DK151336B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af en (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyre - Google Patents

Description

2 15,1336

Rl-d")n ^OOH

ii *»| Ύ1

0 \_U

hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R* betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, chlor, fluor eller brom, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del 5 anførte.

De omhandlede forbindelser, bortset fra (d)-syreisomeren og derivater deraf, udøver antiinflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virk-10 ning og er således nyttige ved behandlingen af inflammation, smerte og/eller pyreksi hos pattedyr, som beskrevet nærmere i det følgende.

De er også glatmuskelafslappelsesmidler.

'-•zrtT ~ - forbindelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes typisk 15 salte afledt af uorganiske baser omfattende natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, calcium-, magnesium-, ferro-, zink-, kobber-, mangan-, aluminium-, ferri-, mangansalte og lignende. Ammonium-, kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsaltene foretrækkes specielt. Salte 20 afledt af farmaceutisk acceptable organiske, ikke-toksiske baser omfatter salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer inklusive naturligt forekommende substituerede aminer, cykliske aminer og basiske ionbytterharpikser, såsom isopropylamin, tri= methylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 25 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklo= hexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin,’ betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser og 3 151336 lignende. Særligt foretrukne organiske, ikke-toksiske baser er iso= propylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicy= klohexylamin, cholin og caffein.

5 De hidtil ukendte forbindelser med formlerne (A) og (XI), der er beskrevet nedenfor, eksisterer som par af optiske isomere (eller enan-tiomorfe), d.v.s. en (dl)-blanding. Den foreliggende opfindelse angår imidlertid fremstillingen af såvel (1)-formen som (dl)-blandingerne af (A).

10 (d)-Syreisomeren med formlen (A) og esterne og farmaceutisk acceptable salte deraf er nyttige som mellemprodukter til fremstillingen af (dl)-syren med formlen (A), som beskrevet nærmere nedenfor.

15 De hidtil ukendte (dl)-forbindelser kan ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved hjælp af en fremgangsmåde, der kan illustreres ved hjælp af følgende reaktionsskema:

20 . R

0 I_I o i_i 25 (XII) (A) 1 3 hvori R og R har den tidligere anførte betydning, og R er en organisk eller uorganisk saltrest, såsom en ammonium- eller metalkation. Eksempler på sådanne rester er angivet i den foreliggende beskrivelse på side 2.

En ester med formlen XII, der kan anvendes til fremstilling af udgangsmaterialer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles på følgende måder: % · ' ·· · 4 151336 • " NU, · COOCH, 'COOCH, I« + Y R = H Y- I 2 ' . · I COOCH, ' ► p COOCH, · CB2 . · :v? (III) • . . ' 011 . (II) / H2*j:-CH2 { NjS» OH , :: / ' ·. - ' - n- - y?00Cli3 Jo°™3

' · I I COOCH, ^- I . I

- ·.·.. :-, 3 · ., ^A^C00CH3

V. K \ -:. · I

' CH2 (V) \ I . (IV)

• . I \ OH

r 0S02CH3 V ' , R . COOCH- . \ R : COOCH'

.· · - ΐ-rr J 'Vj--J

. · iLnA^-00^ ~v i a^co~"3

- , : · c>,' : . 1__J

. I 2 (VI) . , - :<VI« IH2C - . .

- R ^COOH · - JCOOH

- 1 if —. "i i

• lJ I i_J

' - . (IX) :φ. ,;· · (VIII) . · XI *Ηθ Yl <x> ' (XI) R\ iY^

R1—^ 1 - rA^A r—T

^AcAA/C00H -i II 11 COOR3 " , I (A) AAgAn/N/ 0 1- ο I_ inn 5 151336 1 2 hvori .R og R har den ovenfor anførte betydning, og R er en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl og n-butyl, 5 Når den ovennævnte fremgangsmåde gennemføres til fremstilling af forbindelsen med formlen (IV), hvori R er hydrogen, omsættes ækvimolære mængder af ethanolamin (i) Og dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat (II) ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. stuetemperatur for let at danne en opløsning af vinylaminen med formlen (III), som derpå behandles, 10 · fortrinsvis in situ, i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel under vandfri betingelser med 2-bromacetaldehyd eller 2-chloracetalde-hyd ved fra ca. 40°C til ca. 100°C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer.· Egnede opløsningsmidler til denne reaktion er de apro-tiske opløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dimeth= 15 voxyethan, chloroform eller dichlormethan. Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres reaktionen i acetonitrilopløsning ved 'tilbagesvalingstemperaturen i .ca. 1 time. 2-brom-(chlor)-acetaldehyd= reagenserne er kendte forbindelser eller kan opnås ved pyrolyse af de \ tilsvarende diethylacetaler i nærværelse af oxalsyredihydrat.

20 :

Til fremstilling af forbindelserne med formlen (IV), hvori R er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet/med 1-4 carbonatomer, behandles en vandig blanding af ethanolamin (i) og dimethyl-l,3-acetone= dicarboxylat (II) med en forbindelse med formlen 25 0 ·* t» R -C-CHgX, hvori X er brom eller chlor, og R^ er en lavere alkylgruppe, fortrinsvis ligekædet, med 1-4 carbonatomer og bedst 1-bromacetone, l-brom-2-3 0 butanon, l-brom-2-pentanon og l-brom-2-hexanon, ved fra ca. 40°C til ca. 100 C i et tidsrum fra ca. 30 minutter til ca. 16 timer. Ved den foretrukne udførelsesform gennemføres reaktionen ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i fra ca. 1 time til ca. 6 timer.

35 0 3 M

R -C-CH2X-reagenserne er kendte forbindelser#

Forestring af forbindelsen (IV) med methansulfonylchlorid i nærværelse 40 en ^er^:i-ær arninJ d.v.s. triethylamin, pyridin og lignende, eventu- 6 151336 elt i nærværelse af et. coopløsningsmiddel såsom dichlormethan ved en temperatur fra ca. -10°C til omkring stuetemperatur i ca. 10 minutter til ca. 2 timer danner det tilsvarende mesylat med formlen (V), som omdannes til den tilsvarende lN-(2-jodethyl)-pyrrol med formlen (Vi) 5 ved reaktion med natriumjodid i acetonitrilopløsning ved tilbagesva-lingstemperaturen i fra ca. 1 til ca. 10 timer.

Ved reaktion af jodethylfo^bindelsen med formlen (VI) med natriumhy-drid i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom dimethylform-10 amid fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-<3icarboxyLat og de β-alkylsubstituerede derivater deraf (VII). Denne ringslutning gennemføres under en inaktiv atmosfære, d.v.s. under argon eller nitrogenatmosfære, ved temperaturer af størrelsesordenen fra ca. 15°C til ca. 40°C i et tidsrum fra ca. 15 minutter til ca. 4 timer. . De 15 bedste resultater opnås ved at gennemføre reaktionen ved stuetempera-• tur i ca. 30 minutter, når R er hydrogen.

, Forbindelserne med formlen (VII) kan alternativt fremstilles ved direkte ringslutning af mesylatet (V) med natriumhydrid i dimethylform= amidopløsning ved fra. ca. -10°C til omkring stuetemperatur i fra ca. 30 minutter til ca. .2 timer.

