DK151023B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af apovincaminol-3',4',5'-tri-methoxybenzoatderivater - Google Patents

Description

i 151023

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af apovincaminol-3’,4’,5'-trimethoxybenzoatderivater med den almene formel I

R1 r^1 0CH3 5 hvor R1 og R2 enten begge betegner hydrogen, eller hvor ét af symbolerne R1 og R2 betegner hydrogen og det andet betegner nitro, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at apovincaminol eller et syreadditionssalt deraf omsættes med 3,4,5-trimethoxybenzoesyre eller et reak-10 tivt acylerende derivat deraf, hvorefter fremstillede forbindelser med formlen la Οςψ ^H, Ia CH3°w« OCHj isoleres, eller omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf, eller om ønsket nitreres, hvorefter den ved nitreringen vtindne 15 blanding af forbindelserne med formlen Ib og le Νθ2 2 151023

“"VyS

oy) ^ ^2η5 ςΐΐ°ννί lc cwV 0 CH30 adskilles i de to bestanddele, og en fremstillet forbindelse med formlen Ib eller le om ønsket omdannes til et farmaceutisk tolerabelt 5 syreadditionssalt deraf.

Syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen I kan dannes med uorganiske eller organiske syrer. Ud fra de salte, der dannes med uorganiske syrer, er hydrochloriderne, sulfaterne og phosphaterne særlig nyttige, og det samme gælder for hydrogentartraterne, succi-10 naterne, citraterne og ascorbaterne ud fra de salte, der dannes med organiske syrer.

3 151023

Det er kendt, at apovincaminolet og dets acetat har en virkning på corona rarterien (jfr. fransk patentskrift nr. 2.035.784). Det er ligeledes kendt, at apovincaminolbenzoatet besidder generelle vasodila-toriske egenskaber (jfr. ungarsk patentskrift nr. 166.476; CA 82, 129 5 279 v (1975)), og at esterne af apovincaminol, der dannes med alkan- carboxylsyre med 3-12 carbonatomer, har cerebral vasodilatorisk virkning (jfr. ungarsk patentskrift nr. 171.662, det tilsvarende USA patentskrift nr. 4.108.996 og tysk patentskrift nr. 26.32.118).

Således har alle de kendte estere af apovincaminol vasotropisk virk-10 ning. De nye forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse inhiberer imidlertid phosphodiesterases enzymaktivitet og kan først og fremmest anvendes til behandling af hudsygdomme, der er forbundet med patologisk celleformering, og til forebyggelse af nye anfald af sådanne sygdomme.

15 Sygdomme, der er forbundet med den patologiske vækst af overhuden, er relativt hyppige og omfatter nogle få procent af befolkningen.

Disse sygdomme kan være både godartede og maligne såsom psoriasis atopias dermatitis, dermatitis forårsaget af primær kontakt, dermatitis forårsaget af allergisk kontakt, baso- og spinocellulær carcinom, 20 ichthyose, præmalign hyperkeratose, lysinduceret keratose, acne og seborrhoea dermatitis. Nogle sygdomme forekommer kun hos mennesker, hvorimod andre forekommer både hos mennesker og dyr.

Eftersom nogle af de hudsygdomme, der er forbundet med patologisk cellevækst (fx psoriasis), ikke forekommer hos dyr, kan forbindel-25 sernes virkning mod psoriasis kun indirekte gøres sandsynlige i dyreeksperimenter.

Voorhees et al. (Arch. Derm. 704, 359-365, (1971)) har påvist, at en patologisk celleformering er ledsaget af en sænkning i niveauet af cyclisk adenozin-monophosphat (c-AMP). Det er kendt, at c-AMP 30 dannes under indvirkning af adenylcyclase og nedbrydes af phosphodiesterase. Det er lykkedes Voorhees at påvirke psoriasis ved hjælp af midler, som stimulerer adenylcyclases funktion (såsom nor-epineph-rin) eller inhiberer phosphodiesterases funktion (fx papaverin).

