedsættelse af blodtrykket hos forsøgsdyrene stadig varer ved selv 7 timer efter indgiften.

20 Hydrazinforbindelsen II og dikarbony 1 forbindelsen III

bringes sædvanligvis i kontakt med hinanden i ca. ækvimoleky-lære mængder selv om et overskud på 1% til 20% af dikarbonyl-forbindelsen i nogle tilfælde kan give en positiv påvirkning af udbytterne ved omdannelse af hydrazinforbindelsen.

25 Omsætningen gennemføres sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom vand, en C^-C^ alkanol, eddikesyre, benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan eller en blanding heraf, fortrinsvis i nærværelse af en sur katalysator.

Selv om der kan anvendes flere forskellige typer kataly- 30 satorer såsom halogenbrintesyre, svovlsyre, p-toluensulfonsyre og Lewis-syrer, er lavere alkansyrer særligt velegnede, idet de kan anvendes samtidigt både som opløsningsmidler og katalysatorer. Blandt de lavere alkansyrer foretrækkes navnlig eddikesyre.

35 Hvis der anvendes et syreadditionssalt af hydrazinen med den almene formel II, såsom et hydrohalogenid eller et dihydro- 6

, ; DK 151803B

J - ΛΪ halogenid, et sulfat eller et hydrogensulfat han det være nødvendigt at sætte en base eller en basisk puffer til reaktionsopløsningen for at tillade omsætning af hydrazinet i den frie baseform.

5 Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis mellem ca, 10°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis mellem 15°C og 120°C, særligt foretrukket mellem 20°C og 85°C.

Reaktionstiden kan variere fra ca. 1/2 til ca. 4 timer, under hvilken reaktionstid reaktionsforløbet kan overvåges 10 ved tyndlagskromatografi.

Udvindingen af reaktionsproduktet gennemføres i overensstemmelse med de almindelige metoder til genudvinding af faste eller olieagtige produkter fra organiske opløsninger. i

Ved almindelige operationer, når reaktionen først er tilende-15 bragt, inddampes reaktionsopløsningen til tørhed, remanensen i opslæmmes i en vandig opløsning af en base til fjernelse af spor af den sure katalysator (eller opløsningsmiddel), remanensen kan opløses i et organisk opløsningsmiddel og derpå udvindes ved koncentrering og/eller afkøling af den organiske 20 opløsning. Den således vundne forbindelse kan yderligere ren- i ses ved almindelige fremgangsmåder såsom krystallisation fra opløsningsmidler, søjlekromatografi, præparativ tyndlagskro- 1 matografi og tilsvarende metoder.

Syreadditionssaltene af de omhandlede forbindelser med 25 den almene formel I kan vindes ved almindelige fremgangsmåder ud fra de tilsvarende frie baser ved at tilsætte en passende syre. De som mellemprodukter tjenende hydraziner med den almene formel II fremstilles i overensstemmelse med metoder der er beskrevet i litteraturen. Nogle hydrazin-pyridaziner er 30 specifikt beskrevet i fx følgende britiske patentskrifter: GB 1.157.642, GB 1.373.548, og GB 1.299.421 samt i følgende skrifter: E. Bellasio et al, Il Farmaco Ed. Sci. 24^, 921 (1969), G. Pifferi et al, J. Med. Chem. 18^, 741 (1975) .

Alkylering af en vundet forbindelse I, hvor R4 er 35 hydrogen, kan fx gennemføres med lavalkyl-halogenider eller -sulfater i nærværelse af syreacceptorer, såsom alkalimetal-hydrider, alkalimetalalkoxyder eller lignende. Acylering kan

DK 151803 B

7 gennemføres ved at omsætte den N-usubstituerede forbindelse med det pågældende acylhalogenid eller -anhydrid, om ønsket i nærværelse af et syreaccepterende middel såsom pyridin.

Acyleringsmetoden kan også anvendes til at omdanne 5 de frie hydroxygrupper til aceyloxygrupper i delen R5 NR6 i forbindelserne med den almene formel I.

10 De omhandlede forbindelsers antihypertensive virkning er vist ved repræsentative prøver på spontant hypertensive rotter og hos renal-hypertensive hunde. Ved repræsentative forsøg med renal-hypertensive hunde blev effektive mængder (1 til 4 mg/kg) af forbindelserne fremstillet ifølge eksem-15 pierne nr. 3, 4, 5, 6, 8, 13, 14 og 15 indgivet oralt til de ved bevidsthed værende hypertensive forsøgsdyr. Det systoliske arterieblodtryk måltes ved den indirekte metode på halen før samt 1, 3, 5 og 7 timer efter behandlingen.

Resultaterne fra disse forsøg viste at forbindelserne 20 var effektive til at sænke blodtrykket. Faldet i det systoliske blodtryk lå mellem 20 og 70 mm Hg afhængig af den specifikke forbindelse, der blev afprøvet, og af det tidspunkt, ved hvilket blodtrykket blev iagttaget. Almindeligvis startede den antihypertensive virkning ca. 3 timer efter behandlin-25 gen og den maximale effekt varede stadig ved 7 timer efter behandlingen.

Ved repræsentative forsøg med spontant hypertensive rotter (MHR: Milano hypertensive rotter, se G. Bianchi et al -Clinical and Experimental Pharmacology and Phiosiology, Suppl. 30 3, 15-20, 1976) blev der iagttaget et fald i det systoliske blodtryk på 20 til 60 mm Hg hos forsøgsdyrene som havde modtaget oralt effektive mængder (2-100 mg/kg) af de ifølge eksemplerne 1,12, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25 og 26 fremstillede forbindelser.