Basehydrolyse af en forbindelse med formlen (VII) med et alkalimetal= hydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhy-25 droxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat i en vandig, lavere laifatisk alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen i fra ca. 4 til ca. 24 timer, giver den tilsvarende fri disyre med formlen (VIII), d.v.s. l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre og 6-alkylderivaterne deraf. Hydrolysen gennemføres fortrinsvis under anvendelse af vandig methanolisk kaliumhydroxid ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 10 timer.

Carboxylsyregruppen ved C-l stillingen i forbindelse (VIII) forestres 35 e sa selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol og lignende, i nærværelse af hydrogenchlorid til fremstilling af den tilsvarende alkyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formlen 4Q (IX). Reaktionen gennemføres ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 50°C i ca. 1 til ca. 4 timer.

7 151336

Decarboxylering af de monoforestrede forbindelser (IX) til de tilsvarende forbindelser med formlen (X), nøglemellemprodukterne ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, opnås ved opvarmr/ing af (IX) ved en forhøjet temperatur 3 af størrelsesordenen fra ca. 230°C til ca.·280°C i et tidsrum, som er tilstrækkeligt til at fuldende reaktionen. Reaktionsforløbet kan følges ved hjælp af carbondioxidudviklingshastigheden og tyndtlagskroma-tografisk analyse, idet decarboxylering almindeligvis er afsluttet i løbet af fra ca. 45 til ca. 90 minutter. Reaktionsproduktet, nemlig 10 alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat og 6-alkylde-rivaterne deraf (X), kan renses ved hjælp af kromatografiske metoder. Alternativt og specielt til decarboxylering af små portioner af forbindelse (IX) kan reaktionsproduktet (X) destilleres direkte fra re- t aktionsbeholderen.

15

Kondensation af en forbindelse (X) med et amid med formlen .

C V-con(ch3)3 20 Rl hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, giver det tilsvarende alkyl-5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI). .Denne reaktion gennemføres i et inaktivt organisk aprotisk opløsningsmiddel" og i nærværelse af phosphoroxychlorid ved tilbagesvalingstem- 2 c peratur i fra ca. 1 til ca. 175 timer under en inaktiv atmosfære efterfulgt af yderligere tilbagesvaling i nærværelse af natriumacetat i fra ca. 2 til ca. 10 timer. I stedet for phosphoroxychlorid kan ’ der alternativt anvendes andre syrechlorider såsom phosgen eller oxy= lylchlorid.

- 30

Ved de foretrukne udførelsesformer gennemføres denne kondensation ved at sætte en opløsning af forbindelse (X) i et egnet opløsningsmiddel til en tidligere tilbagesvalet blanding af 1,1-5 molærækvivalenter af både det ønskede amid og phosphoroxychlorid i det samme opløsningsmid- 3 5 del, tilbagesvale den således opnåede reaktionsblanding i fra ca. 6 til ca. 72 timer under en argonatmosfære og derefter hertil sætte fra ca. 3 til ca. 10 molærækvivalenter natriumacetat efterfulgt af en yderligere tilbagesvalingsperiode på fra ca. 4 til ca. 6 timer.

40 151336 8

Passende opløsningsmidler til denne reaktion er de halogenerede hydrocarboner såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, carbontetrachlorid og lignende, dimethoxyethan og tetrahydrofuran.

Det foretrukne opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan.

5

Eksempler på Ν,Ν-dimethylarylamiderne, der kan anvendes, er: 10 N, N-dimethy1-o-toluamid, N,N-dimethy1-m-toluamid, N, N-dimethy 1 -p-to luamid, 15 N,N-dimethy1-p-methoxy-benzamid, N,N-dimethy1-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethy1-o-chlor-benzamid, N,N-dimethy1-m-chlor-benzamid, N,N-dimethyl-p-chlor-benzamid, og 20 N,N-dimethy1-p-fluor-benzamid.

25

Disse amider, er kendte, i handelen værende forbindelser eller kan fremstilles på sædvanlig måde ud fra de tilsvarende syrer, dvs. ved omdannelse til syrechloriderne efterfulgt af behandling med dimethylamin.

30

Ved alkalisk hydrolyse af alkylestergruppen i en forbindelse med formlen (XI) fås den tilsvarende fri syre med formlen (A). Denne hydrolyse gennemføres på sædvanlig måde med et alkalimetalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, 35 natriumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende i en vandig lavere alifa-tisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol og lignende, ved en tsnperatur fra ca.

9 151336 stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur i fra ca. 15 minutter til ca. 2 timer under en inaktiv atmosfære. Ved de foretrukne udfø- ' relsesformer gennemføres denne hydrolyse med vandig methanolisk kali-umcarbonat ved tilbagesvalingstemperaturen i ca. 30 minutter.

5

Forbindelserne af formlen (XII) kan så omdannes til deres tilsvarende salte ved opløsning af den fri syrer i et polært opløsningsmiddel, såsom f.eks. methanol, ethanol, eller en vandig blanding af nævnte polære opløsningsmidler indeholdende ca. 1 molær ækvivalent af en til-10 svarende base, såsom f.eks. natriumhydroxid, ammoniumhydroxid, eller kaliumhydroxid,og det resulterende saltprodukt isoleres på sædvanlig måde. Mere uopløselige salte kan fremstilles ved, at omdanne disse alkalimetal- eller ammoniumsalte igen til salte af tunge metalioner ved behandling med opløsninger indeholdende overskudsmængder af nævnte 15 tungmetalsalte, såsom kobber- eller calciumsalte. Organiske salte kan også fremstilles på ovennævnte måde ved anvendelse af de tilsvarende aminer eller organiske baser, men i dette tilfælde er det passende at anvende mindre polære organiske opløsningsmidler.

20 Ved gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen hydrolyseres de passende salte ved behandling af de tilsvarende salte, som er opløst i et polært vandigt eller ikke-vandigt opløsningsmiddel, og et molært overskud af en passende syre, såsom f.eks. saltsyre, svovlsyre eller eddikesyre tilsættes derpå. Den resulterende fri syre kan så isoleres 25 * på sædvanlig måde, såsom ekstraktion i et mindre polært organisk opløsningsmiddel.· _

Forbindelserne med formlen (A) kan i overensstemmelse med kendte meto-30 der i teknikken spaltes til opnåelse af de tilsvarende enkelte isomere deraf.

(l)-syreisomere og (d)-syreisomere af forbindelserne med formlen (A) kan opnås ved at anvende den kendte teknik med højtryksvæskekromato-35 grafi (HPLC) på a-phenethyldiastereoisomere estere af forbindelserne med formlen (A) efterfulgt af syrespaltning. Forbindelserne med formlen (A), hvori R og R^· begge er hydrogen, kan således f.eks. udsættes for en yderligere behandling i overensstemmelse med følgende diagram: 10 151336 Γ· ; ·; ' . - '“'7- V? ' l - · . · · ·*.

·*' ·' ' ^ ^ adskillige triri'·..