4 151023 J planlægningen af en modeleksperimenttest er der gået ud fra den antagelse, at Voorhees's udsagn også er relevant i modsat retning.

Hvis det således kan bevises, at en bestemt forbindelse inhiberer phosphodiesterasens funktion, er det indirekte sandsynligt, at denne 5 forbindelse egner sig til behandling af hudsygdomme, der er forbundet med patologisk celleformering.

Denne antagelse har vist sig at være sand; forbindelser, der har phosphodiesteraseinhiberende virkning i in vitro tests, har tillige vist sig at være virksomme i behandlingen af psoriasis i kliniske eksperi-10 menter.

Modeltestene udføres ved hjælp af phosphodiesterase, som er isoleret fra animalsk kropsvæv [rottehjerne, bovinhjerne og bovinhjerte). Enzymét isoleres ved den af J. Schroder og H.V. Richenberg (Bio-chem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)) beskrevne metode, den isolerede 15 phosphodiesterase renses ved den af J.G. Hardman og E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 (1965)) beskrevne metode, og endelig måles det rensede enzyms aktivitet ved den af G. Poch beskrevne radioisotopmetode i nærværelse af et overskud af tritieret c-AMP (10,1 millimol c-AMP-substrat, hvoraf 3H-C-AMP er 2,59 K Bq) i et inkuba-20 tionssystem først uden en inhibitor og derefter- i nærværelse af apo-vincaminol-3r,4',5'-trimethoxybenzoatderivat som inhibitor efter en inkubationsperiode på 20 minutter (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1979)). Ud fra testforbindelsen fremstilles en 1 millimolær stamopløs-ning, og varierende mængder tilsættes det inkuberede enzympræparat 25 ved hjælp af denne stamopløsning, således at koncentrationen af testforbindelsen i den inkuberede prøve svarer til henholdsvis 5 x 10 , 1 x 10 , 5 x 10 , 1 x 10 , 5 x 10 og 10 mol/liter. Den -- vandige opløsning af den forbindelse, der anvendes til sammenligning (papaverin) tilsættes enzymet, som er fremstillet på tilsvarende måde.

30 Kontrol prøven s virkning (enzymopløsning, som ikke indeholder nogen inhibitor) får værdien 100%, medens virkningen af de opløsninger, der indeholder forbindelserne med den almene formel I som papaverin udtrykkes som en procentdel af kontrolprøven. Resultaterne målt på det enzym, der isoleres fra rottehjerner, er vist i nedenstående 35 tabel.

Tabel 5 151023

Testforbindelse Koncentration af testforbindelsen, (enzyminhibitor) mol/liter 5 -— 5 x 10 1 x 10 5 x 10

Indvirkning på enzymaktivitet i procent af kontrolprøven 10 Apovincaminol-3',4',5'- trimethoxybenzoat. HCI 64,5 49,2 47,2 (-)-11 -Nitro-apovinca-minol-3',4’,5'-trimethoxy- benzoat.HCI 53,6 44,4 37,3 15 (-)-9-Nitro-apovincaminol- 3',4',5'-trimethoxybenzoat. HCI 62,9 61,6 37,7

Papaverin 91,2 89,7 60,5

Resultaterne for det enzym, der isoleres fra bovinhjerne og bovin-20 hjerte, måles på tilsvarende måde. Ved at anvende de opnåede resultater udregnes enzymaktiviteten på baggrund af logaritmen af enzym-inhibitorkoncentrationen (udtrykt i ymol). Koncentrationen af den enzyminhibitor, som formindsker enzymaktiviteten med 50% (I^Q-værdi) aflæses af kurven. De opnåede resultater er vist i nedenstående 25 tabel.