35 Disse forbindelsers giftighed viste sig at være meget lav idet LD^-værdierne hos mus i almindelighed var højere end 500 mg/kg p.o. og i de fleste tilfælde var LDj.q større end 8

DK 151805B

800 mg/kg p.o. Desuden har repræsentanter for de her omhandlede forbindelser vist manglende tilstedeværelse af nogen som helst mutagen virkning ved løbende mutagene in vitro-prøver (se Ames et al: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S., 70:782, 1973).

5 Fx fremkaldte den ifølge eksempel 3 fremstillede forbin delse, der har en LD^-værdi. på ca. 8Q0 mg/kg p.o., et blodtrykfald på 38 mm Hg når den blev indgivet i en dosis på 5 mg/kg til spontant hypertensive rotter. Hos renal-hypertensive hunde blev der iagttaget fald i det systoliske blodtryk på 50 og 70 10 mm Hg ved orale doser på henholdsvis 1 og 4 mg/kg. Hydrokloridet af denne ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse, såvel som forbindelserne fremstillet ifølge, eksemplerne 2, 19 og 21 udviste analoge resultater.

En overraskende og meget interessant farmakologisk virk-15 ning som udvises af disse forbindelser er at den antihyperten-sive virkning varer ved selv i en betydelig tidsperiode efter indgiften. Fx udviste den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse ved indgift i en dosis på 2 mg/kg til renal-hyperten-sive hunde et maximalt systolisk blodtryksfald på 52 mm Hg 20 efter ca. 3 timer og efter 7 timer kunne der stadig registreres et blodtryksfald på 48 mm Hg. Under de samme betingelser og med den samme dosis udviste hydralazin (1-hydrazinoftalazin) en maximal sænkning af det systoliske blodtryk på 41 mm Hg efter ca. 1 time, men efter 7 timer var blodtryksfaldet kun 25 på 29 mm Hg.

Virkningen blev bekræftet ved·1 forsøg hvor de to forbindelser blev indgivet intravenøst i ækvipotente doser.

En anden meget bemærkelsesværdig virkning af de omhandlede antihypertensive forbindelser er at det maximale blod-30 tryksfald nås ved en gradvis sænkning, som ikke på dramatisk måde påvirker alle de berørte kredsløbsparametre, således at man undgår de uønskede bivirkninger som almindeligvis udvises af de fleste af de kendte antihypertensive forbindelser.

Den antihypertensive virknings vedvarenhed er en meget 35 gunstig, egenskab ved de omhandlede forbindelser, da det muliggør et behandlingsprogram med mindre hyppig indgift og desuden er den samlede mængde antihypertensiv forbindelse som kræves til at holde blodtryksværdien på et normalt niveau ved kroni-

. DK 151803B

9 ske hypertensive patienter lavere end med andre hypertensive forbindelser med samme virkningskraft men med en kortere virkningsperiode .

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i 5 det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

10 15 20 25 30 35

DK 151803 B J

i 10

Eksempel 1 N- (2,5 -D læ ty 1-lH-pyrrol-l-y 1) -6'-mo'rfoTino-3-pyridaz inamin i

Til 1,95 g (10 mmol) 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazin ! opløst i 12 ml eddikesyre sættes ved stuetemperatur 1,71 g 5 (12 mmol) 3,6-oktandion opløst i 4 ml eddikesyre. Blandingen opvarmes til 67°C i 2 timer og inddampes derpå til tørhed under vakuum. Den olieagtige remanens opløses i toluen og opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen opslæmmes i isvand og neutraliseres med natriumbikarbonat hvorved der vindes 2,58 g af 10 et fast produkt. Dette materiale giver efter krystallisation fra isopropanol 1,25 g (42%) af den i overskriften angivne forbindelse med smp. 186-189°C. Elementaranalyse, infrarødt spektrum (IR), kernemagnetisk resonansspektrum (NMR) og massespektrum er i overensstemmelse med den angivne struktur.

i 15 Eksempel 2 6-Diætylamino-N-(2,5-dimety1-IH-pyrrol-l-yi)-3-pyridazinamin

Til 105 ml eddikesyre sættes 15,3 g (60 mmol) 6-diætyl-amino-3-hydrazino-pyridazin-dihydroklorid, 9,85 g (120 mmol) natriumacetat og 7,51 g (66 mmol) 2,5-hexandion og blandingen 20 opvarmes til 67°C 131/2 time.

Opløsningsmidlet afdampes under vakuum hvorved der vindes en olieagtig remanens som opløses i toluen. Toluenopløsningen inddampes og den vundne remanens opslæmmes i isvand og neutraliseres med en mættet natriumkarbonatopløsning. Efter 25 ekstraktion af blandingen med 3 portioner af 150 ml kloroform vaskes det organiske lag med vand og inddampes under vakuum hvorved der vindes 17 g af et råt produkt. Dette materiale renses ved kromatografi gennem en silikagelkolonne ved eluering med blandinger af cyklohexan og ætylacetat hvor forholdet mel-30 lem ætylacetat og cyklohexan gradvist forøges fra 1:4 til 1:1,

Ved inddampning af eluatet vindes 6 g (39%) af det i overskriften angivne produkt. Efter krystallisation fra isopropanol smelter forbindelsen ved 148-150°C.

Resultater for elementaranalyse, IR og NMR er i overens-35 stemmeIse med den tilskrevne struktur.

Eksempel 3

DK 151803 B

11 N- (2 /5'-Diinetyl-lH-pyrrå:l-l-;y'l') '-6-Mor'fQ.l'in<)'-'3:-pyr:i'dazinamin a) 8,25 g (42,3 mmol) 3-hydrazino-6-morfolinopyridazin og 5,82 g (51 mmol) 2,5-hexandion i 40 ml eddikesyre opvarmes 5 til 67°C i 3 1/4 time. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum og remanensen opslæmmes i isvand og neutraliseres med vandigt natriumkarbonat.