; - · V ' T /·* - - * . Λ

. ' ’ C’(A1) -(1} -*syi%isomer-‘(l)’'a':phenethylester- J

"Blanding -a'f / τ . . Y

r (A' )-{d)- syreisoffier-'(1)-α-phenethyl ester ) # * ^ · - ‘.separering under . * ’ - .. v - ' · aiivendelse af . ; . ‘ ·' -højtryksvæske- · ·* . ' • . ·*.· kromatografi · . · (A^)**(l)“--syre£somer-(l)“phenethylesteiir •μ ;···.· ··· ν (A1) — (d)·- syrei'somer -(1) -phene thy lester j , V . ,1 * (A ) - (1)-syreisomer . (A )~(d} -syreisomer --

Saltderivaterne af forbindelserne med formlen (A) og de (l)-syreiso-mere deraf fremstilles ved at behandle disse fri syrer med en passende mængde af en farmaceutisk acceptabel base. Repræsentative farmaceu-. tisk acceptable baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhy- 151336 - ία droxid, ammcniumhydroxid, calciumhydroxid, magnesiumhydrcxid, ferros hydroxid, zinkhydroxid, kobberhydroxid, manganhydroxid, aluminiumhy-• droxid, ferrifcydroxid, manganhydroxid, isopropylamin, trimethylamin, diethylarain, triethylaain, tripropylamin, ethanolasin, 2-dimethyiani= 5 noethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, lysin, arginin, histi-din, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, piperidin N.ethylpiperin eller polyaminharpikser. Reaktionen gennemføres i vand, alene eller i kombination med et inaktivt, med vand 10 blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inaktive, med vand blandbare organiske opløsningsmidler omfatter methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxan eller tetrahydrofuran. Det molære forhold af forbindelser med formlen (A) eller (l)-syreisomere 15 deraf til anvendt base vælges til at tilvejebringe det ønskede forhold for ethvert specielt Salt. Til fremstilling f.eks. af calciumsaltene eller magnesiumsaltene af forbindelserne med formlen (A) eller de (1) syreisomere deraf kan udgangsmaterialet den fri syre behandles med mindst \ molærækvivalent farmaceutisk acceptabel base til fremstilling 20 af et neutralt salt. Når aluminiumsaltene af forbindelserne med form len (A) eller de (l)-syreisomere deraf fremstilles, anvendes mindst 1/3 molærækvivalenb af den farmaceutisk acceptable base, hvis der ønskes et neutralt saltprodukt.

25

Ved den foretrukne metode kan calciumsaltene og magnesiumsaltene af forbindelserne med formlen (A) og (l)-syreisomere deraf fremstilles ved at behandle de tilsvarende natrium- eller kaliumsalte deraf med henholdsvis mindst % molærækvivalent calciumchlorid eller magnesiums chlorid i en vandig opløsning, alene éller i kombination med et inaktivt, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 100°C. Aluminiumsaltene af de heri omhandlede forbindelser kan fortrinsvis fremstilles ved at behandle de tilsvarende fri .syrer med mindst 1/3 molærækviyalent aluminiumalkoxid, • ~ såsom aluminiumtriethoxid-, aluminiumtripropoxid og lignende, i et hy- 35 drocarbonopløsningsmiddel, såsom benzen, xylen, cyklohexan og lignen-.de, ved en temperatur fra ca. 20°C til ca. 115°C. Lignende metoder kan anvendes til at fremstille salte af uorganiske baser, som ikke er tilstrækkeligt opløselige til let at reagere.

1513J5 12

Det må forstås, at isoleringen af de heri beskrevne forbindelser om ønsket kan gennemføres ved hjælp af enhver egnet separerings- eller rensningsmetode, såsom f.eks. ekstraktion, filtrering, inddampning, destillation, krystallisation, tyndtlangskromatografi eller søjlekro-5 matografi, højtryksvæskekromatografi (HPLC) eller en kombination af disse metoder. I eksemplerne belyses egnede separerings- og isoleringsmetoder. Der kan natruligvis også anvendes andre ækvivalente separerings- eller isoleringsmetoder.

10 De omhandlede (dl)- og (1)-forbindelser med formlen (A) er nyttige som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler, blodpladeaggrega-tionsinhibitorer, fibrinolytiske midler og som glatmuskelafslappelses-midler. Disse forbindelser kan anvendes både profylaktisk og terapeutisk.

15

Produkterne, som indeholder disse forbindelser er således nyttige ved behandlingen og elimineringen af inflammation, såsom betændelsestilstande i det muskulære skeletsystem, skeletled og andre væv, f.eks. ved behandlingen af betændelsestilstande såsom rheumatisme, konkus-sion, laceration, arthritis, benbrud, posttraumatiske tilstande og 20 gigt. I de tilfælde, hvor de ovennævnte tilstande omfatter smerte og pyreksi i forbindelse med inflammation, er de foreliggende forbindelser nyttige til at lindre disse tilstande såvel som inflammationen .

25 Den foretrukne administrationsmåde i forbindelse med de ovenfor beskrevne tilstande er den orale, idet der anvendes en passende daglig dosismængde, der kan justeres i overensstemmelse med lidelsens karakter og omfang. En daglig dosis fra 25 mg til 500 mg af den aktive forbindelse med formlen (A) eller (1)-syreisomeren deraf og de farma-3g ceutisk acceptable, ikke-toksiske estere og salte deraf anvendes. De fleste lidelser reagerer på en behandling, som omfatter en dosismængde af størrelsesordenen 0,5 mg til 6 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.

De omhandlede (dl)- og (1)-forbindelser med formlen (A) der er be-35 skrevet ovenfor, er også uteringlatmuskelafslappelsesmidler og således nyttige som midler til at opretholde graviditet hos gravide kvinder 13 151336 og drægtige pattedyr til gavn for moder og/eller foster, indtil af-sluttelse af graviditeten fra et medicinsk synspunkt findes gunstigt eller mere gunstigt for moderen og/eller fosteret.

De følgende fremstillingsmetoder og eksempler illustrerer henholdsvis fremstillingen af udgangsmaterialer eller mellemprodukter på vej til udgangsmater-i al m-np for fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Alle blandingsforhold, der anvendes med hensyn til væsker, refererer j til volumenforhold. Med mindre andet er anført, gennemføres reaktionerne vved stuetemperatur (20-30°C).

Fremstillingsmetode 1 5 En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe indeholdende en magnetisk omrø-restav og forsynet med calciumchloridfyldt tørrerør forbindes direkte (via én af de udvendige halse) ved hjælp af et forlagsnæb og en kort (3")'vandsvaler til acetalpyrolyseapparatet. Dette sidstnævnte apparat består af en 100 ml rundbundet kolbe (forud fyldt med 15,6 g oxal-3 syredihydrat og 11,82 g bromacetaldehyddiethylacetal, fremstillet af vinylacetat som beskrevet af P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944)) med en 6" Vigreux-søjle i toppen forsynet med et termometer forbundet til ovennævnte svaler.

5 Den 3-halsede kolbe forsynes med 3,36 g ethanolamin afkølet i et isbad til 0-10°C og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dime-thyl41v3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3(2’-hy= droxyethyl)aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 100 ml tør acetonitril tilsættes. Apparatets py-5 rolysedel anbringes i et oliebad, og badets temperatur hæves til 150-160°C. Bromåcetaldehydopløsningen, der dannes, destilleres (kogepunkt 80-83°C/580 -mm Hg) direkte til den magnetisk omrørte opløsning af vinylaminen (ill). Når destillationstemperaturen falder under 80°C afbrydes pjrrolyseapparatet, og i stedet anbringes en tilbage-5 svaler forsynet med et tørrerør indeholdende calciumchlorid. Opløsningen opvarmes til tilbagesvalingstemperaturen i 1 time, opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og derpå sættes 200 ml methanol 151336 14 og 20 g silicagel til resten. Denne blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan. Søjlen elueres så med hexan/ethylacetat (80:20; 500 ml) og hexan/ethylacetat (1:1; 9 x 500 ml). Fraktioner 2 og 3 indeholder 5 mindre polære urenheder og dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat. Fraktionerne 4-8 giver 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxypyr= rol-2-acetat (IV, R = H), som efter omkrystallisation fra ether/hexan har et smeltepunkt på 52-54°C.