Tabel 6 151023 _\_ l^Q-Værdier, i ymol på phospho-Testforbindelse diesteraseenzym isoleret fra 5 bovinhjerte rottehjerne

Apovincaminol-3',4',5'-tri- méthoxybenzoat . HCI 1,5 10 (-)-ll-Nitro-apovincaminoI- 10 3',4',5'-trimethoxybenzoat . HCI 1 8 -(-)-9-Nitro-apovincaminol- 3',4',5’-trimethoxybenzoat . HCI 1 15

Papaverin . HCI 50 70 15 Af ovenstående tabel fremgår det, at de nye forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er henholdsvis 33-50 og 4,5-9 gange mere virksomme på det enzym, der er isoleret fra bovinhjerte og rottehjerne, end papaverinet anvendt som referenceforbindelse.

De .første kliniske tests blev udført med topiske præparater, som 20 indeholder den aktive bestanddel (salve, creme, opløsning, tinktur, pasta og aerosol). Der blev anvendt cremer, som indeholder 2%, 1%, 0,5%, 0,25% og 0,1% af henholdsvis (-)-9-nitro- eller (-)-ll-nitro-apo-vi n caminol -3' ,4', 5-' -trimethoxybenzoat .-

Der behandles patienter, der lider af psoriasis. Et grundlæggende 25 udvælgelseskriterium er, at patienterne ikke samtidig modtager systemisk behandling af deres grundlæggende sygdom (fx immunosuppres-siv, cytostatisk eller glucocorticoid behandling).

Grupper, som hver består af fem patienter, undersøges ved den såkaldte piaquemetode. Én side af de symmetriske hudlæsioner behand-30 les med cremen, som indeholder den aktive bestanddel, medens den 7 151023 anden side behandles med et placebo. Patientens øvrige angrebne hudflader behandles ved andre topiske metoder, blandt andet med en salve, der sædvanligvis anvendes til behandling af psoriasis, og som indeholder flumethasonpivalat og salicylsyre, hvilken salve anvendes 5 som referencepræparat.

Testen indledes med cremer, der har et højt indhold af aktiv bestanddel, og yderligere patienter behandles med en creme med det laveste indhold af aktiv bestanddel, men som stadig er virksom. Behandlingen fortsætter i to uger, to gange om dagen, i en åben 10 forbinding.

Virkningen vurderes ved at iagttage tre forskellige symptomer, nemlig inflammation, infiltration og deskvamation (afskalning). Symptomernes styrke udtrykkes ved den nedenstående skala mellem 0 og 3 0 = ingen symptomer 15 1 = moderat symptom 2 = kraftigt symptom 3 = meget kraftigt symptom.

Symptomerne vurderes før behandling (I), efter behandling i syv dage (II) og efter behandling i fjorten dage (III). I nedenstående 20 tabel vises det gennemsnitlige antal point (det samlede antal point divideret med antallet af patienter). Der anvendes en creme, som indeholder 2% aktiv bestanddel.

Tabel 8 151023

Gennemsnitligt antal point

Testforbindelse Infiltration Inflammation Deskvamation

I II III I II III I li III

5 ----

Forbindelse med formlen la 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 1,2 0,4 0

Forbindelse med formlen Ib 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 0 10 Forbindelse med formlen le 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, især et chloreret carbonhydrid eller en 15 aliphatisk keton eller pyridin, især methylenchlorid, chloroform eller acetone. Hvis der som acyleringsmiddel anvendes et 3,4,5-trimethoxy-benzoylhalogenid, udføres omsætningen i nærværelse af en ækvimolær mængde eller et lille overskud af et syrebindemiddel. Til dette formål kan anvendes fx et alkalimetalcarbonat, alkalimetalhydrogencarbonat 20 eller en organisk amin. Hvis der som acyleringsmiddel anvendes 3,4,5-trimethoxybenzoesyre, udføres omsætningen i nærværelse af en katalytisk mængde af en syre, fortrinsvis saltsyre eller svovlsyre, eller en aktivator af carboxygruppen og/eller et dehydreringsmiddel. Carboxygruppen kan aktiveres af en halogeneret phenol, fortrinsvis 25 pentachiorphenol. Som dehydreringsmiddel kan anvendes fx N,N'-di-cyclohexyl-carbodimid. Acyleringen kan udføres ved en temperatur på mellem -20°C og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis 20-60°C.