Produktet renses gennem en kromatografisk kolonne på silikagel ved eluering med blandinger af cyklohexan og ætyl-10 acetat hvor forholdet mellem ætylacetat og cyklohexan gradvist forøges fra 1:4 til 2:1. De fraktioner som indeholder det rensede produkt forenes og inddampes til tørhed hvorved der vindes en fast remanens, som efter krystallisation fra isopropanol smelter ved 191-193°C (udbytte 6 g, 52%).

15 Resultater for elementaranalyse, IR og NMR er i over ensstemmelse med den tilskrevne struktur.

b) Den samme forbindelse vindes også ved at følge den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 14 g 3-hydrazino-6-morfolino-pyridazin-dihydroklorid, 8,6 g natrium- 20 acetat og 6,52 g 2,5-hexandion i 90 ml eddikesyre. Udbyttet er 9,5 g (48%) af det i overskriften angivne produkt.

c) En yderligere metode til fremstilling af den i overskriften angivne forbindelse er følgende:

Til 58,6 g (20Q mmol) 6-hydrazino-3-(4-morfolino)-25 pyridazin-sulfat opløst i 100 ml vand sættes lidt efter lidt og under afkøling 200 ml IN natriumhydroxyd og når denne tilsætning er tilendebragt sættes der 25 g (220 mmol) 2,5-hexan-dion til blandingen som derpå opvarmes til 70°C i 4 timer.

Efter afkøling til ca. 20°C tilsættes der yderligere 200 ml 30 IN natriumhydroxyd og det udfældede produkt fjernes ved filtrering og vaskes på filteret med 3 portioner af 100 ml isvand. Efter tørring ved 50°C over Ρ20^ ve3er det faste stof 54,4 g (99%). Produktet udviser tilfredsstillende analytiske egenskaber. 6-Hydrazino-3-(4-morfolino)-pyridazin-sulfatet vindes ved 35 at sætte den støkiometriske mængde I^SO^ til en vandig opløs-

DK 151803B

12 ning af hydrazinet og afdampning af vandet. Sulfatet smelter ved 202-204°C når det er krystalliseret fra ætanol indeholdende 10% vand.

Hydrokloridet af den i overskriften angivne forbindelse 5 vindes ved at opløse 17 g af den frie base i 150 ml absolut ætanol ved 70°C hvorpå der til denne opløsning sættes 45 ml ætylæter mættet med hydrogenklorid. Yderligere tilsætning af 300 ml ætylæter til den afkølede opløsning giver et bundfald som efter filtrering krystalliseres fra 200 ml 85%s ætanol.

10 Udbytte 13,5 g, forbindelsen sønderdeles ved 260°C.

Eksempel 4 6-(2,6-Dimetylmorfolino)-N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-pyridazinamin

Forbindelsen fremstilles ifølge den metode der er be-15 skrevet i eksempel 2 ved at bringe 3,8 g (12,8 mmol) 6-(2,6- i dimetylmorfolino)-3-hydrazino-pyridazin-dihydroklorid (fremstillet i overensstemmelse med den metode der er beskrevet i GB-PS 1.157.642, smp. 217-220°C) i kontakt med 2,2 g (25,6 mmol) natriumacetat og 1,61 g (14,1 mmol) 2,5-hexandion i 20 20 ml eddikesyre. Udbyttet er 1,8 g (47%) af det i overskriften angivne produkt som smelter ved 147-148°C efter krystallisation fra ætylæter.

Resultater for elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne struktur.

25 Eksempel 5 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-morfolino-l-ftalazinamin Til 4,9 g (20 mmol) l-hydrazino-4-morfolinoftalazin (fremstillet ud fra 1,4-diklorftalazin ifølge den metode der er beskrevet i GB-PS 1.157.642, smp. 255-260°C) opløst i 30 ml ed-30 dikesyre sættes 2,47 g (24 mmol) 2,5-hexandion og blandingen opvarmes til 65°C i 3 timer.

Opløsningsmidlet afdampes under vakuum og remanensen opslæmmes i vand og neutraliseres med en mættet natriumkarbonatopløsning. Råproduktet ekstraheres med ætylacetat og efter vask

DK 151803B

13 med vand og tørring over CaS04 inddampes den organiske opløs-ning til tørhed. Det tilbageværende produkt renses ved kromatografi gennem en silikagelkolonne under anvendelse af cyklo-hexan/ætylacetat i forholdet 1:3 som elueringsmiddel. Inddamp-5 ning af eluatet giver 2,7 g (47%) af det i overskriften angivne produkt som efter krystallisation fra acetone smelter ved 205-209°C.

Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne struktur.

10 Eksempel 6 6-Diallylamino-N-(2,5 - dimetyl-IH-pyrro1-1-yl)-3-pyridaz inamin

Til 7 g (25 mmol) 6-diallylamino-3-hydrazinopyridazin-dihydroklorid (tysk patentansøgning nr. 2.002,107, C.A. 73, 66596, 1970), og 4,1 g (50 mmol) natriumacetat opløst i 40 ml 15 eddikesyre sættes 3,42 g (30 mmol) 2,5-hexandion.

Efter opvarmning i 4 timer ved 65°C inddampes blandingen til tørhed. Remanensen opslæmmes i isvand og neutraliseres med natriumkarbonat. Blandingen ekstraheres med ætylacetat og det rå produkt vundet, ved inddampning af den organiske ekstrakt 20 (7 g) renses ved kromatografi gennem en silikagelkolonne under anvendelse af kloroform og en blanding af kloroform/metanol i forholdet 98,5:1,5 som elueringsmiddel. Inddampning af eluatet giver et produkt som efter krystallisation fra ætylæter smelter ved 135-136°C (2,6 g, 37%).