10 Fremstillingsmetode 2

Til en omrørt opløsning af 4,1 g methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbo= methoxypyrrol-2-acetat i 35 ml tør dichlormethan afkølet til -10°C sættes 2,65 ml triethylamin, og derefter tildryppes 1,46 ml methan= 15 sulfonylchlorid, idet reaktionsblandingens temperatur holdes på -10°C til -5°C. Reaktionsforløbet følges ved hjælp af en tyndtlagskromato-grafisk analyse under anvendelse af chloroform/acetone (90:10). Når reaktionen viser sig at være .fuldstændig (ca. 30 minutter efter endt methansulfonylchloridtilsætning) tilsættes 10 ml vand langsomt. Den 20 organiske fase skilles fra, vaskes med vand (3 x 30 ml), tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra dichlormethan/hexan giver 4,75 g (77,7/0 methyl-N-(2-mesyl-oxyethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V, R = H), smeltepunkt 99-101°C.

25

Fremstillingsmetode 3

En opløsning af 785 mg methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-3-carbomethoxypyr-rol-2-acetat og 1,83 g natriumjodid i 10 ml acetonitril tilbagesvales ^ i 1 time. Den afkølede reaktionsblanding inddampes til tørhed under reaucerét tryk, og resten sønderdeles med vand. Det uopløselige mate- O.e skilles fra ved filtrering og lufttørres. Herved fås 840 mg 0 methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Ltepunkt 137-138°C.

15 151336

Fremstillingsmetode 4

En opløsning af 1 g methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-ace= tat i 5 ml tør dimethylformamid omrøres under en argonatmosfære med 137 mg 50% natriumhydrid i mineralolie. Reaktionsblandingen holdes i 30 minutter ved stuetemperatur, og afkøles derpå hurtigt med 100 ml vand. Produktet ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml), de forenede ekstrakter vaskes med. vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Kromatografi af resten på 20 g silicagel, idet der anvendes hexan/ethylacetat (4:1) som elueringsmiddel, giver 500 mg (80%) dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylat (VII, q R = H), smeltepunkt 70-71°C.

En opløsning af 1,80 g dimethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol- 1,7-dicarboxylat i 20 ml methanol behandles med en opløsning af 4,48 g kaliumhydroxid i 20 ml vand, og reaktionsblandingen tilbagesvales L5 1 6 timer. Den afkølede opløsning inddampes til tørhed, og resten behandles med 50 ml mættet natriumchloridopløsning. Den resulterende opløsning syrnes med 6N·.sal tsyre og ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat .og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Herved fås 1,51 g (95%) 1,2-20 dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre (VIII, R = H), smeltepunkt 220°C under dekomponering.

Fremstillingsmetode 5 23 En opløsning af 1,34 g l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dicarb= oxylsyre i 50 ml isopropanol, afkølet i et isbad, mættes med hydrogen= chloridgas, idet reaktipnsblandingens temperatur holdes under 50°C. Isbadet fjernes derpå, og reaktionsblandingen omrøres i 1 1/2 time ved stuetemperatur og inddampes til tørhed under reduceret tryk. 10 ml 30 benzen sættes til resten, og opløsningen inddampes igen under vakuum, idet denne proces gentages ialt tre gange for fuldstændigt at fjerne hydrogenchloridoverskud. Således fås 1,58 g (96%) isopropyl-1,2-dihy= dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrr.ol-l-carboxylat-7-carboxylsyre (IX, R = H, ·

O

R = iso-C^Hy),· som efter omkrystallisation fra methanol/ethylacetat 33 har et smeltepunkt på 144-145°C.

151336 16

Fremstillingsmetode 6 1,054 g isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat-7-carboxylsyre opvarmes til'240-250°C i en tør 10 ml rundbundet ko3.be, idet reaktionsproduktet destilleres direkte fra realetionsbeholderen.

5 På denne måde fås 745 mg (87%) isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] o pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R = iso-C^Hy), en lysegul olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 215 nm (e 6020); I.R.

1725 cm _1; N.M.R. : 1,22 (d, J = 7Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (in, IH), 5,73-5,92 (m, IH), 6,10 (t, J = . ° 3Kz, IH), 6,43-6,53 ppm. (m, IH).

Fremstillingsmetode 7 15 En 100 ml 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en svaler, nitrogentilledningsrør og en gasbobler er forsynet med 5,0 g isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrro1-1-carboxylat-7-carboxylsyre. Appara-tet gennemblæses med nitrogen, og nitrogenstrømmen standses derpå. Apparatet neddykkes i et oliebad opvarmet til 270°C, og reaktionen 2o følges ved hjælp af carbondioxidudviklingens hastighed (gasbobler) og ved tyndtlagskromatografi på silieagel under anvendelse af benzen/di= oxan/eddikesyre (90:10:1) som fremkaldermiddel. Efter 45 minutters forløb er reaktionen forløbet næsten fuldstændigt. Efter 1 times forløb fjernes beholderen fra oliebadet, og reaktionskolbens indhold 25 overføres til en rundbundet kolbe med 500 ml acetone. Opløsningsmid let fjernes under reduceret tryk, og resten renses ved søjlekromatografi på 100 g silieagel. Fraktionerne elueret med hexan/benzen (70: 30) og hexan/benzen (50:50) giver 2,77 g (68%) isopropyl-l,2-dihydro- p~ 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (X, R = H, R = iso-C^Hy), en 30 olie hvis fysiske konstanter er identiske med de, der blev opnået ved fremstillingsmetode 6.

Fremstillingsmetode 8

En opløsning af 179 mg Ν,Ν-dimethyl-p-toluamid og 0,11 ml phosphoroxy= 35 chlorid i 2 ml 1,2-dichlorethan tilbagesvales i 30 minutter. Til den ne opløsning sættes en opløsning af 193 mg isopropyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 2 ml 1,2-dichlorethan. Reaktions- 17 151336” blandingen tilbagesvales under en argonatmosfære i 8 timer, behandles med 405 mg natriumacetat og tilbagesvales i yderligere -5 timer. Den resulterende blanding inddampes så til tørhed, og resten kromatogra-feres på 12 g silicagel, idet der elueres med hexan/ethylacetat (3:1). 5 ' Således fås 208 mg (66%) isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = H, Rd = p-CH^, R^ = iso-C^Hy), en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.256, 312 nm, (ε 8700, 19500),· l'R-:^maks 1733> l620’ 1605 cm_1' Ν·Μ·^·: 1,25 ^d’ J " 7Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, IH), 4,2-4,60 10 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, IH), 5,95 (d, J = 4Hz, IH), 6,70 (d, J = 4Hz, IH), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8Hz, 2H).

Fremstillingsmetode 9 15 En opløsning af 336 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 10 ml methanol behandles med en-opløsning af 690 mg kaliumcarbonat i 5 ml vand. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 30 minutter, afkøles og inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10$ vandig saltsyre og 50 ml vand, 20 og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (2 x 50 ml). · De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra ethylace-tat/hexan giver 238 mg (89%) 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-aJ 25 pyrrol-l-carboxylsyre [(A), R = H, R1 = p-CH^], smeltepunkt 182-183°C.