Forbindelsen med formlen la kan isoleres fra reaktionsblandingen ved ekstraktion og/eller inddampning.

9 151023

Det således vundne produkt kan som anført omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt. Saltdannelse kan udføres ved at anvende en uorganisk eller organisk syre (fx saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller vinsyre, ravsyre, citronsyre eller ascorbinsyre).

5 Saltdannelsen udføres på i og for sig kendt måde. Der kan fortrinsvis gås frem ved at sætte en opløsning af syren i ethylether eller acetone til opløsningen af basen. Saltdannelse opnås ved en pH-værdi på 3-6.

Den således vundne forbindelse med formlen la kan som anført om ønsket nitreres. Nitrering kan fortrinsvis udføres ved hjælp af kon-10 centreret salpetersyre. Omsætningen udføres fortrinsvis i iseddike som medium. Nitreringen udføres fortrinsvis under afkøling ved en temperatur på ca. 0°C. Når reaktionen er løbet til ende, neutraliseres overskuddet af syre, og den således vundne blanding af forbindelserne med formlen Ib og le isoleres fra reaktionsblandingen ved ekstrak-15 tion og/eller inddampnmg.

Den således vundne isomerblanding adskilles i de to bestanddele. Adskillelsen af isomererne kan fortrinsvis udføres ved chromatografi.

Forbindelserne med formlen Ib og le kan om ønsket omdannes til farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf ved de i forbindelse 20 med fremstillingen af syreadditionssaltene af forbindelsen med formlen la beskrevne metoder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen muliggør tilvejebringelse af farmaceutiske præparater med phosphodiesteraseinhiberende virkning, der hovedsagelig kan anvendes til behandling af hudsygdomme, som er 25 forbundet med patologisk celleformering, og forebyggelsen af nye anfald af disse sygdomme, idet disse præparater som den aktive bestanddel omfatter en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf og eventuelt yderligere terapeutisk virksomme forbindelser i en blanding med sædvanlige 30 farmaceutiske bærere og/eller fortyndingsmidler.

Indholdet af aktiv bestanddel i de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er fortrinsvis 0,1-8,0%, især 0,2-2,0%. Præparaterne kan 151023 ίο eventuelt yderligere indeholde farmaceutisk og terapeutisk virksomme forbindelser såsom antibiotika, cytostatiske midler, prostaglandiner, ditranol, salicylsyre, tjære, antiinflammationsmidler, immunosuppressive midler, glucocorticoid og - hvad angår præparater, der egner sig 5 til parenteral administration - lokalbedøvende midler. Som glucocorticoid kan der fortrinsvis anvendes triamcinolon-acetonid. Den aktive bestanddel kan færdigbehandles fortrinsvis i form af præparater til topisk anvendelse såsom cremer, salver, opløsninger, geléer, aerosoler, aerosolskum eller adhæsive plastre.

10 Den aktive bestanddel kan fortrinsvis anvendes i form af basen, men også syreadditionssalte kan anvendes.

. Det foretrækkes at inkorporere den aktive bestanddel i en creme, der , kan afvaskes.

Cremer kan fremstilles ved at opløse den aktive bestanddel i et opløs-15 ningsmiddel af alkoholtypen, fortrinsvis i propylenglycol eller ethy-lenglycol eller en blanding deraf, der er dannet med en ringe mængde vand, og blande den således vundne opløsning med en fedtfase, der let kan påsmøres, og som er hud kompatibel.

Fedtfasen kan omfatte cetylalkohol, stearylalkohol, cetostearylalkohol, 20 paraffinolie eller glycerin-monostearat.

Cremen kan også indeholde et emulgeringsmiddel, fortrinsvis polyoxy-ethylensorbitan-monooieat eller -monostearat, og et konserveringsmiddel såsom benzoesyrederivater, fortrinsvis methyl-p-hydroxybenzoat.