25 Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i over ensstemmelse med den tilskrevne struktur.

Eksempel 7 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridazin- amln ....................................

30 Til en blanding af 5,2 g (2Q,7 mmol) 3-hydrazino-6-(1- pyrrolidinyl)-pyridazin-dihydroklorid (fremstillet ifølge GB-PS 1.157.642. Forbindelsen karakteriseredes ved hjælp af dihydro-kloridet (smp. 215-220°C) af det tilsvarende hydrazon med acetone) og 3,56 g (43 mmol) natriumacetat i 60 ml eddikesyre

DK 151803B

14 sættes 2,74 g (24 mmol). 2/5-hexandion. Efter omrøring i 3 timer ved 65-55°C afdampes opløsningsmidlet under vakuum.

Remanensen apslæmmes i vand, neutraliseres med natriumbikarbonat og opløses derpå i kloroform. Kloroformopløsningen 5 kromatograferes gennem silikagel ved eluering med cyklohexan/ ætylacetat-blandinger hvor forholdet mellem ætylacetat og cyklohexan gradvist forøges fra 1:1 til 4:1. Eluatet inddampes til tørhed og den faste remanens krystalliseres fra ætylacetat hvorved der vindes 3,35 g (63%) af det i overskriften angivne 10 produkt som smelter ved 208-209°C.

Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne struktur.

Eksempel 8 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-piperidino-3-pyridazinamin 15 En blanding af 7,4 g (28 mmol) 3-hydrazino-6-piperidi- nopyridazin, 2,3 g natriumacetat og 3,7 g 2,5-hexandion opvarmes i 2 timer til 65°C. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum og den faste remanens opløses i vand og neutraliseres i med natriumhydroxyd. Produktet renses kromatografisk gennem 20 en silikagelkolonne under anvendelse af en blanding af metanol og kloroform i forholdet 2,5:97,5 som elueringsmiddel. Det faste stof som vindes ved inddampning af eluatet krystalliseres fra ætylacetat hvorved der vindes 2 g (27%) af det i overskriften angivne produkt som smelter ved 185-187°C.

i 25 Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne struktur. ' i i i

Eksempel 9 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-(4-metyl-l-piperazinyl)-3- pyridazinamin_ 30 En blanding af 7 g (35 mmol) 3-hydrazino-6-(4-metyl-l- piperazinyl) -pyridazin og 4,1 g (36 mmol) 2,5-hexandion i 10Q ml eddikesyre opvarmes i 3 timer til 7Q°C. Opløsningsmidlet afdampes under vakuum og den olieagtige remanens opløses i vand og gøres alkalisk med 10%s natriumhydroxyd. Blandingen

DK 151803B

15 ekstraheres med ætylacetat og det organiske lag inddampes til tørhed under vakuum. Den faste remanens krystalliseres først fra ætylæter pg derpå fra ætylacetat hvorved der vindes 2,6 g (26%) af det i overskriften angivne produkt som smelter 5 ved 181-182°C.

Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne struktur.

Eksempel 10 N- (2, 5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-(1-piperazinyl)-3-pyridazin- 10 afttin .......................................' : : ......

En blanding af 9,2 g (40 mmol) 3-hydrazino-6-(l-pipera-zinyl)-pyridazin-hydroklorid (smp. 257°C, fremstillet i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i GB-PS 1,157.642), 3,28 g (40 mmol) ætylacetat og 4,82 g 2,5-hexan-15 dion i 100 ml eddikesyre opvarmes til 75°C i 2 timer og henstår derpå i 2 dage ved stuetemperatur.

Efter filtrering afdampes opløsningsmidlet under vakuum og remanensen opløses i vand og gøres alkalisk med 10%s natri-umhydroxyd. Ekstraktion med ætylacetat og inddampning af det 20 organiske lag giver 4,1 g råprodukt som renses ved kromatografi gennem en en silikagelkolonne under anvendelse af metanol/ kloroform i forholdet 7:3 som elueringsmiddel. Udbytte 3 g (28%) af det i overskriften angivne produkt som efter krystallisation fra acetonitril smelter ved 189-191°C.

25 Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i over ensstemmelse med den tilskrevne struktur.

Eksempel 11-15 Følgende produkter fremstilles ved at bringe de tilsvarende hydrazinopyridazin-dihydroklorider i kontakt med 2,5-30 hexandion i nærværelse af ætylacetat i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 2.

11) N-^e’-'Dimetyl-lH-pyrrol-l-yD-e-tN' ,N'-bis-(2-hydroxy-ætyl).-amino]-3-pyridazinamin, smp. 128-130°C, udbytte 65%.

DK 151803B

16 12) N- (2, 6-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl) -6- [Ν’ - (2-hydroxyætyl)-Ν'-(2-hydroxypropyl)-amino]-3-pyridazinamin, smp. 129-131°Cf udbytte 40%.

13) N- (2,6-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl}-6-[N’-(2-hydroxyætyl) -5 N'-metylamino]-3-pyridazlnainin, smp. 139-14Q°C, udbytte 64%.

14) N-(2,6-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[N,,Nl|-bis-(2-hydroxypropyl)-amino]-3-pyridazinamin, smp. 137-139°C, udbytte 45%.

15) N-(2,6-Dimety1-lH-pyrrol-l-y1)-6-(4-hydroxypiperidino)-10 3-pyridazinamin, smp. 175-177°C, udbytte 30%.

De i eksemplerne 11-15 som udgangsmaterialer anvendte hydrazinopyridazinforbindelser er i litteraturen beskrevne forbindelser. Det i eksempel 15 anvendte udgangsmateriale fremstilledes i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er 15 beskrevet i GB-PS 1.157-642 og anvendtes som sådan til den y-derligere omsætning uden isolering og karakterisering.