Fremstillingsmetode 10

En opløsning af 250 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylat i 8 ml methanol behandles under en nitrogenatmosfære med en opløsning af 200 mg natriumhydroxid i 1 ml vand, idet reaktionsblandingen holdes ved stuetemperatur i 1 1/2 time. Methanol fjernes under reduceret tryk, og den basiske opløsning, der er tilbage, fortyndes med 5 ml vand og ekstraheres med ether til fjernelse af eventuelt uforsæbeligt produkt. Den vandige opløsning syrnes 35 - - med 10% saltsyre og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk, 18 151334 og resten krystalliseres fra ethylacetat/hexan. Herved fås 5-p-tolu= oyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, der er identisk med det ved fremstillingsmetode 9 opnåede produkt.

Fremstillingsmetode li

Ved at følge fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 8 under anvendelse af 1,1-5 molærækvivalenter 5 N, N-dimethylbenzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N, N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimetbyl-p-metboxybenzamid, 10 N,N-dimethyl-p-ethoxybenzamid, N,N-dimethyl-o-cblorbenzamid, N,N-dimethyl-m-chlorbenzamid, N, N-dimethyl-p-cblorbenzamid, og N,N-dimethyl-p-fluorbenzamid.

19 1513 3 isopropyl-5-m-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carboxylat en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. 250-251, 310-312 ran. (e 6460, 17400); I.R. : V>^g3 1735, 1620 cm"1; N.M.R. : 1,25 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,27 (s, 3H, CH3), 2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 5 (dd, IH, H-l), 4,13-4,70 (m. 2H, H-3), 4,95 (sept. IH, (CH3)2CH), 5,95 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; phenyl= protoner), isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-

\ Me OH

carboxylat med følgende fysiske konstanter: U.V.: Ama^s 218, 270-10 284 (skulder), 314 nm (e 9780, 9320, 22400); . . ^-^maks3 • 1730, 1605 cm"1; N.M.R. : δ™Χ3 1,24 (d, 6H, J = 6Hz; (CH3)2CH-), "2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH30), 3,93 (dd, IH, = 6Hz JBX = H-l), 4,13-4,60 (Μ, 2H; H-3), 4,95 (sept., IH, J = 6Hz; (CH3)2CH), 5,95 (s, IH, J = 4Hz; H-7), 6,68 (d, IH, J = 4Hz; H-6), 15 6,70-790 ppm. (m, 4-H; plienylprotoner); M.S. : m/e 327 (M+), isopropyl-5-m-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo Γ1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat,· smp. 50-51°C, 20 isopropyl-5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l- carboxylat, smeltepunkt 94-95°C, isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : 251, 306 nm (e 5750, 16600); I.R.: V™g3 1735, 1625 cm"1; n!m?R. : 25 «l3 1’22 6h> (CH3)2CH), 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,97..(sept., IH, (CH^CH), [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm. (m, 4H; plienylprotoner), isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H~pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V.: 2Ζί_1, 313 nm (e 6600, 15100); I.R. : ^^3 1735, 1620, 1570 cm _1; N.M.R.: δ^Χ3 1,27 (d, 6H, (CH3)2CH), 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, IH,' H-l), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 (sept., IH, 35 (CH3)2CH), 5,98 (d, IH, H-7), 6,67 (d, IH, H-6), 7,07-7,78 ppm.

(m, 4H, phenylprotoner); M.S.: m/e 331-333 (M+), isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-.carboxylat, smeltepunkt 80,5-81°C, og 151336" 20 isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, smeltepunkt 72-72,5°C#

Ved hydrolyse af isopropylestergruppen i overensstemmelse med fremgangsmåderne fra fremstillingsmetoderne 9 eller 10 fås de tilsvarende frie syrer 5 nemlig: 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 160-161°C, 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, en

MpHU

q_q olie med følgende fysiske konstanter: U.V. : Ama^g 253, 307 nm (e 3310, 16980); I.R. : 0™^3 1720, 1620 cnf1; n.M.R. : 2,32 (s, 3H, CH3), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,17- 4,67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, IH, H-7), 6,40 (d, IH, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, phenylprotoher), 8,60 ppm. (b.s, IH, C00H), 15 5-m-to1uoy1-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smeltepunkt 144-145°C, 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-2o syre, smeltepunkt 187-187,5°C, 5-m-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-syre, smeltepunkt 155-156°C, 25 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre, 169,5-170°C, 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-syre, smeltepunkt 157-158°C, o q 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-

U MpOH

syre, med følgende fysiske konstanter: U.V.: λ"_ . 250, 307,5 nm, ptipi _1 IHaJCS ΡΠΡ1 (ε 4360, 17400)? I*R*:Vnlaks3 1715, 1620 cm ? N*M*R·· 6tmS 3 2'60~ 3,15 (m, 2H? H-2), 4,02 (dd, IH, JAX = 6 Hz, JRX = 7Hz? H-l), 4,20- 4,70 (m, 2H? H-3), 5,98 (d, IH, J = 4Hz, H-7), 6,42 (d, IH, J = 35 4Hz; H-6), 7,00-7,77 (m, 4H? phenylprotoner), 8,67 ppm. (s, (br), IH; COOH), 151336 21 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-syre, smeltepunkt 180-181°C, 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-syre, smeltepunkt 201,5-202,5°C, og 5 5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre, smeltepunkt 179,5-180,5°C.

Fremstillingsmetode 12 10 En 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe med magnetisk omrørestav og forsynet med et calciumchloridfyldt tørrerør er forsynet med 3,36 g ethanolamin, afkølet i et isbad til 0-10°C, og behandles dråbevis under omrøring med 8,7 g dimethyl-l,3-acetonedicarboxylat. Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2,-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) dannes straks. Efter endt tilsætning fjernes isbadet, og 80 ml tør acetoni-tril tilsættes. Reaktionsblandingen behandles derpå dråbevis med 6,75 g bromacetaldehyd i 20 ml acetonitril,og derefter opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningsmidlet fjernes så under reduceret tryk, og 200 ml methanol og 20 g silicagel sættes til resten. Denne 20 blanding inddampes til tørhed i vakuum og anbringes i toppen af en søjle af 200 g silicagel pakket i hexan, idet søjlen blev elueret med blandinger af hexan og ethylacetat. De med hexan/ethylacetat (1:1) eluerede fraktioner gav methyl-N-(2-hydroxyethyl)~3-carbomethoxypyr= rol-2-acetat (IV, R = H), som er identisk med det ved fremstillingsme-25 tode 1 opnåede produkt.

Fremstillingsmetode 13

Til en opløsning af 6 ml ethanolamin i 5 ml vand sættes 1,74 g dime-30 thyl-1,3-acetonedicarboxylat. Den resulterende blanding afkøles hurtigt til -10°C og behandles dråbevis i løbet af en periode på 15 mi-' nutter under omrøring med 1,67 ml 1-bromacetone, medens reaktionsblandingens temperatur blev holdt på højst 40°C. Efter endt tilsætning omrøres den mørke reaktionsblanding i endnu 1 time ved stuetemperatur 35 og hældes derpå i en blanding af saltsyre og is, mættet med fast na- 151336 22 triumchlorid og ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). De forenede organiske ekstrakter vaskes med koldt vand til neutral reaktion, ' tørres med vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduce-j ret tryk. Kromatografi af resten på 30 g silicagel under anvendelse 5 af hexaniethylacetat (70:30) som elueringsmiddel giver 890 mg krystallinsk methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carhomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat som efter omkrystallisation fra methylenchlorid/hexan smelter ved 7S°C og har følgende analyse: 10 Beregnet for C-^H^NO^: C 56,45, H 6,71

Fundet: C 56,41, H 6,73.