Cremerne kan fortrinsvis indeholde 0,25-2,0% aktiv bestanddel, 45-50% 25 glycol, 23-27% paraffinolie, 11-15% stearylalkohol og eventuelt andre hjælpestoffer i op til 100%.

Den aktive bestanddel kan også formuleres i form af en salve, der ikke kan vaskes af med vand, ved at inkorporere den aktive bestanddel direkte i fedtfasen.

11 151023

Den aktive bestanddel kan også formuleres i form af en opløsning eller tinktur, der kan indeholde fx 20-40% propylenglycol eller di-propylenglycol, 40-55% 96%'s ethanol og destilleret vand i op til 100%.

Aerosolformuleringerne kan fremstilles ved til opløsningen af den 5 aktive bestanddel i propylenglycol at sætte et fedtstof, fx isopropyl-myristat, og et drivmiddel, fx freon.

Injicerbare opløsninger, der egner sig til parenteral administration og fortrinsvis er anvendelige ad subcutan eller intracutan vej, kan fremstilles ved at opløse et salt af den aktive bestanddel i en 0,72%’s 10 opløsning af vandigt natriumchlorid og indstille opløsningens pH-værdi til 5.

De farmaceutiske præparater kan fremstilles ved metoder, der er kendt i lægemiddelindustrien. Der kan gås frem ved at blande den aktive bestanddel og eventuelt yderligere terapeutisk virksomme 15 forbindelser med egnede inerte ikke-toxiske kendte farmaceutiske bærere og/eller tilsætningsstoffer og færdigbehandle en således vunden blanding, til den har en form, der egner sig til medicinsk anvendelse.

Opfindelsen er nærmere belyst ved nedenstående eksempler.

20 EKSEMPEL 1

Fremstilling af (-j-apovincaminol-S'^'^'-trimethoxybenzoat 3,10 g (10,1 millimol) (-)-apovincaminol opløses i 60 ml vandfrit dichlormethan, hvorefter der tilsættes 3,10 g vandfrit natriumcarbonat og 2,50 g (10,9 millimol) 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, og reakti-25 onsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med hver gang 20 ml dichlormethan. De samlede dichlormethanfaser tørres over magnesiumsulfat, filtreres, og filtratet inddampes i vakuum. Derved fås 4,50 g af 30 titelforbindelsen, udbytte 89,1%.

12 151023

Bruttoformel ^39^34^2^5- Molekylvægt 502,61.

IR-Spektrum (film): v = 1725 (-C=0) og 1620 (=C=C=) cm 1.

max NMR-Spektrum (CDCI^): δ (ppm) = 1,01 (t, 3H, CA/gCh^-); 3,72 (s, 6H, 2 x -OCHg); 3,85 (s, 3H, -OCHg); 4,25 (s, 1H, anellering); 5 5,29 (s, 1H, -CH=); 5,4 (m, 2H, -OCl·^); 7,0-7,8 (m, 6H, aroma tisk) .

Massespektrum: m/e = 502(53), 432(100), 290(17), 261(41), 220(19), 216(23), 212(18), 195(35).

[oi]q1 = -22,0° (c = 0,7; CH2CI2).

10 EKSEMPEL 2

Fremstilling af (-)-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat-hydrogen-tartrat

En i eksempel 1 fremstillet forbindelse opløses i diethylether. Til opløsningen sættes en mættet opløsning af D-vinsyre i diethylether, 15 indtil udfældningen af hydrogentartratsaltet er fuldført. Saltet fra-filtreres og tørres. Smeltepunkt, 120-121°C.

IR-Spektrum (KBr): v = 1730 (-C=0) og 1640-1665 (=C=C=) cm"1.

ΓΠ3Χ [a]^ = -8,5° (c = 1 i pyridin)

Molekylvægt 652,7.