Eksempel 16 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-N-metyl-6-morfolino-3-pyridazin- amin. ...............................

20 Til 1,36 g (5 mmol) N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-δ ίποδο lino- 3-pyridazinamin i 13,6 ml dimetylformamid sættes 0,26 g (5,5 mmol) 55%s natriumhydrid. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og derpå i yderligere 30 minutter ved 55°C. Derpå tilsættes der efterhånden ved 10°C en op-25 løsning af 0,78 g (5,5 mmol) metyljodid i 2 ml dimetylformamid. Når tilsætningen er tilendebragt opvarmes blandingen til 50°C i 45 minutter. Dimetylformamidet afdampes under vakuum og remanensen opløses i ætylacetat. Det organiske lag vaskes med vand og inddampes derpå til tørhed hvorved der vindes ét fast 30 stof som krystalliseres fra hexan. Der vindes 0,7 g (54%) af det i overskriften angivne produkt som smelter ved 119-122°C.

Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne struktur.

DK 151803B

17

Eksempel 17 N-Acetyl-N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-yl)-6-morfolino-3-pyrida- zinamin._;__

En blanding af 6 g (22 mmol) N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-5 yl)-6-morfolino-3-pyridazinamin, 30 ml eddikesyreanhydrid og 6 ml pyridin opvarmes i 1 time til 110°C. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under vakuum og den olieagtige remanens opløses i 150 ml ætylacetat. Den organiske opløsning vaskes først med 50 ml vandig natriumbikarbonatopløsning og derpå 10 med 50 ml vand. Det organiske lag tørres over CaSO^ og inddampes hvorved der vindes en olieagtig remanens som kromatografe-res på en silikagelkolonne under anvendelse af cyklohexan/æ-tylacetat i forholdet 3:2 som elueringsmiddel. Efter inddamp-ning af eluatet opløses den olieagtige remanens i ætylæter 15 og der tilsættes en opløsning af hydrogenklorid i ætylæter.

Det faste bundfald, som er yderst hygroskopisk, udvindes ved filtrering og krystalliseres fra isopropanol/ætylæter i forholdet 1:1. Udbytte 4,9 g (64%) af det i overskriften angivne produkt som smelter ved 162-168°C.

20 Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i over ensstemmelse med den tilskrevne struktur.

Eksempel 18 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-(4-tiomorfolinyl)-3-pyrida- zinamin................ .' 25 3-Hydrazino-6-(4-tiomorfolinyl)-pyridazin-dihydroklorid og 2,5-hexandion omsættes i eddikesyre i nærværelse af natriumacetat i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 2. Produktet udvindes ved afdampning af eddikesyren og opslæmning af remanensen i vandigt natriumbikarbonat. 30 Det efter filtrering vundne faste stof renses ved kromatografi gennem silikagel under anvendelse af en blanding af kloroform og metanol i forholdet 97,5:2,5 som elueringsmiddel. Udbytte 50%, smp. 203°C (fra ætylacetat). Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR er i overensstemmelse med den tilskrevne 35 struktur.

Eksempel 19

DK 151803B

18 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[Ν',N'-bis-(2-metoxyætyl)- amino] -3-pyridazinamin__;.......

Forbindelsen vindes i overensstemmelse med samme frem-5 gangsmåde som beskrevet i eksempel 2 ved omsætning af 3-hydra-zino-6-[N,N-bis-(2-metoxyætyl)-amino]-pyridazin-dihydroklorid og 2,5-hexandion i eddikesyre i nærværelse af natriumacetat.

Den kromatografiske rensning på en silikagelkolonne gennemføres under anvendelse af en blanding af ætylacetat og cyklo-10 hexan i forholdet 3:1 som elueringsmiddel. Udbytte 60%, smp.

112-114°C (fra ætylacetat). j 3-Hydrazino-6-[N,N-bis-(2-metoxyætyl)-amino]-pyridazin- i dihydrokloridet, smp. 198-200°C, vindes ved at anvende fremgangsmåden ifølge metoderne E, F, G beskrevet af G. Pifferi 15 et al i J. Med. Chem., 18, 741 (1975).

Eksempel 20 N-(2/5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[Ν'-metyl-N'-(2-metoxyætyl)-amino]-3-pyridazinamin !

Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med den 20 fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 19 ud fra 3-hydra-z ino-6-[N-metyl-N-(2-metoxyætyl)-amino]-pyridazin-dihydroklo-rid og 2,5-hexandion i eddikesyre i nærværelse af natriumacetat. Udbytte 55%, smp. 106°C (fra ætylæter). Dihydrokloridet af 3-hydrazino-6-[N-metyl-N-(2-metosyætyl)-amino]-pyridazin, 25 smp. 219-221°C, vindes ved at anvende fremgangsmåderne ifølge metoderne E, F, G beskrevet af G. Pifferi et al i J. Med.

Chem., 18, 741 (1975).

Eksempel 21 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[Ν’,Ν1-bis-(2-ætoxyætyl)- 30 amino]-3-pyridazinamin ......

Forbindelsen fremstilles i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 19, ud fra 3-hydra-zino-6-(N,N-bis-(ætoxyætyl)-amino]-pyridazin-dihydroklorid og 2,5-hexandion i eddikesyre i nærværelse af natriumacetat.

DK 151803 B

19

Udbytte 70%, kp. 180°C/0,2 mm Hg. Dihydrokloridet af 3-hydra-zino-6-[N,N-bis-(ætoxyætyl)-amino]-pyridazin, smp. 181-183°C, vindes ved at anvende fremgangsmåderne ifølge metoderne E, P, G beskrevet af G. Pifferi et al i J. Med. Chem., 18, 741 (1975).