På tilsvarende måde, men under anvendelse af en støkiometrisk ækvivalent mængde l-brom-2-butanon i stedet for 1-bromacetone fås: 15 methyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-carbanethoxy-4-ethylpyrrol-2-acetat, smp. 61-62°C. Frems t iliingsmetode 14 20 Ved at følge metoderne fra fremstillingsmetoderne 2, 3, 4, 5 og 7 omdannes me thyl-N- (2-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH-0 successivt til: d

methyl-N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 8l°C

25 methyl-N-(2-jodethyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, smp. 103°C,

diraethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H- pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat, smp.71°C

1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l,7-dicarboxylsyre, smp. 200-203°C og isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat-30 7-carboxylsyre, smp. 160°C -«y ^Fremstillingsmetode 15 I Overensstemmelse med fremgangsmåden fra fremstillingsmetode 8 kondenseres iso= propyl-rl,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat med 35 N,N-dimethyl-p-toluamid til fremstilling af isopropyl-5-p-toluoyl-l,2- dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat (XI, R = CH^, R^’= p-CH^, R^ = iso-C^Hy), smp. 12°C* 151336 23

Pa tilsvarende made, men tinder anvendelse af de i fremstillingsmetode 11 anførte N,N-dimethylarylamider i stedet for N,N-dimethyl-p-toluamid fås henholdsvis: isopropyl-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-5 carboxylat, smp. 75 C, isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H~pyrrolo[1,2-a] pyrrol-l-carboxylat, smp, 89°C, isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carhoxylat, smp. 88°C, isopropyl-5-p-fluorhenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyr= rol-l-carhoxylat med følgende fysiske konstanter: U.V. 250, 315 nm (e 6170, 14100); 15 I>R· ^maks3 1734» 1605’ 1593 cm~1; N.M.R. 1,25 (d, 6H, J = 6Hz; ester CHj), 1,83 (s, 3H; ring CH3), 2,49-3,00 (m, 2H; CH2), 3,90 (t, IH, EJ = 7,4Hz; CHCO), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH2), 4,98 20 (sept., IH, J = 6Hz; ester CH), 5,84 (s, IH, H-3), 7,00 (t, 2H, Jortho = 8,4Hz, JHF = 8Hz; H-3',51), 7,55 (q, 2H, J-ortho = 8ΛΗζ, Jrf = 5,5Hz; H-2,6*); M.S. m/e l^o 25 329 25 M+ 242 100 M+-C02CH(CH3)2 123 36 F-C6H4C0,

Fremstillingsmetode 16 30

En opløsning af 500 mg isopropyl-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carhoxylat i 15 ml methanol behandles med en opløsning af 1,05 g kaliumcarbonat i 8 ml vand. Reaktionsblandingen tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 30 minutter og afkøles og 35 inddampes til tørhed. Resten optages i 10 ml 10% vandig saltsyre og 50 ml vand, og den resulterende blanding ekstraheres med ethylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk til fremstilling af 5-p- . toluovl-1. 2-dihvdro-fi-TnRthvl-^R-nvr-rnl οΠ _ l-mm-nnl _Ί »λοτ»Ήλ·^γ1 otr-Λο 151336 '} 24 ί . På tilsvarende måde eller alternativt ved hjælp af hydrolysemetoden fra fremstillingsmetode 10 omdannes de resterende isopropylesterfozbindelser, der blev opnået ved fremstillingsmetode 15 , til de tilsvarende fri syrer, nemlig: 5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, arp. 169°C,.

5 5-p-me thoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l- carboxylsyre, smp, 182°c, 5-p-chlorbenzoyl-l, 2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smp. 204°C, 10 5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre, smeltepunkt 204°C, 5-benzoyl-l, 2-dihydro-6-aihyl-3Hrpyrrolo[1,2-ajpvrrol-rcarboxyisyre, smp. 177°C, 5-p-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= 15 oxylsyre, smp. 196°C, ^Fremstillingsmetode 17 710 mg af en 50% suspension af natriumhydrid i mineralolie vaskes med vandfri hexan under en nitrogenatmosfære og suspenderes så i 50 ml dimethylformamid. Suspensionen afkøles til -5°C, og 4,5 g methyl-N-20 (2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat tilsættes, idet reak tionsblandingen omrøres ved -5°C - 0°C i l'.time. Den hældes derpå i isafkølet natriumchloridopløsning og ekstraheres adskillige gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Den faste rest krystalliseres fra 25 ether,'og således fås dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-l,-7 dicarboxylat (VII, R = H), der er identisk med de ved fremstillingsmetode 4 opnåede produkt.

Fremstillingsmetode 18 30

Til en 250 ml 3-halset, rundbundet kolbe forsynet med en nitrogentilog fraledningsventil, en magnetisk omrørestav og en trykudlignet tilsætningstragt indeholdende 10,08 g ethanolamin,. tildryppe s under omrøring 26,1 g dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat i løbet af en periode på 30 minutter, medens temperaturen holdes under 30°C. Det dannede 151336' - 25 methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2 *-hydroxyethyl)-aminoacrylat (III) fortyndes med 20 ml acetonitril og chloracetaldehyd, forud fremstillet ved opvarmning af en “blanding af 27,4 g chloracetaldehyddiethylacetal med 46,8 g oxalsyredihydrat ved 150-l60°C, tilsættes under omrøring i løftet af en 2 minutters periode. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 5 5-10 minutter, hvorefter reaktionen ved hjælp af tyndtlagskromatogra- fisk analyse under anvendelse af acetone/chloroform (10:90) som elue-ringsmiddel viser sig at være forløbet fuldstændig. Opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk, og til resten sættes 250 ml benzen og 250 ml heptan, og destillation gennemføres derpå under reduceret tryk. 10 Den olieagtige rest, der bliver tilbage efter destillationen suspenderes i 50 ml methylenchlorid, og hertil sættes 20 g silicagel. Me-thylenchloridblandingen hældes på en søjle indeholdende 200 g silica= gel lavet i ethylacetat:hexan (20:80). Søjlen elueres først med 6 liter ethylacetat:hexan (20:80) og så med 4 liter ethylacetat:hexan 15 (50:50). De med ethylacetat:hexan (50:50) eluerede fraktioner forenes og koncentreres til opnåelse af 12,8 g af en olie, som sønderdeles med 20 ml petroleumsether (50-60°C) efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk til fremstilling af 11,89 g (32,9/-6 af det teoretiske udbytte) methyl-N-(2'-hydroxyethyl)-3-carbomethoxy= ^ pyrrol-2-acetat (IV, R = H) med et smeltepunkt på 51-54°C, det samme produkt som blev opnået ved fremstillingsmetode 1.

Fremstillingsmetode 32P 25

Til en opløsning af 300 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml methanol sættes 1 molærækvivalent natri= umhydroxid i form af en 0,1N opløsning. Opløsningsmidlet afdampes derpå under reduceret tryk, og resten optages i 2 ml methanol efter-^ fulgt af udfældning med ether til fremstilling af rå natrium-5-ρ-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[-l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, der kan krystalliseres fra ethylacetat/hexan.

Andre salte,' f.eks. ammonium- og kaliumsalte af 5-p-toluoyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre fremstilles ligeledes 35 ved at anvende ammoniumhydroxid og kaliumhydroxid i stedet for natriumhydroxid.