20 EKSEMPEL 3

Fremstilling af (-l-O-nitro-apovincaminol-S'^'^S'-trimethoxybenzoat og (-)-11-nitro-apovincaminol-3',4’,5'-trimethoxybenzoat g (-)-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat opløses i 50 ml iseddike. Til den vundne opløsning sættes en blanding af 20 ml iseddike 25 og 10 ml koncentreret salpetersyre (d - 1,52) ved 0°C under omrøring. Reaktionsblandingen hældes i 350 mg iskoldt vand, og pH-vær-dien indstilles på 9 ved tilsætning af en 25%'s opløsning af vandigt 13 151023 ammoniumhydroxid. Den alkaliske opløsning ekstraheres først med 250 ml og derefter to gange med hver gang 200 ml dichlormethan. Den samlede organiske opløsning tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres, og filtratet inddampes, til tørhed i vakuum.

5 En således vunden isomerblanding adskilles i de to bestanddele ved chromatografi under anvendelse af silicagel 60 som adsorbent og en 10:2-blanding af benzen og acetone som udviklingsmiddel. Under disse betingelser er 9-nitroforbindelsens R^-værdi større end 11-nitroderi-vatets R^-værdi. Således fås 1,7 g af 9-nitroforbindelsen og 1,8 g af 10 11-nitroderivatet.

(-J-O-Nitro-apovincaminol-S'^'/S'-trimethoxybenzoatets fysiske konstanter er følgende, smeltepunkt 77-78°C.

[a]D = -78,5° (c = 1 i CHClg).

15 ^H-NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm) = 3,8 (s, 6H, 2 x CH30-); 3,91 (s, 3H, 1 x CH3O-); 7,3 (d, IH, H12); 7,96 (d, IH, Hn); 8,1 (d, 1H, H10).

(-)-11-Nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoatets fysiske konstanter er følgende, 20 smeltepunkt 72-73°C.

[a]D = -134,3° (c = 1 i CHCI3).

1 H-NMR-Spektrum (CDCLj): 5 (ppm) = 3,8 (s, 6H, 2 x CH3<>); 3,9 (s, 3H, 1 x CH30-); 7,56 (d, IH, Hg); 8,1 (d, IH, H1()); 8,9 (d, IH, H12).

14 151023 EKSEMPEL 4

Fremstilling af Ø-nitro-apovincaminol-S’^^S'-trimethoxybenzoat-hydro-chlorid og 11-nitro-apovincaminol-3’,4’,5’-trimethoxybenzoat-hydrochlo-rid 5 Det i eksempel 3 fremstillede 9-nitro- eller 11-nitro-apovincaminol-S'^'jS'-trimethoxybenzoat opløses i methanol, og opløsningens pH-værdi indstilles ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchlorid og methanol. Det dannede hydrochloridsalt udfældes ved tilsætning af diethylether. Saltet frafiltreres, vaskes og tørres. 9-Nitroderivatets 10 hydrochlorid har et smeltepunkt på 144-150°C, medens 11-nitroderiva-tets hydrochlorid har et smeltepunkt på 141-144°C.

EKSEMPEL 5

Der fremstilles en creme med følgende sammensætning

Bestanddel Mængde (g) 15 - -

Apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 2

Propylenglycol 50

Paraffinolie 26

Polyethylenglycol 5 20 S tea ry lal kohol 15

Glycerol-monostearat 2

Den aktive bestanddel opløses i propylenglycol i vandbad (idet badets temperatur ikke overstiger 50°C). De øvrige bestanddele opvarmes, indtil de smelter, og afkøles derefter til 40-45°C under konstant 25 omrøring. Til de smeltede bestanddele sættes under omrøring opløsningen af den aktive bestanddel, og den således vundne creme afkøles under omrøring.

På tilsvarende måde fremstilles cremer, der indeholder henholdsvis 0,25%, 0,5%, 1,0% og 1,5% af den aktive bestanddel.

i 15 151023

Den aktive bestanddel 9-nitro- eller H-nitro-apovincaminol-3’,4',5'-trimethoxybenzoat kan også anvendes.