5 Eksempel 22 N- (2,5-Dimetyl-iH-pyrrol-l-yl) - 6-dinte tylamino- 3-pyr ida z inamin Produktet vindes i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 19 ved at omsætte 3-hydrazi-no-6-dimetylamino-pyridazin-dihydroklorid og 2,5-hexandion i 10 eddikesyre i nærværelse af natriumacetat. Udbytte 47%, smp. 165-167°C (fra ætylæter).

Eksempel 23 N-(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[4-(2-metoxyfenyl-l-pipera- zinyl]-3-pyridaz inamin.......... · · .......

15 Produktet vindes i overensstemmelse med den fremgangs måde der er beskrevet i eksempel 19 ved omsætning af 3-hydra-zino-6-[4-(2-metoxyfenyl-l-piperazinyl]-pyridazin og 2,5-hexandion i eddikesyre i nærværelse af natriumacetat. Udbytte 51%, smp. 194-196°C. Det som udgangsmateriale anvendte hydra-20 zin fremstilledes ud fra 3,6-diklorpyridazin ifølge den fremgangsmåde der er beskrevet i GB-PS 1.157.642. 3-Klor-6-[4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-pyridazin-mellemproduktet smelter ved 141-143°C. Hydrazinet blev ikke karakteriseret som en fri base men anvendtes som sådan til omsætning med 2,5-hexan-25 dion. Dette hydrazins benzylidenhydrazon smelter ved 230-233°C (fra metanol).

Eksempel 24 6-Mor fo1ino-N-(IH-pyrro1-1-y1)-3-pyridaz inamin

Til 5,85 g (30 mmol) 3-hydrazino-6-morfolinopyridazin 30 i 130 ml ætanol sættes 45 ml ætylæter mættet med hydrogenklorid. Til suspensionen af det dannede lysegule bundfald sættes 12 g (90 mmol) 2,5-dimetoxytetrahydrofuran og blandingen koges under tilbagesvaling ved 60°C i 6 timer. Opløsningsmidlet fjernes

DK 151803B

20 under vakuum og remanensen opløses i vand, bringes til pH 8 ved tilsætning af en natriumkarbonatopløsning og ekstraheres med 4 portioner på hver 100 ml diklormetan. De organiske ekstrakter forenes, vaskes med 50 ml vand og anhydreres over 5 natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet giver en olie som renses ved søjlekromatografi (silikagel, 500 g) under anvendelse af en blanding af diklormetan og ætylacetat, hvor ætylacetatforholdet efterhånden forøges fra 20% til 100%, som elueringsmiddel. Inddampning af den mere polære fraktion giver 10 0,15 g (2%) af det i overskriften angivne produkt som smelter ved 228°C.

Resultater for elementaranalyse, IR og NMR bekræfter den tilskrevne struktur.

Eksempel 25 15 N-Me ty 1- 6 -mor fOlino-N- (lH-py r rol- 1-y 1) - 3-pyridaz inamin

Til en opløsning af 6,76 g (22,5 rnmol) 3-(1-metylhydra-zino)-6-morfolinopyridazin-dihydroklorid-monohydrat i 135 ml ætanol sættes 18 ml af en mættet opløsning af hydrogenklorid i ætylæter og 4,46 g (33,75 mmol) 2,5-dimetoxytetrahydrofuran.

20 Efter kogning under tilbagesvaling i 3 timer afdampes opløsningsmidlet under vakuum og remanensen opløses i vand og neutraliseres med vandigt natriumbikarbonat. Efter ekstraktion med 3 portioner på hver 200 ml diklormetan forenes ekstrakterne og tørres over natriumsulfat. Afdampning af opløsnings-25 midlet giver et produkt som renses gennem en silikagelkolon-ne på 350 g under anvendelse af en blanding af ætylacetat og i cyklohexan i forholdet 1:3 som elueringsmiddel. Krystallisation fra ætylæter giver 2,31 g (50%) af det i overskriften angivne produkt som smelter mellem 105 og 117°C. (Termisk 30 analyse viser at der findes to krystalformer, hvoraf den ene smelter ved 105°C og den anden ved 117°C).

Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR bekræfter den tilskrevne struktur.

3-(1-Metylhydrazino)-6-morfolinopyridazin-dihydroklorid-35 monohydratet fremstilles ved følgende fremgangsmåde:

DK 151803B

21

Hydrazonen af 3—hydrazino-6-morfolinopyridazin med acetaldehyd fremstilles ud fra 3-hydrazino-6-morfolinopyrida-zin og acetaldehyd i vandig opløsning, smp. 175-180°C. Efter tørring opvarmes hydrazonen til 55°C i 30 minutter med et lil-5 le overskud af 55%s natriumhydrid i dimetylformamid. Derpå sættes til suspensionen et lille overskud af metyljodid og der opvarmes til 53°C i 90 minutter. Afdampning af opløsningsmidlet giver en remanens som opløses i ætylacetat, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Fjernelse af ætylacetat 10 og optagelse af remanensen i cyklohexan giver et produkt som anvendes i det næste trin. En prøve af acetaldehyd-metyl-(6-morfolino-3-pyridazinyl)-hydrazon krystalliseret fra ætylæter smelter ved 136°C.

Acetaldehyd-hydrazonen hydrolyseres ifølge den frem-15 gangsmåde der er beskrevet som metode G af G. Pifferi et al i J. Med. Chero., 18, 741 (1975). 3-(l-Metylhydrazino)-6-mor-folino-pyridazin-dihydroklorid-monohydratet, krystalliseret fra metanol, smelter ved 183-190°C (blødgøring ved 177°C).