151336 26 På tilsvarende'måde‘kan de ved fremstillingsnetode 11 (og eks. 2) opnåede 5-substitueret-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyrefor-bindelser omdannes til de tilsvarende natrium-, kalium- og ammonium= salte.

5 Repræsentative forbindelser opnået på denne måde er: natrium-5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, natrium-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylat, natrium-(1)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat 10 kalium-5-p-ethylbenzoyl-l,2-dibydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, kaliu:n-5-o-butylbenzoyl-l, 2-dinydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, 15 natrium-5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l- carboxylat, amrr.onium-5-p-chlorbenzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrrol-l~carb= oxylat, 20 ammonium-5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb=: oxylat, kalium-5-p-brombenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat, natrium-5-benzoyl-l,2-dih.ydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, kalium-5-toluoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat, amm o nium-5-o-me thoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[1,2-a] 30 pyrrol-l-carboxylat, natrium-5-p-f luo'rbenzoyl-1,2-dihydro-6-pr opyl-3H-pyrrolo [ 1,2-a pyrrol- l-carboxylat og kalium-5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-6-buty1-3H-pyrro1o[1,2-a]pyrrol- 35 1-carboxylat.

151336 ',

Fremstillingsmetode 20 27

Til en opløsning af 175 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 5 ml methanol sættes 1 molærækvivalent kalium= hydroxid i form af en O,IN opløsning. Således fås en opløsning inde-5 holdende kalium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l- carboxylat. En opløsning af 40 mg calciumcarbonat opløses i den mindste mængde IN saltsyre, som er nødvendig til at bevirke opløsning af calciumcarbonatet, der dannes stødpude med 100 mg fast ammoniumchlo-rid, og derpå tilsættes yderligere 5 ml vand. Den således opnåede •*·0 pufrede calciumopløsning sættes derpå til opløsningen af kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat, og det dannede bundfald filtreres fra, vaskes med vand og lufttørres. Herved fås calcium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylat.

15

Magnesiurn-5-p-toluoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-l-carboxylat fremstilles ligeledes ved at anvende magnesiumcarbonat i stedet for calciumcarbonat.

20 Ved i stedet for 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre at anvende: 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 25 (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-p-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-o-methoxybenzoyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[.l, 2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, 5-p-methoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre.

5-benzoyl-l,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 30 og 5-o-fluorbenzoyl-l,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre fås de tilsvarende calcium- og magnesiumsalte.

35

Fremstillingsmetode 21 151336 28

Til en opløsning af 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 5 nil methanol sættes 1 molærækvivalent kaliumhydroxid i form af en 0,1N opløsning. Opløsningsmidlet strippes, og resten opløses i 5 ml vand. Den således opnåede vandige opløsning af 5 kalium-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylat sættes til en opløsning af 150 mg cupronitrattrihydrat i 5 ml vand.

Det dannede hundfald opsamles, vaskes med vand og lufttørres. Således fås kobber-5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat.

10 På tilsvarende måde kan de fri syreforbindelser, der blev opnået ved fremstillingsmetoderne 11 (og eks!. 2) og 16# omdannes til de tilsvarende kobber salte.

Fremstillingsmetode 22

En opløsning af 200 mg 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l~carboxylsyre i 15 ml varm benzen behandles med 60 mg isopropyl= amin. Opløsningen får lov til at afkøle til stuetemperatur, og pro-2q duktet affiltreres, vaskes med ether og tørres. Herved fås isopropyl= aminsaltet af 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carb= oxylsyre.

25

Andre aminsalte, f.eks.'diethylamin-, ethanolamin-, piperidin-, tro= methamin-, cholin- og caffeinsalte af 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyr= rolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre fremstilles ligeledes ved i stedet for isopropylamin at anvende hver af de respektive aminer.

30 På tilsvarende måde kan de ved fremstillingsmetoderne 11 (og eks. 2) og 16 opnåede fri syreforbindelser omdannes til de tilsvarende isopropylamin-, di= ethylamin-, ethanolamin-, piperidin-, tromethamin-, cholin- og caffeinsalte.

ir.

Fremstillingsmetode 23 151336 29

In opløsning af 770 mg 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyr= rol-l-carboxylsyre i 10 ml benzen behandles med 580 mg dicyclohexyl= amin. Reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter, og det dannede faste stof filtreres fra og vaskes med vandfri ether. Således fås 965 mg 5 af dicyklohexylaminsaltet af 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-aj pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt l6l-l63°C.

På tilsvarende måde kan de resterende fri syreforbindelser, der blev opnået .ved fremstillingsmetode 11 (og éks. 2), og forbindelserne fra fremstillings-10 metoderne 9 og 16 omdannes til de tilsvarende dicyklohexylaminsalte, for eksempel dicyklohexylaminsaltet af 5-o-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt·173-175°0,

Eksempel 1 15 100 g natrium-5-benzoyl-l/2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxy= lat opløses i 50 ml vand. 10 ml koncentreret saltsyre tilsættes under omrøring ved stuetemperatur. Den vandige opløsning ekstraheres så med 2 gange 50 ml portioner af ethylacetat, de organiske ekstrakter for-20 enes, tørres og inddampes. Produktet, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo= [1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ^ omkrystalliseres derpå fra ethanol-ether smeltepunkt 160-161°c.

På lignende måde kan mange andre salte af de omhandlede forbindelser 25 hydrolyseres i overensstemmelse med denne fremgangsmåde til fremstil ling af følgende: 5-p-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, smeltepunkt 182-183°C, 30 5-o-toluoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre, en olie med følgende fysiske konstanter: U.V. 253, 307 nm (ε 3310, 16980); I.R.s J^ks3 1720f 1620 cm-1; n.M.R.: 2,32 (s, 3H, CH ), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, IH, H-l), 4,17-4,67 (m, 2H, 35 3 H-3), 6,92 (d, IH, H-7), 6,40 (d, IH, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, phenyl-protoner), 8,60 ppm. (b.s, IH, COOH), 151336 30 5-(4-methoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smeltepunkt 187-187,5°C, 5- (4-ethoxybenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1” carboxylsyre, smeltepunkt 169,5-170°C, 5 5-(3-chlorbenzoyl)-1,2-dihydro -3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-.l- carboxylsyre, smeltepunkt 180-181°C, 5-(4-chlorbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smeltepunkt 201,5-202,5°C, 10 5-(4-fluorbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolb[1,2-a]pyrrol-1- · carboxylsyre, smeltepunkt 179,5-180,5°C, 5-p-toluoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-15 carboxylsyre, smeltepunkt 187°C, 5-benzoyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, smeltepunkt 169°C, 2o 5-(4-methoxybenzoyl)-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylsyre, smeltepunkt 182°C, 5- (4-chlorbenzoyl)-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol -1-carboxylsyre, smeltepunkt 204°C, 25 6- propyl-6-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol -1-carboxylsyre, smeltepunkt 172°C, og 5-(4-fluorbenzoyl)-6-ethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol -1-30 carboxylsyre, smeltepunkt 196°C.