EKSEMPEL 6

Der fremstilles en creme med følgende sammensætning 5 Bestanddel Mængde (g) 9-Nitro-apovincaminol-3',4’,5'-trimethoxy-benzoat 2

Triamcinolonacetonid 0,1 10 Glycerol-monostearat 3,0

Polyethylenglycol 400 5,0

Stearylalkohol 13,0

Paraffinolie 24,9

Propylenglycol 53,0 15 Der gås frem på tilsvarende måde som i eksempel 5 med undtagelse af, at der opløses to aktive bestanddele i propylenglycol. 11-Nitrode-rivatet eller apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoatet kan ligeledes anvendes som aktiv bestanddel.

EKSEMPEL 7 20 Fremstilling af en tinkturopløsning med følgende sammensætning

Bestanddel Mængde (g) 9-Nitro-apovincaminol-3,,4,,5'-trimeth-oxybenzoat 1 25 Propylenglycol 30 96%'s methanol 69 16 151023

Den ovennævnte fremgangsmåde kan også udføres under anvendelse af 11-nitroderivaterne som de aktive bestanddele.

EKSEMPEL 8

Der fremstilles en tinkturopløsning med følgende sammensætning 5 Bestanddel Mængde (%)

Apovincaminol-S'^^S'-trimethoxybenzoat-hydrogentartrat 1

Propylenglycol 30 10 96%'s ethanol 47

Destilleret vand 22 EKSEMPEL 9

Der fremstilles en aerosol med følgende sammensætning

Bestanddel Mængde (%) 15 - -

Apovincaminol-3',4,/5,-trimethoxybenzoat-hydrogentartrat 0,5

Propylenglycol 30 I sopropylmy ristat 4,5 20 Freon 65 9-Nitro- eller 11-nitroderivatet kan også anvendes som aktiv bestanddel.

Claims (8)

151023 EKSEMPEL 10 Der fremstilles et aerosolskum med følgende sammensætning Bestanddel Mængde (%)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af apovincaminol-S'^^S'-tri-15 methoxybenzoatderivater med den almene formel I R1 ΛΑΑΚ 0CH3 hvor R1 og R2 enten begge betegner hydrogen, eller hvor ét af symbolerne R1 og R2 betegner hydrogen og det andet betegner nitro, eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf, 151023 kendetegnet ved, at apovincarmnol eller et syreadditionssalt deraf omsættes med 3,4,5-trimethoxybenzoesyre eller et reaktivt acylerende derivat deraf, hvorefter fremstillede forbindelser med formlen la Øgffi, S* Xj ° OCH3 isoleres, eller omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf, eller om ønsket nitreres, hvorefter den ved nitreringen vundne blanding af forbindelserne med formlen Ib og le NO2 CH3O 151022 jOcXii ^ ^*5 CH3°v^Y^y le α#τγ Cttf) adskilles i de to bestanddele, og en fremstillet forbindelse med formlen Ib eller le om ønsket omdannes til et farmaceutisk tolerabelt syreadditionssalt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg n et ved, at der fremstilles apovincaminol-3,,4',5’-trimethoxybenzoat eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 9-nitro-apovincaminol-10 3',4',5'-trimethoxybenzoat eller farmaceutisk tolerable syreadditionssalte deraf.

4. Fremgangsmåde...ifølge krav 1, ke n detegnet ved, at der fremstilles 11-nitro-apovincami-nol-3',4',5'trimethoxybenzoat eller farmaceutisk tolerable syreadditi-15 onssalte deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som acyleringsmiddel anvendes 3,4,5-trimethoxy-benzoylchlorid. 151023

5 Apovincami nol -3', 4', 5' -trimethoxy benzoat- hydrogentartrat 2 Cetostearylalkohol 1 Benzylalkohol 2 Polyoxyethylensorbitan-monostearat 15 10 96%'s ethanol 30 Destilleret vand 30 Freon 20

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 5, kendetegnet ved, at acy leri ngen udføres i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at nitreringen udføres i nærværelse af iseddike.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 7, kendetegnet ved, at nitreringen udføres ved en temperatur på ca. 0°C.