Eksempel 26 20 N~(2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-4-(4-hydroxypiperidino)-1- ftalazinamin

Til en opløsning af 1,5 g (5,8 mmol) l-hydrazino-4-(4-hydroxypiperidin6)-ftalazin i 60 ml eddikesyre sættes 0,79 g (6,9 mmol) 2,5-hexandion og blandingen opvarmes til 25 67°C i 3 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet neutrali seres remanensen med vandigt natriumbikarbonat og ekstraheres med ætylacetat. Den organiske opløsning kromatograferes gennem en silikagelkolonne under anvendelse af ætylacetat som eluerings-middel. Der vindes 0,5 g (26%) af det i overskriften angivne 30 produkt som smelter ved 180-185°C.

Resultaterne fra elementaranalyse, IR og NMR bekræfter den tilskrevne struktur.

l-Hydrazino-4-(4-hydroxypiperidin6)-ftalazin fremstilles ved at omsætte 1,4-diklorftalazin med 4-hydroxypiperidin 35 til dannelse af l-klor-4-(4-hydroxypiperidino)-ftalazin (smp.

139-142°C) hvorefter sidstnævnte forbindelse omdannes til det

DK 151803B

22 tilsvarende hydrazinoderivat ved omsætning med et overskud af hydrazinhydrat. Disse reaktioner gennemføres i overensstemmelse med den fremgangsmåde der er beskrevet i GB-PS 1.157.642 for analoge hydrazinopyridazinderivater.

5 l-Hydrazino-4-(4-hydroxypiperidino)-ftalazin smelter ved 190-192°C (fra isopropanol).

Ved udnyttelse af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er den foretrukne indgiftsvej den orale i form af kapsler, tabletter, trokisker, pastiller, granulater, suspen-10 sioner, safter, eliksirer eller opløsninger. Om Ønsket kan der til alvorligere tilfælde også fremstilles parentalt indgivelige dosisformer såsom injektionsampuller. Dosisformerne til oralt brug fremstilles ved almindelige fremgangsmåder. Kapsler kan ved siden af den aktive ingrediens indeholde far-15 maceutisk acceptable excipienser, som fx dextrin, stivelse, laktose, cellulosederivater og magniumstearat. Der kan også fremstilles belagte kapsler eller kapsler med hård skal. Tabletter kan indbefatte inaktive fortyndingsmidler såsom laktose, glukose og talkum, granuleringsmidler og desintegrerings-20 midler såsom stivelse og algininsyre, bindemidler og smøremidler såsom magniumstearat, talkum osv. Fx kan en gelatinekapsel egnet som en dosisenhed indeholde 10 mg af den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse eller hydrokloridet deraf, 1,5 mg magniumstearat og 118,5 mg majsstivelse. Andre mulige 25 orale dosisformer såsom suspensioner, safter og eliksirer formuleres på kendt måde (se fx bogen 11 Remington1 s Pharmaceutical Sciences" 13. udgave Mack Publishing Co. Easton, Pennsylvania) og kan indeholde suspensionsmidler såsom metylcellulose, tragakant eller alginater, befugtningsmidler såsom polyoxyæty-30 lensorbitanmonooleat og konserveringsmidler. Flydende opløsninger til såvel oral som parenteral anvendelse kan indeholde an-tioxydanter, konserveringsmidler, forpufringsmidler, og dis-pergerings- eller befugtningsmidler. De opløsningsmidler som almindeligvis anvendes er vand eller blandinger af vand og 35 polyvalente alifatiske alkoholer. Fx kan en velegnet dosisenhed til parenteral brug på stedet fremstilles ved at man opløser indeholdet af en frysetørret hætteflaske bestående af 3 mg af

DK 151803B

23 den ifølge eksempel 3 fremstillede forbindelse eller hydroklo-ridet deraf, 50 mg mannitol og 0,5 mg dinatriumedetat i 10 ml vand til injektion.

Som regel afhænger den antihypertensive effektive mæng-5 de af de omhandlede forbindelser af flere faktorer såsom den specielt anvendte forbindelse, legemsvægt, alvoren af og oprindelsen til den hypertensive sygdom, virkningerne og naturen af andre farmakologisk aktive forbindelser som kan være forbundet dermed til behandlingen af hypertensionen. Som regel 10 kan behandlingen af hypertensive sygdomme med de omhandlede hidtil ukendte pyrrolyl-pyridazinaminer startes med lave doser som kan forøges generelt i afhængighed af den individuelle respons. De antihypertensive effektive doser ved oral indgift udgør sædvanligvis fra ca. 0,10 mg/kg til ca. 3 mg/kg idet 15 der som en daglig dosis foretrækkes fra ca. 0,25 mg/kg til ca. 2 mg/kg. Ved parenteral indgift ligger den antihyperten-sive effektive dosis sædvanligvis fra ca. 0,01 mg/kg til ca.

1,5 mg/kg dagligt idet doser på mellem ca. 0,03 mg/kg til ca. 1 mg/kg dagligt foretrækkes.