35 151336 31

Eksempel 2

Til en opløsning af 300 mg 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre i 25 ml tør benzen sættes 0,58 g trifluoreddike= syreanhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 minutter, g og den resulterende opløsning afkøles til 0~5°C, og 1,4 g tør triethyl amin tilsættes, straks fulgt af tilsætningen af 0,5 g (l)-oc-phenyl= ethylalkohol. Den således opnåede reaktionsopløsning omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter og hældes i 20 ml vand indeholdende 1 ml triethylamin efterfulgt af ekstraktion med ethylacetat. Ethylacetat-10 ekstrakten tørres over natriumsulfat fulgt af fjernelse af opløsningsmidlet og overskud af (l)-a-phenylethylalkohol under vakuum. Herved fås 0,42 g af en blanding af (l)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(l)-cc-phenethylester og (d)-5-benzoyl-l,2-di= hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre-(l)-a-phenethylester, 15 som separeres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af 4% EtOAc/hexan på en 11 mm x 50 cm 10 pm Lichrosord Sl-60 søjle) til fremstilling af 180 mg af en mere polær ester (a^e^ '**-145,7°) og 178 mg af en mindre polær ester (a^e^ +128,6°), 20 148 mg af den mere polære ester opløses i 8 ml tør benzen. Opløsnin gen afkøles til 15-20°C, og 5 ml trifluoreddikesyre tilsættes, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1 time og 10 minutter. Reaktionsopløsningen hældes i 60 ml tør benzen, og opløsningsmidlerne fjernes under vakuum og ved omgivelsernes temperatur. Rensning gen-25 nemføres ved højtryksvæskekromatografi (under anvendelse af en søjle som den ovenfor beskrevne bortset fra, at 35% EtOAc/hexan i eddikesyre anvendes i stedet for 4% EtOAc/hexan) til fremstilling af 63 mg (1)-5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre med en a^HC13 = -153,7°C og et smeltepunkt på 153-155°C.

30

Spaltning af den mindre polære ester i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne metode for spaltningen af den mere polære ester giver på tilsvarende måde 85 mg (d)-5-benzoyl-l,2-dihydro~3H-pyrrolo[l,2-a] pyrrol-l-carboxylsyre med en α 3 = +155,1 C og et smeltepunkt på 35 154-156°C. Den således opnåede (d)-syreisomer kan om ønsket racemi seres (recirkuleres) i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder.

Y-nOi··»__________«1 O 1 « ·, / - \ Λ ... ___1 _ · . -i J _ 151336 32

Biodata A. Prøve for analgetisk (vridningsmodvirkende) virkning på mus.

Protokol: Materialet, der skal afprøves, administreres oralt ved ind givelse i en vandig bærer på tidspunkt 0 til 18-20 g han Sv/iss-Webster 5 mus. 20 minutter senere injiceres 0,25 ml af en 0,02?o opløsning af phenylquinon intraperitonealt. Denne opløsning frembringer vridning. Dyrene observeres derpå i de næste 10. minutter med hensyn til vridning

Slutpunkt: Det samlede antal mus, som vrider sig, og 'det gennemsnit- 10 lige antal vridninger pr. mus.

Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes det, at 5-benzo= yl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analgetisk virkning på omkring 450 gange aspirins, og 15 (l)-5"benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre har en analgetisk virkning på ca. 700 gange aspirins.

Desuden blev følgende styrker bestemt: 20 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre 35 5-p-isopropoxybenzoyl-l,2-dihydro- ' 3H-pyrroloti,2-a]pyrrol-1-carboxyl- syre 1 ' 25 5-m-ethoxybenzoyl~l,2-dih.ydro-3l-J- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl-syre 1 5-benzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre 250 30 5-p-methylbenzoyl-6-methyl-l,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 250 5-p-méthoxybenzoyl-6-methyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre 130 5-p-chlorbenzoy1-6-methyl-l,2-55 dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- .

1-carboxylsyre 190 5-benzoyl-6-ethyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxyl- syre 80 5-(4-fluorbenzoyl)-6-ethyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1 -nsrhnyvl svi-p 1 33 151336 B. Akut oral toksicitet (LD^q) hos mus.

Protokol: Materialet, der skal afprøves, suspenderes—i· en vandig carboxymethylcellulosesuspenderende bærer. Koncentrationer indstilles således, at der kan gives doser i voluminer på 10 ml/kg legems-5 vægt. Fem grupper (bestående af seks Swiss-Webster hanmus i hver gruppe) mus anvendes. En enkelt oral dosis af enten 200 mg, 400 mg, 800 mg.eller 1200 mg 5-(benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre pr. kg legemsvægt administreres ved hjælp af mavesonde til musene. (Den femte gruppe anvendes som kontrol.) Efter admini-10 stration overvåges musene i en 3 ugers periode.

Under anvendelse af den ovennævnte protokol bestemmes den akutte orale LD^o_vær<li for 5- (benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-1- carboxylsyre til at være ca. 200 mg/kg.

15

De tilsvarende værdier for 5-p-ethoxybenzoyl-l,2-dihvdro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre og 5-m-chlorbenzoyl-l,2-dihydro-3H-pvrrol0[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre er 606 mg/kg.

20.

C. Test for antiinflammatorisk virkning under anvendelse af karageinin-induceret poteinflammation i rotten.

Protokol: Der blev anvendt Simonsen hunrotter af en vægt på 80-90 g. Testmaterialerne indgives oralt på tidspunkt 0 ved indgivelse i 1 25 ml vandig bærer. En time senere blev der i den højre bagpote injiceret 0,05 ml af en 1% opløsning (i 0,9% NaCl} af carrageenin.Denne injektion forårsager en inflammation af poten. Rotterne blev aflivet 4 timer efter tidspunkt 0, på hvilket tidspunkt begge bagpoter afskæres og vejes særskilt. . ..V!·' 30

Slutpunkt; % forøgelse i potestørrelse beregnet som følger: ' vægt af højre pote' τ Vsgf af venstre pote vægt af venstre pote 35 Under anvendelse af den ovennævnte protokol blev der bestemt følgende virkninger (phenylbutazon = 1]: -

Claims (1)

151336 : 5-p-ethoxybenzoyl—1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-^a]pyrrol-l-=-carb= · oxylsyre -30 5-p-isopropoxybenzoyl-l, 2-rdihydro- 3H-pyrrolo [ 1,2-a] pyrrol-^l^carboxyl- syre 1 5 5^m-ethoxybenzoyl-l, 2-rdi'hydro-3H- pyrrolo [1,2-a] pyrrol-^l-carboxyl-syre 1 5^benzoyl-6-methyl-:l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre ca, 25 5r-p-methylbenzoyl-6-methyl“l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-^-a] pyrrol-10 1-carboxylsyre ca. 35 5-p-methoxybenzoyl-6“inethyl-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-¾]pyrrol-1-carboxylsyre . ca. 45 5-p-chlorbcnzoyl-6-methyl-l,2-di= hydro-311-pyrrolo [1,2-a] pyrrol-1-· 15 carboxylsyre ca. 60 5-benzovl-6-ethyl-l,2-dihydro-3H— pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 25 5-(4-fluorbenzoyl)-6-ethyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-l-carboxylsyre 38 20 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en. (dl)- eller (1 )-5-benzcyl-25 l,2-dihydro-3H-pyrrol-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyre af den almene formel: o I I <A) 151336 hvori R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer/ og R^ betegner hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, chlor, fluor eller brom, kendetegnet ved, at et tilsvarende salt omdannes til 5 den fri syre af formlen (A), eventuelt efterfulgt af spaltning af den fri syre af formlen (A) i de enantiomere og isolering af (1)-syreisomeren eller saltet deraf.