20 Det er imidlertid klart at en dosis under de ovenfor angivne grænser også kan anvendes afhængigt af de individuelle betingelser for det individ, der skal behandles.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrrolyl-py- ridazinaminderivater med den almene formel

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres i nærværelse af en sur katalysator.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at reaktionen gennemføres ved en temperatur mellem 15 og 5 120°C.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at man fremstiller en 1 2 forbindelse med den almene formel I, hvor R og R begge er 3 hydrogen, R og R er valgt blandt hydrogen, metyl og ætyl, 4 5 6 10. er hydrogen, metyl eller acetyl, R og R repræsenterer metyl, ætyl, allyl, hydroxyætyl, hydroxypropyl, metoxyætyl, ætoxyætyl eller tilsammen og sammen med det hosliggende nitrogenatom repræsenterer pyrrolidin, piperidin, hydroxypiperidin, morfolin, 2,6-dimetylmorfolin, tiomorfolin, piperazin, 4-me- 7 15 tylpiperazin eller 4-(metoxyfenyl)-piperazin, og hvor R og O R begge er hydrogen, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en for- I231: bindelse med den almene formel I, hvor R, R , R , R , R' ,

20 R^, R^ og R^ har de i krav 1 angivne betydninger og er C2-4a-^yl, C^_^alkanoyl, karbo(C-^_4)alkoxy eller karbobenz- yloxy, kendetegnet ved at den tilsvarende forbin-4 delse, hvor R er hydrogen, alkyleres eller acyleres ved almindelige alkylerings eller acyleringsmetoder. 2 5

5 R2__r—R1 r3_J| Fr N-R4 1 R* 1 1° | | X Λ r8^X^ h6/ \r5 15 12 3 hvor R, R , R og R der kan være ens eller forskellige, hver 4 er hydrogen eller C^_4 alkyl, R er hydrogen, C^_4 alkyl, C^_4 alkylamino(C1_4)alkyl, di-(C1_4)alkylamino(C1_4)alkyl, C1-4 alkanoyl, halogenalkanoyl med 2-4 kulstofatomer og med 1-3 halo-20 gensubstituenter, karbo (C-, ) alkoxy eller karbobenzyloxy, R5

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, 12 3 hvor R og R begge er hydrogen, R og R er uafhængigt af hin- 4 anden valgt blandt hydrogen, metyl og ætyl, R betegner hydro- 5 6 gen, metyl eller acetyl, R og R er uafhængigt af hinanden 30 C1_4alkyl, C-^alkenyl, hydroxy (C1_4) alkyl, C1-4alkoxy (C1-4)-alkyl eller danner tilsammen og sammen med det hosliggende nitrogenatom en pyrrolidinring, piperidinring, morfolinring, tiomor-folinring eller piperazinring, som eventuelt kan være substitueret med C, .alkyl eller hydroxy på kulstofatomdelen i de 3. o nævnte ringe og med C, .alkyl, fenyl eller metoxyfenyl på det η g andet nitrogenatom i piperazinringen, og hvor R og R begge er hydrogen eller tilsammen er 1,3-butadienylen, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 151803B

6 -L “ og R , der er ens eller forskellige, hver er C1-4 alkyl, hydroxy- (C1_4)alkyl, .C1_4alkoxy(C1_4)alkyl, C1_4alkanoyloxy(C1_4)alkyl, c1_4alkenyl, fenyl, fenyl substitueret med 1-3 substituenter uafhængigt af hinanden valgt blandt klor, fluor, brom, C^_4alkyl, 25 hydroxy, C-^_4alkoxy og metylendioxy, fenyl(C-^_4) alkyl, eller fenyl(C^_4)alkyl substitueret med 1-3 substituenter uafhængigt af hinanden valgt blandet klor, fluor, brom, C, 4alkyl, hydroxy, 5. j- C^_4alkoxy og metylendioxy, eller R og R udgør sammen med det hosliggende nitrogenatom en mættet 5-6-leddet heterocyklisk ring, 20 ^er kan indeholde et yderligere heteroatom valgt blandt N, O og S, og som eventuelt er substitueret med en eller to substituenter valgt blandt C^_4alkyl, fenyl, fenyl substitueret med 1-3 substituenter uafhængigt af hinanden valgt blandt klor, fluor, brom, C^_4alkyl, hydroxy, C^_4alkoxy og metylendioxy, fenyl(C-^_4) alkyl, 22 fenyl(C^_4)alkyl substitueret med 1-3 substituenter uafhængigt DK 151803B af hinanden valgt blandt klor, fluor, brom, alkyl, hydroxy, C1_4alkoxy og metylendioxy, hydroxy, hydroxy (C^^) alkyl eller C^_^alkanoyloxy, og R^ og er hydrogenatomer eller danner tilsammen en 1,3-butadienylengruppe som danner en benzenring 5 kondenseret til pyridazinringen, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved at man omsætter et hydrazinoderivat med den almene formel Ti ,0 - f r' >L II ,^v '5 E6/ ^E5 hvor R^, R^, R^, R^ og R® har de ovenfor angivne betydninger, eller et syreadditionssalt deraf, med en dikarbonylforbindelse med formlen 20 E2 —CH—CH—E1 k ^ XII E3 \ hvor R, R3, R2 og E3 har de ovenfor angivne betydninger, eller 2 5 et funktionelt derivat deraf, hvor ketofunktionerne let kan genvindes under reaktionsbetingelserne, hvorefter om ønsket 4 en vundet forbindelse med formel I, hvor R er hydrogen, ved N-alkylering eller N-acylering omdannes til en tilsvarende 4 ^ forbindelse, hvor R er C^_^alkyl, C^_^alkanoyl, karbo(C^_^)-alkoxy eller karbobenzyloxy, og/eller om ønsket en vunden forbindelse med den almene formel I, hvor gruppen /r5 " \E6 35 indeholder en eller flere hydroxygrupper, acylerer disse til C^_^acyloxygrupper, hvorpå den vundne forbindelse om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 151803B

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-morfolino-3-pyridazinamin eller hydrokloridet deraf, eller 6-diætylamino-N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-pyridazinamin 5 eller N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)-6-[N',Ν'-bis-(2-metoxy-ætyl)-amino]-3-pyridazinamin eller N-(2,5-dimetyl-lH-pyrrol- 1-yl]-6-[Ν',Ν'-bis-(2-ætoxyætyl)-amino]-3-pyridazinamin. 10 15 20 25 30 35